DE60111464T2

DE60111464T2 - Azabicycloalkan-Derivate zur Verwendung als Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme und als 5HT2a Antagonisten

Info

Publication number: DE60111464T2
Application number: DE60111464T
Authority: DE
Inventors: Todd William Groton Butler; Anton Franz Josef Groton Fliri; Randall Jemes Groton Gallaschun
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-08-03
Filing date: 2001-08-02
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2021-08-03
Also published as: JP2002114789A; US20020052355A1; EP1178048B1; EP1178048A1; US6552015B2; CA2354606C; DE60111464D1; CA2354606A1; ATE297929T1; MXPA01007940A; JP3803268B2; ES2241752T3; BR0103210A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-[(Azabicycloalkyl)alkylenyl]isochinolin-3-on-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser, pharmazeutische Zusammensetzungen dieser und die Verwendung dieser zur Blockierung von selektiver Serotonin-Wiederaufnahme und 5-HT_2A-Rezeptorbindung in dem zentralen Nervensystem eines Säugetiers. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen 2-[(Azabicycloalkyl)alkylenyl]isochinolin-3-on-Derivate in einem Verfahren zur Behandlung verschiedener Krankheiten, Störungen und Zustände des zentralen Nervensystems. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der 2-[(Azabicycloalkyl)alkylenyl]isochinolin-3-on-Derivate und darin nützliche Zwischenprodukte.
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, "5-HT") ist ein Monoamin-Neurotransmitter, welcher im zentralen Nervensystem von Säugetieren, einschließlich Menschen, aktiv ist. Die Zellkörper von serotoninergischen Zellen befinden sich im Hirnstramm, und die Axonen ragen von dort in verschiedene andere Bereiche, z.B. die Mandel, Hippocampus, Hypothalamus, Nucleus Accumbens und das Striatum. Serotonin-produzierende Zellen speichern den Neurotransmitter in intrazellulären Vesikeln, wo er entweder mit Monoamin-Oxidase ("MAO" EC 1.4.3.4) in 5-Hydroxyindolessigsäure ("5-HIAA") umgewandelt wird oder an Synapsen abgegeben wird. In den Synapsen wird Serotonin entweder in die präsynaptischen Neuronen resorbiert und innerhalb intrazellulärer Vesikel der präsynaptischen Neuronen gespeichert oder es bleibt für Wechselwirkung mit Serotonin-Rezeptoren, z.B. dem 5-HT_2A-Rezeptor in postsynaptischen Membranen verfügbar.
Eine veränderte Funktionsweise dieses Neurotransmissionssystems auf Serotoninbasis wurde (siehe z.B. Lancet, 2: 717-719 (1989)) mit verschiedenen mit dem zentralen Nervensystem in Zusammenhang stehenden Störungen, sowohl psychiatrisch als auch nicht psychiatrisch, in Verbindung gebracht. Diese Störungen umfassen, ohne Einschränkung, Schizophrenie, Psychose, Depression, Aggression, Schlafstörungen, Angst-Störungen, Migränen, zwanghafte Störungen, bipolare Störungen, Sehstörungen, Erbrechen, Essstörungen, Lernstörungen, Sexualverhaltensstörungen, Phobien und Substanzmissbrauchs-Störungen. Verbindungen, welche entweder Serotonin-Wiederaufnahme in präsynaptische Neuronen blockieren oder seine Wechselwirkung mit postsynaptischen Membranrezeptoren antagonisieren, haben eine Vielzahl verschiedener potenzieller Anwendungen bei der Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen, welche an Störungen im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem leiden. Die Verbindungen wirken dahingehend, etwas Ähnlichkeit mit normaler Neurotransmitterfunktion wieder herzustellen. Außerdem können Verbindungen, welche diese Ziele selektiv erreichen, mit einem geringeren Risiko von Begleit- oder unerwünschten Nebenwirkungen, z.B. sexueller Dysfunktion, etc. verwendet werden.
Shimazaki et al. (US-Patent Nr. 5,296,487) beschreiben Chinazolin-Derivate, welche Aktivität als serotonergische sowie alpha-adrenergische und dopaminergische Wirkstoffe haben. Wade et al. (US-Patent Nr. 4,007,191) beschreiben Tetrahydropyridyl-alkyl-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(de)isochinolin-1-on mit antidepressiver Aktivität. Hong et al. (US-Patent Nr. 3,726,979) beschreiben Serotonin-antagonistische Chinazolin-Derivate. Vidrio et al. (US-Patent Nr. 3,919,425) zeigen auf, dass bestimmte 3-substituierte 2,4-Dioxochinazoline vasodilatorische Aktivität aufweisen. Shin et al. (US-Patent Nr. 3,274,194) beschreiben Chinazolindion-Derivate, die entzündungshemmende und beruhigende Aktivität haben. Ferner beschreiben Villalobos-Molina et al. (Eur. J. Pharmacol., 277(2/3): 181-5 (1995) und Drug Dev. Res., 23(3) : 281-7 (1991)), dass 2,4-(1H, 3H)-Chinazolindion-3-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl] (pelanserin) blutdrucksenkende, 5-HT_2A-Serotonin-Rezeptor bindende Aktivität aufweisen. Butler et al. (europäische Patentanmeldung EP 1 083 178 A1 ) beschreibt 4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dione als selektive Inhibitoren für die Serotonin-Wiederaufnahme. Smith et al. (europäische Patentanmeldung EP 0 345 808 A1 ) bezieht sich auf 1-Indolylaklyl-4-(substituiertespyridinyl)piperazine als selektive Inhibitoren für Serotonin-Wiederaufnahme. Tamagnan et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7(3): 337-340 (1997)) bezieht sich auf N-Phthalimidoalkyl-Derivate von 2β-Carbomethoxy-3-(3-(4'-iodophenyl)tropan, welches Serotonin (5HT)-Transporteraffinität aufweist. Jedoch werden weder die 2-[(Azabicycloalkyl)alkylenyl]isochinazolin-3-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die hierin bereitgestellt werden, noch die therapeutischen Nutzen der vorliegenden Erfindung in einer dieser Dokumente beschrieben oder nahegelegt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon bereit, wobei die Gruppe
steht, wobei A (CH₂)_n ist, wobei n 1 oder 2 ist;
E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, CH, C-OH, C-CN, C-O-(C₁-C₆)Alkyl und C-(C₁-C₆)Alkyl;
U NH oder NR³ ist, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₆)Alkyl und C(=O)-(C₁-C₆)Alkyl;
k 1 oder 2 ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆) Alkyl, Halogen, CN, Nitro, CF₃, -NHC(O)R⁶ und -OR⁷, wobei
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; oder R¹ und R², wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn benachbart, einen carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausbilden;
R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind;
V CH, CR⁸ oder N ist, wobei R⁸ H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, ein 5- bis 7-gliedriger Arylring oder ein 5- bis 7-gliedriger Heteroarylring ist;
wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind;
W C(O) ist; und
Y CH, CR¹ oder CR² ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E CH oder N ist; und
U NH ist; und
k, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, F⁷ und R⁸ alle wie oben definiert sind.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen
gleich ist;
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E CH oder N ist; und
U NH ist; und
k, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, F⁷ und R⁸ alle wie oben definiert sind.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E CH oder N ist; und
U NH ist; und
k, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, F⁷ und R⁸ alle wie oben definiert sind.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E N ist;
U NH ist;
k 1 oder 2 ist; und
R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF₃, Nitro, (C₁-C₆)Alkyl, Hydroxy und Methoxy.
Die am meisten bevorzugten Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in denen
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 2 ist;
k 1 ist;
E N ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH ist;
U NH ist; und
R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, F, Cl, -CF₃, CN, Nitro, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring.
Spezifische Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung sind:
8-Chlor-3-{3-[3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-[3-(8-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-6-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-[3-(3-p-Tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-y)]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-[3-(3-Phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-[3-(3-p-Tolyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-[3-(3-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[3-(2,4-dimethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[3-(4-fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo [3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(4-Fluorphenyl)-3, 8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[3-(4-trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
6,7-Difluor-3-[3-(3-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
6-Fluor-3-[3-(3-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{4-[3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-6-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[5-(3-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[5-(4-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[5-(2,4-dimethylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
8-Chlor-3-{3-[5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[5-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
und pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, Störung oder eines Zustands bei einem Säugetier bereit, welche(r) behandelt werden kann durch Inhibierung der Serotonin-Wiederaufnahme oder von Serotonin 5-HT_2A-Rezeptorbindung im zentralen Nervensystem eines Säugetiers unter Verwendung einer Serotonin 5-HT-_2A-Rezeptorbindung inhibierenden wirksamen Menge oder einer Serotonin-Wiederaufnahme inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, Störung oder eines Zustands bei einem Säugetier bereit, welche r) behandelt werden kann durch Inhibierung von Serotonin-Wiederaufnahme oder Serotonin 5-HT_2A-Rezeptorbindung in dem zentralen Nervensystem eines Säugetiers unter Verwendung einer Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, welche zur Behandlung der Krankheit, Störung oder des Zustands wirksam ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, Störung oder eines Zustands bei einem Säugetier bereit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aggressions-Störungen; Angst-Störungen (z.B. Panikattacke, Agoraphobie, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte von Panikstörung, spezifische Phobie, soziale Phobie, obsessiv-impulsive Störung, posttraumatische Stress-Störung und akute Stress-Störung); kognitiven Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnesischen Störungen (z.B. amnesische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte anhaltende amnesische Störung und amnesische Störungen, die nicht anderweitig spezifiziert sind), Delirien (z.B. Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertes Delirium und nicht anderweitig spezifiziertes Delirium), Dementias (z.B. Dementia vom Alzheimer Typ, vaskuläre Dementia, Dementia aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands (z.B. AIDS-, Parkinson's-, Kopftrauma- und Huntington's- induzierte Dementias), Substanz-induzierte anhaltende Dementia, Dementia aufgrund multipler Ätiologien, und nicht anderweitig spezifizierte Dementia) und kognitiven Störungen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind; Depressions-Störungen; Erbrechen; Epilepsie; Verhaltensstörungen in Zusammenhang mit Nahrung, einschließlich Anorexia nervosa und Bullimie; Kopfschmerz-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster- und vaskulären Kopfschmerzen; Lernstörungen, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-Störung und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitäts-Störung; Fettleibigkeit; okularen Störungen; Blutblättchenaggregations-Störungen; psychotischen Zuständen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie (z.B. vom Paranoid-Typ, vom Disorganisations-Typ, vom katatonischen Typ, vom undifferenzierten Typ und vom Residualtyp), schizophreniforme Störung, schizaffektive Störung, Wahn-Störung, kurze psychotische Störung, geteilte psychotische Störung, psychotische Störungen aufgrund eines allgemein medizinischen Zustands und psychotischen Störungen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen (z.B. Parasomnias und Dyssomnias), Schlafstörungen in Zusammenhang mit einer anderen mentalen Störung (einschließlich, ohne Beschränkung, Stimmungs- und Angst-Störungen), Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anderweitig spezifizierte Schlafstörungen; Sexualverhaltens-Störungen; Substanzmissbrauchs-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen in Zusammenhang mit Alkohol, einschließlich Alkoholgebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Alkoholinduzierten Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, Entzugsdelirium, anhaltende Dementia, anhaltende amnesische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen im Zusammenhang mit Amphetaminen, einschließlich Amphetamingebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Amphetamin-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen im Zusammenhang mit Koffein, wie etwa Vergiftung, induzierte-Angst-Störung, induzierter-Schlaf-Störung und nicht anderweitig spezifizierte Störungen; Störungen in Zusammenhang mit Cannabis, einschließlich Cannabisgebrauchs-Störungen (z.B. Missbrauchs- und Abhängigkeits-Störungen) und Cannabis-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Vergiftungsdelirium, psychotische, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Stöeungen im Zusammenhang mit Kokain, einschließlich Kokaingebrauchs-Störung (z.B. Missbrauchs- und Abhängigkeits-Störungen) und Kokain-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen in Zusammenhang mit Halluzinogen, einschließlich Halluzinogengebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Halluzinogen-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, anhaltende Wahrnehmungs-, Vergiftungsdeliriums-, psychotische, Stimmungs-, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen in Zusammenhang mit Inhalationsmitteln, einschließlich Inhalationsmittelgebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Inhalationsmittel-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Vergiftungsdelirium, anhaltende Dementia, psychotische, Stimmungs-, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen in Zusammenhang mit Nikotin, wie etwa Abhängigkeit, Entzug und nicht anderweitig spezifizierte Störungen, Störungen im Zusammenhang mit Opioid, einschließlich Opiodgebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Opioid-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen in Zusammenhang mit Phencyclidin, einschließlich Phencyclidingebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Gebrauchs-Störungen) und Phencyclidin-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen), Störungen im Zusammenhang mit Beruhigungsmittel, Einschlafmittel oder Anxiolytika, einschließlich Beruhigungsmittel-Gebrauchsstörungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Beruhigungsmittel-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, Entzugsdelirium, anhaltende Dementia, anhaltende amnesische, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen, Störungen in Zusammenhang mit Polysubstanz, anderen Substanzabhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen, und anderen Substanz-induzierten Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Delirium, anhaltende Dementia, anhaltende amnesische, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); und Sehstörungen, einschließlich Glaukoma; unter Verwendung einer Serotonin 5-HTz_A-Rezeptorbindungs-inhibierenden wirksamen Menge oder einer Serotonin-Wiederaufnahme inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands von einem Säugetier bereit, ausgewählt aus der im vorangegangenen Absatz aufgeführten Liste, unter Verwendung einer Menge einer Verbindung von Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, welche zur Behandlung der Krankheit, der Störung oder des Zustands wirksam ist.
Ferner ist hierin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Ferner ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zum selektiven Inhibieren von Serotonin-Wiederaufnahme oder Serotonin-Rezeptorbindung im zentralen Nervensystem eines Säugetiers bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Serotonin-Wiederaufnahme inhibierende wirksame Menge oder eine Serotonin-Rezeptorbindung inhibierende wirksame Menge einer Verbindung von Formel (I) umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I). Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), umfassend:
den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (AII)
wobei
k 1 oder 2 ist;
U NH oder NR³ ist, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₆)Alkyl und C(=O)-(C₁-C₆)Alkyl;
W C(O) ist;
Y CH, CR¹ oder CR² ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, CN, Nitro, CF₃, -NHC(O)R⁶ und -OR⁷, wobei R⁶ und R¹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; oder
R¹ und R² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn sie einander benachbart sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausbilden;
mit einer Verbindung der Formel (BI)

steht, wobei für jede A (CH₂)_n ist, wobei n 1 oder 2 ist;
E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, CH, C-OH, C-CN, C-O-(C₁-C₆)Alkyl und C-(C₁-C₆)Alkyl;
U NH oder NR³ ist, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₆)Alkyl und C(=O)-(C₁-C₆)Alkyl;
k 1 oder 2 ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, CN, Nitro, CF₃, -NHC(O)R⁶ und -OR⁷, wobei
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; oder R¹ und R², wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn benachbart, einen carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausbilden;
R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus H, (C₁-C6)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring;
wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind;
V CH, CR⁸ oder N ist, wobei R⁸H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, ein 5- bis 7-gliedriger Arylring oder ein 5- bis 7-gliedriger Heteroarylring ist;
wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind;
W C(O) ist; und
Y CH, CR¹ oder CR² ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I), bei der U gleich NH ist und W C(O) ist, umfassend die Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (AIII)
wobei W' C(O) ist; Y CH, CR¹ oder CR² ist, und R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, CN, Nitro, CF₃, -NHC(O)R⁶ und -OR⁷, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; oder R¹ und R² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn benachbart, einen carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausbilden; mit einer Verbindung der Formel (BII)

steht, wobei für jede A (CH₂)_n ist, wobei n 1 oder 2 ist; k 1 oder 2 ist; E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, CH, C-OH, C-CN, C-O-(C₁-C₆)Alkyl und C-(C₁-C₆)Alkyl; V CH, CR⁸ oder N ist, wobei R⁸ wie oben definiert ist; und R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus H, (C₁-C6)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind; um eine Verbindung der Formel (CI)
zu bilden, wobei
k,R¹, R², Y, W' A, E, V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind; und
(b) die Verbindung der Formel (CI) eine Ringschlussreaktion durchführen lassen (d.h., um den Chinazolin-Ring zu bilden), um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen U gleich NH ist und W C(O) ist, umfassend die Schritte

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (DIII)
wobei Y, R¹ und R² wie oben definiert sind; mit einem Halogen-(C₃-C₄)-alkylisocyanat der Formel X-(CH₂)_k+2NCO, wobei k 1 ist oder 2, und X Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (GI) zu bilden,
wobei Y, R¹, R² und k wie oben definiert sind;
(b) die Verbindung der Formel (GI) einer doppelten Ringschlussreaktion unterziehen (d.h. simultanes Bilden eines Diamid-enthaltenden Rings und eines Oxo-Rings), um eine tricyclische Verbindung der Formel (FI)
zu bilden, wobei R¹, R² und Y wie oben definiert sind; und (c) ferner Umsetzen von (FI) mit einer Verbindung der Formel (BI)
ist und E, V und R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, oder einem Salz davon.
