KR100603896B1 - 테트라하이드로 감마-카르볼린 - Google Patents
테트라하이드로 감마-카르볼린 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100603896B1 KR100603896B1 KR1020007000970A KR20007000970A KR100603896B1 KR 100603896 B1 KR100603896 B1 KR 100603896B1 KR 1020007000970 A KR1020007000970 A KR 1020007000970A KR 20007000970 A KR20007000970 A KR 20007000970A KR 100603896 B1 KR100603896 B1 KR 100603896B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- radical
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl Compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 3
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- XKVYZLLWKHGKMT-BEJOYRPXSA-N Gemin D Natural products O([C@@H]([C@@H](O)C=O)[C@@H]1[C@@H](O)COC(=O)c2c(c(O)c(O)c(O)c2)-c2c(O)c(O)c(O)cc2C(=O)O1)C(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1 XKVYZLLWKHGKMT-BEJOYRPXSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229930192479 gemin Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 43
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 6
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CJCBTUHNJDSYQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[3-[(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC(CN2CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3CC2)CCC1 CJCBTUHNJDSYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTSIJYZVCVDTLB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CC2)=C1CN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1CCCC2 GTSIJYZVCVDTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUCPTIZVVLTERF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NCCCCN3CCC=4NC5=CC=C(C=C5C=4C3)F)=NC2=C1 NUCPTIZVVLTERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVGXYATSDLQBT-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid (4-fluorophenyl)-[3-[2-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC(CCN2CC=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)CCC1 VUVGXYATSDLQBT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGIHRLCJVIUNZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1CCNC2 ZRGIHRLCJVIUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEZVVZMNQJNLF-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1N=C(C)S2 YOEZVVZMNQJNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNDRXHTMGUMAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CC(N2CC=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 SHNDRXHTMGUMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJBXEAQKNXEFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)butanamide Chemical compound CCC(CCl)C(N)=O RLJBXEAQKNXEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSDRIKSJYHZLL-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCCC1N1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 YWSDRIKSJYHZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYXGAOKGAWUDU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCCN)CC2 WSYXGAOKGAWUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIJAFJZUVJCJW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propanenitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCC#N)CC2 BGIJAFJZUVJCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNILCXXOUJIMX-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 DDNILCXXOUJIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTHETXBGLEQKG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-9-methoxy-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1C=CC=C2OC MGTHETXBGLEQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSSCAPSSUCIMNO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JSSCAPSSUCIMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIJJKQRQYFZDQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-8-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2CCNCC=2C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 YGIJJKQRQYFZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHGAEYFVUQFAC-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-8-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1C=2CNCCC=22)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 HRHGAEYFVUQFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHHYKYAEHDOGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CNCC2 LSHHYKYAEHDOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSODVBSJEPWJKG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=C(CCBr)C(=O)N2C(C)=CSC2=N1 LSODVBSJEPWJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWXZXURWATYTC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-2,7-dimethyl-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound S1C(C)=NN2C1=NC(C)=C(CCCl)C2=O BDWXZXURWATYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUGMXBGRQXEBI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C(C2)=C1CCN2CCC1=C(C)N=C2SC=C(C)N2C1=O PBUGMXBGRQXEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSSINMBHIEEEF-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1CCCS2 RXSSINMBHIEEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNXMXVBVZSXEL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 ZZNXMXVBVZSXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NVOJKCPVCSWKJQ-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.FC1=C(C(=O)N2CC(CCC2)CN2CC3=C(N(C=4C=CC=CC34)C)CC2)C=CC=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.FC1=C(C(=O)N2CC(CCC2)CN2CC3=C(N(C=4C=CC=CC34)C)CC2)C=CC=C1 NVOJKCPVCSWKJQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCC*N(C(*)=NC(*)=C1CCN(CC2)Cc3c2[n](*)c2ccccc32)C1=O Chemical compound CCCC*N(C(*)=NC(*)=C1CCN(CC2)Cc3c2[n](*)c2ccccc32)C1=O 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOPNBOLXXZGWIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC(N(C2=CC=3)CC=4C=CC=CC=4)=C1C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 YOPNBOLXXZGWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHGAHXSHZFFLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3CN(C(=O)OCC)CCC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QSHGAHXSHZFFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBXWOSHUFMZCL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCCNC=1NC3=CC=CC=C3N=1)CC2 IRBXWOSHUFMZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUSWTUVCNOWSN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NCCCCN3CC=4C5=CC=CC=C5NC=4CC3)=NC2=C1 ZPUSWTUVCNOWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000019818 neurotransmitter uptake Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000004259 scirrhous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 큰 치료폭을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 아릴이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 니트로이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Alk는 C1-6알칸디일이며;
D는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 질소 함유 헤테로사이클이고;
아릴은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 약제로서의 그의 용도, 그의 제조 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 광범위한 치료 잠재력을 갖는 테트라하이드로 γ-카르볼린에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조방법, 그를 함유하는 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
1987년 1월 13일 공개된 US-4,636,563, 및 1987년 6월 9일 공개된 US-4,672,117에 항정신병성 활성을 갖는 2-(헤테로아릴-알킬)-테트라하이드로-γ-카르볼린이 개시되어 있다. 1996년 4월 10일 공개된 EP-A-0,705,832에는 세로토닌성 조절제로서 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌릴-알킬-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸론이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 신규하고 흥미로운 광범위한 범위의 수용체-결합 프로파일을 갖는다. 구조적으로 관련된 공지된 화합물과 비교하여, 이들은 놀랍게도 보다 큰 치료 폭을 나타낸다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 니트로이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Alk는 C1-6알칸디일이며;
D는 2(3H)벤즈옥사졸론-3-일 또는 하기 화학식의 라디칼이고;
여기에서,
각 X는 독립적으로 O, S 또는 NR12를 나타내고;
R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이고;
R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나;
R4 및 R5는 함께 하기 화학식
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4) 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼 -R4-R5- 를 형성할 수 있거나
(여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환될 수 있거나; 가능한 경우 두개의 제미날 수소 원자는 C1-6알킬리덴 또는 아릴C1-6알킬리덴에 의해 치환될 수 있다);
-R4-R5-는 또한
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13) 또는
-CH=CH-O- (a-14) 일 수 있고
(여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능한 경우 두개 또는 세개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다);
아릴은 페닐, 또는 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 사용된 바, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오 도에 대한 총칭이다. 용어 C1-4알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필등을 정의한다. 용어 C1-6알킬은 C1-4알킬 및 탄소원자 5 또는 6개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 펜틸, 헥실등을 포함한다. 용어 C1-10알킬은 C1-6알킬 라디칼 및 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등을 포함한다. 용어 C1-4알칸디일은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 2가 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 라디칼, 예를들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등을 정의하고; 용어 C1-6알칸디일은 C1-4알칸디일 및 탄소원자 5 또는 6개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일등을 포함하고; 용어 C1-6알킬리덴은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 2가 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 라디칼, 예를들어 메틸렌, 에틸리덴, 1-프로필리덴, 1-부틸리덴, 1-펜틸리덴, 1-헥실리덴등을 정의한다.
또한, 이하에서 사용된 바, 용어 벤질은 페닐메틸을 언급한다. 용어 γ-카르볼린에 대한 다른 이름은 5H-피리도[4,3-b]인돌, 3-아자카르바졸 및 3-아자르바졸이다.
본 명세서에서 사용된 바 부가염은 화학식(I)의 화합물이 적절한 산, 예를들어, 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예로 염산 또는 브롬화 수소산; 황산; 질산; 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락 트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산등과 함께 형성할 수 있는 치료 활성 부가염 형태를 포함한다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비-독성 염기, 특히 금속 또는 아민 부가염 형태를 포함한다. 상기 염은 편리하게는 산성 수소원자를 함유하는 화학식(I)의 화합물을 적절한 유기 및 무기 염기, 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기를 갖는 염, 예로 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를들어 아르기닌, 라이신등과 같은 아미노산을 갖는 염으로 처리하여 수득될 수 있다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 바, 용어 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 또한 포함하고, 상기 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 용매화물의 예는 예로 수화물, 알콜레이트등이다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 입체화학적 이성체 형태는 화학식(I)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태이다. 달리 언급되거나 나타내지지 않으면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또는 그들의 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백히 나타내지지 않았지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
이하에서 사용될 때, 용어 화학식(I)의 화합물은 또한 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
특별한 그룹의 화합물은 하나 또는 그이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다.
