DE69815700T2

DE69815700T2 - Tetrahydro gamma-carboline

Info

Publication number: DE69815700T2
Application number: DE69815700T
Authority: DE
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: KR20010022391A; TR200000616T2; EP1015451A1; IL134894A0; EE200000059A; PL191863B1; SK285594B6; AU752410B2; BR9811769A; RU2208614C2; ES2202902T3; DE69815700D1; CN1110496C; US6506768B2; PL339143A1; CZ2000726A3; AU9742198A; CN1269800A; HRP20000108A2; US6303614B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydro-γ-carboline mit breitem therapeutischem Potential sowie ihre Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In der am 13. Januar 1987 veröffentlichten US-4,636,563 und der am 9. Juni 1987 veröffentlichten US-4,672,117 werden 2-(Heteroarylalkyl)tetrahydro-γ-carboline mit antipsychotischer Wirkung beschrieben. In der am 10. April 1996 veröffentlichten EP-A-0,705,832 werden 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolylalkyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazolone als serotonerge Modulatoren beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und weisen ein interessantes Breitband-Rezeptorbindungsprofil auf. Im Vergleich zu den strukturverwandten bekannten Verbindungen besitzen sie überraschenderweise eine größere therapeutische Breite.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel
die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und die stereochemisch isomeren Formen davon, wobei:
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R² jeweils unabhängig voneinander für ein Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Nitro steht;
n für 0, 1, 2 oder 3 steht;
Alk für C_1-6-Alkandiyl steht;
D für einen Rest der Formel
worin
X jeweils unabhängig voneinander O, S oder NR¹² bedeutet;
R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet;
R⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino oder Mono- oder Di(aryl-C_1-6-alkyl)amino bedeutet;
R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten; oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest -R⁴-R⁵- der Formel -CH₂-CH₂-CH₂- (a-1); -CH₂-CH₂-CH2-CH₂- (a-2); -CH=CH-CH₂- (a-3); -CH₂-CH=CH- (a-4) oder -CH=CH-CH=CH- (a-5)bilden können, wobei ein oder zwei Wasserstoffatome der Reste (a-1) bis (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-6-alkyl, Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy oder C_1-10-Alkylcarbonyloxy ersetzt sein können oder, sofern möglich, zwei geminale Wasserstoffatome durch C_1-6-Alkyliden oder Aryl-C_1-6-alkyliden ersetzt sein können; oder
-R⁴-R⁵- auch für -S-CH₂-CH₂- (a-6); -S-CH₂-CH₂-CH₂- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH₂-CH₂- (a-9); -NH-CH₂-CH₂-CH₂- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) oder -CH=CH-O- (a-14)stehen kann, wobei ein oder, sofern möglich, zwei oder drei Wasserstoffatome in den Resten (a-6) bis (a-14) jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl oder Aryl ersetzt sein können;
steht; und
Aryl für gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-6-Alkyl substituiertes Phenyl steht.
In den vorhergehenden Definitionen steht Halogen generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod. C_1-4-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen. C_1-6-Alkyl bedeutet C_1-4-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Pentyl, Hexyl oder dergleichen. C_1-10-Alkyl bedeutet C_1-6-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen. C_1-4-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Alkandiylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2- Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C_1-6-Alkandiyl bedeutet C_1-4-Alkandiylreste und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen; C_1-6-Alkyliden bedeutet zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Alkylidenreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, Ethyliden, 1-Propyliden, 1-Butyliden, 1-Pentyliden, 1-Hexyliden und dergleichen.
Außerdem bezieht sich im folgenden der Begriff Benzyl auf Phenylmethyl. Andere Bezeichnungen für γ-Carbolin sind 5H-Pyrido[4,3-b]indol, 3-Azacarbazol und 3-Azarbazol.
Unter den hier angesprochenen Additionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren zu bilden vermögen, wie beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
Unter den oben angesprochenen pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen versteht man auch die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und insbesondere Metall- oder Amin-Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Salze erhält man zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel (I), die saure Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen, wie beispielsweise Ammoniumsalzen, Alkali- und Erdalkalisalzen, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalzen und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die Form der freien Säure bzw. freien Base umgewandelt werden.
Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Diese Solvate sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Beispiele für derartige Solvate sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Unter „stereochemisch isomere Formen" sind hier alle möglichen isomeren Formen zu verstehen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen aber zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung gehören.
Der Begriff „Verbindungen der Formel (I)" soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und alle stereoisomeren Formen einschließen.
Zu einer speziellen Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:

