DE69833496T2

DE69833496T2 - Verfahren zur Herstellung künstlicher Dura Mater

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Publication number: DE69833496T2
Application number: DE69833496T
Authority: DE
Inventors: Kyoto Laboratory of Gunze Limited Koji Ayabe-shi YAMAUCHI; Yoshito Uji-shi IKADA; Susumu Kyoto-shi MIYAMOTO; Keisuke Toyonaka-shi YAMADA; Johnson & Johnson Medical K.K. Tomohiko Koto-ku ASAHARA
Original assignee: Gunze Ltd
Current assignee: Gunze Ltd
Priority date: 1997-10-06
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2006-11-02
Also published as: JP3559902B2; CA2305410A1; WO1999017815A1; CA2305410C; DE69833496D1; CN1274292A; AU9283798A; US6846330B2; CN1187100C; KR100419563B1; EP1025870B1; EP1025870A4; US6514291B1; EP1025870A1; DE69833496T8; US20030132546A1; KR20010015700A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer künstlichen Dura mater, die zur Prothetik eines Dura-Defekts auf dem Gebiet der Neurochirurgie verwendet wird.
Die Dura mater, die zwischen den Schädelknochen und dem Gehirn vorliegt und das Rückenmark bedeckt, schützt das Gehirn und das Rückenmark und inhibiert das Austreten von Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit. Auf dem Gebiet der Neurochirurgie wurde ein Defekt oder eine Kontraktur der Dura mater mit lyophilisierten Produkten menschlicher Dura mater gefüllt.
Die lyophilisierten Produkte menschlicher Dura mater weisen jedoch Nachteile wie z.B. eine geringe Homogenität und eine schlechte Verfügbarkeit auf. Ferner wurde eine mögliche Übertragung einer Infektion der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung durch die Verwendung der menschlichen Dura mater beschrieben (Noshinkeigeka; 21(2), 167-170, 1993) und schließlich hat das japanische Ministerium für Gesundheit und Soziales die Verwendung des lyophilisierten Produkts menschlicher Dura mater am 7. April 1997 verboten.
Zur Beseitigung der vorstehend genannten Nachteile wurde z.B. eine aus Silikon hergestellte künstliche Dura mater entwickelt. Die Dura mater aus Silikon wurde jedoch nicht mehr verwendet, als berichtet wurde, dass die Dura mater aus Silikon dadurch zu einer Prädisposition für eine Meningorrhagie führte, dass sie permanent in vivo verbleibt, da sie nicht biologisch abbaubar war, wodurch es sich um ein chronisches Stimulans für das umgebende Gewebe handelte, so dass eine Hypertrophie des Granulationsgewebes verursacht wurde.
Im Gegensatz dazu wurde auch künstliche Dura mater erzeugt, die aus biologisch abbaubaren und biologisch absorbierbaren Materialien wie z.B. Kollagen (Journal of Biomedical Materials Research; Band 25, 267-276, 1991) und Gelatine (No to Shinkei; 21, 1089-1098, 1969) hergestellt worden ist, jedoch wurde diese aufgrund von Problemen, die mit der Festigkeit zusammenhängen, nicht in der Praxis verwendet, d.h. aufgrund der unzureichenden Suturafestigkeit beim integrierten Vernähen mit der internen Dura mater.
Der Anmelder hat in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 8-80344 eine künstliche Dura mater bereitgestellt, die eine Folie umfasst, welche aus einem biologisch abbaubaren und biologisch absorbierbaren Polymer hergestellt ist, wie z.B. einem Copolymer aus Milchsäure und Caprolacton, und ferner eine künstliche Dura mater, die das Ein bringen eines biologisch abbaubaren und biologisch absorbierbaren Polymers, das aus einem Material hergestellt ist, das von demjenigen der Folie verschieden ist, als Verstärkung zwischen die Folien und integriertes Formpressen der Folien und der Verstärkung umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der künstlichen Dura mater, die in der vorstehend genannten Veröffentlichung beschrieben ist. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer künstlichen Dura mater, die verbesserte Qualitäten wie z.B. ein fehlendes Austreten und eine Suturafestigkeit aufweist.
1 ist eine Photographie der künstlichen Dura mater der Erfindung, die im Beispiel 1 erhalten worden ist, mit einer durch die Dura mater geführten Naht.