Ein bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein jedes der obigen drei Verfahren, bei dem
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist; W C(=O) ist; Y CH ist; V CH oder N ist; E CH oder N ist; und U NH ist; und k, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ alle wie oben definiert sind.

Ein anderes bevorzugtes Verfahren ist ein jegliches der obigen Verfahren, bei dem
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E CH oder N ist;
U NH ist; und
k, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ alle wie oben definiert sind.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren ist ein jegliches der obigen Verfahren, bei dem
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E CH oder N ist;
U NH ist;
und
k, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ alle wie oben definiert sind.
Ein stärker bevorzugtes Verfahren ist ein jegliches der obigen Verfahren, bei dem
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 2 ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH oder N ist;
E N ist;
U NH ist;
k 1 oder 2 ist; und
R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF₃, Nitro, (C₁-C₆)Alkyl, Hydroxy und Methoxy.
Das am meisten bevorzugte Verfahren ist ein jegliches der obigen drei Verfahren, bei dem
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 2 ist;
k 1 ist;
E N ist;
W C(=O) ist;
Y CH ist;
V CH ist;
U NH ist; und
R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, F, Cl, -CF₃, CN, Nitro, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring.
In der vorangegangenen Beschreibung der Erfindung und in dieser Anmeldung haben die folgenden Begriffe durchweg die angezeigten Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist:
"Alkyl" bedeutet gesättigte, monovalente Kohlenwasserstoffradikale mit geraden, verzweigten oder zyklischen Gruppen, oder Kombinationen davon; "Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Jod; "behandeln" bezieht sich auf, und umfasst, Umkehren, Mindern, Inhibieren des Fortschreitens von, oder Vorbeugen einer Krankheit, Störung oder eines Zustands, oder eines oder mehrerer Symptome davon; und "Behandlung" und "therapeutisch" beziehen sich auf den Vorgang des Behandelns wie oben definiert.
Der Begriff "carbocyclischer 5- bis 7-gliedriger Ring" bedeutet, soweit nicht anders angezeigt, ein jegliches Mitglied von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmonocyclischem Ringsystem, mit oder ohne wenigstens einer ungesättigten Stelle. Der Begriff "heterocyclischer 5- bis 7-gliedriger Ring" bedeutet, soweit nicht anders angezeigt, ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmonocyclisches Ringsystem, worin ein bis drei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom, mit oder ohne einer ungesättigten Stelle.
Der Begriff "5- bis 7-gliedriger Arylring" bedeutet, soweit nicht anders angezeigt, ein ungesättigtes 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches monocyclisches Ringsystem, einschließlich, jedoch nicht eingeschränkt auf, Phenyl. Der Begriff "5- bis 7-gliedriger Heteroarylring" bedeutet, soweit nicht anders angezeigt, ein ungesättigtes 5- bis 7-gliedriges monocyclisches Ringsystem, worin ein bis drei der Ringglieder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom sind und die übrigen Ringglieder Kohlenstoffatome sind, einschließlich, jedoch nicht eingeschränkt auf, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl und Pyridinyl.
Die verschiedenen "Krankheiten, Störungen und Zustände", auf welche die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung gerichtet sind, umfassen ohne Einschränkung:
Aggressions-Störungen; Angst-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacke, Agoraphobie, Panik-Störung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte einer Panik-Störung, spezifische Phobie, soziale Phobie, obsessiv-impulsive Störung, post-traumatische Stress-Störung und akute Stress-Störung; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnesischen Störungen (z.B. amnesische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte anhaltende amnesische Störung und nicht anderweitig spezifizierte amnesische Störungen), Delirien, (z.B. Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertes Delirium und nicht anderweitig spezifiziertes Delirium), Dementias (z.B. Dementia vom Alzheimer Typ, vaskuläre Dementia, Dementia aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands (z.B. AIDS-, Parkinson's-, Kopftrauma- und Huntington's-induzierte Dementias), Substanz-induzierter anhaltender Dementia, Dementia aufgrund multipler Ätiologien; und nicht anderweitig spezifizierter Dementia und nicht anderweitig spezifizierten kognitiven Störungen; Depressions-Störungen; Erbrechen; Epilepsie; Verhaltensstörungen in Zusammenhang mit Nahrung, einschließlich Anorexia nervosa und Bullimie; Kopfschmerz-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster- und vaskulären Kopfschmerzen; Lernstörungen, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-Störung und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitäts-Störung; Fettleibigkeit; okulare Störungen; Blutplättchenaggregations-Störungen; psychotische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie (z.B. vom Paranoid-Typ, vom Disorganisations-Typ, vom katatonischen Typ; undifferenzierten Typ und vom Residualtyp), schizophreniforme Störung, schizoaffektive Störung, wahnhafte Störung, kurze psychotische Störung, geteilte psychotische Störung, psychotische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anderweitig spezifizierte psychotischen Störungen; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen (z.B. Parasomnias und Dyssomnias), Schlafstörungen in Zusammenhang mit einer anderen mentalen Störung (einschließlich, ohne Einschränkung, Stimmungs- und Angst-Störungen), Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anderweitig spezifizierte Schlafstörungen; Sexualverhaltens-Störungen; Substanzmissbrauchs-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen im Zusammenhang mit Alkohol, einschließlich Alkoholgebrauchs-Störungen (z.B. Alkoholabhängigkeits- und -missbrauchs-Störungen) und Alkohol-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, Entzugsdelirium, anhaltende Dementia, anhaltende Amnesie, Stimmungs-, Angst-Störung, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Amphetaminen einschließlich Amphetamingebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und -missbrauchs-Störungen) und Amphetamin-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Koffein, wie etwa Vergiftung, induzierte-Angst-Störung, induzierter-Schlaf-Störung und nicht anderweitig spezifizierte Störungen; Störungen im Zusammenhang mit Cannabis einschließlich Cannabisgebrauchs-Störungen (z.B. Missbrauchs und Abhängigkeits-Störungen) und Cannabis-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Vergiftungsdelirium, psychotische, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Kokain einschließlich Kokaingebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Kokain-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Halluzinogen, einschließlich Halluzinogengebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Halluzinogen-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, anhaltende Wahrnehmungsstörung, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Inhalationsmitteln einschließlich Inhalationsmittelgebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Inhalationsmittel-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Vergiftungsdelirium, anhaltende Dementia, psychotische, Stimmungs-, Angst- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Nikotin, wie etwa Abhängigkeit, Entzug und nicht anderweitig spezifizierten Störungen, Störungen im Zusammenhang mit Opioiden, einschließlich Opioidgebrauchs-Störungen, (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Opioid-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Phencyclidin einschließlich Phencyclidingebrauchs-Störungen, (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Phencyclidin-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Vergiftungsdelirium, psychotische, Stimmungs-, Angst-, und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit Beruhigungsmitteln, Einschlafmitteln oder Anxiolytika, einschließlich Beruhigungsmittelgebrauchs-Störungen (z.B. Abhängigkeits- und Missbrauchs-Störungen) und Beruhigungsmittel-induzierter Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Vergiftungsdelirium, Entzugsdelirium, anhaltende Dementia, anhaltende amnesische Störung, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Störungen im Zusammenhang mit mehreren Substanzen (Poly-Substanz); andere Substanzabhängigkeits- und -missbrauchs-Störungen und andere Substanz-induzierte Störungen (z.B. Vergiftung, Entzug, Delirium, anhaltende Dementia, anhaltende amnesische, psychotische, Stimmungs-, Angst-, sexuelle Dysfunktions-, Schlaf- und nicht anderweitig spezifizierte Störungen); Sehstörungen einschließlich Glaukoma und auch verschiedene zusätzliche Krankheiten, Zustände und Störungen.
"Pharmazeutisch akzeptable Salze" oder "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" von Verbindungen dieser Erfindung können aus denjenigen Säuren hergestellt werden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie etwa die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d.h. 1,1-Methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))Salze.
Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren enthalten und können daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren; diese Erfindung betrifft all solche optischen und Stereoisomere von Verbindungen der Formel (I), sowie Gemische davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln, welche diese enthalten oder verwenden.
Diese Erfindung betrifft auch Isotopen-markierte Verbindungen, welche mit den in Formel (I) genannten identisch sind oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, mit dem Unterschied, dass ein oder mehrere Atome darin durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt sind, welche von der Atommasse oder Massenzahl, welche üblicherweise in der Natur gefunden wird, verschieden ist. Beispiele für Isotope, welche in Verbindungen dieser Erfindung eingebaut sein können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie etwa ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Erfindungen, welche die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope oder andere Atome enthalten, liegen im Umfang dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z.B. solche, in welche radioaktive Isotope wie etwa ³H und ¹⁴C eingebaut sind, sind zum Beispiel bei Drogen- und/oder Substrat-Gewebeverteilungsassays nützlich. Tritiierte, d.h. ³H und Kohlenstoff-14, d.h. ¹⁴C, Isotope sind besonders bevorzugt aufgrund ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie etwa Deuterium, d.h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, welche aus größerer metabolischer Stabilität resultieren, zum Beispiel erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosierungsanforderungen und können daher unter gewissen Umständen bevorzugt werden.
Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung und Propharmaka davon können im Allgemeinen hergestellt werden durch Ausführung der unten aufgeführten Verfahren durch Austausch eines nicht Isotopen-markiertes Reagenz gegen ein ohne weiteres erhältlichen Isotopen-markierten Reagenzes.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Verbindungen der Formel (I) können wie unten beschrieben hergestellt werden, wobei, soweit nicht anders angezeigt, A, E, U, V, W, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, k und n und die Strukturformel (I) in der folgenden Diskussion wie oben definiert sind. Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Verfahren, welche gemäß den unten angegebenen Schemata beschrieben werden:
Schema I
In Schema I werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (AII), wobei W, Y, U, R¹, R² und k wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (BI), wobei V, A, E, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, unter reduktiven Aminierungsbedingungen. Die Reaktion von Schema Ia kann in einem Lösungsmittel wie etwa z.B. niederen Alkoholen, cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden, Acetonitril, cyclischen und acyclischen Alkylethern, oder aromatischen Lösungsmitteln (z.B. Benzol, Toluol, etc.) bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 150°C durchgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (AII), in der k 3 ist und die in der Reaktion von Schema I verwendet wird, kann ohne weiteres hergestellt werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (AI):
wobei U, W, Y, R¹ und R² wie oben definiert sind, indem sie mit einem geeigneten α,β-ungesättigten Aldehyd oder Keton in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. cyclischen oder acyclischen Monoalkylamiden oder Dialkylamiden, C₁-C₄-Alkoholen und Gemischen davon, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von 0°C bis 150°C umgesetzt wird, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs. Die Gegenwart von Säureakzeptoren, z.B. Alkalicarbonaten, tertiären Aminen, etc. ist bei solchen Reaktionen oft hilfreich. Die Verbindung (AI) kann entweder aus kommerziellen Quellen erhalten werden oder aus bekannten und ohne weiteres erhältlichen Materialien hergestellt werden.
Wie in Schemata II, II-A, II-B und II-C unten gezeigt, können Verbindungen der Formel (BI) ohne weiteres hergestellt werden. In Schema II wird eine Verbindung der Formel (EI), einem Subgenus der Verbindungen der Formel (BI) hergestellt, bei der
E gleich N ist, und V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
Schema II
Unter Bezugnahme auf Schema II wird eine Verbindung der allgemeinen Formel EVI, wobei R¹⁵ H oder (C₁-C₆)Alkyl und n 1 oder 2 ist, mit Benzylamin in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, Kaliumcarbonat, etc. umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel EV bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemischs zu erhalten, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Aceton, Wasser oder niederen Alkoholen (z.B. Propanol, Ethanol, Methanol, etc.). Die Verbindung der allgemeinen Formel EV, welche in dem ersten Schritt gebildet wird, wird dann in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie etwa zum Beispiel einem Aluminiumhydrid oder einem Borhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl (z.B. (C₁-C₆)Alkyl), Alkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern oder Dioxan in das geschützte Diol-Derivat der Formel EIV umgewandelt. Die Verbindung der Formel EIV wird dann wiederum durch Behandlung mit einem Reagenz, wie etwa z.B. SO₂Cl₂, POCl₃ oder ähnlichen Chlorierungsreagenzien, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem halogenierten Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines jeglichen dieser halogenierten Lösungsmittel oder Gemischen davon in die Dichloridverbindung der Formel EIII umgewandelt. Die Verbindung der Formel EIII wird durch die Reaktion der Verbindung der Formel EIII mit Überschuss eines Arylamins der Formel
wobei V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, in Gegenwart der Abwesenheit eines Lösungsmittels, oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus Dimethylformamid, Dioxan, N,N-Dimethylacetamid und Pyrrolidinon, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines jeglichen dieser Lösungsmittel oder Gemische davon in eine Verbindung der Formel EII umgewandelt. Schließlich wird die Verbindung der allgemeinen Formel EII dann durch Entfernen der Benzylgruppierung unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid oder ähnlichen Reagenzien, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen cyclischen oder acyclischen Alkylalkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern, Wasser, Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, bei einem Wasserstoffgasdruck im Bereich von 0 bis 5 Atmosphären in eine Verbindung der allgemeinen Formel EI transformiert. Verbindungen der allgemeinen Formel EI werden unter Verwendung von Verfahren, welche im Wesentlichen mit den in Schema I beschriebenen identisch sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
Wie in Schema II-A gezeigt, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (BI), in denen
A und V wie oben definiert sind, und E C-OH, C-O-(C₁-C₆)Alkyl, C-CN oder C-H ist, hergestellt durch Umsetzen von ohne weiteres hergestellten oder kommerziell erhältlichen Piperidin-4-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (EIB), wobei A wie oben definiert ist, und R⁹ eine Stickstoff-Schutzgruppe bezeichnet, mit einem Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen-transferierenden Reagenz der allgemeinen Formel (EIA), wobei M ein Metall bezeichnet, wie etwa zum Beispiel Li⁺, Mg²⁺, etc. und V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, um Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (DI) bereitzustellen.
Schema II-A
Verbindungen der allgemeinen Formel (DI) können dann durch Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe in Verbindungen der Formel (BI) umgewandelt werden, in denen
und E C-OH ist. Verbindungen der Formel (BI), in denen
können aus (DI) hergestellt werden durch katalytische Hydrogenierung in Gegenwart einer Säure.
Verbindungen der Formel (DI) können in Verbindungen der Formel (BI) umgewandelt werden, in denen
und E C-O-(C₁-C₆)Alkyl ist, durch Alkylierung der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (DI), durch Ausbildung eines Anions an der Hydroxygruppe unter Verwendungen von Reagenzien wie etwa Alkyllithium, Alkylkalium, Alkylnatrium oder Alkylaminverbindungen in einem Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder ähnlichem Lösungsmittel oder Gemischen davon bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis Rückflusstemperatur, dann Behandeln des Reaktionsgemischs mit einem Alkylierungsmittel, z.B. Alkylhalogenid, etc. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel (BI), bei denen
und E CN ist, hergestellt werden durch Ausbildung einer Abgangsgruppe an der Hydroxygruppe von (DI) unter Verwendung von Reagenzien wie etwa HBr oder Alkylsulfonylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors, in einem Lösungsmittel wie etwa Benzol, einem chlorierten Lösungsmittel oder einem niederen Alkyl (z. B. (C₁-C₆) Alkyl) ether bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis Lösungsmittelrückflusstemperatur, gefolgt von Behandlung des Reaktionsgemischs mit einem Cyanidsalz, z.B. Lithiumcyanid, Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid, etc. in einem Lösungsmittel, wie etwa einem niederen Alkyl (z. B. (C₁-C₆) Alkyl) Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, bei Temperaturen im Bereich von Umgebungs- bis Lösungsmittelrückflusstemperatur.