1) R² steht für Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy;
2) n steht für 0 oder 1;
3) Alk steht für C_1-4-Alkandiyl; vorzugsweise steht Alk für 1,2-Ethandiyl;
4) D steht für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁴ Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino oder Mono- oder Di(aryl-C_1-6-alkyl)amino bedeutet oder -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2) oder (a-5), worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-6-Alkyloxy ersetzt sein können, oder einen Rest der Formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) oder (a-14), worin ein oder, sofern möglich, zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein können, bedeutet;
5) D steht für einen Rest der Formel (b) und R⁶ und R⁷ stehen zweckmäßigerweise für Methyl;
6) D steht für einen Rest der Formel (c) und R⁸ steht zweckmäßigerweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl;
7) D steht für einen Rest der Formel (d), worin R⁹ Aryl bedeutet; und zweckmäßigerweise bedeutet R⁹ 4-Fluorphenyl und der Piperidinring ist in der 3- oder 4-Position an den Rest des Moleküls gebunden;
8) D steht für einen Rest der Formel (e), worin X S oder NH bedeutet und R¹⁰ Wasserstoff bedeutet; oder
9) D steht für einen Rest der Formel (f), worin X S oder NCH₃ bedeutet.

In dem Fall, daß n für 1 steht, steht der Substituent R² zweckmäßigerweise in der 6-, 7- oder 8-Position der γ-Carbolingruppierung, vorzugsweise in der 7- oder 8-Position, und R² steht vorzugsweise für Chlor, Fluor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy.
Zweckmäßigerweise steht D für einen Rest der Formel (a), (d), (e) oder (f).
Zu einer interessanten Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder Aryl steht; R² für Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; n für 0 oder 1 steht; Alk für C_1-4-Alkaldiyl steht; D für einen Rest der Formel (a) oder (e) und insbesondere für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1- ₆-Alkyl bedeutet und -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) oder (a-8), worin ein oder, sofern möglich, zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein können, bedeutet, oder einen Rest der Formel (e), worin X S bedeutet und R¹⁰ Wasserstoff bedeutet, steht.
Zu einer anderen interessanten Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R² für Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; n für 0 oder 1 steht; Alk für C_1-4-Alkandiyl steht; D für einen Rest der Formel (a) oder (f) und insbesondere für einen Rest der Formel (a), worin R⁴ Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino oder Mono- oder Di(aryl-C_1-6-alkyl)amino bedeutet oder -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) oder (a-11), worin ein oder, sofern möglich, zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel (f), worin X für NR¹² steht, ersetzt sein können, bedeutet, steht.
Zu noch einer anderen interessanten Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; n für 0 oder 1 steht, Alk für C_1-4-Alkandiyl steht; D für einen Rest der Formel (a), (e) oder (f) und insbesondere für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁴ Amino bedeutet oder -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2) oder (a-5), worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-6-Alkyloxy ersetzt sein können, oder einen Rest der Formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) oder (a-14), worin ein oder, sofern möglich, zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein können, bedeutet, oder einen Rest der Formel (e), worin X S oder NR¹² bedeutet und R¹⁰ Wasserstoff bedeutet, oder einen Rest der Formel (f), worin X S oder NR¹² bedeutet, steht.
Zu noch einer anderen interessanten Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl steht; R² für Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; n für 0 oder 1 steht; Alk für C_1-4-Alkandiyl steht; D für einen Rest der Formel (a), (d) oder (e) und insbesondere für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet oder -R⁴-R⁵-einen Rest der Formel (a-5), worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Halogen ersetzt sein können, oder einen Rest der Formel (a-6) oder (a-8) bedeutet, oder einen Rest der Formel (d), worin R⁹ Aryl bedeutet, oder einen Rest der Formel (e), worin X S oder NR¹² bedeutet und R¹⁰ Wasserstoff bedeutet, steht.
Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff steht; n für 0 steht oder n für 1 steht, wobei R² für ein Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy steht; Alk für 1,2-Ethandiyl steht und D für einen Rest der Formel (a) oder (f) und insbesondere für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1- ₆-Alkyl bedeutet, R⁴ Amino bedeutet, R⁵ C_1-6-Alkyl bedeutet oder -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) oder (a-11), worin ein Wasserstoffatom durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein kann, bedeutet, oder einen Rest der Formel (f), worin X NR¹² bedeutet und R¹¹ C_1-6-Alkyl bedeutet, steht; insbesondere diejenigen, in denen R¹ für Wasserstoff steht; n für 0 steht oder n für 1 steht, wobei R² für Chlor, Methyl oder Methoxy steht; Alk für 1,2-Ethandiyl steht und D für einen Rest der Formel (a), worin R³ Methyl bedeutet, R⁴ Amino bedeutet, R⁵ Methyl bedeutet oder -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) oder (a-11), worin ein Wasserstoffatom durch Methyl ersetzt sein kann, oder einen Rest der Formel (f), worin X N-CH₃ bedeutet und R¹¹ Methyl bedeutet, steht.
Andere besonders interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Wasserstoff steht; n für 0 steht oder n für 1 steht, wobei R² für ein Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; Alk für 1,2-Ethandiyl steht und D für einen Rest der Formel (a) und insbesondere für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl bedeutet und R⁴ und R⁵ gemeinsam -R⁴-R⁵- der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) oder (a-8), worin ein Wasserstoffatom durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein kann, bilden, steht; insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R¹ für Wasserstoff steht, n für 0 steht oder n für 1 steht, wobei R² für Chlor, Fluor oder Methyl steht; Alk für 1,2-Ethandiyl steht und D für einen Rest der Formel (a), worin R³ Methyl bedeutet und R⁴ und R⁵ gemeinsam -R⁴-R⁵- der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) oder (a-8), worin ein Wasserstoffatom durch Methyl ersetzt sein kann, bilden, steht.
Zu einem bevorzugten Satz von Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff, Methyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl oder 4-Fluorphenyl steht.
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen durch N-Alkylierung eines 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-Derivats der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III) nach der in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
Insbesondere kann man das Zwischenprodukt (III), worin W¹ für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Methylisobutylketon, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Triethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Kaliumiodid, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) umsetzen.
Bei dieser und in folgenden Umsetzungen können die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen D für einen Rest der Formel (d) steht und die durch die Formel (I-d) wiedergegeben werden, können durch N-Acylierung eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem Acylderivat der Formel (V), worin W² für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Triethylamin, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen D für einen Rest der Formel (e) steht und die durch die Formel (I-e) wiedergegeben werden, können durch N-Alkylierung eines Amins der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin W³ für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Toluol, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, hergestellt werden.
Alternativ dazu kann man Zwischenprodukte der Formel (VI) mit Zwischenprodukten der Formel (VII) in Gegenwart von Kupfer N-alkylieren.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch an sich bekannte Reaktionen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie beispielsweise gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel.
Eine Reihe von Zwischenprodukten und Edukten sind im Handel erhältlich oder bekannt und nach an sich bekannten Verfahrensweisen zugänglich.
So werden beispielsweise einige der Zwischenprodukte der Formel (III) und ihre Herstellung in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschrieben.
