CZ20003525A3 - Farmaceutický prostředek pro léčení závislosti na alkoholu a drogách, obsahující opioidní antagonist a modulátor souhrnu NMDA receptorů - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek pro léčení závislosti na alkoholu a drogách, obsahující opioidní antagonist a modulátor souhrnu NMDA receptorů

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na alkoholu a drogách. Dále se vynález týká způsobu léčení závislosti na drogách, jako jsou opioidní deriváty, drogy a konopí, deriváty nikotinu, amfetaminy a utišující prostředky.

Vynález se rovněž týká soupravy, zahrnující farmaceutický prostředek pro léčení závislosti na alkoholu a drogách.

Dosavadní stav techniky

Z výsledků četných studií vyplývá vztah mezi požíváním alkoholu a endogenní opioidní aktivitou (Schulz R., Wuster Μ., Duka T., Herz- A., Acute and chronic ethanol treatment changes endophin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, 221-227, 1980; Hoffman P., Melchior G., Ritzmann R.F., Tabakoff ®., Structural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Glin. Res., 5, 154, 1981). Požití alkoholu zvyšuje syntézu a uvolňování β-endorfinu v hypofýze, a zdá se, že stimulace opiátových receptorů má jen mírnou souvislost s ovládáním kladných posilujících vlastností ethanolu. Tyto výsledky studií naznačily použití opiátových antagonistů (jako jsou naloxon nebo naltrexon) pro zabránění ©thanolem způsobené analgesie, intoxikace, komatu (Kiianmaa Κ., Tabakoff B., NeuroChemical correlates of tolerance and strain differences in the neuroehemical effects of ethanol, Pharm. Biochem, Béhav., 18, 383-388, 1983), či nověji pro zabránění závislosti na alkoholu (Davidson D'., Amit Z., Naltrexon blocks acqisition of voluntary ethanol intake in rats, Alcohol Glin. Exp. Res., 21, 677-688, 1997). Byl© shledáno, že nal trexon, jestliže je podáván při podpůrnémléčbě, snižuje počet opět ného propadnutí požívání alkoholu u pacientů navyklých na alkohol (0*Malley S.S., Opioid anttagonists in the treatment oí alcohol dependence: chlinical efficacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).

φφ ·♦ .

• · · · • φ · · • « · * >> · · · • Φ φφ

Podstata vynálezu

Vynález skýtá způsob léčení závislosti na alkoholu a drogách, spočívající v tom, ž© se pacientovi podává therapeuticky účinné množství kombinovaného prostředku sestávajícího z·:. (i) opioidního antagonisty, jako je naltrexon nebo naloxon, a (ii) modulátoru souhrnu ΝΜΘΑ receptorů, zejména modulátoru vazného místa spermidinu. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků a farmaceutických souprav, obsahujících zmíněné látky. Takováto kombinovaná léčba překvapivě skýtá účinnou methodu, jíž lze použít pro léčení závislosti na alkoholu a drogách.

Subtyp MBA receptorů glutamátu vytváří kanál ligaadově vázaných iontů působících při excitační neurotransraisi v centrální nervové soustavě ssavců. Aktivace souboru kanálů NMDA receptorů souvisí s řadou fyziologických jevů důležitých pro funkce centrální nervové soustavy vyššího řádu. Nadměrná stimulace tohoto receptoru má za následek přísun Ca⁺⁺ iontů a neuronální excititoxicitu. Tento ligandově vázaný ionotropní receptor glutamátu podléhá složité regulaci větším počtem ligandů. Jednotlivá regulační vazná místa zahrnují vazné místo pro antagonistu 1-glutamátu, vysoce affinní vazné místo pro obligátního fc®@®®niístu glycinu , vazné míssto, kde zinačnatý ion Zn způsobuje allosterickeu inhibici agonistou vyvolané odezvy nezávisle na membránovém potenciálu, vazné místo uvnitř kanálu?, kde se hořečnatě ionty Mg⁺⁺ váži s fencyklidinem (PCP), dizocilpinem? a ketaminem k vytvoření blokády volného kanálu, a oddělené vazné místo pro endogenní polyaminy, spermin a spermidin, které moduluje funkci NUDA receptorů (Bergeron a spolupracovníci, J. Med. Chem., 39, 5257, 1996).

