DE69826317T2

DE69826317T2 - Progesterontablette und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69826317T2
Application number: DE69826317T
Authority: DE
Inventors: Benoît Agnus; Antoine Besins
Original assignee: Laboratoires Besins Iscovesco SA
Current assignee: Laboratoires Besins Iscovesco SA
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: CA2315293C; EP1039913A1; FR2772617B1; AU1766599A; US6086916A; FR2772617A1; WO1999032126A1; DE69826317D1; ES2229555T3; CA2315293A1; EP1039913B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Progesteron-Tablette sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Das natürliche Progesteron ist ein Hormon, das bei der Frau im Wesentlichen von den Eierstöcken und in geringerem Maße von den Nebennieren und im zweiten Schwangerschaftsabschnitt von der Plazenta synthetisiert wird. Eine nicht endokrine Progesteron-Synthese, insbesondere bei den Neuronen, ist ebenfalls möglich.
Die ungenügende Progesteron-Sekretion bei der Frau kann zu verschiedenen Störungen führen, insbesondere zu:

– prämenstruellen Syndromen,
– Menstruationsstörungen durch Ausbleiben der Ovulation,
– gutartige Mastopathien,
– Prämenopause,
– Menopause.

Bei dieser letzten Indikation wird Progesteron zusätzlich zu einer Östrogen-Behandlung verabreicht.
Die orale Verabreichung von Progesteron ist wegen dessen starker Metabolisierung in der Leber stark eingeschränkt.
Die orale Verabreichung weist jedoch gegenüber anderen Verabreichungsmethoden deutliche Vorteile auf. Sie ist zum einen wesentlich praktischer als die vaginale Verabreichung, und zum anderen erlaubt sie eine selbständige Einnahme, die nicht möglich ist, wenn es sich um eine parenterale Verabreichung handelt.
Die Anmelderin hat in der Patentanmeldung FR 76 36007 bereits eine Lösung für dieses Problem in Zusammenhang mit dem Abbau des Progesterons vorgeschlagen. Sie hat nämlich eine Kapselformulierung entwickelt, die Progesteron in einer öligen Suspension enthält, wodurch ein guter Schutz des Wirkstoffs gegen dessen Abbau in der Leber gewährleistet ist.
Das Verfahren zur Herstellung derartiger Kapseln erweist sich jedoch als sehr komplex und teuer und bedarf überdies eines beachtlichen Know-hows. Es wurde daher versucht, Alternativformulierungen zu entwickeln, die nicht nur wirksam sondern auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten realisierbar sind.
Die Firma PHARMAGYN beschreibt daher in dem europäischen Patent Nr. 0 335 970 Tabletten, die mikronisiertes Progesteron in Verbindung mit einem Wachs enthalten, die beide in pulverisierter Form vorliegen. In diesem Patent ist angegeben, dass es durch das Einschließen von großen Mengen eines Wachses in die Tabletten gelingt, den Progesteronabbau in der Leber zu begrenzen, wodurch dessen Bioverfügbarkeit erhöht wird.
Ebenso beschreibt die Firma NOVO NORDISK in der internationalen Patentanmeldung WO 95/05807 Tabletten, die Progesteron, ein Polyethylenglykol sowie einen Trägerstoff enthalten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Stärken, Stärkeverbindungen, modifizierte Stärken, Cellulosen, modifizierte Cellulosen, Pektine und Tragant. In diesem Dokument ist angegeben, dass sich das Vorhandensein von Polyethylenglykol und von Trägerstoff in den Tabletten auf die Bioverfügbarkeit des oral verabreichten Progesterons günstig auswirkt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die in diesen beiden Dokumenten beschriebenen Tabletten hohe Anteile an Trägerstoffen enthalten. Die Tabletten gemäss den Beispielen aus dem Patent EP 0 335 970 enthalten 68% Trägerstoffe, wohingegen die Tabletten aus der Patentanmeldung WO 95/05807 etwa zwischen 49% und 62% Trägerstoffe enthalten. In dem Dokument EP 0 330 284 A2 sind Tabletten mit hoch dosiertem Progesteron beschrieben, die mikrokristalline Cellulose (AVICEL) als Bindemittel enthalten.