Zwischenprodukte der Formel (II), in denen R¹ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (II–a) wiedergegeben werden, können im allgemeinen durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VIII), worin P für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Alkyloxycarbonylgruppe, steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu einem Zwischenprodukt der Formel (X) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise durch Mischen des Zwischenprodukts der Formel (X) mit Kaliumhydroxid in 2-Propanol, hergestellt werden. Alternativ dazu kann man das Zwischenprodukt der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, mit einem Reagenz der Formel (XI), worin R^1' die gleiche Bedeutung wie R¹ hat, aber nicht für Wasserstoff steht, und W⁴ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, weiter zu einem Zwischenprodukt der Formel (XII) umsetzen, welches anschließend nach an sich bekannten Methoden entschützt werden kann, was eine Verbindung der Formel (II), worin R¹ nicht für Wasserstoff steht, ergibt, wobei diese Verbindungen durch die Formel (II-b) wiedergegeben werden.
Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIII), worin P für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Alkyloxycarbonylgruppe, steht und W⁵ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise eine p-Toluolsulfonyloxygruppe und dergleichen, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, hergestellt werden. Das so gebildete Zwischenprodukt kann nach an sich bekannten Entschützungsmethoden entschützt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI) können durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV), worin P für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, steht und W⁶ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylisobutylketon, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Kaliumiodid, hergestellt werden. Das so gebildete Zwischenprodukt kann nach an sich bekannten Entschützungsmethoden entschützt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), in denen Alk für 1,3-Propandiyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (VI–3) wiedergegeben werden, können zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit Acrylnitril in einem unter den Reaktiongsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise 2-Propanol, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise einer quaternären Ammoniumverbindung, z. B. Aliquat 336, hergestellt werden, wobei man ein Nitrilderivat der Formel (XV) erhält, welches anschließend nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff mit Raney-Nickel als Katalysator in Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, zum entsprechenden Aminderivat reduziert werden kann.
Zwischenprodukte der Formel (VI), in denen Alk für 1,4-Butandiyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (VI–4) wiedergegeben werden, können zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI), worin W⁷ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Kaliumiodid, hergestellt werden, wobei man ein Nitrilderivat der Formel (XVII) erhält, welches anschließend nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff mit Raney-Nickel als Katalysator in Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, zum entsprechenden Aminderivat reduziert werden kann.
Einige Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoff atom. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon zeigen alle eine besondere Affinität zu Serotoninrezeptoren, wie 5-Hydroxytryptaminrezeptoren des 5HT₁- und 5-HT₂-Typs, und wirken darauf antagonistisch, teilantagonistisch oder agonistisch. Neben ihrer Affinität zu serotonergen Rezeptoren binden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Liganden an die α2- oder Dopaminrezeptoren oder inhibieren selektiv die Serotoninwiederaufnahme. Durch dieses Breitband-Rezeptorbindungsprofil gewinnen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine große therapeutische Breite. Sie eignen sich daher zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch Störungen des serotonergen Systems, insbesondere unter Beteiligung von Rezeptoren des 5HT₂-Typs, gekennzeichnet sind. Sie eignen sich daher zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, einschließlich psychotischen Störungen, wie z. B. Schizophrenie, Spannungs- und Depressionszuständen, Neurosen, Psychosen, manischdepressiven Psychosen, aggressivem Verhalten, Angst und dergleichen. Da Serotonin des weiteren ein wirksamer Broncho- und Vasokonstriktor ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Antagonisten auf die Serotoninrezeptoren wirken, auch gegen Bluthochdruck und Gefäßerkrankungen, wie Migräne und mit Migräne in Zusammenhang stehende Störungen, verwendet werden. Verbindungen, die das serotonerge System kontrollieren, sind mit einer Reihe anderer Eigenschaften in Verbindung gebracht worden, wie z. B. Appetitzüglung und Förderung von Gewichtsverlust, was sich bei der Bekämpfung von Fettleibigkeit als effektiv erweisen kann; Linderung von Entzugssymptomen bei Abhängigen, die das Trinken oder Rauchen einzustellen versuchen; und auch mit gastrointestinalen Störungen, wie z. B. Störungen der Kolonbewegung.
Außerdem trägt die Hemmwirkung einer besonderen Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Wiederaufnahme von Serotonin zur Wirksamkeit bei der Behandlung von Spannungs- und Depressionszuständen bei.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich ferner durch ihre zentrale α₂-Adrenozeptor-Antagonistenwirkung aus. Zentrale α₂-Adrenozeptor-Antagonisten erhöhen bekanntlich die Noradrenalin-Ausschüttung, indem sie präsynaptisch α₂-Rezeptoren, die auf die Ausschüttung des Neurotransmitters inhibierend wirken, blockieren. Durch Erhöhung der Noradrenalinkonzentrationen können α₂-Antagonisten insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Depression verwendet werden und sind potentiell auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und Demenz geeignet, da α₂-Antagonisten bekanntlich die Ausschüttung von Acetylcholin fördern (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68: 778–785).
Eine besondere Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt eine ausgeprägte Affinität zu dopaminergen Rezeptoren, was in Kombination mit einer Affinität zu serotonergen Rezeptoren bei der Psychosebehandlung von therapeutischer Bedeutung ist.
Das 5-HT₂-Rezeptorbindungsprofil der Verbindungen der Formel (I) wird im pharmakologischen Beispiel C.1 besprochen. Das Bindungsprofil für andere Rezeptoren, wie die α₂-adrenergen Rezeptoren oder die dopaminergen Rezeptoren, kann anhand von analogen Radioligandenbindungsstudien demonstriert werden. Des weiteren können die serotonergen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen an Hand des „Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) test in rats", der in Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238–253 (1977), beschrieben wird, nachgewiesen werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression, Angst und Psychose.
Im Hinblick auf die Brauchbarkeit der in Rede stehenden Verbindungen bei der Behandlung oder Prävention der oben aufgeführten Erkrankungen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Erkrankungen, insbesondere an Depression, Angst oder Psychose, leiden, bereit, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxids oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes davon, die bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit dem serotonergen System in Zusammenhang stehen, wirksam sind, systemisch verabreicht.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame therapeutische Tagesmenge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht beträgt. Die bei der Behandlung einer der oben aufgeführten Erkrankungen zu verwendende genaue Dosis ist vom behandelnden Arzt subjektiv zu bestimmen. Zu berücksichtigen sind hierbei u. a. die Schwere der Erkrankung und die Größe, das Alter und das Ansprechmuster des Patienten.
Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Additionssalzform oder in Form der freien Säure oder Base als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glycole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, mit verwendet werden können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Additionssalze von (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden freien Base- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die als Einheitsdosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiel für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffel voll, Eßlöffel voll und dergleich sowie deren getrennt vorliegende Vielfachen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Versuchsteil
A. Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A1