Spermidin může modulovat určité subtypy NMDA receptorů buá mechanismem nezávislým na glycinu, nebo mechanismem závislým na glycinu (nebo oběma mechanismy). Toto působení polyaminů, potenciovat odezvy zprostředkované agonisty, může být vyvoláno jejich ochranou protonového senzoru NMDA receptorů:před extracelulárníra pH. Vliv polyaminů in vivo bude záviset na skutečné extracelulární hodnotě a na přítomnosti vhodných subjednotek NMDA receptorů citlivých na polyaminy. Tyto účinky polyaminů in vivo na NMDA recepφ φ * · <

« φ φ « φ · * φ · tory mohou vysvětlovat nadměrnou aktivaci NMDA receptorů pozorovanou v průběhu některých patologických stavů, při nichž není zachována syntéza póly aminů.

Acamprosat je příkladem sloučeniny, která je schopna vyvolat modulaci souboru ODA receptorů vzájeným působením na vazné miste citlivé na spermidin.

Jiné sloučeniny, které vyvolávají modulaci souboru NMDA receptorů, jsou:

- antagonisté glycinu, jako je B 701 324 (J. Kotlínska a spolupracovníci, Psychopharmacology, 127, 238, 1986);

- ibogain (Popick P. a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 276, 753, 1995);

- memantin a deriváty (Popick a spolupracovníci, Pharmacol. Biochem. Behav., 53, 791, 1996);

- ifenprodil a eliprodil (Schoemaker II. a spolupracovníci, Eur.

J. Pharmacol., 176, 240, 1990);

- modulátory souboru NMDA receptorů na vazném místě glycinu (Bienkowski p., Alcohol, 16, 67, 1990).

Podáváním kombinovaného prostředku a pod., což se týká složky (i) a složky (ii), se rozumí postup, při němž se tyto složky podávají pacientovi současně. Současností se zde rozumí, že každá složka se může podávat v tutéž dobu s druhou složkou nebo následně po ní v různých časových okamžicích. Avšak, pakliže nejsou obě složky podávány zároveň, měly by být podány v dostatečně krátkém časovém intervalu po sobě, tak aby měly požadovaný léčebný účinek. Vhodné časové intervaly při podávání a pořadí složek budou odborníkům zřejmé po seznámení s tímto vynálezem. Týhodně se všechny složky podávají zároveň, a jestliže nejsou podávány zároveň, je výhodné je podávat po sobě v intervalech kratších než jedna hodina.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků zahrnujících nebo sestávajících s;e vpodstatě z kombinace opioidního antagonisty (například naltrexonu) a modulátoru souboru NMDA receptorů. Tyto ·

— 4 — • 0 · · Λ · ·· · · · · · » • 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 «

0 0 0 0 0

000 000 00 00 prostředky mohou býlfc v tuhé, kapalné, transděrmální, transnasální podobě nebo v podobě s protrahovanýra účinkem, a mohou dále obsahovat vhodný farmaceutický nosič. Příklady takových prostředků pro orální aplikaci jsou povlečené tablety a tobolky*

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické soupravy, obsahující nebo sestávající vpodstátě z opioidního antagonisty (jako je naltrexon) a z modulátoru souboru NMDA receptorů. V takovéto soupravě mohou být opioidní antagonista a modulátor souboru NMDA receptorů přítomny v oddělených lékovkách jakožto sloučeniny, a/nebo v oddělených lékovkách jako sloučeniny spolu s farmaceuticky vhodným nosičem*. Alternativně mohou být opioidní antagonista a modulátor souboru NMDA receptorů přítomny společně v jedné nebo několika lékovkách, s nosáčem nebo bez něho. Tluk například? vynález zahrnuje farmaceutické soupravy obsahující lékovku s opioidníra antagonistou a další lékovku s modulátorem souboru ODA receptorů, přičemž každá z obou lékovek popřípadě také obsahuje nosič.