Schutzgruppen an den Stickstoffatomen der Verbindungen (EIB) und (DI) sind jegliche derjenigen Schutzgruppen, die allgemein bekannt sind und für solche Reaktionen verwendet werden, einschließlich, z.B. Benzyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Tritylgruppen, etc. Es ist oft günstig, solche Gruppen durch leicht durchgeführte Hydrogenierung oder saure Verfahren zu entfernen, welche im Fachbereich wohlbekannt sind, wie in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991) ausgeführt.
Verbindungen der Formel (BI), bei denen
können gemäß Schema II-B gebildet werden. Schema II-B
Unter Bezugnahme auf Schema II-B wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (EVI), in welcher R¹⁵ H oder (C₁-C₆)Alkyl ist, und n 1 oder 2 ist, umgesetzt mit einem Arylamin der Formel (FI), in welchem V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Kaliumcarbonat, etc. bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemischs, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Aceton, Wasser oder niederen Alkoholen (z.B. Propanol, Ethanol, Methanol, etc.), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (FII) bereitzustellen.
Die in dem ersten Schritt gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (FII) wird dann in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie etwa z.B. einem Aluminiumhydrid oder einem Borhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemischs, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen Alkyl (z.B. (C₁-C₆)Alkyl) alkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern oder Dioxan, in das geschützte Diol-Derivat der Formel (FIII) umgewandelt. Die Verbindung der Formel (FIII) wird dann durch Behandlung der Verbindung der Formel (FIII) mit einem Reagenz wie etwa z.B. SO₂Cl₂, POCl₃ oder ähnlichen Chlorierungsreagenzien, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie etwa z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines jeglichen der Lösungsmittel oder Gemische davon, in eine Dichloridverbindung der Formel (FIV) umgewandelt. Die Verbindung der Formel (FIV) wird dann durch Reaktion einer Verbindung mit Formel (FIV) mit einem Überschuss von Benylamin, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, ausgewählt aus Dimethylformamid, Dioxan, N,N-Dimethylacetamid oder Pyrrolidon bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur eines jeglichen dieser Lösungsmittel oder Gemische davon in eine Verbindung der Formel (FV) umgewandelt. Schließlich wird die Verbindung der allgemeinen Formel (FV) dann umgewandelt in eine Verbindung der allgemeinen Formel (FVI) (d.h. eine Verbindung der Formel (BI), wobei

E N ist und n 1 oder 2 ist), durch Entfernen der Benzylgruppierung unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid oder ähnlichen Reagenzien in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen cyclischen oder acyclischen Alkylalkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern, Wasser, Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, bei einem Wasserstoffgasdruck im Bereich von 0 bis 5 Atmosphären. Verbindungen der allgemeinen Formel (FVI) werden unter Verwendung von Verfahren, welche im Wesentlichen mit denen in Schema I beschriebenen identisch sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
Verbindungen der Formel (BI), in denen
E CH, C-CN, C-(C₁-C₆)Alkyl, etc. ist, können unter Verwendung von Verfahren, die denen in der internationalen Patentveröffentlichung mit Nr. WO 00/32600 ähnlich sind, hergestellt werden, welche herangezogen wird für die Herstellung von 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en und -octan-Derivaten oder alternativ unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich denen sind, die in Husbands et al., J. Org. Chem., 63(3), Seiten 418-419 (1998) und Portoghese et al. in J. Med. Chem., 11(2), Seiten 219-25 (1968) beschrieben sind, welches die Synthese von ring-constrained Analogen von Meperidin beschreiben. Alle vorangehenden Referenzen sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
Verbindungen der Formel (BI), in denen
können gemäß Schema II-C unten hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf Schema II-C wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (GI-A) oder (G1-B), wobei, für jede, X Halogen (Cl, Br, oder I) ist, mit einem Arylamin der Formel (FI) umgesetzt, wobei V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, in der Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Kaliumcarbonat, etc., bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungs- bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder eines Gemischs von Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyme, Diglyme, Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Aceton, Wasser oder niederen Alkoholen (z.B. Propanol, Ethanol, Methanol, etc.), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (GII-A) bzw. (GII-B) bereitzustellen. Andere geeignet substituierte Benzylgruppen können anstelle der in Schema II-C dargestellten Benzylgruppe verwendet werden. Unter Verwendung dieses Verfahrens ist ein Gemisch der Verbindungen der Formel (GII-A) oder (GII-B) unter vergleichbaren Bedingungen aus der Verbindung der Formel (GI-A) allein gebildet worden. Dieses Gemisch von Isomeren kann durch chromatographische Techniken, wie etwa Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung eines polaren Lösungsmittelgradienten aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formeln (GII-A) und (GII-B) können durch Entfernen der Benzylgruppe unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid oder ähnlichen Reagenzien, in einem Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen cyclischen oder acyclischen Alkylalkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern, Wasser, Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, bei einem Wasserstoffgasdruck im Bereich von 0 bis 5 Atmosphären in ihre freien Basenkomponenten umgewandelt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (GIIIA) und (GIIIB) werden unter Verwendung von Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt, welche im Wesentlichen mit den in Schema I beschriebenen identisch sind.
Schema II-C
Verbindungen der Formel (BI), in denen
und E CH, C-CN, C-(C₁-C₆)alkyl ist, können mit Verfahren hergestellt werden, welche ähnlich den in der deutschen Patentschrift Nr. DE 2 749 584 beschriebenen sind, welche herangezogen wird zur Herstellung von verbrückten, geminalen Diphenylpiperidinen; denen in internationaler Patentveröffentlichung Nr. WO 00/32600, welche herangezogen wird für die Herstellung von 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en- und -octan-Derivaten; und denen in Husbands et al., J. Org. Chem., 63(3), 418-419 (1998) welche herangezogen wird für die Synthese von ring-constrained Analogen von Meperidin. Weitere spezifische Ausführungsformen der Erfindung können auch gemäß Reaktionsschema III hergestellt werden. Schema III
In Schema III kann eine Verbindung der Formel (Ia), wobei der Unterschied zu Verbindungen der Formel (I) darin besteht, dass W' C=O und U NH ist, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (AIII), wobei Y, R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (BII), wobei
k, A, E, V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, um eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (CI) bereitzustellen. Eine Verbindung der Formel (Ia) wird dann gebildet durch einen Ringschluss von Zwischenprodukt (CI), d.h. eine cyclische Harnstoffbildung, um den Chinazolinring zu bilden. Die Schritte dieser Reaktion können in einem Lösungsmittel, wie etwa z.B. einem niederen Alkohol, einem cyclischen oder acyclischen Mono-/Dialkylamid, Acetonitril, einem cyclischen oder acyclischen Alkylether oder einem aromatischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, etc.) bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 150°C durchgeführt werden. Die Zwischenverbindung (CI) kann isoliert werden oder man läßt sie die Ringschlussreaktion in dem gleichen Reaktionsgefäß/-gemisch unter ähnlichen Bedingungen durchführen.
Wie in Schema IV unten gezeigt, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (AIII) zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (DIII), in der Y und W' wie oben definiert sind, mit Triphosgen oder einem Äquivalent davon, wie etwa Carbonyldiimidazol, Phosgen oder dergleichen, in der Gegenwart einer Base, wie etwa einem tertiären Amin, in verschiedenen Kombinationen von inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. cyclischen und acyclischen Alkylethern, cyclischen und acyclischen Alkylestern, cyclischen und acyclischen Alkylketonen, Pyridinderivaten und halogenierten Lösungsmitteln umgesetzt. Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise zu Beginn der Reaktionsperiode etwa 0°C und werden dann graduell erhöht auf die Rückflusstemperatur der verwendeten Lösungsmittelkombination hergestellt.
Schema IV
Wie in Schema V unten gezeigt, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (BII) zum Beispiel hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (BI) mit einem ω-Aminoalkyl-transferierenden Mittel der allgemeinen Formel (EII), wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (DII) bereitgestellt werden, von denen die Schutzgruppen dann entfernt werden können, um zu den Verbindungen (BII) zu gelangen. Die Kopplungsreaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie etwa z.B. einem Alkohol, einem cyclischen oder acyclischen Alkylester, einem cyclischen oder acyclischen Alkylketon, einem cyclischen oder acyclischen Mono- oder Dialkylamid, Acetonitril oder einem cyclischen oder bicyclischen Alkylether, oder Kombinationen jeglicher dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. eines Alkalicarbonats oder tertiären Amins, ist oft nützlich zur Förderung der Reaktion. Wenn Schutzgruppen, wie etwa Benzyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Tritylgruppen verwendet werden, ist es oft günstig, solche Gruppen unter Verwendung von ohne weiteres durchgeführter Hydrogenierung oder sauren Verfahren zu entfernen; andere üblicherweise verwendete Schutzgruppen werden ebenfalls eingeführt und entfernt unter Verwendung von wohlbekannten und leicht durchzuführenden Techniken, wie etwa den in Greene et al., supra aufgeführten.
Schema V
Geeignete Abgangsgruppen sind solche Abgangsgruppen, die Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, z.B. eine Tosylatgruppe, Mesylatgruppe, etc.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) ist in Schema VI unten aufgeführt. In Schema VI unterscheidet sich die Verbindung der Formel (Ib) von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darin, dass W C(O) und U NH₂ ist.
Schema VI
Verbindungen der Formel (Ib) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (DIII') durch Reaktion mit einem Halogen (C₃-C₄)alkylisocyanat, z.B. Chlorpropylisocyanat, Chlorbutylisocyanat, etc., um zur entsprechenden Ureido-Verbindung (GI') zu gelangen, welche dann weiter, entweder nach Isolierung oder im gleichen Reaktionsgemisch, mit einer Base oder einem Säureakzeptor umgesetzt wird, um die tricyclische Verbindung (FI) zu bilden. Die tricyclische (FI) Verbindung wird dann durch Erhitzen mit einer Verbindung der Formel (BI) oder einem Salz davon, z.B. dem Hxdrochloridsalz, etc. in eine Verbindung der Formel (Ib) umgewandelt. Die Schritte von Reaktionsschema VI können alle in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einem Alkalicarbonat, Bicarbonat oder tertiären Amin, etc. in einem Lösungsmittelsystem, wie dem oben für Schema IV beschriebenen, durchgeführt werden.
Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I), welche nicht spezifisch in dem vorangegangenen Abschnitt beschrieben wurden, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, welche Fachleuten auf diesem Gebiet offensichtlich sein werden, erreicht werden. Ferner ist in keiner der oben diskutierten oder gezeigten Reaktionen der Druck kritisch, sofern nichts anderes angegeben ist. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen akzeptabel und Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, wird aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt.
Die Verbindungen der Erfindung, welche basischer Natur sind, können eine große Vielfalt verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, die Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch inakzeptables Salz zu isolieren und dann einfach letzteres durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basen-Verbindung umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionsalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung lassen sich ohne weiteres herstellen durch Behandlung der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methanol oder Ethanol. Bei sorgsamer Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
Die Säuren, welche zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der basischen Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulftat, Phosphat oder Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder Säurecitrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat und Pamoat (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche saurer Natur sind, können basische Salze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele solcher Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Kalzium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis oft erstrebenswert, eine Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch inakzeptables Salz zu isolieren, das letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück in die freie Basenverbindung umzuwandeln und darauffolgend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Solche Salze können ohne weiteres durch Behandeln der Basenverbindungen mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methanol oder Ethanol, hergestellt werden. Bei sorgsamer Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte, feste Salz ohne weiteres erhalten.
Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind als selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren und 5-HT_2A-Rezeptorbindungs-Inhibitoren nützlich. Daher können die Verbindungen als Therapeutika bei Säugetieren, einschließlich Menschen, welche unter verschiedenen Krankheiten, Störungen oder Zuständen leiden, fungieren, wie etwa den oben angegebenen, welche durch ein Fehlverhalten des Serotonin-Neutransmissionssystems charakterisiert sind.
Serotonin-Rezeptor-Bindungsaffinitäten der Verbindungen der Formel (I) können bestimmt werden unter Verwendung von Standard-Radioliganden-Bindungsassays, wie in der Literatur beschrieben. Zum Beispiel können 5-HT_1A-Rezeptorbindungsaffinitäten gemessen werden unter Verwendung des Verfahrens von Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986))), und 5-HT_1D-Bindungsaffinitäten können gemessen werden unter Verwendung des Verfahrens von Heuring und Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)); die Inhalte dieser Dokumente sind durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
In vitro-Bindungsaktivität an der 5-HT_1D-Rezeptorbindungsstelle wird beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Bovines Schwanzgewebe wird homogenisiert und in 20 Volumina eines Puffers, der 50 mM TRIS-HCl (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid) bei einem pH von 7,7 enthält, suspendiert. Das Homogenisat wird darauffolgend bei 45.000 g 10 Minuten lang zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Pellet in etwa 20 Volumina von 50 mM TRIS-HCl Puffer von pH 7,7 resuspendiert; diese Suspension wird 15 Minuten lang bei 37°C prä-inkubiert, wonach sie 10 Minuten lang erneut bei 45.000 G zentrifugiert wird. Der resultierende Überschuss wird verworfen, und das Pellet (etwa 1 Gramm) wird in 150 ml eines Puffers von 15 mM TRIS-HCl resuspendiert, welcher 0,01 Prozent Ascorbinsäure, 10 μM Pargylin und 4 mM Calciumchlorid (CaCl₂) enthält und einen engültigen pH von 7,7 hat – dies Suspension wird mindestens 30 Minuten vor Gebrauch auf Eis gehalten.
Der Inhibitor, die Vergleichsprobe oder das Vehikel wird gemäß dem folgenden Verfahren inkubiert: Zu 50 μl einer 20% Dimethylsulfoxid (DMSO)/80% dest. Wasser-Lösung werden 200 μl tritiertes 5-Hydroxytryptamin (2 nM) in einem Puffer aus 50mM Tris-HCl zugegeben, welcher 0,01 Prozent Ascorbinsäure bei pH 7,7, 10 μM Pargylin, 4 mM Calciumchlorid, 100 nM 8-Hydroxy-DPAT(dipropylaminotetralin) und 100 nM Mesulergin enthält, zugefügt. Diesem Gemisch werden 750 μl bovines Schwanzgewebe zugefügt und die resultierende Suspension mittels Vortex gemischt, um eine homogene Suspension zu gewährleisten; die Suspension wird dann in einem gerüttelten Wasserbad 30 Minuten bei 25°C inkubiert; nach vollständiger Inkubation wird die Suspension unter Verwendung von Glasfaserfiltern (z.B. Whatman GF/B-Filtern) filtriert. Das Pellet wird dreimal mit 4 ml eines Puffers aus 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7) gewaschen und wird dann in einem Szintillationsröhrchen mit 5 ml einer Szintillationsflüssigkeit (Aquasol 2) platziert und über Nacht stehen gelassen. Die Prozent Inhibition werden für jede Dosis der Verbindung berechnet und aus den Prozent-Inhibitionswerten wird dann ein IC₅₀-Wert berechnet.