a) Eine Mischung aus 4-Oxo-1-piperidincarbonsäureethylester (0,23 mol) und 4-(Benzyloxy)phenylhydrazin (0,23 mol) in Ethanol (400 ml) wurde gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und auf dem Filter mit H₂O/2-Propanol (200 ml) gewaschen. Der Niederschlag wurde in CHCl₃ (300 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN (300 ml) kristallisiert und auf 0°C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 51,0 g (63%) 1,3,4,5-Tetrahydro-8-(phenylmethoxy)-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 1) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1)(0,09 mol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde unter N₂-Strom bei 10°C gerührt. Dann wurde portionsweise Natriumhydrid (60%ig; 0,1 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Benzylbromid (0,1 mol) wurde noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt und in kaltes Wasser (500 ml) gegossen. Diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 250 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde mit CH₃CN (50 ml) gewaschen und abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, was 30,0 g (76%) 1,3,4,5,-Tetrahydro-8-(phenylmethoxy)-5-(phenylmethyl)-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 2) ergab.
c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2)(0,067 mol) und KOH(0,67 mol) in 2-Propanol (250 ml) wurde gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde Wasser (300 ml) zugegeben und das organische Lösungsmittel azeotrop entfernt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH₂Cl₂ (300 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH₃CN (50 ml) gewaschen, abfiltriert und getrocknet, was 22,7 g (92%) 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(phenylmethoxy)-5-(phenylmethyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol (Zwischenprodukt 3) ergab.
d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (3) (0,062 mol) in Methanol (400 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bis zur vollständigen Auflösung auf 50°C erwärmt. Diese Lösung wurde bei 50°C mit Palladium auf Kohle (10%; 5 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquivalent) wurde die Hydrierung beendet und Essigsäure (50 ml) zum Lösen des Niederschlags zugegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert, wonach das Filtrat mit HCl/2-Propanol (30 ml) angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in CH₃CN (100 ml) suspendiert, abfiltriert und getrocknet, was 14,5 g (74%) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-(phenylmethyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 8) ergab.