Prostředky a soupravy podle vynálezu se mohou aplikovat při léčbě alkoholové a drogové závislosti.

Pro použití k léčbě chorob charakterizovaných abnormálně vysokým požíváním alkoholu bývá denní dávka účinných složek v rozmezí asi 0,5> až 20 mg/kg tělesné hmotnosti pro opioidního antagonistu jako je naltrexon a asi 10 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti pro modulátor souboru NMDA receptorů jako je acamprosat.

Stručný popis výkresu

Ba obr. 1 je znázorněn graf požívání pokusů na krysách.

alkoholu v první sérii

stav před léčbou í stav při léčbě í stav po léčbě

CONT « kontrola AG « acamprosat ΝΓΧ a naltrexon

Neočekávaný účinek kombinovaného prostředku podle vynálezu je doložen dále uvedenými přikladly provedení vynálezu.

• · · ·

- 5 Přikladýr provedeni vynálezu

Materiály a methody

Pokusné krysy závislé na alkoholu Byly vybrány, jak je popsáno v literatuře (Boismare F., Baoust Μ., Moore Bf., Saligaut C., Chaďelaud Μ,, Ghrétien P., Durlach J., Oraintre J.P.; A homotauritae dlerivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are ©erebral GABA receptors involved ? Pharm. Biochem. Behav., 21, 787-789, 1984).

Alkoholizace

Dospělí samci krysy Long Evans o hmotnosti 180 - 20 g na počátku pokusu byly získáni ze střediska Centre ďélevage Janvier (Franci®). Krysy byly umístěny do oddělených klecí a měly volný přístup k potravě (BAB, francouzská standardní dieta), Byly chovány při teplotě 21 °C za střídání dne a noci vždy po 12 hodinách. Během počáteční výběrové etapy (14 dní) měly přístup pouze k 10 % nímu (obj./obj.) roztoku ethanolu, připravenému z 95 %ního ethanolu a pitné vody, po dobu 14 dní. Po této etapě následovalo druhé dvoutýdenní období, během něhož mohly krysy volně volit mezi roztokem ethanolu a vodou. Této methody se třemi lahvemi a dvěma tekutinami byla použito proto, aby bylo zabráněno volbě kapaliny podle umístění lehví. Každý druhý den byly měřeno množství přijaté kapaliny a zjišťována jejich hmotnost, lahve byly znovu naplněny a libovolně přeházené umístěny. Bbvněž bylo každý týden měřen® množství zkonzumované potravy zvážením potravinových pelet.

Pro další postup byly “vybrány krysy, dávající během těchto posledních dvou týdnů přednost ethanolu v množství 4 až 4 g/kg tělesné hmotnosti ďenně (přibližně 30 % zkušebních zvířat).

Léčebný postup

Všechny použité látky byly připraveny jako solné roztoky (0,9 % NaCl) a zvířatům bylo denně intraperitoneálně injikováno:.

100 mg/kg acamprosatu, 10 mg/kg naltrexonu, 100 mg/kg acamprosatu + 10 mg/kg naltrexonu nebo 1 ml solného roztoku na 200 g těles9 4 4 4 · 9 · • 4 · · 4 *

4 4 4 4

44 4 4

4 ·

4 • · · · 4 4 né hmotnosti. Bylo použito pěti skupin po 6 nebo 7 zvířatech dávajících přednost alkoholu. B každé z těchto skupin byl aplikován způsob léčby vlastní pro tuto skupinu. Krysám byly aplikovány výše uvedené látky po dobu 14 dnů (doba léčwní), načež byly krysy ponechány jeden týden bez aplikace léků pro analýzu následující po léčení. Množství požitého alkoholu bylo vyjádřeno počtem gramů zkonzumovaného absolutního alkoholu, vztaženým na 1 kg tělesné hmotnosti denně (g/kg/den).

falešná hmotnost a spotřeba alkoholu feyly shodné u obou skupin během doby předcházející aplikaci léků (p<O,l).