1) R2가 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이거나;
2) n은 0 또는 1이거나;
3) Alk는 C1-4알칸디일이고; 바람직하게는 Alk는 1,2-에탄디일이거나;
4) D는 R3가 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고; R4가 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이거나; -R4-R
5-가 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있는 화학식 (a-2) 또는 (a-5)의 라디칼이거나, -R4- R5-가 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될수 있는 화학식 (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) 또는 (a-14)의 라디칼이거나;
5) D는 화학식 (b)의 라디칼이고, R6 및 R7이 적절하게는 메틸이거나.
6) D는 화학식(c)의 라디칼이고, R8이 적절하게는 수소, 메틸 또는 페닐이거나;
7) D는 R9가 아릴이고; 적절하게는 R9가 4-플루오로-페닐이며, 피페리딘 환이 분자의 나머지에 3- 또는 4-위치에서 연결된 화학식(d)의 라디칼이거나.
8) D는 X가 S 또는 NH이고, R10이 수소인 화학식 (e)의 라디칼이거나;
9) D는 X가 S 또는 NCH3인 화학식(f)의 라디칼이다.
n이 1인 경우에, R2 치환체는 적절하게는 γ-카르볼린 부위의 6-, 7- 또는 8-위치, 바람직하게는 7- 또는 8-위치에 위치하고, R2는 바람직하게는 클로로, 플루오로, 메틸, 하이드록시 또는 메톡시이다.
적절하게는, D가 화학식 (a), (d), (e) 또는 (f)의 라디칼이다.
흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소 또는 아릴이고; R2는 할로겐 또는 C1-6알킬이며; n이 0 또는 1이고; Alk가 C1-4알칸디일이며; D가 화학식 (a) 또는 (e)의 라디 칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3은 C1-6알킬이고, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식 (e)의 라디칼(여기에서, X는 S이고, R10은 수소이다)인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소 또는 C1-6알킬이고; R2가 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이며; n이 0 또는 1이고; Alk가 C1-6알칸디일이며; D가 화학식(a) 또는 (f)의 라디칼, 특히 화학식(a)의 라디칼(여기에서, R4는 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능하다면 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다) 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 NR12이다)인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R2가 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고; n이 0 또는 1이며; Alk가 C1-4알칸디일이고; D가 화학식 (a), (e) 또 는 (f)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2) 또는 (a-5)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있다) 이거나, -R4-R5-가 화학식(a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) 또는 (a-14)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(e)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12
이고, R10은 수소이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12이다)인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소, C1-6알킬 또는 아릴이고; R2가 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이며; n이 0 또는 1이고; Alk가 C1-6알칸디일이며; D가 화학식 (a), (d) 또는 (e)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3는 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-5)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 할로겐에 의해 치환될 수 있다)이거나, R4-R5가 화학식 (a-6) 또는 (a-8)의 라디칼이다), 또는 화학식(d)의 라디칼(여 기에서, R9는 아릴이다), 또는 화학식 (e)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12이고 R10은 수소이다)인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특별한 화합물은 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2가 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이다)이며; Alk가 1,2-에탄디일이고, D가 화학식 (a) 또는 (f)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이며, R5가 C1-6알킬이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 NR12 이고, R11은 C1-6알킬이다)인 화학식(I)의 화합물; 보다 특히는 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2가 클로로, 메틸, 또는 메톡시이다)이며; Alk가 1,2-에탄디일이고, D가 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 메틸이고, R4가 아미노이며, R5가 메틸이거나, -R