Beispiel A.2

a) Eine Mischung aus 2,3,4,5-Tetrahydro-8-methyl-1H-pyrido[4,3-b]indol(0,079 mol), Ethyl-3-chlorpropanamid (0,097 mol), Na₂CO₃ (15 g) und Kaliumiodid (0,1 g) in Methylisobutylketon (350 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft, was 20 g (80%) [3-(1,3,4,5-Tetrahydro-8-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]carbamidsäureethylester (Zwischenprodukt 10) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (10) (0,063 mol) und KOH (35 g) in 2-Propanol (300 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt, wonach diese Mischung mit Methylisobutylketon extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 85/15) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 7 g (46%) 1,3,4,5-Tetrahydro-8-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanamin (Zwischenprodukt 11) ergab.

Beispiel A.3

a) Eine Mischung aus 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido[4,3-b]indol(0,07 mol), Acrylnitril (0,14 mol) und Aliquat 336 (3 Tropfen) in 2-Propanol (150 ml) wurde gerührt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Eisbad abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Diisopropylether (50 ml) gewaschen und getrocknet wurde, was 14,5 g (87%) 1,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2H-pyridol[4,3-b]indol-2-propannitril (Zwischenprodukt 15) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (15) (0,06 mol) in NH₃/CH₃OH (400 ml) wurde mit Raney-Nickel (3 g) als Katalysator bei 20°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 14,6 g 1,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanamin (Zwischenprodukt 16) ergab.

Beispiel A.4

a) Eine Mischung as 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol (0,2 mol) und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon (0,2 mol) in Methanol (700 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%; 3 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4%; 2 ml) bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 69 g 2,3,4,5-Tetrahydro-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol (Zwischenprodukt 24) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (24) (0,20 mol) in Methanol (700 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%; 3 g) als Katalysator bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether/CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 44,1 g (86,4%) 2,3,4,5-Tetrahydro-2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol (Zwischenprodukt 25) ergab.

Die folgenden Zwischenprodukte wurden gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt.
Tabelle 1
B. Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
Beispiel B.1