2 ist eine Photographie der künstlichen Dura mater der Erfindung, die im Beispiel 2 erhalten worden ist, mit einer durch die Dura mater geführten Naht.
3 ist eine Photographie eines von W.L. Gore & Associates, Inc. (GORE-TEX (eingetragene Marke)) hergestellten e-PTFE mit einer durch das e-PTFE geführten Naht.
4 ist eine Photographie einer lyophilisierten Dura mater von Leichen, die von Tokibo hergestellt worden ist (Tutoplast Dura (eingetragene Marke)).
5 ist eine Photographie, die einen Zustand zeigt, bei dem die Naht aus der künstlichen Dura mater der Erfindung, die im Beispiel 1 erhalten worden ist, herausgezogen ist.
6 ist eine Photographie, die einen Zustand zeigt, bei dem die Naht aus der künstlichen Dura mater der Erfindung, die im Beispiel 2 erhalten worden ist, herausgezogen ist.
7 ist eine Photographie, die einen Zustand zeigt, bei dem die Naht aus dem e-PTFE, das von W.L. Gore & Associates, Inc. (GORE-TEX (eingetragene Marke)) hergestellt worden ist, herausgezogen ist.
8 ist eine Photographie, die einen Zustand zeigt, bei dem die Naht aus der lyophilisierten Dura mater von Leichen, die von Tokibo hergestellt worden ist (Tutoplast Dura (eingetragene Marke)), herausgezogen ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer künstlichen Dura mater bereit, umfassend die Schritte:

(1) das Herstellen einer Folie durch Lösen eines Lactid/ε-Caprolacton-Copolymers (in einem molaren Verhältnis im Bereich von 40/60 bis 60/40) in einem Lösungsmittel, Filtern bzw. Filtrieren der resultierenden Lösung und Formgießen derselben, gefolgt von Lufttrocknen und Vakuumtrocknen, und
(2) das Herstellen einer künstlichen Dura mater mit einer Dreischichtstruktur, die durch integriertes Formpressen der in Schritt (1) hergestellten Folie und einer Verstärkung aus einem biologisch abbaubaren und biologisch absorbierbaren synthetischen Polymer, welches von dem der Folien verschieden ist, durch Vakuumpressen nach dem Einschieben der Verstärkung zwischen Folien erzeugt wird.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Dura mater ist zur Behandlung eines Dura-Defekts geeignet, die das Zusammennähen der restlichen nativen Dura mater und einer künstlichen Dura mater umfasst, um den Abschnitt mit dem Dura-Defekt zu bedecken.
Erfindungsgemäß sind Beispiele für das biologisch abbaubare und biologisch absorbierbare synthetische Polymer aliphatische Polyester (Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Polycaprolacton, Polyvalerolacton und Copolymere davon), Polyesterether (Poly-1,4-dioxanon-2-on, Poly-1,5-dioxepan-2-on, Ethylenglykol-das aliphatische Polyester-Copolymer, Propylenglykol-das aliphatische Polyester-Copolymer) und Copolymere aus dem aliphatischen Polyester und Polyesterether, vorzugsweise ein Copolymer aus Milchsäure (L-Form, D-Form, D,L-Form) und Caprolacton, mehr bevorzugt ein Copolymer aus L-Milchsäure und ε-Caprolacton.
Ein Milchsäure/Caprolacton-Copolymer ist bevorzugt, da dessen dynamischen Eigenschaften und dessen Abbaugeschwindigkeit einfach gesteuert werden können. Ein bevorzugtes Molverhältnis zwischen der Milchsäure und dem Caprolacton in dem Copolymer liegt im Bereich von 40/60 bis 60/40. Wenn das Molverhältnis der Milchsäure 60 % übersteigt, wird das resultierende Copolymer zu steif. Auch wenn das Molverhältnis des Caprolactons 60 % übersteigt, wird das resultierende Copolymer zu steif, um als künstliche Dura mater verwendet zu werden, da es zu einer Beschädigung der Gehirnoberfläche neigt.
Die künstliche Dura mater, die mit dem Verfahren der Erfindung erzeugt worden ist, weist eine Zugberstfestigkeit von 4 bis 20 MPa, einen Elastizitätsmodul bei 10 %iger Dehnung von 9 bis 40 MPa, eine Biegehysterese von 4,904·10^-4 bis 9,807·10^-3 Ncm/cm (0,05 bis 1 gfcm/cm) und eine Biegesteifigkeit von 9,807·10^-4 bis 1,961·10^-2 Ncm²/cm (0,1 bis 2 gfcm²/cm) auf.