Bindungsaffinitäten an dem 5-HT_1A-Rezeptor werden zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Rattenhirnrinde wird homogenisiert und in Proben zu je 1 g aufgeteilt und mit 10 Volumina 0,32 M Sucroselösung verdünnt. Die Suspension wird dann bei 900 g 10 Minuten lang zentrifugiert, der Überstand abgetrennt und bei 70.000 g 15 Minuten lang erneut zentrifugiert, und die Pellets werden dann gesammelt und in 10 Volumina 15 mM TRIS-HCl (pH 7,5) resuspendiert; der verbleibende Überstand wird verworfen. Die resultierende Suspension lässt man 15 Minuten lang bei 37°C inkubieren, wonach sie dann bei 70.000 g 15 Minuten lang zentrifugiert wird und der Überstand verworfen wird. Das resultierende Gewebepellet wird in einem Puffer von 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7), welcher 4 mM Calciumchlorid und 0,01 Prozent Ascorbinsäure enthält, resuspendiert – diese Gewebssuspension wird bei -70°C gelagert, bis sie für ein Experiment bereit ist.
Das Gewebe kann unmittelbar vor Verwendung aufgetaut, mit 10 μM Pargylin verdünnt und auf Eis gehalten werden; Gewebsinkubation erfolgt gemäß dem folgenden Verfahren. Fünfzig Mikroliter Vergleichsprobe, Inhibitor oder Vehikel (1 Prozent DMSO Endkonzentration) werden in verschiedenen Dosierungen präpariert. Zu dieser Lösung werden 200 μl tritiiertes 8-Hydroxy-DPAT mit einer Konzentration von 1,5 nM in einem Puffer von 50 mM TRIS-HCl bei pH 7,7, welcher 4 mM Calciumchlorid, 0,01 Prozent Ascorbinsäure und Pargylin enthält, zugegegeben. Es wird 750 μl Gewebe zugegeben, die resultierende Suspension mittels Vortex gemischt, um Homogenität zu gewährleisten, und dann in einem gerüttelten Wasserbad 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Lösung wird filtriert und dann zweimal mit 4 ml 10 mM TRIS-HCl von pH 7,5, welches 154 mM Natriumchlorid enthält, gewaschen.
Agonist- und Antagonist-Aktivitäten der Verbindungen der Formel (I) an den 5-HT_1A- und 5-HT_1D-Rezeptoren werden beispielsweise unter Verwendung einer einzelnen, sättigenden Konzentration gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Männliche Hartley-Meerschweinchen werden geköpft und 5-HT_1A-Rezeptoren aus dem Hippocampus entfernt, während 5-HT_1D-Rezeptoren erhalten werden durch Abtragen dünner Lagen bei 350 mm an einem McIlwain-Gewebsschneider und Herauspräparieren der Substantia nigra aus den geeigneten Scheiben. Die einzelnen Gewebe werden in einem 5 mM HEPES-Puffer, der 1 mM EGTA (pH 7,5) enthält, unter Verwendung eines handgehaltenen Glas-Teflon^®-Homogenisierapparats homogenisiert und bei 35.000 g 10 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Die resultierenden Pellets werden in einem 100 mM HEPES-Puffer, der 1 mM EGTA (pH 7,5) enthält, bis zu einer endgültigen Proteinkonzentration von 20 mg (Hippocampus) oder 5 mg (Substantia nigra) Protein pro Röhrchen resuspendiert; die folgenden Mittel werden zugegeben, so dass das Reaktionsgemisch in jedem Röhrchen 2,0 mM MgCl₂, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM Phosphokreatin, 0,31 mg/ml Kreatinphosphokinase, 100 μM GTP und 0,5-1 Mikrocurie [³²P]-ATP (30Ci/mmol: NEG-003 – New England Nuclear) enthält. Inkubation wird initiiert durch die Zugabe von Gewebe zu silikonisierten Mikrozentrifugenröhrchen (in dreifacher Ausführung) bei 30°C über 15 Minuten. Jedes Röhrchen erhält 20 μl Gewebe, 10 μl Wirkstoff oder Puffer (bei 10X Endkonzentration), 10 μl 32 nM Agonist oder Puffer (bei 10X Endkonzentration), 20 μl Forskolin (3 μM Endkonzentration) und 40 μl des vorangegangenen Reaktionsgemischs. Inkubation wird beendet durch die Zugabe von 100 μl 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP-Lösung, die 40.000 dpm [³H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 – New England Nuclear) enthält, um die Rückgewinnung von cAMP von den Säulen (die Trennung von [³²P]-ATP und [³²P]-cAMP wird erreicht durch Verwendung des Verfahrens von Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548, wovon der Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist) zu überwachen. Radioaktivität wird mit Hilfe von Flüssigkeitsszintillationszählung quantifiziert. Maximale Inhibierung wird definiert durch 10 μM (R)-8-OH-DPAT für 5-HT_1A-Rezeptoren und 320 nM 5-HAT für 5-HT_1D-Rezeptoren. Prozent Inhibierungen durch die Testverbindungen werden dann bezogen auf den inhibierenden Effekt von (R)-8-OH-DPAT für 5-HT_1A-Rezeptoren oder 5-HT für 5-HT_1D-Rezeptoren berechnet. Die Umkehrung von Agonist-induzierter Inhibierung von Forskolin-stimulierter Adenylatcyclase-Aktivität wird bezogen auf den 32 nM Agonisteneffekt berechnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren auf in vivo-Aktivität für Antagonismus von 5-HT_1D-Agonist-induzierter Hypothermie bei Meerschweinchen getestet. Männliche Hartley-Meerschweinchen von Charles River, mit einem Gewicht von 250-275 Gramm bei Ankunft und 300 – 600 Gramm beim Testen dienen als Versuchstiere. Die Meerschweinchen werden unter Standardlaborbedingungen mindestens sieben Tage vor dem Experiment bei ein Beleuchtung von jeweils 7 Uhr morgens bis 7 Uhr abends beherbergt. Futter und Wasser sind ad libitum bis zum Testzeitpunkt erhältlich. Verbindungen der Formel (I) werden beispielsweise als Lösungen in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht; das verwendete Vehikel wird in Abhängigkeit von der Löslichkeit der Verbindung variiert. Testverbindungen werden typischerweise entweder sechzig Minuten lang oral (p.o.) der 0 Minuten subkutan (s.c.) vor Verabreichung eines 5-HT_1D-Agonisten verabreicht, wie etwa [3-(1-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)amin, welches hergestellt werden kann wie beschrieben in PCT-Veröffentlichung WO 93/111 06, veröffentlicht am 10. Juni 1993 (deren Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist) und in einer Dosis von 5,6 mg/kg, s.c. verabreicht wird.
Bevor eine erste Temperaturablesung erfolgt, wird jedes Meerschweinchen in einem durchsichtigen Plastikschuhkarton, der Holzspäne und einen Boden aus einem Metallgitter enthält, platziert und sich 30 Minuten lang an die Umgebung akklimatisieren lassen. Nach jeder Temperaturablesung werden die Tiere dann zu dem gleichen Schuhkarton zurückgebracht. Vor jeder Temperaturmessung wird jedes Tier für eine Zeitspanne von 30 Sekunden fest mit einer Hand festgehalten. Für die Temperaturmessungen wird ein digitales Thermometer mit einem Kleintier-Fühler verwendet. Der Fühler ist aus halbflexiblem Nylon mit einer Epoxyspitze hergestellt. Der Temperaturfühler wird 6 cm in das Rektum eingeführt und dort 30 Sekunden lang oder bis zum Erhalt einer stabilen Ablesung gehalten. Die Temperaturen werden dann aufgezeichnet.
In p.o.-Screening-Experimenten wird eine "Vor-Wirkstoff"-Basislinien-Temperaturablesung bei -90 Minuten durchgeführt, die Testverbindung wird bei -60 Minuten gegeben und es wird eine zusätzliche -30 Minuten- Ablesung durchgeführt. Der 5-HT_1D-Agonist wird dann bei 0 Minuten verabreicht und 30, 60, 120 und 240 Minuten später Temperaturen gemessen. In Subkutan-Screening-Experimenten wird eine Vorwirkstoff-Basislinientemperaturmessung bei -30 Minuten durchgeführt. Die Testverbindung und 5-HTi_D-Agonisten werden gleichzeitig gegeben und Temperaturen 30, 60, 120 und 240 Minuten später gemessen. Daten werden mit Hilfe von Zwei-Wege-Analyse von Varianz mit wiederholten Messungen in Newman-Keuls-post-hoc-Analyse analysiert.
Die Serotonin 5-HT₁-Agonisten-Aktivität kann durch in vitro Rezeptorbindungsassay bestimmt werden, wie für den 5-HT_1A-Rezeptor unter Verwendung von Rattencortex als der Rezeptorquelle und [³H]-8-OH-DPAT als dem Radioliganden [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] beschrieben, und wie für den 5-HT_1D-Rezeptor unter Verwendung von bovinem Schwanz als der Rezeptorquelle und [³H]Serotonin als dem Radioliganden [R.E. Heuring und S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)] beschrieben; der Inhalt dieser Dokumente wird hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Bindungsaktivität an dem 5-HT_2A-Rezeptor wird beispielweise gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden geköpft und ihre Gehirne entfernt. Frontale Cortices werden präpariert und in 50 mM Tris HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4°C), welcher 2 mM MgCl₂ enthält, unter Verwendung eines Polytron Homogenisierapparats (Einstellung 15.000 rpm) homogenisiert. Das Homogenisat wird dann zehn Minuten lang bei 40.000 × g (20.000 rpm in einem Sorvall SS34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet mit dem Polytron Homogenisierapparat in frischem, eiskalten 50 mM TRIS HCl (pH 7,4 bei 4°C)-Puffer, der 2 mM MgCl2 enthält, resuspendiert und erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in 50 mM Tris HCl-Puffer (pH 7,7 bei 22°C) zu einer endgültigen Gewebskonzentration von 9 mg Nassgewicht Gewebe pro ml Puffer resuspendiert. Inkubation wird initiiert durch die Zugabe von Gewebe auf Polypropylen-96-Well-Platten mit V-förmigem Boden (dreifach). Inkubation erfolgt 15 Minuten lang bei 37°C in einem Wasserbad. Jedes Röhrchen erhält 200 μl Gewebssuspension, 25 μl ³H-Ketanserin (0,4 nM Endkonzentration), und 25 μl Wirkstoff oder Puffer. Nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von 10 μM Cinanserin bestimmt. Inkubation wird durch schnelle Vakuumfiltration durch feuerbehandelte Whatman GF/B-Glasfaserfilter (vorgeweicht in 0,5%igem Polyethylenimin (PEI) und getrocknet) beendet und mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 bei 4°C) gewaschen, Einstellung 555 an einem Skatron 96-Well-Harvester. Filter wurden in Probenbeutel mit 10 ml Betaplate Szintillationsflüssigkeit gesteckt und 10 Minuten stehen gelassen, bevor an einem Betaplate Szintillationszähler (Wallac) ausgezählt wurde.
Die Bindungsaktivität an dem α₁-Rezeptor wird beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden geköpft und ihre Gehirne entfernt. Cortices werden präpariert und in 50 mM Tris HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4°C), welcher 2 mM MgCl2 enthält, unter Verwendung eines Polytron Homogenisierapparats (Einstellung 15.000 rpm) homogenisiert. Das Homogenisat wurde zehn Minuten lang bei 40.000 × g (20.000 rpm in Sorvall SS34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit dem Polytron Homogenisierapparat in frischem, eiskalten 50 mM TRIS HCl (pH 7,4 bei 4°C)-Puffer, welcher 2 mM MgCl2 enthält, resuspendiert und erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in 50 mM Tris HCl-Puffer (pH 8,0 bei 22°C) zu einer endgültigen Gewebskonzentration von 12,5 mg Nassgewicht Gewebe pro ml Puffer resuspendiert. Inkubation wurde durch die Zugabe von Gewebe auf Polypropylen-96-Well-Platten mit V-förmigem Boden (dreifach) initiiert. Inkubation erfolgt 30 Minuten lang bei 25°C auf einem Rüttler. Jedes Röhrchen erhält 200 μl Gewebssuspension, 25 μl 3H-Prazosin (0,2 nM Endkonzentration) und 25 μl Wirkstoff oder Puffer. Nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von 10 μM Phentolamin bestimmt. Inkubation wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration durch feuerbehandelte Whatman GF/B-Glasfaserfilter (vorgeweicht in 0,5 % PEI und getrocknet) und mit eiskaltem 50 mM Tris HCl-Puffer (pH 7,7 bei 4°C) gewaschen, Einstellung 555 auf einem Skatron 96-Well-Harvester. Filter werden in Probenbeutel mit 10 ml Betaplate Szintillationsflüssigkeit gesteckt und 10 Minuten stehen gelassen, bevor sie auf einem Betaplate Szintillationszähler (Wallac) aus gezählt werden.
Die Bindungsaktivität an dem Dopamin D₂-Rezeptor wird beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Männliche Sprague-Dawlay-Ratten werden geköpft und ihre Gehirne entfernt. Striata werden präpariert und in 50 mM Tris HCl-Puffer (ph 7,4 bei 4°C), welcher 2 mM MgCl2 enthält, unter Verwendung eines Polytron Homogenisierapparats (Einstellung 15.000 rpm) homogenisiert. Das Homogenisat wird zehn Minuten bei 40.000 × g (20.000 rpm in einem Sorvall SS34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit dem Polytron in frischem, eiskalten, 2 mM MgCl₂ enthaltenden 50 mM Tris HCl (pH 7,4 bei 4°C)-Puffer resuspendiert und erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in 50 mM Tris HCl-Puffer, welcher 100 mM NaCl, 1 mM MgCl₂ (pH 7,4 bei 37°C) enthält, zu einer endgültige Gewebskonzentration von 3 mg Nassgewicht Gewebe pro ml Puffer resuspendiert. Inkubation wird initiiert durch die Zugabe von Gewebe auf Polypropylen-96-Well-Platten mit V-förmigem Boden (doppelt oder dreifach). Inkubation erfolgt für 15 Minuten bei 37°C in einem erwärmten Wasserbad. Jedes Röhrchen erhält 200 μl Gewebssuspension, 25 μl ³H-Spiperon (0,2 nM Endkonzentration), und 25 μl Wirkstoff oder Puffer. Nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von 10 μM(+)-Butaclamol bestimmt. Inkubation wird beendet durch rasche Vakuumfiltration durch feuerbehandelte Whatman GF/B-Glasfaserfilter (vorgeweicht in 0,5 PEI und getrocknet) und gewaschen mit eiskaltem 50 mM Tris HCl-Puffer (pH 7,7 bei 4°C), Einstellung 555 an dem Skatron 96-Well-Harvester (15 Sekunden Waschen). Filter werden getrocknet, in Probenbeutel mit 10 ml Betaplate Szintillationsflüssigkeit gesteckt und auf einem Betaplate Szintillationszähler (EG&G/Wallac) ausgezählt.
Die Neurotransmitteraufnahme-Aktivität in Rattensynaptosomen oder HEK-293-Zellen, welche mit dem humanen Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin-Transporter transfiziert sind, wird beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Zur Rattensynaptosomen-Präparation werden männliche Sprague Dawley-Ratten geköpft und die Gehirne entfernt. Das Cortex, Hippocampi und Corpus striata werden herausgeschnitten und in eiskalten Sucrose-Puffer eingebracht, 1 Gramm in 20 ml (320 mM Sucrose, enthaltend 1 mg/ml Glucose, 0,1 mM EDTA und mit Tris-Base auf pH 7,4 eingestellt). Die Gewebe werden in einem Glashomogenisierungsrohr mit einem Teflonmörser bei 350 RPMS unter Verwendung eines Potters Homogenisierapparats homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 1000 × g 10 min. lang bei 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird bei 17.000 × g 20 min. lang bei 4°C erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird dann in einem geeigneten Volumen Sucrose-Puffer resuspendiert, welcher weniger als 10% Aufnahme erzielte.
Zur Zellpräparation wurden HEK-293-Zellen, welche mit dem humanen Serotonin(5-HT)-, Norepinephrin(NE)- oder Dopamin (DA)-Transporter transfiziert waren, in DMEM (Gibco) gezüchtet, welches ergänzt war mit 10% dialysiertem FBS (Gibco), 2 mM L-Glutamin und 250 μg/ml G418 für den 5-HT- und NE-Transporter oder 2 μg/ml Puromycin für den DA-Transporter, für den Auswahldruck. Die Zellen wurden in Gibco-Dreifachflaschen gezüchtet, mit PBS geerntet und auf eine geeignete Menge verdünnt, um weniger als 10% Aufnahme zu erzielen.