4-R5-가 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나의 수소 원자는 메틸에 의해 치환될 수 있다)이다)이거나, 화학식 (f)의 라디칼(여기에서, X는 N-CH3이고, R11은 메틸이다)인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 특히 흥미로운 화합물은 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2는 할로겐 또는 C1-6알킬이다)이며; Alk는 1,2-에탄디일이고, D는 화학식 (a)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3는 C1-6알킬이고, R4 및 R5는 함께 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 -R4-R5- (여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물; 보다 특히는 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해, R2는 클로로, 플루오로 또는 메틸이다)이며; Alk는 1,2-에탄디일이고, D는 화학식(a)의 라디칼(여기에서, R3는 메틸이고, R4 및 R5는 함께 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 -R4-R5-(여기에서, 하나의 수소 원자는 메틸에 의해 치환될 수 있다)을 형성한다)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물 세트는 R1이 수소, 메틸, n-부틸, 페닐, 벤질 또는 4-플루오로-페닐인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-0,196,132 및 EP-A-0,378,255에 기술된 과정에 따라 화학식(II)의 1,3,4,5--테트라하이드로-2H-피리도 [4,3-b]인돌 유도체를 화학식(III)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
특히, 중간체(III)(여기에서, W1은 적절한 반응성 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 예로 클로로, 브로모 또는 요오도; 설포닐옥시, 예로 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시이다)을 반응-불활성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에, 및 임의로 촉매, 예를들어 요오드화 칼륨의 존재하에서 화학식(II)의 중간체와 반응시킬 수 있다.
상기 및 이어지는 반응에서, 반응 생성물을 반응 매질로부터 분리시킬 수 있고, 필요하다면 추가로 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 본 분야에 일반적으로 알려진 방법에 따라 정제할 수 있다.
화학식(I-e)로 나타내지는, D가 화학식(e)의 라디칼인 화학식(I)의 화합물은 화학식(IV)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어, 클로로포름중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에서 화학식(V)의 아실 유도체(여기에서, W2는 적절한 반응성 이탈 그룹, 예로 할로겐이다)로 N-아실화시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-f)로 나타내지는, D가 화학식(f)의 라디칼인 화학식(I)의 화합물은 화학식(VI)의 아민을 반응-불활성 용매, 예를들어 에탄올 또는 톨루엔중에서, 적절한 염기, 예를들어 중탄산나트륨 또는 탄산 나트륨의 존재하에서 화학식(VII)의 중간체(여기에서, W3는 적절한 반응성 이탈 그룹, 예를들어 할로겐이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
달리는, 중간체(VI)를 구리의 존재하에서 중간체(VII)로 N-알킬화시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 공지된 작용기 변형 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기위한 본 분야에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 또한 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를들어 과 산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를들어 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예로 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예로 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예로 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를들어 물, 저급 알카놀, 예로 에탄올등, 탄화수소, 예로 톨루엔, 케톤, 예로 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예로 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
다수의 중간체 및 출발물질은 시판되거나 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
예를들어, 화학식(III)의 중간체 일부 및 그의 제조가 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 및 EP-A-0,378,255에 기술되어 있다.
화학식(II-a)로 나타내지는, R1이 수소인 화학식(II)의 중간체는 일반적으로 화학식(VIII)의 중간체(여기에서, P는 예를들어 알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이다)를 반응-불활성 용매중에서 화학식(IX)의 중간체와 반응시켜, 화학식(X)의 중간체를 형성하고, 이어서 예를들어 화학식(X)의 중간체를 2-프로판올중의 수산화 칼륨과 혼합시키는 것과 같은 본 분야에 공지된 기술을 사용하여 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다. 달리는, 화학식(X)의 중간체를 화학식(XI)의 시약(여기에서, R1'는 R1과 같으나 수소이외의 것이고, W4는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐이다)과 적절한 용매, 예를들어 헥사메틸포스포러스 트리아미드중에서, 적절한 염기, 예를들어 수소화 나트륨의 존재하에서 반응시켜, 화학식(XII)의 중간체를 형성하고, 이는 이어서 본 분야에 공지된 기술을 사용하여 탈보호시켜 화학식(II-b)로 나타내지는, R1이 수소이외의 것인 화학식(II)의 화합물을 얻는다.