Wenn die Zugberstfestigkeit unter 4 MPa liegt, kann die resultierende Dura mater dem intrakranialen Druck nicht widerstehen. Daher beträgt die Zugberstfestigkeit 4 bis 20 MPa.
Künstliche Dura mater mit einem Elastizitätsmodul bei 10 %iger Dehnung von unter 9 MPa, einer Biegehysterese von unter 4,904·10^-4 Ncm/cm (0,05 gfcm/cm) oder einer Biegesteifigkeit von unter 9,807·10^-4 Ncm²/cm (0,1 gfcm²/cm) kann nur schwer hergestellt werden. Künstliche Dura mater mit einem Elastizitätsmodul bei 10 %iger Dehnung von mehr als 40 MPa, einer Biegehysterese von mehr als 9,807·10^-3 Ncm/cm (1 gfcm/cm) oder einer Biegesteifigkeit von mehr als 1,961·10^-2 Ncm²/cm (2 gfcm²/cm) ist so steif, dass die Gehirnoberfläche beschädigt wird.
Darüber hinaus können die Zugberstfestigkeit und die Suturafestigkeit 30 bis 150 % bzw. 14,71 bis 49,04 N/mm (1,5 bis 5,0 kgf/mm) betragen. Wenn die Zugberstfestigkeit weniger als 30 % beträgt, wird die resultierende Dura mater aufgrund der unzureichenden Dehnbarkeit, wenn sie einem Nähen unter Spannung unterzogen wird, reißen. Wenn die Zugberstfestigkeit höher als 150 % ist, wird die resultierende künstliche Dura mater eine zu hohe Dehnbarkeit aufweisen, was zu einem Austreten von Fluid führt, wenn Druck darauf ausgeübt wird, und aufgrund der zu starken Dehnbarkeit können Handhabungsschwierigkeiten auftreten, wenn sie einem Nähen unter Spannung unterzogen wird.
Wenn die Suturafestigkeit weniger als 14,71 N/mm (1,5 kgf/mm) beträgt, kann die resultierende künstliche Dura mater nur schwer eine wasserdichte Versiegelung bilden und ferner kann sie sich von dem Nahtpenetrationsabschnitt (kleines Loch) lösen, so dass ein Austreten verursacht wird. Demgemäß beträgt die Suturafestigkeit 14,71 bis 49,04 N/mm (1,5 bis 5,0 kgf/mm).
In einem Fall, bei dem eine Verstärkung, die durch ein Polyglykolsäure-Faservlies hergestellt wird, in der Erfindung verwendet wird, verschlechtert sich die resultierende künstliche Dura mater schneller als eine künstliche Dura mater, die aus einem einzelnen Film zusammengesetzt ist, da die Verstärkung in einem kurzen Zeitraum nach dem Einbetten vor dem Folienabschnitt hydrolysiert und zu einem gitterartigen Film wird, wodurch die Festigkeit der künstlichen Dura mater vermindert wird. Im Gegensatz dazu ist die Abbaugeschwindigkeit des Polyglykolsäure-Faservlieses im Hinblick auf ein Faservlies geringer als bei einer Folie, die nur aus dem Polyglykolsäure-Faservlies besteht, da das in der Erfindung verwendete Polyglykolsäure-Faservlies mit den Folien bedeckt ist. Die Struktur ist zum Aufrechterhalten der Suturafestigkeit der künstlichen Dura mater erforderlich. Ferner bedeutet die Zunahme der Abbaugeschwindigkeit der künstlichen Dura mater, dass die künstliche Dura mater biologisch absorbiert werden kann, sobald das Erfordernis eines Dura-Ersatzes ausgeschlossen wird, um die in vivo ausgeübte Belastung zu vermindern.