Für das Neutrotransmitteraufnahme-Assay wurden die Aufnahme-Assays in Glasröhrchen durchgeführt, welche 50 μl Lösungsmittel, Inhibitor oder 10 μm Sertralin, Desipramin oder Nomifensin für das 5-HT-, NE- bzw. DA-nichtspezifische Aufnahme-Assay. Jedes Röhrchen enthielt 400 μl [³H]5-HT (5 nM endgültig), [³H]NE (20 nM endgültig) oder [³H]DA (5 nM endgültig), welche in 100 μm Pargylin und Glucose (1 mg/ml) enthaltendem modifizierten Krebs hergestellt waren. Die Röhrchen wurden auf Eis gelegt, 50 μL Synaptosome oder Zellen wurden zu jedem Röhrchen zugegeben. Die Röhrchen wurden dann bei 37°C 7 Minuten lang (5-HT, DA) oder 10 Minuten lang (NE) inkubiert. Die Inkubation wurde beendet durch Filtration (GF/B-Filter) unter Verwendung eines 96-Well-Brandel-Cell-Harvesters, die Filter wurden mit modifiziertem Krebs-Puffer gewaschen und entweder in einem Flüssigkeitsszintillationszähler oder in einem LKB-Betaplate-Zähler ausgezählt.
Verbindungen, welche als Arbeitsbeispiele der vorliegenden Erfindung hergestellt und gemäß den vorangegangenen Verfahren getestet wurden, zeigten gute Bindungsaktivität im Bereich von mehr als 50% Inhibierung bei < 50 (fünfzig) nM Konzentration in dem Serotonin-Wiederaufnahme-Assay und Bindungsassays für den 5-HT_2A-Serotonin-Rezeptor, während sie eine Affinität von > 100 (einhundert) nM an dem Dopamin-D2-Rezeptor, 5-HT_1A-Serotonin, 5-HT_1D oder α₁ adrenergischen Rezeptor haben.
Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können entweder über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen meistbevorzugt in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro Tag, in einzelnen oder aufgeteilten Dosen (z.B. von 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von der Spezies, dem Gewicht und dem Zustand des behandelten Subjekts auftreten, sowie dem gewählten Verabreichungsweg. Jedoch wird meistbevorzugt ein Dosierungsgehalt im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg per kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Nichts desto trotz können Variationen in Abhängigkeit von dem behandelten Subjekt und seiner individuellen Reaktion auf das Medikament, sowie von dem Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitspanne und dem Zeitintervall, in dem eine solche Verabreichung erfolgt, auftreten. In manchen Fällen können Dosierungsgehalte unter der Untergrenze des zuvor genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden können, ohne einen schädlichen Nebeneffekt zu verursachen, vorausgesetzt dass solche größere Dosen zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln über einen der zuvor angezeigten Wege verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann in Einzeldosen oder mehreren Dosen erfolgen. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel dieser Erfindung in einer großen Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen, inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, BrustBalsamen, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups, und dergleichen kombiniert sein. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füller, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel, etc. Ferner können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen sind therapeutisch wirksame Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsniveaus im Bereich von etwa 5,0 Gew.% bis etwa 70 Gew.% vorhanden.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, welche verschiedene Arzneistoffträger wie etwa mikrokristalline Zellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Auflösungsmitteln, wie etwa Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapioka-Stärke), Alginsäure und verschiedenen komplexen Silicaten und Granulations-Bindemitteln, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Acacia verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oft sehr nützlich zu Zwecken der Tablettenherstellung. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füller in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole hohen Molekulargewichts. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichungen gewünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßstoffen oder Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und wenn gewünscht auch Emulgier- und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie etwa Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
Für parenterale Verabreichungen können Lösungen einer aktiven Verbindung der Formel (I) oder II entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in einem wässrigen Propylenglycol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeignet gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH von größer als 8), falls nötig, und das flüssige Verdünnungsmittel erst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke intravenöser Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind geeignet für Zwecke intraartikulärer, intramuskularer und subkutaner Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird ohne weiteres erreicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind.
Zusätzlich ist es möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch für die Behandlung von Hautzuständen zu verabreichen; dies kann in Form von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Salben und dergleichen erfolgen, gemäß pharmazeutischer Standardpraxis.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist jedoch zu verstehen, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonenkernresonanzspektren (¹H NMR) und ¹³C Kernresonanzspektren wurden unter Verwendung von Standardtechniken gemessen. Die Signalformen sind bezeichnet wie folgt: s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quadruplett, m, Multiplett, b, breit.
BEISPIEL 1
2,2,2-TRIFLUOR-N-(3-HYDROXYPROPYL)-ACETAMID
3-Amino-1-propanol (10,0 ml, 0,131 mol) und Methyltrifluoracetat (65 ml, 0,646 mol) in Methanol (200 ml) wurden 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und auf konzentriert. Man erhielt 2,2,2-Trifluor-N-(3-hydroxypropyl)acetamid (22,87 g, quantitativ) als ein leicht gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. NMR CDCl₃ δ 7, 45 (br s, 1H), 3, 77 (t, J=5, 5 Hz, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,83-1,75 (m, 2H).
BEISPIEL 2
METHANSULFONSÄURE-3-(2,2,2-TRIFLUORACETYLAMINO)-PROPYLESTER
Eine Lösung von 2,2,2-Trifluor-N-(3-hydroxypropyl)-acetamid (2,00 g, 11,69 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, und tropfenweise über 1 Minute Methansulfonsäureanhydrid in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion eingeengt, der Rückstand mit Ether und Wasser ausgeschüttelt, die organischen Extrakte mit Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung erhielt man Methansulfonsäure-3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propylester.
BEISPIEL 3
3-(2,4-DIOXO-1,4-DIHYDRO-2H-CHINAZOLIN-3-YL)PROPIONALDEHYD
Benzoylenharnstoff (4,0 g, 24,7 mmol), Triton B (40 Gew.% in Methanol) (11,0 ml, 24,7 mmol), Wasser (80 ml) und Methanol (400 ml) wurden bei Umgebungstemperatur zusammengegeben und 15 Minuten lang stark gerührt (bis alle Feststoffe in Lösung übergegangen waren). Diese farblose Lösung wurde tropfenweise über 5 Minuten mit Acrolein (1,7 ml, 24,7 mmol) in Methanol (20 ml) versetzt, und es wurde eine gelbe Lösung erhalten. Die Reaktion wurde dann auf 55°C erwärmt und 2 Stunden lang gerührt, und sodann bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt. Die gelbe Lösung wurde eingeengt und ein gelbes Öl erhalten, welches in Ethylacetat (25 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen wurde. Die wässrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1N HCl (20 ml), Wasser (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergaben 3-[2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]propionaldehyd als einen gelben Schaum (3,2 g, 59%), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die NMR-Daten zeigten eine Reinheit von etwa 70%. NMR CDCl₃ δ 9,85 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 2, 85 (dt, 2H, J_1,1=2 Hz, J_1,3=7 Hz); MS=219 (p+1).
BEISPIEL 4
2-[3-(2-[1,3]DIOXOLAN-2-YL-ETHYL)-UREIDO]-BENZOESÄURE-METHYLESTER
Methylanthranilat (1,18 g, 7,79 mmol) und Triethylamin (2,5 ml, 17,7 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt. Triphosgen (0,69 g, 2,34 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten zugegeben und das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, um das Isocyanat-Zwischenprodukt zu bilden. 2-(2-Aminoethyl)-1,3-dioxolan (2,00 g, 17,1 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise bei 0°C über 10 Minuten zugegeben, dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und 15 Stunden lang gerührt. Nach Einengung erhielt man einen gelben Feststoff, der in Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen wurde; die Phasen wurden aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengung erhielt man 2-[3-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-ureido]-benzoesäuremethylester (1,26 g, 60%) als einen weißen Feststoff. ¹H NMR CDCl₃ δ 10,26 (b s, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,35-5, 10 (b s, 1H), 4,95 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,88 (S, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H).
BEISPIEL 5
3-(2-[1,3]DIOXOLAN-2-YL-ETHYL)-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION
Ein weißes Gemisch von 2-[3-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-ureido]-benzoesäuremethylester (0,50 g, 1,70 mmol) und 1N Natriumhydroxid (2,0 ml) in Ethanol (10 ml) wurde erwärmt, bis alle Feststoffe in Lösung übergegangen waren. Die resultierende farblose Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Nach Einengung erhielt man einen farblosen Schaum, welcher in Wasser (15 ml) aufgelöst wurde; nach 15 Minuten bildete sich ein weißer, kristalliner Feststoff. Der weiße, kristalline Feststoff wurde gesammelt und getrocknet und 3-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-1H-chinazolin-2,4-dion erhalten (0,19 g, 43%). ¹H NMR CDCl₃ δ 7,92 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 4,88 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,89-3,71 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 2H).
BEISPIEL 6
3-(2,4-DIOXO-1,4-DIHYDRO-2H-CHINAZOLIN-3-YL)-PROPIONALDEHYD
Eine Lösung von 3-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-1H-chinazolin-2,4-dion (0,11 g, 0,43 mmol), 10% Schwefelsäure (10 ml) und Aceton (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Einengung erhielt man 3-[2,4-Dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]propionaldehyd (0,09 g, 95%) als einen weißlichen Feststoff . ¹H NMR CDCl₃ δ 9,85 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H, J_1,2=2 Hz, J_1,2=7 Hz) .
BEISPIEL 7
3-CHLOR-2-[3-(3-CHLORPROPYL)-UREIDO]-BENZOESÄURE
Ein 250 ml-Rundkolben wird mit 2-Amino-3-chlorbenzoesäure (5,00 g, 29,1 mmol) und 100 ml 5% wässriger KHCO₃ gefüllt. Der Schlamm wird auf 0°C gekühlt und 3-Chlorpropylisocyanat (6,0 ml, 58 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird sich über 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. HPLC-Analyse zeigt, dass etwas Ausgangsmaterial übrig bleibt, so dass die Lösung wieder auf 0°C gekühlt wird, und eine zusätzliche Portion des Isocyanats (3,0 ml, 29 mmol) zugegeben wird. Nach 2 Stunden wird die Lösung mit 1 N HCl (ca. 40 ml) angesäuert und der resultierende gelbe Feststoff filtriert und mit 1 N HCl gewaschen. Der resultierende Feststoff (35,5 g) wird aus 80 ml heißem Ethanol rekristallisiert, und das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten: 4,22 g, 14,5 mmol, 50% Ausbeute. Schmp. 124,4-124, 8°C, ¹H NMR (CD₃OD) : 7,84 (d, J = 8,1H), 7,64 (d, J = 8,1H), 7,24 (t, J = 8,1H), 3,68 (t, J = 7,2H), 3,37 (t, J = 6,2H), 2,01 (m, 2H). MS (Cl) : 289 (M-H, 100), 196 (M-ClCH₂CH₂CH₂NH, 25).
BEISPIEL 8
8-CHLOR-3,4-DIHYDRO-2H-1-OXA-4A,9-DIAZA-ANTHRACEN-IO-ON
Ein 250 ml-Rundkolben wird mit 3-Chlor-2-[3-(3-chlorpropyl)-ureido]benzoesäure (3,40 g, 11,7 mmol) und 50 ml 10% wässriger KHCO₃ gefüllt und 1 Stunde lang unter Rückfluss erwärmt. Es werden 50 ml H₂O zugegeben, und die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen lassen, dann auf 0°C. Der resultierende gelbe Feststoff wird abfiltriert und 2,32 g Rohprodukt erhalten, welches aus CH₂Cl₂-Isopropylether rekristallisiert wird, und man das Produkt als einen weißen Feststoff erhält: 1,10 g (4,6 mmol, 40% Ausbeute). Schmp. 206,7-207,9°C. ¹H NMR (CDCl₃): 8,09 (d, J = 8, 1H), 7, 77 (d, J = 8, 1H), 7, 24 (t, J = 8, 1H), 4, 54 (t, J = 5, 2H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 2,32 (m, 2H); MS (Cl): 237 (M+H, 100).
BEISPIEL 9
8-CHLOR-3,4-DIHYDRO-2H-1-0XA-4a,9-DIAZA-ANTHRACEN-IO-ON
Ein 250 ml-Rundkolben wird mit 2-Amino-3-chlorbenzoesäure (5,00 g, 29,1 mmol) und 40 ml 10% wässriger KHCO₃ gefüllt. Der Schlamm wird auf 0°C gekühlt und 3-Chlorpropylisocyanat (5,25 ml, 51,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sich über 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Es wird dann mit 40 ml H₂O verdünnt und auf 0°C gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und 5,68 g eines gelben Feststoff erhalten. Dieses Material wird durch Rekristallisierung gereinigt: Es wird in einem minimalen Volumen warmen CH₂Cl₂ (ca. 10 ml) aufgelöst, auf 0°C abgekühlt, und IPE (ca. 20 ml) bis zum Trübungspunkt zugegeben; Kristallisation wird sich bei dieser Temperatur 1 Stunde lang fortsetzen gelassen. Der resultierende gelbe Feststoff wird gesammelt und getrocknet und es werden 3,87 g (16,3 mmol, 56% Ausbeute) leicht gelben Feststoffs erhalten.
BEISPIEL 10
8-CHLOR-3-{3-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION
8-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4a,9-diazaanthracen-10-on (6,18 g, 26,02 mmol), 3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (HCl-Salz) (5,62 g, 21,68 mmol), Triethylamin (3,6 ml, 26,02 mmol), p-Toluolsulfonsäure (,74 g, 3,90 mmol) wurden in Dimethylacetamid (38 ml) zusammengegeben und 15 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H₂O verdünnt und der hellbraune Niederschlag filtriert. Der hellbraune Feststoff wurde in Chloroform (400 ml) gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem weißlichen Feststoff eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent erhielt man 8-Chlor-3-(3-[3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion (8,3 g, 83,3%) als einen weißlichen Feststoff; Schmp. 194-196°C. Das Maleatsalz wurde gebildet durch Auflösen des Feststoffs in Chloroform (100 ml) und Zugabe von Maleinsäure (2,52 g, 1,2 äq) in Ethylacetat (20 ml). Das Gemisch wurde eingeengt und der weißliche Feststoff mit Ethylacetat gewaschen, und so das Maleatsalz (8,95 g) erhalten. Ein Teil wurde aus Acetonitril rekristallisiert und man erhielt einen weißlichen kristallinen Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Schmp. 186-188°C; ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,07 (b s, 1H), 9,50 (b s, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2, 6,6 Hz, 1H, 7,79 (dd, J= 1,2, 6,6 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,09 (b s, 2H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,17-2,98 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,95-1,86 (m, 2H). ¹³C NMR DMSO-d₆ δ: 167,87, 162,14, 150,76, 149,18, 137,06, 136,53, 129,338, 127,26, 123,85, 119,35, 116,84, 116,63, 61,11, 52,08, 49,48, 38,43, 24,28, 23,88. IR (KBr): 3399, 3367, 32223, 3161, 3074, 2967, 2839, 2410, 1904, 1722, 1656, 1615, 1598, 1499, 1458, 1407, 1351, 1314, 1242, 1234, 1169, 1109, 1098, 1086, 1059, 1032, 1003, 982, 945, 922, 863, 829, 814, 774, 756, 731, 691, 663, 580, 532, 513, 495, 480, 468, 445, 426, 407, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₄CI₂N₄O₂·C₄H₄O₄: C, 56,36; H, 4,90; N, 9,74; Gefunden: C, 56,10; H, 5,06; N, 9,83.
BEISPIEL 11
8-CHLOR-3-[3-(3-p-TOLYL-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-3-YL)-PROPYL]-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. 173-175°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,06 (b s, 1H), 9,31 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,08 (b s, 2H), 3,98 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,14-2,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,99-1,56 (m, 2H); Analyse berechnet für C₂₄H₂₇ClN₄O·C₄H₄O₄:C, 60,59; H, 5,63; N, 10,09.