Bekanntlicherweise kommen den Trägerstoffen in den Tabletten unterschiedliche Aufgaben zu. Sie dienen dazu, die Stabilität der Wirkstoffe zu erhöhen und je nach ihrer Art ein spezielles Freisetzungsprofil erzielen zu können, sie dienen aber vor allem dazu, das Verpressen der verschiedenen Bestandteile zu erleichtern, um eine Tablette zu erhalten, die hinsichtlich Härte, Zerfall und Lösungsverhalten gute Eigenschaften aufweist.
Nach langwierigen und umfangreichen Arbeiten und Forschungen ist es der Anmelderin jedoch gelungen, eine neuen Tablette mit natürlichem Progesteron zu entwickeln, die nur geringe Mengen Trägerstoffe enthält.
Obgleich sie deutlich geringere Mengen Trägerstoffe enthalten als die Tabletten nach dem Stand der Technik, so weisen die von der Anmelderin entwickelten Tabletten aber dennoch überraschenderweise und vollkommen unerwartet hervorragende Eigenschaften hinsichtlich Stabilität, Härte, Zerfall und Lösungsverhalten auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach eine Progesteron-Tablette, wobei die Tablette dadurch gekennzeichnet ist, dass ihr Gehalt an Trägerstoffen höchstens 45%, vorzugsweise höchstens 40% und noch stärker bevorzugt höchstens 38% beträgt, wobei die Anteile in Gewichtsprozent im Verhältnis zum gesamten Trockengewicht der Tablette ausgedrückt sind, und dadurch, dass sie wenigstens ein Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel enthält.
Außer dem Progesteron enthält die erfindungsgemäße Tablette Füll-, Spreng-, Gleit- und Bindemittel, darunter wenigstens ein Polyvinylpyrrolidon.
Als Beispiel für Füllmittel können Stärken, Polyole und Cellulosen genannt werden. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Tablette prägelatinierte Maisstärke, Mannit und mikrokristalline Cellulose.
Prägelatinierte Maisstärke ist eine Stärke, die physisch modifiziert wurde, um ein gutes Fließverhalten zu ermöglichen und um direkt verpressbar zu sein. Sie weist demnach zahlreiche Vorzüge hinsichtlich der Herstellung von Tabletten auf, wozu insbesondere die Verbesserung des Auflösungsverhaltens und die Gleiteigenschaft zählen.
Die mikrokristalline Cellulose weist gute Fließeigenschaften auf. Sie weist ferner gute Eigenschaften als Binde- und Sprengmittel auf, wodurch sie ein idealer Trägerstoff zur Herstellung von Tabletten durch Direktverpressung ist.
Als Beispiele für Sprengmittel können Carboxymethylcellulosen, Alginsäure sowie deren Natrium-Salz, und Stärken genannt werden. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Tablette vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose. Dieses Produkt wurde wegen seiner Eigenschaften als Sprengmittel sowie wegen seines hohen Absorptionsvermögens gewählt.
Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Gleitmittel ist Magnesiumstearat.
Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Bindemittel können Polyvinylpyrrolidone genannte werden, insbesondere das unter dem Markennamen Polyvidon K30 vertriebene Produkt. Dieses Produkt erlaubt eine fast unverzügliche Freisetzung des Wirkstoffs und ist überdies sehr leicht einsetzbar.
Einer der Vorzüge der erfindungsgegenständlichen Tablette ist, dass sie eine Zerfallszeit von weniger als 15 Minuten, vorzugsweise weniger als 10 Minuten und noch weiter bevorzugt von weniger als 5 Minuten aufweist.
Ein weiterer Vorzug der erfindungsgemäßen Tablette ist, dass sie ein Auflösungsprofil aufweist, derart, dass der Gehalt an freigesetztem Progesteron mindestens 75% in 15 Minuten, vorzugsweise in 10 Minuten und noch weiter bevorzugt in 5 Minuten beträgt.
Die erfindungsgemäße Tablette weist eine Härte von 20 bis 120 N, vorzugsweise von 30 bis 110 N und noch weiter bevorzugt von 40 bis 100 N auf.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Progesteron-Tabletten. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass

– eine erste Mischung aus Progesteron und Füllmitteln hergestellt wird,
– eine Benetzungssuspension hergestellt wird, die Polyvinylpyrrolidon enthält,
– eine Benetzung der ersten Mischung durch die Benetzungssuspension vorgenommen wird,
– ein Granulieren des Benetzungsprodukts vorgenommen wird, um ein Granulat zu erhalten,
– dem Granulat Spreng- und Füllmittel hinzugefügt werden, um eine zweite Mischung zu erhalten,
– der zweiten Mischung ein Gleitmittel hinzugefügt wird, um eine dritte Mischung zu erhalten,
– ein Verpressen dieser dritten Mischung vorgenommen wird, um Tabletten zu erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung folgt auf das Granulieren ein Entklumpen, Trocknen und schließlich eine Korngrößenverteilung.
