CZ296367B6

CZ296367B6 - Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro lécení závislosti na alkoholu

Info

Publication number: CZ296367B6
Application number: CZ20003525A
Authority: CZ
Inventors: Daoust@Martine; Bonhomme@Yves; Durbin@Philippe
Original assignee: Merck Sante
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2006-02-15
Also published as: SK284623B6; EP1063995A1; DE69904922T2; RU2226107C2; SK14282000A3; HU226555B1; WO1999048500A1; HK1032542A1; BR9909138A; NO20004788L; US6512009B1; HUP0101546A3; CA2325739A1; ATE230993T1; PL193241B1; CZ20003525A3; NO20004788D0; AU3522699A; AU758569B2; HUP0101546A2

Abstract

Je popsáno pouzití synergické kombinace opioidního antagonisty, jako je naltrexon nebo naloxon, a modulátoru komplexu receptoru NMDA, jako je modulátor vazebného místa spermidinu, pro prípravu farmaceutické kompozice pro lécení závislosti na alkoholu. Dále je popsáno pouzití opioidního antagonisty a modulátoru komplexu receptoru NMDA pro prípravu synergické farmaceutické soupravy pro lécení závislosti na alkoholu.

Description

Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro léčení závislosti na alkoholu

Oblast techniky

Vynález se týká použití synergické kombinace opioidního antagonisty a modulátoru komplexu receptoru NMDA pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti na alkoholu.

Dosavadní stav techniky

Z výsledků četných studií vyplývá vztah mezi požíváním alkoholu a endogenní opioidní aktivitou (Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A., Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, 221-227, 1980; Hoffman P., Melchior C, Ritzmann R. F., Tabakoff B., Structural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). Požití ethanolu zvyšuje syntézu a uvolňování β-endorfmu v hypofyze a zdá se, že stimulace opiátových receptoru má jen mírnou souvislost s regulací kladných posilujících vlastností ethanolu. Na základě těchto zjištění bylo navrženo použití opiátových antagonistů (jako jsou naloxon nebo naltrexon) pro zabránění ethanolem vyvolané analgesie, intoxikace, komatu (Kiianmaa K., Tabakoff B., Neuroshemisal correlates of tolerance and strain differences in the neurochemical effects of ethanol, Pharm. Biochem. Behav., 18, 383-388, 1983), či nověji pro zabránění závislosti na ethanolu (Davidson D., Amit Z., Naltrexon blocks acquisition of voluntary ethanol intake in rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677-683, 1997). Bylo shledáno, že naltrexon, pokud se používá spolu s podpůrnou léčbou, snižuje počet opětovného propadnutí nadměrnému požívání alkoholu u pacientů závislých na alkoholu (O'Malley S. S., Opioid antagoaists in the treatment of alcohol dependence: clinical effícacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).

Ve zveřejněné mezinárodni přihlášce číslo WO 97/33 581 je popsáno podávání naltrexonu spolu s nikotinovou nebo ne-nikotinovou sloučeninou, jež je vhodná pro léčbu známek a symptomů doprovázejících vysazení nikotinu, pro léčení závislosti na nikotinu.

Soyka M., (Elsevier Science Publishers, Amsterdam NL, 1995, Nervenheilkunde, 14/2/83-86) popisuje účinnost acamprosatu při prevenci opětovného propadnutí závislosti na alkoholu.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití synergické kombinace (i) opioidního antagonisty, jako je naltrexon nebo naloxon; a (ii) modulátoru komplexu receptoru NMDA, zejména modulátoru vazebného místa spermidinu, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti na alkoholu.