BEISPIEL 12
3-[3-(3-P-TOLYL-3,8-DIAZA-BICYCLO(3.2.1]OCT-8-YL)-PROPYL]-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. 196-198°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ:11,48, (s, 1H), 9,29 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,09 (b s, 2H), 3,96 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,64-3,49 (m, 2H), 3,13-2,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,13-1,98 (m, 4H), 1,96-1,89 (m, 2H). IR (KBr): 3194, 3137, 3057, 2951, 2843, 2463, 1968, 1820, 1717, 1662, 1623, 1574, 1514, 1493, 1453, 1421, 1382, 1355, 1316, 1291, 1278, 1246, 1206, 1167, 1151, 1107, 1056, 1038, 981, 956, 942, 924, 873, 850, 814, 797, 787, 769, 755, 731, 712, 691, 681, 666, 644, 616, 583, 539, 528, 519, 496, 463, 438, 424, 404, (cm^-1) . Analyse berechnet für C₂₄H₂₈N₄O₂·C₄H₄O₄·1/3 H₂O: C, 63,86; H, 6,25; N, 10,64. Gefunden: C, 64,00; H, 6,30; N, 10,51.
BEISPIEL 13
3-{3-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, HYDROCHLORID-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißlicher Schaum. Schmp. 108-110°C, (zersetzt). ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,05 (s, 1H), 10,33 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,89 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 4,11 (b s, 2H), 3,97 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,63 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,25 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H0, 2,18-2,05 (m, 4H), 1,96-1,85 (m, 2H). IR (KBr): 3222, 3162, 3064, 2982, 2856, 2827, 2678, 2636, 2570, 2442, 2370, 1946, 1905, 1721, 1651, 1610, 1595, 1500, 1472, 1453, 1437, 1425, 1411, 1395, 1378, 1357, 1348, 1315, 1257, 1232, 1220, 1170, 1135, 1098, 1082, 1060, 1041, 1030, 988, 973, 946, 920, 881, 859, 844, 822, 804, 791, 753, 738, 704, 683, 672, 660, 584, 517, 495, 443, 424, 414, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₄Cl₂N₄O₂·HCl·1 1/3 H₂O C, 53,14; H, 5,42; N, 10,77, Gefunden: C, 53,29; H, 5,14; N, 10,65.
BEISPIEL 14
3-{3-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}6-METHYL-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION HYDROCHLORID
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. >300°C; ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,43 (b s, 1H), 10,30 (b s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 4,12 (b s, 2H), 3,96 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,62 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,23 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,01 (m, 4H), 1,96-1,86 (m, 2H). IR (KBr): 3249, 3145, 3961, 3009, 2984, 2960, 2920, 2856, 2675, 2628, 2566, 2436, 2356, 1939, 1881, 1719, 1641, 1596, 1571, 1499, 1453, 1409, 1399, 1371, 1351, 1323, 1276, 1266, 1254, 1247, 1230, 1216, 1185, 1167, 1158, 1128, 1100, 1062, 1039, 1024, 981, 920, 876, 860, 842, 824, 804, 784, 759, 732, 702, 673, 622, 584, 571, 544, 527, 512, 482, 456, 427, 407, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₄H₂₇ClN₄O₂·HCl·1/4 H₂O : C, 60,09; H, 5,99; N, 11,68. Gefunden: C, 60,41; H, 6,15; N, 11,47.
BEISPIEL 15
8-CHLOR-3-{3-[3-(2,4-DIMETHYL-PHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO(3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Hellbrauner Feststoff. Schmp. 217-219°C. ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,08 (s, 1H), 9,23 (b s, 1H), 7,93 (dd, J= 1,3, 6,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 1,3, 6,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7, 9 Hz, 1H), 6,97 (b s, 1H), 6,96-6, 90 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,99 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,18-3,04 (m, 4H), 2,90 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,10-1,99 (m, 4H). IR (KBr): 3375, 3159, 3073, 2970, 2952, 2862, 2706, 2510, 1946, 1893, 1725, 1664, 1611, 1579, 1502, 1471, 1447, 1406, 1379, 1356, 1309, 1276, 1226, 1205, 1162, 1138, 1059, 1036, 978, 955, 916, 902, 869, 851, 824, 811, 791, 756, 741, 730, 704, 662, 645, 613, 575, 538, 523, 495, 473, 456, 448, 429, 406, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₅H₂₉ClN₄O₂·C₄H₄O₄·3/4 H₂O : C, 59, 79; H, 5,97; N, 9,62. Gefunden: C, 60,09; H, 5,98; N, 9,17.
BEISPIEL 16
8-CHLOR-3-{3-[3-(3,4-DICHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. 205-207°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ : 11,06 (s, 1H), 9,42 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2H), 4,21-4,05 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,81-3,51 (m, 2H), 3,18-2,95 (m, 4H), 2,19-1,99 (m, 4H), 1,98-1,86 (m, 2H). IR (KBr): 3366, 3223, 3166, 3076, 3024, 2962, 2849, 2403, 1957, 1720, 1656, 1614, 1594, 1552, 1504, 1486, 1459, 1406, 1386, 1353, 1313, 1244, 1225, 1169, 1140, 1107, 1087, 1056, 1035, 1024, 981, 948, 911, 878, 862, 838, 804, 783, 755, 725, 704, 683, 666, 645, 585, 543, 494, 470, 443, 415, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₃Cl₃ N₄O₂·C₄H₄O₄·1 1/2 H₂O: C, 50,92; H, 4,74; N, 8,80. Gefunden: C, 50,67; H, 4,27; N, 8,53.
BEISPIEL 17
3-(3-[3-(3,4-DICHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Hellbrauner Feststoff. Schmp. 105-108°C, zersetzt, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,49 (b s, 1H), 9,41 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,65 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 9,1 Hz,1H), 7,24-7,10 (m, 3H), 6,94-6,83 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,12 (b s, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,78-3,64 (m,2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,20-1,99 (m, 4H), 1,95-1,87 (m, 2H). IR (KBr): 3048, 2972, 2886, 2562, 1717, 1658, 1622, 1594, 1487, 1455, 1407, 1351, 1263, 1172, 1014, 977, 950, 864, 832, 802, 758, 694, 682, 656, 565, 497, 464, 441, 428, 409, (cm^-1) . Analyse berechnet für C₂₃H₂₄Cl₂ N₄O₂·C₄H₄O₄·1 1/2 H₂O: C, 53,83; H, 5,18; N, 9,30. Gefunden: C, 53,97; H, 4,83; N, 8,59.
BEISPIEL 18
8-CHLOR-3-{3-[3-(4-FLUORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. 173-175°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ : 11,05 (bs, 1H), 9,34 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,94-6,83 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,98 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,67-3,49 (m, 2H), 3,16-2,93 (m, 4H), 2,22-1,99 (m, 6H); Analyse berechnet für C₂₃H₂₄ClF N₄O₂·C₄H₄O₄: C, 56,40; H, 4,91; N, 9,74. Gefunden: C, 57,24; H, 4,91; N, 9,49.
BEISPIEL 19
3-{3-[3-(4-FLUORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. 70-74°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,50 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H), 7,92 (d, J= 7, 5 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,04 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,95-6,83 (m, 2H0, 6,00 (s, 2H), 4,11 (b s, 2H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,40-3,23 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 4H), 2,17-2,00 (m, 4H); Analyse berechnet für C₂₃H₂₅F N₄O₂·C₄H₄O₄·1 H₂O: C, 59,77; H, 5,76; N, 10,32, Gefunden: C 59,99; H, 5,58; N, 9,90.
BEISPIEL 20
8-CHLOR-3-{3-[3-(4-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DIONE, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Feststoff. Schmp. 205-207°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ : 11,05 (b s, 1H), 9,46 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,27-4,04 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,87-3,66 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,22-2,97 (m, 2H), 2,21-1, 98 (m, 4H0, 1, 96-1, 82 (m, 2H) . IR (KBr) : 3367, 3223, 3162, 3073, 2967, 2900, 2850, 2396, 1956, 1721, 1655, 1615, 1575, 1525, 1503, 1457, 1405, 1389, 1354, 1332, 1312, 1288, 1257, 1243, 1225, 1204, 1163, 1116, 1070, 1059, 1034, 976, 943, 925, 906, 879, 863, 830, 822, 780, 756, 727, 704, 689, 663, 652, 589, 572, 525, 512, 494, 465, 454, 443, 425, (cm^-1) . Analyse berechnet für C₂₄H₂₄Cl F₃N₄O₂·C₄H₄O₄: C, 55,22; H, 4,63; N, 9,20. Gefunden: C, 54,98; H, 4,89; N, 9,22.
BEISPIEL 21
3-{3-[3-(4-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO([3.2.1]OCT-8-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißer Schaum. ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,48 (b s, 1H), 9,48 (b s, 1H), 7,92 (d, J= 7, 9 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,1 Hz,1H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,20-4,02 (m, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,85-3,69 (m,2H), 3,21-2,97 (m, 4H), 2,21-1,98 (m,4H), 1,93-1,80 (m,2H); Analyse berechnet für C₂₄H₂₅ F₃N₄O₂·C₄H₄O₄: C, 58,53; H, 5,09; N, 9,75.
BEISPIEL 22
6,7-DIFLUOR-3-[3-(3-P-TOLYL-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL)-PROPYL]-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißlicher Schaum. ¹H NMR DMSO-d₆ δ:11,65 (b s, 1H), 9,36 (b s, 1H), 7,89 (t, J=9,6 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H), 7,01 (d, J= 7,9 HZ, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,10 (b s, 2H), 3,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,14-2,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,14-1,87 (m, 6H); Analyse berechnet für C₂₄H₂₆ F₂N₄O₂·C₄H₄O₄: C, 60,43; H, 5,43; N, 10,07.
BEISPIEL 23
6-FLUOR-3-[3-(3-P-TOLYL-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL)-PROPYL]-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 hergestellt. Weißlicher Schaum. Schmp. 108-110°C, zersetzt, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,56 (s, 1H), 9,34 (b s, 1H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,01 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,11 (b s, 2H), 3,96 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,59 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,13-2,95 (m,4H), 2,17 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 6H) ; Analyse berechnet für C₂₄H₂₇, FN₄O₂·C₄H₄O₄: C, 62,44; H, 5,80; N, 10,40.
BEISPIELE 24-27
Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls analog zu Beispiel 10 hergestellt:
8-Chlor-3-{3-[8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion;
3-[3-(3-Phenyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; und
3-[3-(3-p-Tolyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion.
BEISPIEL 28
2,2,2-TRIFLUOR-N-(4-HYDROXYBUTYL)-ACETAMID
4-Amino-1-butanol (15,0 g, 168,27 mmol) und Methyltrifluoracetat (82,96 ml, 824,55 mmol) wurden in Methanol (250 ml) zusammengegeben und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde eingeengt und die im Titel angegebene Verbindung (26,6 g, 85,4%) als ein klares Öl erhalten, welches die folgenden Eigenschaften aufwies: ¹H NMR CDCl₃ δ : 7,08 (b s, 1H), 3,71 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,40 (q, J= 6,2 und 6,2 Hz, 2H), 1,75-1,61 (m, 4H).
BEISPIEL 29
METHANSULFONSÄURE-4-(2,2,2-TRIFLUOR-ACETYLAMINO)-BUTYLESTER
2,2,2-Trifluor-N-(4-hydroxybutyl)acetamid (26,6 g, 143,66 mmol) und Triethylamin (28,83 ml, 149,41 mmol) wurden in Methylenchlorid (290 ml) zusammengegeben und auf 0°C abgekühlt. Methansulfonsäureanhydrid (25,53 g, 146,54 mmol), aufgelöst in Methylenchlorid (90 ml), wurde über 50 Minuten tropfenweise zu der Reaktion gegeben und die resultierende klare Lösung im Kalten 1 Stunde lang gerührt. Nach 1 Stunde war die Reaktion nicht vollständig, daher wurde mehr Methansulfonsäureanhydrid (5 g, 28,72 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde im Kalten gerührt, dann mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Diethylether (4 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und so die im Titel angegebene Verbindung (27,6 g, 73%) als ein weißer Feststoff erhalten, welcher die folgenden Eigenschaften aufwies : ¹H NMR CDCl₃ δ: 6,96 (b s, 1H), 4,23 (t, J= 6, 2 Hz, 2H), 3,37 (q, J= 6,7 und 6,7 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,81-1,65 (m, 4H) .
BEISPIEL 30
N-{4-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-BUTYL}-2,2,2-TRIFLUOR-ACETAMID
3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octanhydrochlorid-Salz (1,5 g, 5,79 mmol), Triethylamin (1,77 ml, 12,73 mmol) und Methansulfonsäure 4-(2,2,2-Trifluor-acetylamino)-butylester (2,29 g, 8,68 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (25 ml) zusammengegeben. Die resultierende weiße, heterogene Reaktion wurde unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem leicht braunen Öl eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent erhielt man N-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-2,2,2-trifluor-acetamid (0,88 g, 39%) als einen weißlichen Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Schmp. 83-85°C, ¹H NMR CDCl₃ δ : 7,77 (b s, 1H), 7, 16 (d, J= 9, 1 Hz, 2H), 6, 68 (d, J= 9, 1 Hz, 2H), 3,44-3,35 (m, 4H), 3,29 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1, 83-1, 76 (m, 2H), 1,73-1, 57 (m, 6H) .
BEISPIEL 31
4-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-BUTYLAMIN
N-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-2,2,2-trifluor-acetamid (0,88 g, 2,26 mmol) wurde in Ethanol (18 ml) und 20% Kaliumhydroxid (3,26 ml) aufgelöst. Die klare Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, zu Trockne eingeengt, mit Methylenchlorid (500 ml) verdünnt, Natriumsulfat zugegeben und 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und eingeengt, und so 4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butylamin (0,63 g, 94,9%) als ein goldenes Öl erhalten, welches die folgenden Eigenschaften aufwies: H NMR CDCl₃ δ: 7, 14 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J= 9, 1 Hz, 2H), 3,35 (b s, 2H), 3,26 (d, J= 13,7 Hz, 2H), 2,96 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,47-2,18 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,69-1,45 (m, 4H).
BEISPIEL 32
8-CHLOR-3-{4-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-BUTYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION
2-Amino-3-chlor-benzoesäure-methylester (0,126 g, 0,681 mmol) und Triethylamin (0,22 ml, 1,57 mmol) wurden in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Triphosgen (0,067 g, 0,227 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde tropfenweise zur Reaktion zugegeben und dann im Kalten 1 Stunde lang gerührt. Als nächstes wurde 4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butylamin (0,20 g, 0,681 mmol) in einer Portion zugegeben, und die Reaktion bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingedampft, mit Toluol (40 ml) verdünnt und 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem leicht braunen Feststoff eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 3,5% Methanol/Chloroform als Eluent erhielt man 8-Chlor-3-{4-[3-(4-chlorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-1H-chinazolin-2,4-dion (0,198 g, 61%) als einen weißen Feststoff. Das Maleat-Salz wurde gebildet durch Auflösen des Feststoffs in warmem Chloroform (30 ml) und Zugabe von Maleinsäure (0,058 g, 1,2 äq) in warmem Ethylacetat (20 ml). Nach Abkühlen erhielt man das Maleat-Salz (0,196 g) als einen weißen Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Schmp. 235-238°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,02 (b s, 1H), 9,85 (b s, 1H), 7,91 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,90 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,17 (b s, 2H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,66 (d, J= 14,1 Hz, 2H), 3,11-2,93 (m,4H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H). IR (KBr): 3355, 3216, 3190, 3161, 3071, 2960, 2849, 2706, 2397, 1717, 1655, 1610, 1500, 1473, 1456, 1435, 1420, 1404, 1365, 1332, 1311, 1269, 1254, 1221, 1185, 1163, 1134, 1101, 1068, 1041, 989, 973, 954, 925, 915, 882, 851, 821, 814, 790, 761, 747, 729, 701, 671, 650, 580, 545, 515, 496, 484, 437, 411, 404, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₄H₂₆ Cl₂N₄O₂·C₄H₄O₄·1 1/2 H₂O: C, 54,55; H, 5,39; N, 9,08. Gefunden: C, 54,81; H, 5,06; N, 8,91.