Die Erfindung wird durch nachstehende, nicht einschränkende Beispiele näher erläutert.
BEISPIEL 1: PROGESTERON-TABLETTEN
Die Zusammensetzungen von erfindungsgemäßen Progesteron-Tabletten, die 200 bzw. 100 mg Wirkstoff enthalten, sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
BEISPIEL 2: ZUBEREITUNG VON PROGESTERON-TABLETTEN
Eine Tabletten-Charge, die 100 mg Progesteron pro Tablette enthält, wurde wie vorstehend beschrieben, hergestellt.
a) Zubereitung der Progesteron-Mischung
30 kg mikronisiertes Progesteron (erworben bei der Firma DIOSYNTH in Oss, Niederlande) werden mit 9,6 kg prägelatinierter Maisstärke für die Dauer von 10 Minuten im Behälter eines Planetenmischer-Granulators vom Typ BONNET vermischt, der über eine Rührachse vom Typ Lyre (in der Art eines Rührbesens) verfügt, um eine homogene Mischung zu erhalten.
b) Zubereitung der Benetzungssuspension
5,76 l gereinigtes Wasser werden in einen Behälter aus nicht rostendem Chromstahl gegeben. Gerührt wird mit Hilfe eines Mischers TURBOTEST RAYNERI, der über eine Rührachse in der Art eines Dispergier-Rührers verfügt.
Nach und nach werden 1,44 kg Polyvidon K30 (vertrieben durch die Firma BASF unter dem Markennamen KOLLIDON) zugefügt und so lange homogenisiert bis, sich das Polyvidon vollständig aufgelöst hat.
c) Benetzung
Die Benetzungslösung wird in dünnem Strahl über die in dem BONNET-Mischer befindliche Pulvermischung gegeben, wobei der Rührbesen („axe de type Lyre") für die Dauer von 30 Minuten auf Geschwindigkeit 1 gestellt ist.
d) Granulation
Nach der Benetzung wird die Mischung für die Dauer von 15 Minuten homogenisiert, um ein Granulat-Pulver zu erhalten.
e) Trocknen
Das Trocknen erfolgt in einem Trockenschrank bei einer Temperatur von 40°C für die Dauer von 6 Stunden.
f) Korngrößenverteilung
Die Korngrößenverteilung des Granulat-Pulvers erfolgt mit Hilfe eines oszillierenden Granulators FREWITT, der mit einem rostbeständigen Gitter mit einer Maschenweite von 1000 μm ausgestattet ist.
g) Hinzufügen der Spreng- und Füllmittel zum Granulat
In den Behälter eines Mischers ROUE RÖHN werden zu 39,6 kg des Granulats 4,168 kg prägelatinierte Stärke (AMIDON 1500) und 2,316 kg vernetzte Carboxymethylcellulose hinzugefügt und zweimal fünf Minuten vermischt.
Der so erhaltenen Mischung werden 0,232 kg Magnesiumstearat hinzugefügt und für die Dauer von drei Minuten vermischt, um die Endmischung zu erhalten.
h) Verpressen der Endmischung
Das Verpressen der Endmischung erfolgt auf einer Rundlaufpresse vom Typ FROGERAIS MR 200, die mit Prägestempeln ausgestattet ist. Die Maschine ist so eingestellt, dass bei Tabletten mit einem Stückgewicht von 160 mg eine Zerfallszeit von weniger als etwa 5 Minuten und eine Härte von etwa 40 N erzielt wird.
Die so erhaltenen Tabletten werden in kleinen wabenförmigen thermoverschweißten Blisterpackungen verpackt, die aus einer PVC-Folie mit einer Stärke von 250 μm gebildet sind, welche von einer Aluminiumfolie mit einer Stärke von 20 μm verschlossen wird.
Die auf diese Weise hergestellten Tabletten wurden einer Stabilitätsprüfung unterzogen.
Sie wurden 30 Tage lang bei 45°C in dichten Verpackungen aus Buntglas gelagert.
Es konnte am Ende dieses Zeitraums keine Veränderung der galenischen und analytischen Parameter festgestellt werden, was somit die gute Stabilität der erfindungsgemäßen Tabletten belegt.