Darüber hinaus kann die Abbaugeschwindigkeit durch Ändern der Menge der Verstärkung innerhalb eines bestimmten Bereichs geändert werden. Ferner kann erfindungsgemäß dann, wenn die Verstärkung ein Copolymer aus Milchsäure und Caprolacton umfasst, die künstliche Dura mater für ein Langzeiteinbetten verwendet werden, da die Abbaugeschwindigkeit der Verstärkung im Wesentlichen mit der Abbaugeschwindigkeit des Folienabschnitts identisch ist.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann das Produkt abhängig von der Dehnbarkeit der Verstärkung variieren, mit der Maßgabe, dass die Dehnbarkeit der Verstärkung geringer ist als diejenige der Folien. Eine synthetische Folie mit einer Flexibilität, die ausreichend ist, um sie als künstliche Dura mater zu verwenden, weist typischerweise eine zu hohe Dehnbarkeit auf. Daher dehnt sich eine solche synthetische Folie zu stark, wenn eine Spannung darauf ausgeübt wird, oder sie verformt sich, wenn während des Nähens eine Kraft darauf ausgeübt wird, so dass das Durchdringen einer Nähnadel behindert wird. In dem Verfahren dieser Erfindung wird die Unterdrückung der Dehnbarkeit der künstlichen Dura mater durch die Verstärkung erreicht, was bedeutet, dass die künstliche Dura mater der Erfindung zufrieden stellend verwendbar ist, wenn sie in der Praxis vernäht wird.
Wenn als Verstärkung ein dehnbares gestricktes/gewebtes Gewebe verwendet wird, wird die künstliche Dura mater, welche die Verstärkung umfasst, mit der Streckbarkeit ausgestattet, so dass sie als Prothese für ein sich bewegendes Teil verwendet werden kann.
Die künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, wird dann, wenn der elastische Speichermodul bei Normaltemperatur höher als 5 × 10⁸ ist, so steif, dass die Gehirnoberfläche beschädigt wird. Wenn der elastische Speichermodul niedriger als 1 × 10⁷ ist, wird die künstliche Dura mater so flexibel, dass dies zu Handhabungsschwierigkeiten führt. Wenn das Verhältnis zwischen dem elastischen Verlustmodul und dem elastischen Speichermodul einer künstlichen Dura mater 0,2 übersteigt, findet eine signifikante plastische Verformung statt, so dass in unerwünschter Weise ein kleines Loch ermöglicht wird, wenn eine Nähnadel hindurchgeführt wird, was zu einem Austreten von Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit führen kann.
Die künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, kann ein Austrittsverhältnis von einem Durchdringabschnitt einer Naht, das in einem Zustand gemessen wird, bei dem die Naht nach dem Hindurchführen durch die Dura mater zurückgehalten wird (JIS L1092 (Wasserbeständigkeitstest) Verfahren A) von 10 % oder weniger (anfänglicher Druck: 50 mm Hg für 60 min), vorzugsweise 5 % oder weniger, mehr bevorzugt 3 % oder weniger, noch mehr bevorzugt 2 % oder weniger, insbesondere 1,5 % oder weniger, ganz besonders bevorzugt 1,1 % oder weniger aufweisen.
Die künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, kann eine Dicke von 50 bis 800 um, vorzugsweise von 100 bis 300 μm, aufweisen. In einem Fall, bei dem die künstliche Dura mater die Dreischichtstruktur aufweist, kann die Dicke jeweiliger Folien auf beiden äußeren Oberflächen 25 bis 400 μm, vorzugsweise 50 bis 150 μm, betragen. Die Verstärkung kann eine Dicke von 20 bis 500 μm, vorzugsweise von 50 bis 200 μm aufweisen.
Das Milchsäure-Caprolacton-Copolymer kann ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 100000 bis 500000, vorzugsweise von etwa 150000 bis 300000 aufweisen. Polyglykolsäure kann eine Grenzviskosität von etwa 0,8 bis 1,8, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 1,4 aufweisen.
Die Folie aus dem biologisch abbaubaren und biologisch absorbierbaren synthetischen Copolymer, welche die künstliche Dura mater bildet, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, insbesondere die Folie, die das Milchsäure-Caprolacton-Copolymer umfasst, kann vorzugsweise glatte Oberflächen ohne Rauigkeit aufweisen. Eine solche Folie kann durch Lösen des Milchsäure-Caprolacton-Copolymers in einem Lösungsmittel, Filtrieren der resultierenden Lösung und dann Formgießen derselben, gefolgt von Lufttrocknen, erhalten werden.
Da die Folie, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, das Milchsäure-Caprolacton-Copolymer umfasst, das durch das Formgießverfahren hergestellt worden ist, eine Folie ist, die glatte Oberflächen ohne Rauhigkeit aufweist, liegt um eine Naht kein Spalt vor, wie es in der 1 gezeigt ist, und daher findet bei der Folie im Wesentlichen kein Austreten statt.