BEISPIEL 33
3-{4-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-BUTYL}-6-METHYL-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Weißer Feststoff. Schmp. 222-224°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,37 (s, 1H), 9, 35 (b s, 1H), 7, 70 (b s, 1H), 7, 46 (d, J= 8, 3 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,10 (b s, 2H), 3,97-3,87 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,11-2,94 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 4H). IR (KBr): 3194, 3042, 2997, 2958, 2831, 2756, 2554, 1930, 1855, 1714, 1656, 1627, 1583, 1511, 1497, 1452, 1388, 1362, 1332, 1279, 1253, 1237, 1193, 1169, 1123, 1102, 1080, 1068, 1018, 986, 970, 927, 916, 883, 873, 849, 827, 809, 780, 762, 746, 733, 699, 677, 655, 621, 580, 558, 548, 537, 523, 513, 485, 460, 431, 417, (cm^-1). Analyse berechnet für C₂₄H₂₆ Cl₂N₄O₂·C₄H₄O₄·1/3 H₂O: C, 60,57; H, 5,90; N, 9,74. Gefunden: C, 60,58; H, 5,91; N, 9,58.
BEISPIEL 34
3-{4-[3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL]-BUTYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Weißer Feststoff. Schmp. 187-189°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,46 (s, 1H), 9,36 (b s, 1H), 7,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,13 (m, 4H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,66 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,10-2,97 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 4H).
BEISPIEL 35
1-(4-CHLORPHENYL)-PYRROLIDIN-2,5-DICARBORBONSÄURE-DIETHYLESTER
Diethyl-meso-2,5-dibromadipat (5,0 g, 13,89 mmol), 4-Chloranilin (6,2 g, 48,60 mmol), Kaliumiodid (0,032 g, 0,193 mmol) wurden zusammengegeben und 3 Stunden lang auf 80°C erhitzt, dann 1/2 Stunde lang auf 90°C. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 6N Salzsäure (400 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 × 200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und so ein Gemisch von cis- und trans-1-(4-Chlorphenyl)-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure-diethylester (4,53 g, 100%) als ein braunes Ö1 erhalten. Das Ö1 wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
BEISPIEL 36
[1-(4-CHLORPHENYL)-5-HYDROXYMETHYL-PYRROLIDIN-2-YL]-METHANOL
Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 20,7 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (68 ml) bei 0°C zugegeben. 1-(4-Chlorphenyl)-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure-diethylester (4,50 g, 13,81 mmol) in Tetrahydrofuran (17 ml) wurde rasch tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch sorgsame Zugabe von Wasser (2,5 ml), gefolgt von 10% Natriumhydroxid (1,7 ml) gequencht und 15 Stunden lang gerührt, dann durch Celit filtriert, und der Kuchen wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und so ein Gemisch von cis- und trans-[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxymethyl- pyrrolidin-2-yl]-methanol (3,34 g, 100) als ein goldenes Öl erhalten. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
BEISPIEL 37
2,5-BIS-CHLORMETHYL-1-(4-CHLORPHENYL)-PYRROLIDIN
[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol (3,28 g, 13,57 mmol) in Dioxan (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und tropfenweise mit Thionylchlorid (2,99 ml, 40,98 mmol) versetzt, was die Reaktion aus der Lösung ausscheiden ließ. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, wodurch man eine braune Lösung erhielt. Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft und so cis- und trans-2,5-Bis-chlormethyl-1-(4-chlorphenyl)pyrrolidin als ein braunes Öl (3,73 g, 100%) erhalten. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
BEISPIEL 38
3-BENZYL-8-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCTAN
2,5-Bis-chlormethyl-1-(4-chlorphenyl)pyrrolidin (3,73 g, 13,57 mmol), Kaliumcarbonat (3,75 g, 27,14 mmol) und Benzylamin (4,45 ml, 40,71 mmol) in Diglym (25 ml) wurden unter Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether (600 ml) verdünnt und mit Wasser (6 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von 50% Chloroform/Hexanen als Eluent erhielt man 3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g, 23,5%) als einen goldenen Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Schmp. 115-117 °C; ¹H NMR CDCl₃ δ: 7,29 (s, 5H), 7,14 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,08 (b s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,54-2,42 (m, 4H), 2,08-2,00 (m,2H), 1,95-1,86 (m,2H).
BEISPIEL 39
8-CHLOR-3-{3-[8-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO(3.2.1]OCT-3-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, HYDROCHORID-SALZ
Die im Titel angegebene Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung von 8-(4-cChlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan als Ausgangsmaterial. Weißer Feststoff. Schmp. 167-169°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 10,99 (b s, 1H), 7, 88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,87 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,39 (b s, 2H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,23 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 3,05-2,88 (m, 4H), 2,16 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 2,07-1,85(m,4H).
BEISPIEL 40
8-CHLOR-3-[3-(8-P-TOLYL-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-3-YL)-PROPYL]-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Weißer Feststoff. Schmp. 205-207°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,01 (s, 1H), 8,97 (b s, 1H), 7,89 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,31 (b s, 2H), 3,89 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,41-3,10 (m, 2H), 3,06-2,71 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,82 (m,6H).
BEISPIEL 41
8-CHLOR-3-{3-[5-(4-CHLOR-PHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-2-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2;4-DION, MALEAT-SALZ
Weißlicher Feststoff. Schmp. 205-207°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,04 (s, 1H), 8,99 (b s,1H), 7,90 (dd, J= 1,25 & 7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 1,7 & 6,2 Hz, 7, 24-7, 16 (m, 3H), 6,64 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,56 (b s, 1H), 4,35 (b s, 1H), 3,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,62-3,06 (m, 6H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H); Analyse berechnet für C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₂·C₄H₄O₄: C, 55, 62; H, 4, 67; N, 9,98.
BEISPIEL 42
8-CHLOR-3-{3-[5-(3-FLUORPHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-2-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Weißlicher Feststoff. Schmp. 168-170°C, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,05 (b s, 1H), 8,98 (b s, 1H), 7,90 (dd, J= 1,2-6,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 1,2 & 6,4 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,55-6,39 (m, 3H), 5,99 {s, 1H), 4,59 (b s, 1H), 4,36 (b s, 1H), 4,36 (b s, 1H), 3,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,61-3,43 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,27 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 2, 08 (d, J= 10, 0 Hz, 1H), 1, 92 (b s, 2H) ; Analyse berechnet für C₂₂H₂₂ClFN₄O₂·C₄H₄O₄: C, 57, 30; H, 4, 81; N, 10, 28.
BEISPIEL 43
8-BENZYL-3-(4-FLUORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCTAN und 2-BENZYL-5-(4-FLUORPHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO [2 . 2 . 2] OCTAN
1-Benzyl-2,5-bis-chlormethyl-pyrrolidin (10 g, 38,73 mmol), 4-Fluoroanilin (4,30 g, 38,73 mmol) und Kaliumcarbonat (5,35 g, 38,73 mmol) wurden in Diglym (26 ml) zusammengegeben und unter Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H₂O (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 × 600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H₂O (3 × 100 ml bei pH 12, eingestellt mit Kaliumhydroxid) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem leicht braunen Öl eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5% Ethylacetat/Hexanen als Eluent erhielt man die weniger polare Komponente als 8-Benzyl-3-(4-fluorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octan (2,9 g, 25,2%) als einen weißlichen Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Schmp. 100 – 102°C; ¹H NMR CDCl₃ δ: 7,40 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,92 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 6,74-6,68 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,98 (dd, J= 1,7 & 8,7 Hz, 2H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H). Analyse berechnet für C₁₉H₂₁FN₂: C, 77,00; H, 7,14; N, 9,45. Gefunden: C, 77,26; H, 7,40; N, 9,44.
Polarere Komponenten der Chromatographie gaben 2-Benzyl-5-(4-fluorphenyl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]octan als einen hellbraunen Feststoff mit folgenden Eigenschaften: Schmp. 74-76°C; ¹H NMR CDCl₃ δ: 7,38-7,27 (m, 4H), 6,92 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 6,57-6,51 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 4H), 3,16 (dd, J= 2,0 & 7,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 2,95 (t, J= 2,5 Hz, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,65-1, 56 (m, 1H) . Analyse berechnet für C₁₉H₂₁FN₂: C, 77,00; H, 7,14; N, 9,45. Gefunden: C, 77,22; H, 7,45; N, 9,58.
BEISPIEL 44
3-(4-FLUORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCTAN
8-Benzyl-3-(4-fluorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octan (2,7 g, 9,11 mmol) wurde in 1N Salzsäure/Methanol (150 ml) gelöst, und mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,4 g) unter Stickstoff versetzt. Die Reaktion wurde bei 1 Atmosphäre 2 Stunden lang hydrogeniert. Die Reaktion wurde durch Celit filtriert und eingeengt und 3-(4-Fluorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.2]octanhydrochlorid-Salz (2,2 g, 100%) als ein weißer Feststoff erhalten, welcher die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmp. 129-131°C; ¹H NMR CDCl₃ δ: 9,69 (b s, 1H), 7,07-6,95 (m, 2H), 6,90-6,80 (m,2H), 4,05 (b s, 2H), 3,49 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H).
BEISPIEL 45
2-(4-FLUORPHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.2]OCTAN
2-Benzyl-5-(4-fluorphenyl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]octan (1,1 g, 3,71 mmol) wurde in 1N Salzsäure/Methanol (60 ml) gelöst, und unter Stickstoff mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,50 g) versetzt. Die Reaktion wurde bei 1 Atmosphäre 2 Stunden lang hydrogeniert. Die Reaktion wurde durch Celit filtriert und eingeengt und 2-(4-Fluorphenyl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]octanhydrochlorid-Salz (0,90 g, 100%) als ein weißlicher Feststoff erhalten, welcher die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmp. 154-156°C; ¹H NMR CDCl₃ δ: 9,74 (b s, 1H), 9,67 (b s, 1H), 7,00 (t, J= 9,1 Hz, 2H), 6,68-6, 61 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,70 (b s, 1H), 3,63 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,23 (b s, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,81-1,64 (m, 2H).
BEISPIEL 46
8-CHLOR-3-{3-[5-(4-FLUORPHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.2]OCT-2-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION
8-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4a,9-diaza-anthracen-10-on (0,35, 1,49 mmol), 2-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan (HCl-Salz) (0,30 g, 1,24 mmol), Triethylamin (0,21 ml, 1,49 mmol), p-Toluolsulfonsäure(0,036 g, 0,187 mmol) wurden in Dimethylacetamid (2 ml) zusammengegeben und 15 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H₂O (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Halbfeststoff eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent erhielt man 8-Chlor-3-{3-[5-(4-fluorphenyl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion (0,18 g, 32,7%) als einen leicht braunen Feststoff. Das Maleat-Salz wurde gebildet durch Auflösen des Feststoffs in heißem Ethylacetat (5 ml), und Versetzen mit Maleinsäure (0,57 g, 1,2 äq) in Ethylacetat (4 ml). Beim Abkühlen wurde der weiße Feststoff filtriert, und das Maleat-Salz (0,12 g) erhalten, welches die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmp. 186-188°C; ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11, 04 (bs, 1H), 9, 40 (b s, 1H), 7, 91 (d, J= 7, 9 Hz, 1H), 7, 79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,68 (bs, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,11 (bs, 1H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,80-3,52 (m, 3H), 3,44-3,17 (m, 4H), 2,18-1,65 (m, 6H). IR(KBr): Analyse berechnet für C₂₃H₂₄ClFN₄O₂·C₄H₄O₄: C, 56, 40; H, 4, 91; N, 9, 74.
BEISPIEL 47
8-CHLOR-3-{3-[5-(2,4-DIMETHYL-PHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.2]OCT-2-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Weißes Glas, Schmp. 149-151°C; ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11,05 (b s, 1H), 9,57-9,12 (bs, 1H), 7,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,04-6,82 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 3,98 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,83-3,00 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,07-1,86 (m, 6H). IR (KBr): 3360,3160, 3075, 2963, 2461, 1718, 1653, 1616, 1574, 1504, 1474, 1411, 1379, 1356, 1315, 1270, 1242, 1194, 1137, 1081, 977, 944, 904, 870, 813, 757, 725, 665, 648, 582, 563, 540, 493, 472,459,438,421,413,405, (cm^-1).
BEISPIEL 48
8-CHLOR-3-{3-[5-(3,4-DICHLORPHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.2]OCT-2-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Weißlicher Feststoff. Schmp. 68-73°C, zersetzt, ¹H NMR DMSO-d₆ δ: 11, 04 (s, 1H), 9,29 (b s, 1H), 7,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,98-6,82 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,83-3,51 (m, 3H), 3,46-3,12 (m, 4H), 2,17-1,65 (m, 6H).
BEISPIEL 49
3-{3- [5- (4-FLUORPHENYL) -2, 5-DIAZA-BICYCLO [2.2.2] OCT-2-YL]-PROPYL}-1H-CHINAZOLIN-2,4-DION, MALEAT-SALZ
Hellbrauner Feststoff. Schmp. 95-98°C, zersetzt, ¹H NMR DMSO-d₆ δ : 11,46 (b s, 1H), 9,31 (b s, 1H), 7,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (t, J= 8,7 Hx, 2H), 6,69 (b s, 2H), 6,06 (s, 2H), 4,11 (bs, 1H), 3,96 (b s, 2H), 3,83-3,53 (m, 3H), 3,47-3,09 (m, 4H), 2,21-1,64 (m, 6H).
BEISPIEL 50
RACEMISCHES 3-(4-CHLORPHENYL)-8-METHYL-8-AZA-BICYCLO [3 .2 .1] OCTAN-3-OL
2,5 M n-Butyllithium (17,96 ml, 40,90 mmol) wurde zu -70°C Diethylether (35 ml) zugegeben, und tropfenweise über 20 Minuten hinweg mit 4-Bromchlorbenzol (9,03 g, 47,15 mmol) in Diethylether (20 ml)versetzt. Das Gemisch wurde im Kalten 20 Minuten lang gerührt, und dann tropfenweise über 5 Minuten mit 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-on (5 g, 35,92 mmol) in Diethylether (12 ml) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und bei Erreichen einer Innentemperatur von -20°C wurde die Lösung mit 1N Salzsäure (200 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid auf pH = 10 eingestellt und mit Diethylether (dreimal, 200 ml jeweils) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und so racemisches 3-(4-Chlorphenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol (6,87 g, enthält ungefähr 9% 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-on) als ein weißer Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
BEISPIEL 51
RACEMISCHES 3-(4-CHLORPHENYL)-8-METHYL-8-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-2-EN
Racemisches 3-(4-Chlorphenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol (6,37 g, 25,30 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (30,8 ml) gelöst und unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktion wurde eingeengt, mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt, und mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und es wurde racemisches 3-(4-Chlorphenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en als ein weißer Feststoff erhalten, welcher die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmp. 82-84°C, ¹H NMR CDCl₃ δ: 7,27 (q, J= 7,7 & 8,5 Hz, 4H), 6,24 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 2,82 (dd, J= 4,2 & 12,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,98 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H). IR (KBr): 3096, 3079, 3049, 3023, 2945, 2904, 2847, 2798, 2764, 2708, 2596, 2315, 2212, 1942, 1910, 1747, 1667, 1587, 1562, 1532, 1496, 1470, 1443, 1429, 1419, 1406, 1356, 1318, 1302, 1276, 1259, 1244, 1213, 1198, 1164, 1146, 1130, 1109, 1093, 1074, 1059, 1009, 992, 969, 942, 918, 873, 852, 834, 813, 799, 777, 746, 728, 706, 675, 632, 575, 546, 532, 469, 443, 414, (cm^-1). Analyse berechnet für C₁₄H₁₆ClN: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99. Gefunden: C, 71,88, H, 7,20, N, 6,00.
BEISPIEL 52
RACEMISCHER 3-(4-CHLORPHENYL)-8-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-2-EN-8-CARBONSÄURE-2,2,2-TRICHLOR-ETHYLESTER
Racemisches 3-(4-Chlorphenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en (4,98 g, 21,31 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (60 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt, und tropfenweise über 10 Minuten mit 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (3,23 ml, 23,44 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zu einem klaren Öl eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent erhielt man racemischen 3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester (7,77 g, 92,2%) als ein klares Öl mit den folgenden Eigenschaften: ¹H NMR CDCl₃ δ: 7,25 (s, 4H), 6,41 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,68-4,76 (m, 2H), 3,12 (d, J= 17 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,75 (m, 1H) .