a) Eine Mischung aus 6-(2-Bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid (0,017 mol), Zwischenprodukt (9) (0,015 mol) und Natriumcarbonat (0,075 mol) in Methylisobutylketon (250 ml) wurde gerührt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde heiß filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus N,N-Dimethylformamid (20 ml) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, auf einem Filter mit Methanol (5 ml) gewaschen und getrocknet, was 0,8 g (14%) 3,7-Dimethyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-5H-thiazolo[3,2- a]pyrimidin-5-on (Verbindung 59) ergab.
b) In Analogie zu Verbindung 59, aber unter Zusatz einer katalytisch wirksamen Menge von Natriummethanolat (30%ige Lösung) zum Reaktionsgemisch, wurde 7-[2-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on (Verbindung 2) hergestellt.
c) In Analogie zu Verbindung 59, aber unter Zusatz einer katalytisch wirksamen Menge von Kaliumiodid zum Reaktionsgemisch, wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (Verbindung 81) hergestellt.
d) In Analogie zu Verbindung 59, aber unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid anstelle von Methylisobutylketon als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, wurde (±)-1-(4-Fluorbenzoyl)-3-[(1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]piperidin-(E)-2-butendisäuresalz (1 : 1) (Verbindung 117) hergestellt.
e) In Analogie zu Verbindung 59, aber unter Verwendung von Triethylamin anstelle von Natriumcarbonat, wurde 3-[2-(7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-9-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (Verbindung 20) hergestellt.
f) In Analogie zu Verbindung 117, aber unter Verwendung von Triethylamin anstelle von Natriumcarbonat, wurde 2,3-Dihydro-7-methyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (Verbindung 62) hergestellt.
g) Eine Mischung aus 6-(2-Chlorethyl)-2,7-dimethyl-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (4,2 g), 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol (2,65 g), Natriumhydrogencarbonat (2 g), Kaliumiod (0,1 g) in 1-Butanol (122 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel : CHCl₃/CH₃OH 95/5) gereinigt. Das Lösungsmittel der gewünschten Fraktion wurde eingedampft, wonach der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert wurde, was 1,6 g (28,1%) 6-[2-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-indol-2-yl)ethyl]-2,7-dimethyl-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (Verbindung 42) ergab.
h) In Analogie zu Verbindung 59, aber unter Verwendung von Chloroform anstelle von Methylisobutylketon als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, wurde (±)-1-(4-Fluorbenzoyl)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-y1)ethyl]piperidin-(E)-2-butendisäuresalz (2 : 3) (Verbindung 120) hergestellt.

Beispiel B.2
Eine Mischung aus Zwischenprodukt 26 (0,01 mol) und Triethylamin (0,011 mol) in Chloroform (150 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-Fluorbenzoylchlorid (0,011 mol) wurde das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) versetzt und 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH₃CN (40 ml) verfestigt, abfiltriert und getrocknet, was 2,7 g (66%) (±)-1-(4-Fluorbenzoyl)-3-[(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]piperidin (Verbindung 119) ergab.
Beispiel B.3

a) Eine Mischung aus 2-Chlorbenzothiazol (0,02 mol), Zwischenprodukt 18 (0,018 mol) und Natriumhydrogencarbonat (0,040 mol) in Ethanol (120 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und klarfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulen chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,4 g (50%) N-2-Benzothiazolyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyridol[4,3-b]indol-2-butanamin (Verbindung 107) ergab.
b) In Analogie zu Verbindung 107, aber unter Ersatz von Natriumcarbonat durch Natriumhydrogencarbonat und von Ethanol durch Toluol, wurde N-2-Benzothiazolyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-butanamin (Verbindung 108) hergestellt.