Erfindungsgemäß kann, wie es vorstehend erläutert worden ist, ein Verfahren zur Herstellung einer künstlichen Dura mater mit verbesserten Qualitäten wie z.B. bezüglich des Austretens und der Nahtfestigkeit bereitgestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Es sollte beachtet werden, dass die Beispiele die vorliegende Erfindung nicht beschränken.
Darüber hinaus ist „JIS L1092 Verfahren A" ein Wasserbeständigkeitstest, der mit einem Wasserdruckverfahren durchgeführt wird.
Beispiel 1
1. Herstellung eines Polymers
(1) Film (Folie)
Ein L-Lactid/ε-Caprolacton-Copolymer [molares Verhältnis: 50/50, Gewichtsmittel des Molekulargewichts mittels GPC: 220000, nachstehend als P (L-LA/CL) (Molverhältnis: 50/50) bezeichnet) wurde in einer herkömmlichen Weise synthetisiert.
(2) Verstärkung (Faservlies)
Polyglykolsäure (Grenzviskosität = 1,26) wurde in einer herkömmlichen Weise hergestellt.
2. Herstellung eines Films (einer Folie)
1. P (L-LA/CL) (Molverhältnis: 50/50), das in (1) erhalten worden ist, wurde in einem Lösungsmittel (Chloroform) so gelöst, dass die resultierende Lösung 5 Gew.-% P (L-LA/CL) (Molverhältnis: 50/50) enthält. Nach dem vollständigen Lösen wurde die Lösung filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Die Lösung wurde dann auf eine Glasplatte gegossen und einem Lufttrocknen unterworfen, worauf 12 Stunden bei 50°C im Vakuum getrocknet wurde, um das Lösungsmittel zu entfernen.
3. Herstellung einer Verstärkung (Faservlies)
1. Ein Faservlies wurde durch Spinnen der in (2) erhaltenen Polyglykolsäure zur Erzeugung eines Polyglykolsäuregarns mit etwa 20 Denier und anschließend Strecken und dann kreisförmiges Verstricken des gestreckten Garns und Vernadeln dieses Gestricks erzeugt.
4. Verbund
Eine künstliche Dura mater mit einer Dreischichtstruktur (Filmdicke 200 μm) wurde durch integriertes Formpressen der Verstärkung (Faservlies), die in (3) erhalten worden ist, mit den Filmen (Folien), die in (2) erhalten worden sind und an beiden Seiten der Verstärkung angeordnet worden sind, durch Vakuumpressen bei einer Temperatur von 140°C und einem Druck von 50 kg/cm² erzeugt.
Beispiel 2
Ein P (L-LA/CL)-Film (Filmdicke 200 μm) wurde durch Aufeinanderlegen der Filme (Folien), die im Beispiel 1-(1) erhalten worden sind, und integriertes Formpressen der aufeinander gelegten Filme durch Vakuumpressen bei einer Temperatur von 140°C und einem Druck von 50 kg/cm² erzeugt.
Beispiel 3
Ein Dreischichtfilm (Dicke 250 μm) wurde durch Einschieben der Verstärkung (Faservlies), die im Beispiel 1-3 erhalten worden ist, zwischen die Folien (Filme), die in (2) erhalten worden sind, und integriertes Formpressen derselben durch Vakuumpressen bei einer Temperatur von 120°C und einem Druck von 10 kg/cm² in einer Weise, dass das Faservlies nicht in die Folien eingebettet wird, erzeugt.