NMDA subtyp receptoru glutamátu je ligandově synchronizovaný iontový kanál, který se podílí na procesu excitační neurotransmise v centrální nervové soustavě savců. Aktivace komplexu receptor NMDA - kanál souvisí s řadou fyziologických jevů důležitých pro funkce centrální nervové soustavy vyššího řádu. Nadměrná stimulace tohoto receptoru má za následek přísun Ca⁺⁺ iontů a neuronální excititoxicitu. Tento ligandově synchronizovaný ionotropní receptor glutamátu podléhá složité regulaci větším počtem ligandů. Jednotlivá regulační vazebná místa zahrnují vazebné místo pro antagonistu 1-glutamátu; vysoce afinitní vazebné místo pro obligátního koagonistu glycinu; vazebné místo, ve kterém zinečnatý ion Zn^ způsobuje alosterickou inhibici agonistou vyvolané odezvy nezávisle na membránovém potenciálu; vazebné místo uvnitř kanálu, kde se hořečnaté ionty Mg⁺⁺ vážou s fencyklidinem (PCP), dizocilpinem a ketaminem za účelem

-1 CZ 296367 B6 vytvoření na napětí závislé blokády volného kanálu; a oddělené vazebné místo pro endogenní polyaminy, spermin a spermidin, které modulují funkci receptoru NMDA (Bergeron a spolupracovníci, J. Med. Chem., 39, 5257, 1996).

Spermidin může modulovat určité subtypy receptoru NMDA buď mechanismem nezávislým na glycinu, nebo mechanismem závislým na glycinu (nebo oběma mechanismy). Toto působení polyaminů za účelem potenciace odezvy zprostředkované agonisty může spočívat v jejich stínění protonového senzoru receptoru NMDA před extracelulámím pH. Vliv polyaminů in vivo bude záviset na faktických extracelulámích koncentracích a na přítomnosti vhodných subjednotek receptorů NMDA citlivých na polyaminy. Tyto účinky polyaminů in vivo na receptory NMDA mohou vysvětlovat nadměrnou aktivaci receptorů NMDA pozorovanou v průběhu některých patologických stavů, při nichž není zachována syntéza polyaminů.

Acamprosat je příkladem sloučeniny, která je schopna vyvolat modulaci komplexu receptoru NMDA, a to interakcemi na vazebném místě citlivém na spermidin.

Dalšími příklady sloučenin, které vyvolávají modulaci komplexu receptoru NMDA, jsou:

- antagonisté glycinu, jako je L 701 324 (J. Kotlinska a spolupracovníci, Psychopharmacology, 127, 238, 1886);

- ibogain (Popick P. a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 753, 1995);

- memantin a deriváty (Popick P. a spolupracovníci, Pharmacol. Biochem. Behav., 53,791,1996);

- ifenprodil a eliprodil (Schoemaker II. a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 176, 240, 1990);

- modulátory komplexu receptoru NMDA na vazném místě glycinu (Bienkowski p., Alcohol, 15, 87, 1998).

„Podáváním kombinace“ apod. při odkazu na složku (i) a složku (ii) podle tohoto vynálezu se rozumí, že uvedené složky se podávají léčenému pacientovi současně. Výrazem současně se zde rozumí, že každá složka se může podávat zároveň s druhou složkou nebo se složky mohou podávat postupně v různých časových okamžicích, a to v jakémkoli pořadí. Avšak pokud nejsou obě složky podávány zároveň, měly by být podány v dostatečně krátkém časovém odstupu po sobě tak, aby zajistily požadovaný léčebný účinek. Vhodné časové intervaly při podávání a pořadí složek budou odborníkům zřejmé po seznámení s tímto textem. Výhodně se všechny složky podávají zároveň, přičemž jestliže nejsou podávány zároveň, je výhodné je podávat po sobě v intervalech kratších než jedna hodina.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynalezu mohou mít tuhou, kapalnou, transdermální, transnasální formu nebo formu prostředku s protrahovaným účinkem, a mohou dále obsahovat vhodný farmaceutický nosič. Příklady takových prostředků pro orální aplikaci jsou potahované tablety a kapsle.