화학식(IV)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨의 존재하에서, 화학식(XIII)의 중간체(여기에서, P는 예를들어 알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이고, W5는 예를들어 p-톨루엔설포닐옥시 그룹과 같은 적절한 이탈 그룹이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 중간체는 본 분야에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
화학식(VI)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 메틸이소부틸케톤중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨의 존재하에, 및 임의로 촉매, 예를들어 요오드화 칼륨의 존재하에서 화학식(XIV)의 중간체(여기에서, P는 예를들어 알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이고, W6는 예를들어 할로겐과 같은 적절한 이탈 그룹이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 중간체는 본 분야에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
화학식(VI-3)으로 나타내지는, Alk가 1,3-프로판디일이고, R11이 수소인 화학식(VI)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 2-프로판올 중에서, 및 적절한 촉매, 예를들어 4급 암모늄 화합물, 예로 Aliquat 336의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 반응시켜, 화학식(XV)의 니트릴 유도체를 형성시키고, 이를 이어서 예를들어 임의로 암모니아의 존재하에서, 메탄올중의 촉매로서의 라니 니켈과 함께 수소의 사용과 같은 본 분야에 공지된 환원 기술을 사용하여 상응하는 아민 유도체로 환원시켜 적절하게 제조할 수 있다.
화학식(VI-4)로 나타내지는, Alk가 1,4-부탄디일이고, R11이 수소인 화학식(VI)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 메틸이소부틸케톤중에서, 및 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨의 존재하 및 임의로 촉매,예를들어 요오드화 칼륨의 존재하에서 화학식(XVI)의 중간체와 반응시켜서, 화학식(XVII)의 니트릴 유도체를 형성하고, 이를 그후 예를들어 ,임의로 암모니아의 존재하에서, 메탄올중의 촉매로서 라니 니켈과 함께 수소를 사용하는 것과 같은 본 분야에 공지된 환원 기술을 사용하여 상응하는 아민 유도체로 환원시켜 적절하게 제조할 수 있다.
본 발명에서의 화학식(I)의 화합물의 일부 및 중간체의 일부는 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 입체화학적으로 순수한 이성체 형태는 본 분야의 공지된 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 예를들어, 디아스테레오아이소머는 선택적인 결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법, 예로 역 역류 분배(counter current distribution), 액체 크로마토그래 피에 의해 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 라세미 혼합물을 적절한 분할제, 예를들어 키랄 산으로 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 먼저 전환시키고; 이어서 상기 디아스테레오 염 또는 화합물의 혼합물을 예를들어 선택적인 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를들어 액체 크로마토그래피등의 방법에 의해 물리적으로 분리시키고, 마지막으로, 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 개재하는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 중간체 및 출발물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득될 수 있다. 화학식(I) 화합물의 순수 및 혼합된 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 또는 그의 N-옥사이드 형태는 모두 5HT1- 및 5-HT2 형의 5-하이드록시트립타민 수용체와 같은 세로토닌 수용체에 대해 특별한 친화력을 나타내고, 그에 대해 길항 효과, 부분적 길항 효과 또는 작용(agonistic) 효과를 갖는다. 본 발명의 화합물은 세로토닌성(serotonergic) 수용체 친화력과는 별도로, 또한 α2- 또는 도파민 수용체에 대해 리간드로서 결합하거나, 선택적으로 세로토닌 재흡수를 억제한다. 본 발명 화합물의 이 광범위한 범위의 수용체 결합-프로파일은 큰 치료폭을 제공한다. 이들은, 특히 5HT2-형 수용체를 포함하여, 세로토닌성 시스템의 장애에 의해 특징지워지는 질병을 억제하는데에 유용하다. 그러므로, 이들은 예를들어 정 신분열증, 긴장 및 우울 상태, 신경증, 정신병, 양극성 장애, 공격적 행동, 불안등과 같은 정신 질환을 포함하는 중추 신경계의 질환을 치료하는데에 적절하다. 또한, 세로토닌은 잠재력있는 기관지- 및 혈관수축제이고, 따라서, 세로토닌 수용체에 길항제로서 작용하는 본 화합물은 고혈압, 및 편두통 및 편두통 관련 질환과 같은 혈관질환에 대해 또한 사용될 수 있다. 세로토닌성 시스템을 조절하는 화합물은 비만과 싸우는데 효과적인 것으로 입증될 수 있는 식욕억제 및 체중 감소의 촉진; 음주 및 흡연 습관을 끊으려고 시도하는 상용자에서 금단 증상의 완화와 같은 다수의 다른 성질; 및 결장운동(colokinetic) 장애와 같은 위장 질환과 관련되어 왔다.