Austrittstest
Prüfkörper der künstlichen Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt und in den Beispielen 1 und 2 erhalten worden ist, e-PTFE, das von W.L. Gore & Associates, Inc. hergestellt worden ist (GORE-TEX (eingetragene Marke)) und eine lyophilisierte Dura mater von Leichen, die von Tokibo hergestellt worden ist (Tutoplast Dura (eingetragene Marke)), die jeweils von einer 3-0-Monofilament-Nylonnaht unter Verwendung eines halbkreisförmigen Kegelpunkts durchdrungen wurden, wurden eingesetzt. Mit der an den Durchdringungsabschnitten gehaltenen Naht wurde der Test gemäß JIS L1092 (Wasserbeständigkeitstest) Verfahren A (Verfahren mit niedrigem Wasserdruck) durchgeführt. Insbesondere nachdem jeder der Prüfkörper in einem Zustand geklemmt worden ist, in dem die Naht hindurchgetreten war, wurde der Wasserstand einer Niveaumesseinrichtung auf bis zu 70 cm erhöht und dann wurden die Wasserstände nach vorgegebenen Zeiträumen gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt. Da Wasser nur aus dem Penetrationsabschnitt (kleines Loch) austrat, sind die Ergebnisse nicht als Austreten pro Einheitsfläche angegeben. Die Messtemperatur betrug 37°C. Tabelle 1
Wie es in der Tabelle 1 gezeigt ist, betrug das Austreten (%) bei den Prüfkörpern der Beispiele 1 und 2 selbst nach 60 min beide Male 1,1 %, wohingegen das Austreten bei e-PTFE (GORE-TEX (eingetragene Marke)) nach 5 min 96,0 % und das Austreten bei der lyophilisierten Dura mater von Leichen (Tutoplast Dura (eingetragene Marke)) nach 60 min 79,7 % betrugen. Es ist offensichtlich, dass die künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, eine hervorragende Austrittsbeständigkeit aufweist.
Darüber hinaus sind die 1 bis 4 elektronenmikroskopische Photographien, welche die Prüfkörper zeigen, nachdem sie durch eine Naht mit einer Nadel durchstoßen worden sind, wobei bei jedem Prüfkörper die Naht an dem Durchdringungsabschnitt gehalten wurde (in einem Zustand, bei dem die Naht durch jeden der Prüfkörper hindurchdringt).
Zugtest, Suturafestigkeit, Rückstellfestigkeit
(1) Zugtest
Die in den Beispielen 1 bis 3 der vorliegenden Erfindung erhaltene künstliche Dura mater wurde in Prüfkörper mit einer Größe von jeweils 1 × 8 cm geschnitten. Ein Zugtest wurde unter den Bedingungen eines Spanneinrichtungsabstands von 5 cm und einer Belastungsrate von 100 mm/min durchgeführt.
Die Reißdehnung der Prüfkörper wurde unter den gleichen Bedingungen gemessen.
(2) Suturafestigkeit
Die in den Beispielen 1 und 2 erhaltene künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, wurde in Prüfkörper mit einer Größe von jeweils 1 × 4 cm geschnitten. Jeder Prüfkörper wurde mit einer 3-0-Nylonmonofilamentnaht unter Verwendung eines halbkreisförmigen Kegelpunkts 3 mm von der Kante durchdrungen und dann wurden die Suturafestigkeiten durch die Durchführung eines Zugtests unter den Bedingungen eines Spanneinrichtungsabstands von 10 cm und einer Belastungsrate von 100 mm/min gemessen.
(3) Biegetest
Die in den Beispielen 1 und 2 erhaltene künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, wurde in Prüfkörper mit einer Größe von jeweils 1 × 8 cm geschnitten, um die Biegesteifigkeit und die Biegehysterese durch ein Biegetestgerät (KES-FB2) zu messen.
Die Ergebnisse von (1) bis (3) sind in der Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Das Beispiel 1 (durch das Faservlies verstärkt) weist eine höhere Zugberstfestigkeit auf als das Beispiel 2. Die Reißdehnung des Beispiels 1 beträgt jedoch 1/3 der Reißdehnung von Beispiel 2, was nahe an dem Wert von menschlicher Dura mater liegt. Das Beispiel 3 ist bezüglich des Absolutwerts der Zugberstfestigkeit nahezu mit dem Beispiel 2 identisch, und dessen Reißdehnung beträgt trotz der Verwendung des Faservlieses das Doppelte von Beispiel 1. Folglich wird festgestellt, dass die Dehnbarkeit einer künstlichen Dura mater dadurch gesteuert werden kann, dass ein Faservlies mit einer bestimmten Dehnbarkeit zwischen Folien (Filmen) eingesetzt wird oder dass der Integrationsgrad verändert wird.
Ferner wird festgestellt, dass das Beispiel 1 bei allen charakteristischen Werten dem Beispiel 2 überlegen ist.