Vynález rovněž zahrnuje použití synergických farmaceutických souprav obsahujících nebo sestávajících v podstatě z opioidního antagonisty (jako je naltrexon) a z modulátoru komplexu receptoru NMDA. V takovéto soupravě mohou být opioidní antagonista a modulátor komplexu receptoru NMDA přítomni v oddělených lékovkách jakožto sloučeniny a/nebo v oddělených lékovkách jako sloučeniny spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Alternativně mohou být opioidní antagonista a modulátor komplexu receptoru NMDA přítomni společně v jedné nebo několika lékovkách, a to s nosičem nebo bez něj. Tak například vynález zahrnuje farmaceutické soupravy obsahující lékovku s opioidním antagonistou a další lékovku s modulátorem komplexu receptoru NMDA, přičemž každá z obou lékovek popřípadě obsahuje také nosič.

-2CZ 296367 B6

Pro použití k léčbě chorob charakterizovaných abnormálně vysokým požíváním alkoholu bývá denní dávka účinných složek v rozmezí přibližně 0,5 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti pro opioidního antagonistu, jako je naltrexon a přibližně 10 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti pro modulátor souboru NMDA receptorů, jako je acamprosat.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn graf požívání alkoholu v první sérii pokusů na potkanech.

rasa stav před léčbou	CONT	= kontrola
>243 stav při léčbě	AC	= acamprosat
™ stav po léčbě	NTX	= naltrexon

Neočekávaný účinek kombinovaného prostředku podle vynálezu je doložen dále uvedenými příklady provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Materiály a metody

Pokusní potkani závislí na alkoholu byly vybráni jak je popsáno v literatuře (Boismare F., Daoust M., Moore N., Saligaut C., Chadelaud M., Chrétien P., Durlach J., Lhuintre J. P.; A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved?, Pharm. Biochem. Behav., 21, 787-789, 1984).

Alkoholizace

Dospělí potkaní samci Long Evans o hmotnosti 180 + 20 g na počátku pokusu byli získáni ze střediska „Centre ďélevage Janvier“ (Francie). Potkani byli umístěni do oddělených klecí a měli volný přístup k potravě (UAR, francouzská standardní dieta). Byli chováni při teplotě 21 °C za střídání dne a noci vždy po 12 hodinách. Během počáteční výběrové etapy (14 dní) měli přístup pouze k 10 % (obj./obj.) roztoku ethanolu, připravenému z 95 % ethanolu a pitné vody. Po této etapě následovalo druhé dvoutýdenní období, během něhož mohli potkani volně volit mezi roztokem ethanolu a vodou. Metody se třemi lahvemi a dvěma tekutinami byla použito proto, aby bylo zabráněno volbě kapaliny podle umístění lahví. Každý druhý den bylo měřeno množství přijaté tekutiny a zjišťována tělesná hmotnost zvířat, lahve byly znovu naplněny a náhodně rozmístěny. Každý týden bylo měřeno rovněž množství zkonzumované potravy, a to zvážením potravinových pelet. Zvířata, která během těchto posledních dvou týdnů dávala přednost ethanolu v množství 4 až 5 g/kg tělesné hmotnosti denně (přibližně 30 % potkanů) byla označena jako potkani závislí na alkoholu a tato zvířata byla dále použita při různých léčebných postupech.

Léčebný postup

Všechna použitá léčiva byla připravena jako solné roztoky (0,9 % NaCl) a zvířatům bylo denně intraperitoneálně injikováno: 100 mg/kg acamprosatu, 10 mg/kg naltrexonu, 100 mg/kg acamprosatu + 10 mg/kg naltrexonu nebo 1 ml solného roztoku na 200 g tělesné hmotnosti. Bylo použito pěti skupin po 6 nebo Ί potkanech dávajících přednost alkoholu. U každé z těchto skupin byl aplikován způsob léčby vlastní pro tuto skupinu. Potkanům byly aplikovány výše uvedené látky po dobu 14 dnů (doba léčení), načež byli potkani ponecháni jeden týden bez aplikace léků za účelem postmedikační analýzy. Množství požitého alkoholu bylo vyjádřeno počtem gramů

-3CZ 296367 B6 zkonzumovaného absolutního alkoholu, vztaženým na 1 kg tělesné hmotnosti denně (g/kg/den).

Výsledky

Tělesná hmotnost a spotřeba alkoholu během doby předcházející aplikaci léků (p < 0,1) byly shodné u obou skupin).