Beispiel B.4
Eine Mischung aus 2-Chlor-1H-benzimidazol (0,015 mol), Zwischenprodukt 16 (0,015 mol) und Kupfer (0,015 mol) wurde in einem Ölbad bei 180°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und das Produkt in CHCl₃ (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Dicalite filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CHCl₃/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH₃CN (50 ml) gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem CH₃CN (20 ml) gewaschen und dann getrocknet, was 1,1 g (17%) N-1H-Benzimidazol-2-yl-1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanamin-dihydrochlorid-hemihydrat (Verbindung 105) ergab.
In den Tabellen 2 bis 8 sind Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden, wie in der Spalte „Bsp. Nr." angegeben.
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 7
Tabelle 8
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1
Die Bestimmung von 5HT₂-Rezeptoren erfolgte durch Radioligandenbindungsstudien entweder in Homogenaten aus Rattenhirnen oder in einer aus L929sA-Zellen (Maus-Fibrokarzinomzellen), die mit humaner 5HT_2A-RezeptorcDNA stabil transfiziert worden waren, hergestellten Membranfraktion.
Probenherstellung
5HT₂-Bindung in Ratten-Frontalkortex
In einer Ratten-Frontalkortex-Membranfraktion wurden 5HT₂-Rezeptoren bestimmt. Hierfür wurden Wistar-Ratten durch Dekapitation getötet, wonach die Gehirne entnommen und der Frontalkortex herausprepariert wurde. Der Frontalkortex wurde in 50 mM Tris-HCL-Puffer, pH 7,7, homogenisiert. Das Homogenat wurde 10 Minuten bei 23,000 g zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde durch erneutes Suspendieren und Zentrifugieren zweimal gewaschen, wonach das Pellet schließlich in 50 mM Tris-HCL-Puffer, pH 7,7, in einer Verdünnung von 100 (vol./Gewebefeuchtgewicht) suspendiert wurde. 400 μl des Homogenats wurden in einem Gesamtinkubationsvolumen von 0,5 ml mit 1 nM [³H] Ketanserin 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Inkubation wurde durch Schnellfiltration auf einer manuellen Mehrfachfiltrationsvorrichtung gestoppt. Die Filter wurden zweimal mit eiskaltem Puffer gewaschen und in einem Flüssigkeitsscintillationszähler ausgezählt. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM Methysergid bestimmt.
5HT_2A-Bindung in L929sA-Zellen
Humane 5HT_2A-Rezeptoren exprimierende L929sA-Zellen wurden in Petrischalen in DMEM-Medium (Gibco Cat.-Nr. 41965–039) mit 5% durch Hitze inaktiviertem fötalem Kalbserum und in Gegenwart von Penicillin und Streptomycinsulfat kultiviert. 24 h vor dem Sammeln wurden die Zellen mit m-Interferon-b (1000 U/ml Medium) induziert. Die Zellen wurden durch Abkratzen und Zentrifugieren bei niedriger Geschwindigkeit (5 Minuten bei 1500 g) gesammelt. Dann wurden die Zellen homogenisiert und 10 Minuten bei 23,000 g zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde in 50 mM Tris-HCl, pH 7,7, verdünnt und bei –70°C aufbewahrt. Am Versuchstag wurde ein Fläschchen aufgetaut und in Tris-HCl-Puffer verdünnt. 5HT_2A-Rezeptoren werden mit 0,1 nM [¹²⁵I] 4-Amino-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-4-methyl-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-dihydrat markiert. Membranen (0,2 ml) wurden in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml 60 Minuten bei 37°C mit dem Radioliganden inkubiert. Die Reaktion wurde durch Schnellfiltration gestoppt, wonach die Rundfilter in einem Auto-Gamma-Spectralphotometer ausgezählt wurden.
Datenanalyse
Die Zähldaten aus Bestimmungen in Gegenwart von Testverbindung wurden automatisch als Prozent der ohne Testverbindung gemessenen Gesamtbindung ausgedrückt. Daraus wurden die pIC₅₀-Werte (-log-IC₅₀-Werte; IC₅₀ = Konzentration in M, die 50% der spezifischen Radioligandenbindung oder Neurotrnsmitteraufnahme inhibiert) abgeleitet, die in Tabelle 9 aufgeführt sind („-" bedeutet „nicht gemessen").
Tabelle 9
Beispiel C.2: In-vitro-Bindungsaffinität zu α₂-Rezeptoren
Die Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit α₂-Rezeptoren wurde mit Hilfe eines in-vitro-Radioliganden-Bindungsexperiments beurteilt.
Dazu wird im allgemeinen eine geringe Konzentration eines Radioliganden mit hoher Bindungsaffinität zu einem bestimmten Rezeptor mit einer mit einem speziellen Rezeptor angereicherten Probe einer Gewebepräparation oder mit einer Präparation von klonierte Humanrezeptoren exprimierenden Zellen in einem gepufferten Medium inkubiert. Hierbei bindet der Radioligand an den Rezeptor. Nach Erreichen von Bindungsgleichgewicht wird die rezeptorgebundene Radioaktivität von der ungebundenen Radioaktivität getrennt und die rezeptorgebundene Aktivität gezählt. Die Beurteilung der Wechselwirkung der Testverbindungen mit dem Rezeptor erfolgt in kompetitiven Bindungsexperimenten. Der die Rezeptorpräparation und den Radioliganden enthaltenden Inkubationsmischung werden verschiedene Konzentrationen der Testverbindung zugesetzt. Die Bindung des Radioliganden wird durch die Testverbindung proportional zu seiner Bindungsaffinität und seiner Konzentration inhibiert.
Als Radioligand für die α₂-Rezeptorbindung diente ³H-Clonidin und als Gewebepräparation Rattenkortex. Die Verbindungen Nr. 1 bis 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 bis 41, 43, 52 bis 57, 60, 63, 66 bis 74, 81 bis 89 und 96 bis 98 ergaben bei einer Testkonzentration von 10^–6 M oder weniger eine Inhibierung von mehr als 50%, und die anderen Verbindungen ergaben bei einer Testkonzentration von 10^–6 M eine Inhibierung von weniger als 50%.
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff „aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Beispiel D.1: Kapseln
20 g A. S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Laktose, 0,8 g kolloidales Silicondioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird dann in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg A. S. enthalten.
Beispiel D.2: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus 100 g A. S., 570 g Laktose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocket und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Zellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugegeben. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylzellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylzellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugegeben. 10 g Polyethylenglycol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst.
Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einer Beschichtungsvorrichtung mit der so erhaltenen Mischung überzogen.
Beispiel D.3: Lösung zur oralen Verabreichung
9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 Gramm A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 1 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel D.4: Injektionslösung
1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremropylester wurden in etwa 0,5 1 kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf etwa 50°C wurde unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglycol und 4 Gramm A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 1 aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg/ml A. S. ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