또한, 세로토닌 재흡수에 대한 본 화합물의 특별한 그룹의 억제 활성은 긴장 및 우울상태를 치료하는 데에 효과적으로 기여한다.
본 화합물의 추가적 특징은 이들이 중추 α2-아드레날린 수용체 길항활성을 갖는다는 것이다. 중추 α2-아드레날린수용체 길항제는 신경전달물질의 방출에 대한 억제 조절을 하는 시냅스전 α2-수용체를 차단하여 노르아드레날린의 방출을 증가시키것으로 알려져 있다. 노르아드레날린 농도를 증가시켜, α2-길항제는 특히 우울증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 α2-길항제는 아세틸콜린 방출을 촉진하는 것으로 알려진 바(Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785) 알쯔하이머 질병 및 치매를 치료하는데에 또한 잠재적으로 유용하다.
본 화합물의 특별한 그룹은 도파민성 수용체에 대해 뛰어난 친화력을 나타내 며, 이는 세로토닌성 수용체에 대한 친화력과 조합하여 정신병의 치료에 치료적으로 중요하다.
화학식(I)의 화합물의 5-HT2 수용체-결합 프로파일이 약리학적 실시예 C.1에 언급되어 있다. α2-아드레날린성 또는 도파민성 수용체와 같은 다른 수용체에 대한 결합 프로파일은 유사한 방사성리간드 결합연구를 이용하여 입증될 수 있을 것이다. 또한, 본 화합물의 세로토닌성 성질은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253(1977)]에 기술된 "래트에서의 아포모르핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험"에 의해 입증될 것이다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증, 불안 및 정신병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 언급된 질환의 치료 또는 예방에서 본 화합물의 유용성에 비추어볼 때, 본 발명은, 특히 우울증, 불안 및 정신병과 같은 질환을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세로토닌성 시스템과 관련된 질환을 치료하는데에 유효한 치료량의 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 부가염을 전신적으로 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 1일 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 4 mg인 것으로 고려된다. 상기 언급된 질환을 치료하는데에 사용되는 정확한 치료량은 담당 의사의 주관하에 결정되어야 한다. 가변성은 질환의 심각성 및 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
투여목적으로, 본 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 다양한 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서, 부가염 또는 유리산 또는 염기 형태의 유효량의 특별 화합물을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 피하, 또는 비경구 주사 투여에 적절한 바람직하게는 단위 투여형이다. 예를들어 경구투여형의 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매질, 예를들어 현탁액, 시럽, 엘릭실 및 용액과 같은 경구 액체 제제경우 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 보조하기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만 보통 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 주사용액이 연장된 작용을 위하여 오일중에서 제형화될 수 있다. 이 목적을 위해서 적절한 오일은 예를들어 땅콩유, 참깨유, 목화씨유, 옥수수유, 콩유(soy bean oil), 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 다른 오일이다. 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 피하투여에 적절한 조성물에서, 담체는, 임의로 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 배합하여, 임의로 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 포함하며, 이 첨가제는 피부에 어떤 심각한 유해 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들어 경피용 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. (I)의 부가염이 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태에 비해 증가된 물 용해도때문에 수성 조성물의 제조에서 명백히 보다 적절하다.