BEISPIEL 3: ZERFALLSZEIT DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN TABLETTEN
Eine gemäss der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellte Tablette wurde in ein Becherglas mit 600 ml destilliertem Wasser gegeben und das Ganze auf 37°C erwärmt. Die einem vollständigen Kohäsionsverlust entsprechende Zerfallszeit betrug 3 Minuten.
BEISPIEL 4: AUFLÖSUNGSZEIT DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN TABLETTEN
Es wurden 6 Lösungsbehälter mit einem Fassungsvermögen von 1000 ml verwendet. In jeden Behälter wurde eine Tablette in ein Lösungsmedium gegeben, das 1000 ml einer wässrigen Lösung mit 1% (m/v) Natriumlaurylsulfat enthält. Die Lösung wurde dann in jedem Behälter mit Hilfe eines Dissolutionsapparats mit Drehflügeln der Firma PHARMATEST vom Typ PTWS III durchgerührt. Die Drehflügel wurden in das Lösungsmedium mit einem Abstand von 25 mm ± 2 mm zwischen Drehflügel und Boden des Behälters eingetaucht. Die Drehflügel wurden mit einer Rührgeschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute bewegt.
Alle 5 Minuten wurde aus jedem Behälter 1 ml Lösungsmedium entnommen.
Jede Probe wurde mittels HPLC (= 240 ηm) nach Einspritzen von 20 μl zu analysierender Lösung dosiert.
Die in 1 dargestellte Kurve zeigt das erhaltene Auflösungsprofil. Mindestens 75% des Progesterons ist nach einer Auflösungszeit von 15 Minuten freigesetzt.
BEISPIEL 5: BIOVERFÜGBARKEIT DES IN DEN ERFINDUNGSGEMÄSSEN TABLETTEN ENTHALTENEN PROGESTERONS
Es wurde eine pharmakokinetische Studie an fünf Patienten durchgeführt, um die Freisetzung des Progesterons nachzuweisen, das in Tabletten zu 100 mg enthalten ist, die die in der vorstehend genannten Tabelle 1 beschriebene Zusammensetzung aufweisen.
Die nachstehende Tabelle II zeigt die im Blut freigesetzten Progesteron-Konzentrationen für die angegebenen Zeitspannen bis zu 24 Stunden nach Verabreichung der Tablette.
2 zeigt einen Mittelwert der im Blut der fünf Patienten freigesetzten Progesteron-Konzentration.
Diese Ergebnisse belegen die gute Bioverfügbarkeit des in den erfindungsgemäßen Tabletten enthaltenen Progesterons.

Claims

Progesterontablette, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Gehalt an Arzneimittelträgern höchstens 45%, vorzugsweise höchstens 40% und noch stärker bevorzugt höchstens 38% beträgt, wobei die Prozentsätze in Gewichtsprozenten im Verhältnis zum gesamten Trockenmaterial der Tablette ausgedrückt sind, und dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel enthält.
Progesterontablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zerfallszeit von weniger als 15 Minuten, vorzugsweise weniger als 10 Minuten und noch weiter bevorzugt von weniger als 5 Minuten aufweist.
Progesterontablette nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein solches Auflösungsprofil aufweist, dass der Progesterongehalt von mindestens 75% in 15 Minuten freigesetzt wird, vorzugsweise in 10 Minuten und noch weiter bevorzugt in 5 Minuten.
Progesterontablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Härte von 20 bis 120 N, vorzugsweise von 30 bis 110 N und noch weiter bevorzugt von 40 bis 100 N aufweist.
Progesterontablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie – außer Progesteron und mindestens einem Polyvinylpyrrolidon – Füllmittel, Sprengmittel, Gleitmittel und Bindemittel enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass: – eine erste Mischung aus Progesteron und Füllmittel hergestellt wird, – eine Benetzungssuspension, die Polyvinylpyrrolidon enthält, hergestellt wird, – eine Benetzung der ersten Mischung durch die Benetzungssuspension durchgeführt wird, – eine Granulierung des Produkts der Benetzung durchgeführt wird, um ein granuläres Produkt zu erhalten, – Sprengmittel und Füllmittel zum granulären Produkt hinzugefügt werden, um eine zweite Mischung zu erhalten, – ein Gleitmittel zur zweiten Mischung hinzugefügt wird, um eine dritte Mischung zu erhalten, – ein Verpressen dieser dritten Mischung vorgenommen wird, um die Tabletten zu erhalten.