Verbindung der Formel
eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei: R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C_1-6-Alkyl steht; R² jeweils unabhängig voneinander für ein Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Nitro steht; n für 0, 1, 2 oder 3 steht; Alk für C_1-6-Alkandiyl steht; D für einen Rest der Formel
worin X jeweils unabhängig voneinander 0, S oder NR¹² bedeutet; R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino oder Mono- oder Di(aryl-C_1-6-alkyl)amino bedeutet; R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten; R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest -R⁴-R⁵- der Formel -CH₂-CH₂-CH₂- (a-1); -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2); -CH=CH-CH₂- (a-3); -CH₂-CH=CH- (a-4) oder -CH=CH-CH=CH- (a-5)bilden können, wobei ein oder zwei Wasserstoffatome der Reste (a-1) bis (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-6-alkyl, Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy oder C_1-10-Alkylcarbonyloxy ersetzt sein können oder, sofern möglich, zwei geminale Wasserstoffatome durch C_1-6-Alkyliden oder Aryl-C_1-6-alkyliden ersetzt sein können; oder -R⁴-R⁵- auch für -S-CH₂-CH₂- (a-6); -S-CH₂-CH₂-CH₂- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH₂-CH₂- (a-9); -NH-CH₂-CH₂-CH₂- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) oder -CH=CH-O- (a-14)stehen kann, wobei ein oder, sofern möglich, zwei oder drei Wasserstoffatome in den Resten (a-6) bis (a-14) jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl oder Aryl ersetzt sein können; steht; und Aryl für gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-6-Alkyl substituiertes Phenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der n für 0 oder 1 steht und R² in der 6-, 7- oder 8-Position der γ-Carbolingruppierung steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R² für Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; n für 0 oder 1 steht; Alk für C_1-4-Alkandiyl steht; D für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁴ Amino bedeutet oder -R⁴-R⁵einen Rest der Formel (a-2) oder (a-5), worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-6-Alkyloxy ersetzt sein können, oder einen Rest der Formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) oder (a-14), worin ein oder, sofern möglich, zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein können, bedeutet, oder einen Rest der Formel (e), worin X S oder NR¹² und R¹⁰ Wasserstoff bedeutet, oder einen Rest der Formel (f), worin X S oder NR¹² bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R¹ für Wasserstoff steht; n für 0 steht oder n für 1 steht, wobei R² für ein Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy steht; Alk für 1,2-Ethandiyl steht und D für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁴ Amino bedeutet, R⁵ C_1-6-Alkyl bedeutet, oder -R⁴-R⁵- einen Rest der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) oder (a-11), worin ein Wasserstoffatom durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein kann, bedeutet, oder einen Rest der Formel (f), worin X NR¹² bedeutet und R¹¹ C_1-6-Alkyl bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R¹ für Wasserstoff steht; n für 0 steht oder n für 1 steht, wobei R² für ein Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; Alk für 1,2-Ethandiyl steht und D für einen Rest der Formel (a), worin R³ C_1-6-Alkyl bedeutet und R⁴ und R⁵ gemeinsam -R⁴-R⁵- der Formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) oder (a-8), worin ein Wasserstoffatom durch C_1-6-Alkyl ersetzt sein kann, bilden, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ für Wasserstoff, Methyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl oder 4-Fluorphenyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vereinigt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-Derivat der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III)
worin W¹ für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe steht und D, Alk, n, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators N-alkyliert; b) ein N-geschütztes Zwischenprodukt der Formel (IV), worin P für eine Schutzgruppe steht und Alk, n, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, entschützt und danach das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Acylderivat der Formel (V), worin W² für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe steht und R⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base N-acyliert
wobei man eine Verbindung der Formel (I–d) erhält; c) ein Amin der Formel (VI), worin Alk, n, R¹, R² und R¹⁰ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin W³ für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe steht und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert oder ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) in Gegenwart von Kupfer N-alkyliert
wobei man ein Zwischenprodukt der Formel (I–e) erhält; d) und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationen ineinander umwandelt und weiterhin gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder das Basenadditionssalz durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxide davon herstellt.