Elastischer Speichermodul
Der elastische Speichermodul von Proben der Beispiele 1 und 2 sowie des e-PTFE (GORE-TEX (eingetragene Marke)) wurde mit einem „RHEOVIBRON" DDV-II-EA auf der Basis des nicht-resonanten Verfahrens mit erzwungener Schwingung unter den Bedingungen einer Frequenz von 11 Hz und einer Temperatur von 37°C durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
Aus den Ergebnissen bezüglich des Elastizitätsmoduls ist ersichtlich, dass die künstliche Dura mater, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, eine zufrieden stellende Elastizität in dem Temperaturbereich aufweist, bei dem typische medizinische Instrumente verwendet werden, und dass sie bezüglich einer plastischen Verformung beständig ist, die durch eine externe Kraft verursacht wird. Die Ergebnisse des Austrittstests und die Photographien von kleinen Löchern (1 und 2) zeigen, dass beide Beispiele 1 und 2 gegen eine plastische Verformung beständig sind.
Test der Hydrolyseeigenschaftens
(1) Festigkeitstest
Produkte von Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung wurden jeweils in Prüfkörper geschnitten, die jeweils eine Größe von 1 × 8 cm aufwiesen. Die Prüfkörper wurden in Kochsalzlösung bei 37°C eingetaucht und dann nach einem vorgegebenen Zeitraum entnommen. Ein Zugtest wurde unter Verwendung eines Zugtestgeräts unter den Bedingungen eines Spanneinrichtungsabstands von 5 cm und einer Belastungsrate von 100 mm/min zur Messung von Festigkeitsänderungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 gezeigt.
(2) Gewichtstest
Prüfkörper wurden durch Abschneiden von 1 g von jedem Produkt von Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 3 der Erfindung hergestellt. Die Prüfkörper wurden in Kochsalzlösung bei 37°C eingetaucht und dann nach einem vorgegebenen Zeitraum zum Trocknen über Nacht in einem Vakuumtrockner bei einer Temperatur von 37°C entnommen. Die Gewichte der getrockneten Prüfkörper wurden zur Erfassung von Gewichtsänderungen gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 gezeigt.
Sowohl bei dem Zugtest als auch dem Restgewichttest wurde die Probe des integrierten Formpresstyps am schnellsten zersetzt. Das Beispiel 3 verhielt sich in den frühen Stufen des Tests ähnlich wie das Beispiel 1, jedoch verhielt es sich in den späten Stufen ähnlich wie das Beispiel 2. Im Hinblick auf die vorstehenden Erläuterungen können die ursprünglichen Eigenschaften und der Abbauzeitraum durch die Gegenwart oder Abwesenheit der Verstärkung und der Form der Integration gesteuert werden. Tabelle 4 Ergebnisse des Hydrolyseeigenschaftstests (Zugfestigkeit (MPa))
Tabelle 5 Ergebnisse des Hydrolyseeigenschaftstests, bezogen auf das Gewicht (g)

Claims

Verfahren zur Herstellung künstlicher Dura mater mit einer Dreischichtstruktur, wobei die künstliche Dura mater einen elastischen Speichermodul bei 37°C von 1 × 10⁷ bis 5 × 10⁸ (Pa), eine Zugberstfestigkeit von 4 bis 20 MPa, einen Elastizitätsmodul bei 10%iger Dehnung von 9 bis 40 MPa, eine Biegehysterese von 4,904 × 10^-4 bis 9,807 × 10^-3 Ncm/cm (0,05 bis 1 gfcm/cm), eine Biegesteifigkeit von 9,807 × 10^-4 bis 1,961 × 10^-2 Ncm²/cm (0,1 bis 2 gfcm²/cm), eine Zugreißdehnung von 30 bis 150% und eine Suturafestigkeit von 14,71 bis 49,04 N/mm (1,5 bis 5,0 kgf/mm) aufweist, wobei das Verfahren (1) das Herstellen einer Folie durch Lösen eines Lactid/ε-Caprolacton-Copolymers (molares Verhältnis des Copolymers 40/60 bis 60/40) in einem Lösungsmittel, Filtern der resultierenden Lösung, und dann Formgießen derselben, gefolgt von Lufttrocknen und Vakuumtrocknen, und (2) das Herstellen einer künstlichen Dura mater, umfassend integriertes Formpressen der in Schritt (1) hergestellten Folien und einer Verstärkung aus einem biologisch abbaubaren und biologisch absorbierbaren synthetischen Polymer, welches von dem der Folien verschieden ist, durch Vakuumpressen nach dem Einschieben der Verstärkung zwischen die Folien, umfasst.