Konzumace alkoholu výrazně poklesla u skupiny zvířat, jimž byl aplikován acamprosate (p «8 0,008) a u skupiny zvířat, jimž byl aplikován naltrexon (p »0,092). U zvířat, jimž byl aplikován acamprosat zároveň s naltrexonem, byl patrný velmi výrazný vliv na konzumaci ethanolu (p Z. 0,001).

Výsledky jsou znázorněny graficky na obr. 1.

Obr. 1 představuje průměrné - sera množství požitého alkoholu, vyjádřené počtem gramů absolutního alkoholu během období předcházejícího léčbě, během léčby a během období po léčbě u věch skupin pokusných zvířat. V každé skupině bylo 6 nebo 7 krys: pro kontrolní skupinu, pro skupinu, kďs byl aplikován ac?amprosat v množství 100 mg/kg/díACr), pro skupinu, kde byl aplikován naltrexon v množství 10 mg/kg/d (STX) a pro skupinu, kde byl aplikován acamprosat v množství 100 mg/kg/d + naltrexon v množství 10 mg/kg/d (AC ♦ SFTX).

líejžajímavějším výsledkem bylo zjištění, že acamprosat a naltrexon mají neočekávaný účinek na konzumaci alkoholu, jestliže jsou aplikovány zároveň.

Příklad 1 - tableta

Připraví se tableta, mající toto složení ímg/tableta) :

β » 9 • 9

9·· · ··· *·· ··· jádro tablety:

acamprosat naltrexon mikrokrystalická celulóza PVP 30 kroskarmellóza vnější fáze:

kroskarmellóza mikrokrystalická celulóza laktóza stearát hořečnatý bezvodý koloidní oxid křemičitý

350 až 50 až 75 (například 50) 10 až 25 (například 15) 10 až 20 (například 17) až 20 (například 17) až 75 (například 50) až 125 (například 100) 9 až 15 (například 12) až 3 (například 2) povlak:

sépií ilm (HPK, Ti0k, kysey ,25 až 45 (například 30) lina stearová)

Jádro tablety se připraví granulováním za vlhka.

Příklad 2 - tobolka s okamžitým uvolňováním

Připraví se tobolka s acamprosat naltrexon gelueir (polyglykosy1glycerid) lecitin sojového bobu trioleát sorbitanu tímto složením (mg/tobolka) :

350

250 až 330 (například 290) až 10 (například 7) až 35 (například 35)

Příklad 4 - tobolka s protrahovaným uvolňováním

Připraví se tobolka s tímto složením (mg/tobolka) :

acamprosat na ltrexon gelueir (polyglykosylglycerid)

350

200 až 300 (například 250) lecitin sojového bobu trioleát ©orbitami precirol (glycerolstearát) až 10 (například 7) až 50 (například 35) 20 až 60 (například 40)

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· · 999

   1. Farmaceutický prostředek pro léčení závislosti na alko holu a dirogách, obsahující therapeuticky účinné množství kombinace (i) opioiďního antagonisty a (ii) modulátoru souboru NMDA receptorů.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, u něhož se opioidní antagonista volí ze skupiny zahrnující naltrexon a naloxon.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, u něhož opioidním antagonistou je naltrexon.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, u něhož je modulátorem souboru NMDA receptorů modulátor vazebního místa spermidinu.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, u něhož je modulátorem vazebního místa apermidinu a&amprosat.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku Iv podobě soupravy obsahující (i) opioidní antagonist a (ii) modulátor souboru NMDA receptorů.
7. 7/. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 v podobě soupravy podle nároku 6, u níž se opioidní antagonista volí ze skupiny, zahrnující naltrexon a naloxon.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 v podobě soupravy podle nároku 7, u níž je opioidním antagonistou naltrexon.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 v podobě soupravy podle nároku ©, u níž je modulátorem souboru NMDA receptorů modulátor vazebního místa spermidin.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 v podobě soupravy podle nároku 9, u níž je modulátorem vazbního místa snájr^idinu acamprosat.