BEISPIEL 53
RACEMISCHES 3-(4-CHLORPHENYL)-8-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-2-EN
Racemischer 3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-carbonsäure-2,2,2-trichlor-ethylester (7,5 g, 18,98 mmol) in Essigsäure (75 ml) und Wasser (10 ml) wurde auf 45°C erhitzt. Zink (16,63 g, 257,39 mmol) wurde portionsweise über 1 Stunde zur Reaktion zugegeben. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und das Filtrat zu einem klaren Öl eingeengt. Das Öl wurde in Wasser (100 ml) aufgelöst, mit 1N Natriumhydroxid auf pH = 12 eingestellt, und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und so racemisches 3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en (3,4 g, 81,5%) als ein weißer Feststoff erhalten, welcher die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmp. 91-93°C; ¹H NMR CDCl₃ δ: 7,30-7,21 (m, 4H), 6,41 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 3,85 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,80 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,17 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,11-1,69 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H). IR (KBr): 3965, 3887, 3721, 3664, 3477, 3304, 3237, 3081, 3048, 3020, 2966, 2928, 2882, 2835, 2710, 2675, 2595, 2495, 2425, 2396, 2362, 2314, 2104, 1967, 1935, 1913, 1894, 1847, 1791, 1707, 1630, 1589, 1563, 1494, 1466, 1446, 1428, 1403, 1380, 1360, 1341, 1307, 1279, 1249, 1239, 1221, 1190, 1151, 1092, 1068, 1030, 1008, 973, 948, 935, 916, 876, 850, 811, 755, 738, 726, 706, 672, 665, 631, 610, 554, 544, 524, 519, 469, 445, 433, 421 (cm^-1) . Analyse berechnet für C₁₃H₁₄ClN·1/3 H₂O: C, 69,18; H, 6,55; N, 6,21; Gefunden: C, 69,42; H, 6,36; N, 6,15.
BEISPIEL 54
RACEMISCHES N-(3-[3-(4-CHLORPHENYL)-8-AZA-BICYCLO[3.2.1]-OCT-2-EN-8-YL)-PROPYL}-2,2,2-TRIFLUOR-ACETAMID
Racemisches 3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en (1,0 g, 4,55 mmol), Triethylamin (0,70 ml, 5,01 mmol) und Methansulfonsäure-3-(2,2,2-Trifluoracetylamino)propylester (1,13 g, 4,55 mmol) in Ethanol (20 ml) wurden 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem leicht braunen Öl eingeengt. Nach Kieselgel-Flash-Chromatographie mit 5% Methanol/Chloroform als Eluent erhielt man racemisches N-{3- [3- (4-Chlorphenyl) -8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-propyl}-2,2,2-trifluor-acetamid (0,79 g, 46,5%) als ein leicht braunes Öl mit den folgenden Eigenschaften: ¹H NMR CDCl₃ δ: 10,00 (b s, 1H), 7,27 (s, 4H), 6,23 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,69-3,43 (m, 4H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,19-1,88 (m, 4H), 1,77-1,57 (m, 3H). IR (CHCl₃): 3157, 2949, 2880, 1714, 1544, 1494, 1466, 1446, 1403, 1377, 1346, 1315, 1245, 1162, 1094, 1012, 973, 937, 817, (cm^-1). Analyse berechnet für C₁₈H₂₀ClF₃N₂O·3/4 H₂O: C, 55,96; H, 5,61; N, 7,25; Gefunden: C, 55,80; H, 5,09; N, 7,33.
BEISPIEL 55
3-[3-(4-CHLORPHENYL)-8-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-2-EN-8-YL]-PROPYLAMIN
Racemisches N-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-2-en-8-yl]-propyl}-2,2,2-trifluoroacetamid (0,73 g, 1,96 mmol) und 20% Kaliumhydroxid (2,8 ml) wurden in Ethanol (12 ml) zusammengegeben und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde eingeengt, in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst, Natriumsulfat zugegeben und 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und eingeengt und so 3-[3-(4-Chlorphenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]propylamin erhalten.

Claims

Verbindung der Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei die Gruppe
steht, wobei für jede A (CH₂)_n ist, wobei n 1 oder 2 ist; E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, CH, C-OH, C-CN, C-O-(C₁-C₆)Alkyl und C-(C₁-C₆)Alkyl; U NH oder NR³ ist, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₆)Alkyl und C(=O)-(C₁-C₆)Alkyl; k 1 oder 2 ist; R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆) Alkyl, Halogen, CN, Nitro, CF₃, -NHC(O)R⁶ und -OR⁷, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; oder R¹ und R², wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn benachbart, einen carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausbilden; R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus H, (C₁-C6)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring; wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind; V CH, CR⁸ oder N ist, wobei R⁸H, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -NHC(=O)R⁶, -OR⁷, ein 5- bis 7-gliedriger Arylring oder ein 5- bis 7-gliedriger Heteroarylring ist; wobei R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind; W C(O) ist; und Y CH, CR¹ oder CR² ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist; W C(=O) ist; Y CH ist; V CH oder N ist; E CH oder N ist; und U NH ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist; W C(=O) ist; Y CH ist; V CH oder N ist; E CH oder N ist; und U NH ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 1 oder 2 ist; W C(=O) ist; Y CH ist; V CH oder N ist; E CH oder N ist; und U NH ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 2 ist; W C(=O) ist; Y CH ist; V CH oder N ist; E N ist; U NH ist; k 1 oder 2 ist; und R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF₃, Nitro, (C₁-C₆)Alkyl, Hydroxy und Methoxy.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
A (CH₂)_n ist, wobei n gleich 2 ist; k 1 ist; E N ist; W C(=O) ist; Y CH ist; V CH ist; U NH ist; und R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, F, Cl, -CF₃, CN, Nitro, (C₁-C₆)Alkyl, einem 5- bis 7-gliedrigen Arylring und einem 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylring.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 8-Chlor-3-(3-[3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-[3-(8-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion 3-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-6-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{3-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-[3-(3-p-Tolyl-3, 8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{3-[3-(4-Chlorphenyl) -8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-y)]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-[3-(3-Phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-[3-(3-p-Tolyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-[3-(3-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[3-(2,4-dimethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{3-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[3-(4-fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{3-[3-(4-Fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[3-(4-trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{3-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 6,7-Difluor-3-[3-(3-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 6-Fluor-3-[3-(3-p-tolyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{4-[3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{4-[3-(4-Chlorphenyl) -3, 8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-6-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-butyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[5-(3-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[5-(4-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[5-(2,4-dimethylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 8-Chlor-3-{3-[5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-{3-[5-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-propyl}-1H-chinazolin-2,4-dion; und pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit, Störung oder eines Zustandes bei einem Säugetier, welche (r) behandelt werden kann durch Inhibierung von Serotonin-Wiederaufnahme oder Serotonin 5-HT_2A Rezeptorbindung im zentralen Nervensystem des Säugetiers.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Krankheit, Störung oder der Zustand ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aggressions-Störungen; Angst-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacke, Agoraphobie, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte einer Panikstörung, spezifische Phobie, soziale Phobie, obsessiv-impulsive Störung, post-traumatische Stress-Störung, akute Stress-Störung; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnesischen Störungen, amnesischen Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte anhaltende amnesische Störung, Delirien, Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertes Delirium, und Dementias, Dementia vom Alzheimer Typ, vaskuläre Dementia, Dementia aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands wie etwa AIDS-, Parkinson's-, Kopftrauma- und Huntington's-induzierte Dementias, Substanz-induzierte anhaltende Dementia, Dementia aufgrund multipler Ätiologien; Depressions-Störungen; Erbrechen; Epilepsie; Verhaltensstörungen in Zusammenhang mit Nahrung, Anorexia nervosa, Bullimie; Kopfschmerz-Störungen, Migräne, Cluster- und vaskuläre Kopfschmerzen; Lernstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Störung, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitäts-Störung; Fettleibigkeit; okulare Störungen; Blutplättchenaggregations-Störungen; psychotische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie ausgewählt aus der Schizophrenie vom Paranoid-Typ, Schizophrenie vom Disorganisations-Typ, Schizophrenie vom katatonischen Typ; Schizophrenie vom undifferenzierten Typ und Schizophrenie vom Residualtyp; und schizophreniforme Störung, schizoaffektive Störung, wahnhafte Störung, kurze psychotische Störung, geteilte psychotische Störung, psychotische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen, Parasomnias, Dyssomnias, Schlafstörungen in Zusammenhang mit einer anderen mentalen Störung, einer Stimmungs-Störung, oder einer Angst-Störung, und Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands; Sexualverhaltens-Störungen; Substanzmissbrauchs-Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen im Zusammenhang mit Alkohol, Alkoholgebrauchs-Störungen, Alkoholabhängigkeits- und -missbrauchs-Störungen, Alkohol-induzierte Störungen, Alkohol-induzierte Vergiftung, Alkohol-induzierter Entzug, Alkohol-induziertes Vergiftungsdelirium, Alkohol-induziertes Entzugsdelirium, anhaltende Alkohol-induzierte Dementia, anhaltende Alkohol-induzierte Amnesie, Alkohol-induzierte Stimmungs-Störung, Alkohol-induzierte Angst-Störung, Alkohol-induzierte sexuelle Dysfunktion, Alkohol-induzierte Schlafstörung; Störungen im Zusammenhang mit Amphetaminen, Amphetamingebrauchs-Störungen, Amphetaminabhängigkeits- und -missbrauchs-Störungen, Amphetamin-induzierte Störungen, Amphetamin-induzierte Vergiftung, Amphetamin-induzierter Entzug, Amphetamin-induziertes Vergiftungsdelirium, Amphetamin-induzierte psychotische Störung, Amphetamin-induzierte Stimmungs-Störung, Amphetamin-induzierte Angst-Störung, Amphetamin-induzierte sexuelle Dysfunktion, Amphetamin-induzierte Schlafstörung; Störungen im Zusammenhang mit Koffein, Koffein-Vergiftung, Koffein-induzierte Angst-Störung, Koffein-induzierte Schlaf-Störung; Störungen mit Zusammenhang mit Cannabis, Cannabisgebrauchs-Störungen, Cannabismissbrauch, Cannabisabhängigkeit, Cannabis-induzierte Störungen, Cannabis-induzierte Vergiftung, Cannabis-induziertes Vergiftungsdelirium, Cannabis-induzierte psychotische Störung, Cannabis-induzierte Angst-Störung; Störungen im Zusammenhang mit Kokain, Kokaingebrauchs-Störungen, Kokainabhängigkeit, Kokainmissbrauch, Kokain-induzierte Störungen, Kokain-induzierte Vergiftung, Kokain-induzierter Entzug, Kokain-induziertes Vergiftungsdelirium, Kokain-induzierte psychotische Störung, Kokain-induzierte Stimmungs-Störung, Kokain-induzierte Angst-Störung, Kokain-induzierte sexuelle Dysfunktion, Kokain-induzierte Schlafstörung; Störungen im Zusammenhang mit Halluzinogen, Halluzinogengebrauchs-Störungen, Halluzinogenabhängigkeit, Halluzinogenmissbrauch, Halluzinogen-induzierte Störungen, Halluzinogen-induzierte Vergiftung, anhaltende Halluzinogen-induzierte Wahrnehmungsstörung, Halluzinogen-induziertes Vergiftungsdelirium, Halluzinogen-induzierte psychotische Störung, Halluzinogen-induzierte Stimmungs-Störung, Halluzinogen-induzierte Angst-Störung; Störungen im Zusammenhang mit Inhalationsmitteln, Inhalationsmittelgebrauchs-Störungen, Inhalationsmittelabhängigkeit, Inhalationsmittelmissbrauchs-Störungen, Inhalations-induzierte Störungen, Inhalationsmittel-induzierte Vergiftung, Inhalationsmittel-induziertes Vergiftungsdelirium, anhaltende Inhalationsmittel-induzierte Dementia, Inhalationsmittel-induzierte psychotische Störung, Inhalationsmittel-induzierte Stimmungs-Störung, Inhalationsmittel-induzierte Angst-Störung; Störungen im Zusammenhang mit Nikotin, Nikotinabhängigkeit, Nikotinentzug, Störungen im Zusammenhang mit Opioiden, Opioidgebrauchs-Störungen, Opioidabhängigkeit, Opioidmissbrauch, Opioid-induzierte Störungen, Opioid-induzierte Vergiftung, Opioid-induzierter Entzug, Opioid-induziertes Vergiftungsdelirium, Opioid-induzierte psychotische Störung, Opioid-induzierte Stimmungs-Störung, Opioid-induzierte sexuelle Dysfunktion, Opioid-induzierte Schlafstörung; Störungen im Zusammenhang mit Phencyclidin, Phencyclidingebrauchs-Störungen, Phencyclidinabhängigkeit, Phencyclidinmissbrauch, Phencyclidin-induzierte Störungen, Phencyclidin-induzierte Vergiftung, Phencyclidin-induziertes Vergiftungsdelirium, Phencyclidin-induzierte phsychotische Störung, Phencyclidin-induzierte Stimmungs-Störung, Phencyclidin-induzierte Angst-Störung; Störungen im Zusammenhang mit Beruhigungsmitteln, Einschlafmitteln oder Anxiolytika, Beruhigungsmittelgebrauchs-Störungen, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Beruhigungsmittelmissbrauch, Beruhigungsmittel-induzierte Störungen, Beruhigungsmittel-induzierte Vergiftung, Beruhigungsmittel-induzierter Entzug, Beruhigungsmittel-induziertes Vergiftungsdelirium, Beruhigungsmittel-induziertes Entzugsdelirium, anhaltende Beruhigungsmittel-induzierte Dementia, anhaltende Beruhigungsmittel-induzierte amnesische Störung, Beruhigungsmittel-induzierte psychotische Störung, Beruhigungsmittel-induzierte Stimmungsstörung, Beruhigungsmittel-induzierte Angst-Störung, Beruhigungsmittel-induzierte sexuelle Dysfunktion, Beruhigungsmittel-induzierte Schlafstörung; und Störungen im Zusammenhang mit Poly-Substanz; Sehstörungen und Glaukoma.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (AII)
wobei k, U, W, Y, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (BI)
wobei R⁴, R⁵, V und
wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bedingungen reduzierender Aminierung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, wobei U NH ist, umfassend die Schritte: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (AIII)
wobei W' C(O) ist; Y, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (BII)
wobei k, V, R⁴, R⁵ und
wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (CI)
zu bilden, wobei
k R¹, R², Y, W', A, E, V, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind; und (b) die Verbindung der Formel (CI) einer Ringschlussreaktion unterziehen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei U NH ist, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, umfassend die Schritte: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (DIII)
wobei Y, R¹ und R² wie oben definiert sind; mit einem Halogen-(C₃-C₄)-alkylisocyanat der Formel X-(CH₂)_k+2NCO, wobei k 1 ist oder 2, und X Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (GI)
zu bilden, wobei Y, R¹, R² und k wie oben definiert sind; (b) die Verbindung der Formel (GI) einer doppelten Ringschlussreaktion unterziehen, um eine tricyclische Verbindung der Formel (FI)
zu bilden, wobei R¹, R² und Y wie oben definiert sind; und (c) weiterhin Umsetzen von (FI) mit einer Verbindung der Formel (BI)

ist und E, V und R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, oder einem Salz davon.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, wobei A, W, Y, V, E, U und
wie in Anspruch 2 definiert sind.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, wobei A, W, Y, V, E, U und
wie in Anspruch 3 definiert sind.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, wobei A, W, Y, V, E, U und
wie in Anspruch 4 definiert sind.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, wobei A, W, Y, V, E, U, k, R¹, R², R⁴, R⁵ und
wie in Anspruch 5 definiert sind.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, wobei A, k, E, W, Y, V, U, R¹, R², R⁴, R⁵ und
wie in Anspruch 6 definiert sind.