Konzumace ethanolu výrazně poklesla u skupiny zvířat, jim byl aplikován acamprosat (p < 0,008) a u skupiny zvířat, jimž byl aplikován naltrexon (p = 0,092). U zvířat, jimž byl aplikován acamprosat zároveň s naltrexonem, byl patrný velmi výrazný vliv na konzumaci ethanolu (p < 0,001).

Výsledky jsou znázorněny graficky na obr. 1.

Obr. 1 představuje množství požitého alkoholu, uvedené ve formě průměr ± směrodatná odchylka, vyjádřené počtem gramů absolutního alkoholu během období předcházejícího léčbě, během léčby a během období po léčbě u všech skupin pokusných zvířat. V každé skupině bylo 6 nebo 7 potkanů a byly vytvořeny tyto skupiny: kontrolní skupina, skupina, které byl aplikován acamprosat v množství lOOmg/kg/den (AC), skupina, které byl aplikován naltrexon v množství lOmg/kg/den (NTX) a skupina, které byl aplikován acamprosat v množství lOOmg/kg/den + naltrexon v množství 10 mg/kg/den (AC + NTX).

Nejzajímavějším výsledkem bylo zjištění, že acamprosat a naltrexon mají neočekávaný účinek na konzumaci alkoholu, jestliže jsou tyto sloučeniny podávány zároveň.

Příklady farmaceutických kompozic

Příklad 1- tableta

Připraví se tableta, mající toto složení (mg/tableta): jádro tablety:

acamprosat naltrexon mikrokrystalická celulóza PVP30 kroskarmelosa vnější fáze:

kroskarmelosa mikrokrystalická celulóza laktosa stearát hořečnatý bezvodý koloidní oxid křemičitý povlak:

sepifilm (HPMC, Tio₂, kyselina stearová)

350 až 50 až 75 (například 50) až 25 (například 15) až 20 (například 17) až 20 (například 17) 25 až 75 (například 50) 75 až 125 (například 100) až 15 (například 12) až 3 (například 2) až 45 (například 30)

Jádro tablety se připraví granulováním za vlhka.

Příklad 2- kapsle s okamžitým uvolňováním

Připraví se kapsle s tímto složením (mg/kapsle): acamprosat 350 naltrexon 25

-4CZ 296367 B6 gelucir (polyglykosyl glycerid) lecitin sójového bobu trioleát sorbitanu

250 až 330 (například 290) až 10 (například 7) až 35 (například 35)

Příklad 3- kapsle s protrahovaným uvolňováním

Připraví se kapsle s tímto složením (mg/kapsle) : acamprosat naltrexon gelucir (polyglykosylglycerid) lecitin sójového bobu trioleát sorbitanu precirol (glycerolstearát)

350

200 až 300 (například 250) až 10 (například 7) až 50 (například 35) až 60 (například 40)

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

1. Použití synergické kombinace (i) opioidního antagonisty a (ii) modulátoru komplexu receptoru NMDA pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti na alkoholu.

2. Použití podle nároku 1, kdy uvedený opioidní antagonista a uvedený modulátor komplexu receptoru NMDA jsou poskytnuty v jediné farmaceutické kompozici.

3. Použití podle nároku 1, kdy uvedený opioidní antagonista a uvedený modulátor komplexu receptoru NMDA jsou poskytnuty v oddělených farmaceutických kompozicích vhodných pro postupné podávání.

4. Použití opioidního antagonisty a modulátoru komplexu receptoru NMDA pro přípravu synergické farmaceutické soupravy pro léčení závislosti na alkoholu.

5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kdy uvedený opioidní antagonista je vybraný ze skupiny sestávající z naltrexonu a naloxonu.

6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kdy uvedeným opioidním antagonistou je naloxon.

7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kdy uvedeným modulátorem komplexu receptoru NMDA je modulátor vazebného místa spermidinu.

8. Použití podle nároku 7, kdy uvedeným modulátorem vazebného místa spermidinu je acamprosat.