투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(눈금이 새겨지거나(scored) 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블 스푼형등 및 그의 분할된 다중회분(segregated multiples)이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
실험부
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 에탄올(400 ml)중의 에틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(0.23 몰) 및 4-(벤질옥시)-페닐 히드라진(0.23몰)의 혼합물을 5시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고, 필터상에서 H2O/2-프로판올(200 ml)로 세척했다. 침전물을 CHCl3(300 ml)에서 용해시키고, 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(300 ml)으로 부터 결정화시키고 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 51.0 g(63%)의 에틸 1,3,4,5-테트라하이드로-8-(페닐메톡시)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 1)을 수득하였다.
b) N,N-디메틸포름아미드(200 ml)중의 중간체(1)(0.09 몰)의 혼합물을 N2 흐름하에서 10℃에서 교반하였다. 수소화 나트륨(60%; 0.1 몰)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 이를 5℃로 냉각시켰다. 벤질브로마이드(0.1 몰)를 적가하였다. 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 냉각수(500 ml)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(2 x 250 ml)로 추출하였다. 분리된 유기층을 물(100 ml)로 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 고형 잔류물을 CH3CN(50 ml)으로 세척하고, 냉각하며, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 30.0 g(76%)의 에틸 1,3,4,5-테트라하이드로-8-(페닐-메톡시)-5-(페닐-메틸)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 2)를 수득하였다.
c) 2-프로판올(250 ml)중의 중간체(2)(0.067 몰) 및 KOH(0.67 몰)의 혼합물 을 5시간 동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(300 ml)를 첨가하고 유기 용매를 공비적으로 제거하였다. 침전물을 여과하고 CH2Cl2(300 ml)중에 용해시켰다. 유기용매를 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(50 ml)중에서 세척하고, 여과하며, 건조시켜 22.7 g(92%)의 2,3,4,5-테트라하이드로-8-(페닐-메톡시)-5-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 3)을 수득하였다.
d) 메탄올(400 ml)과 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 중간체(3)(0.062 몰)의 혼합물을 완전히 용해될 때 까지 50℃로 가열하였다. 이 용액을 촉매로서 목탄상의 팔라듐(10%; 5 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. H2(1 당량)를 흡수후, 수소화를 멈추고, 아세트산(50 ml)를 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 HCl/2-프로판올(30 ml)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, CH3CN(100 ml)중에 현탁시키며, 여과하고, 건조시켜 14.5 g(74%)의 2,3,4,5-테트라하이드로-5-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-올 모노하이드로클로라이드(중간체 8)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) 메틸 이소부틸 케톤(350 ml)중의 2,3,4,5-테트라하이드로-8-메틸-1H-피리도[4,3-b]인돌(0.079 몰), 에틸 3-클로로프로판아미드(0.097 몰), Na2CO3(15 g) 및 요오드화 칼륨(0.1 g)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜, 20 g(80%)의 에틸[3-(1,3,4,5-테트라하이드로-8-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)프로필]카바메이트(중간체 10)를 수득하였다.
b) 2-프로판올(300 ml)중의 중간체(10)(0.063 몰) 및 KOH(35 g)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반시키고, 이 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 85/15)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 7 g(46%)의 1,3,4,5-테트라하이드로-8- 메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판아민(중간체 11)을 수득하였다.
실시예 A.3
a) 2-프로판올(150 ml)중의 2,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-1H-피리도[4,3-b]인돌(0.07 몰), 아크릴로니트릴(0.14 몰) 및 Aliquat 336( 3 방울)의 혼합물을 30분동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르(50 ml)로 세척하며, 건조시켜 14.5 g(87%)의 1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판-니트릴(중간체 15)을 수득하였다.
b) NH3/CH3OH(400 ml)중의 중간체(15)(0.06 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(3 g)로 20℃에서 수소화시켰다. 수소(2 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 14.6 g의 1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판아민(중간체 16)을 수득하였다.
실시예 A.4
a) 메탄올(700 ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌(0.2 ml) 및 1-(페닐-메틸)-4-피페리디논(0.2 몰)의 혼합물을 티오펜(4%; 2 ml)의 존재하에서 촉매로서 목탄상의 팔라듐(10%; 3 g)으로 50℃에서 수소화시켰디. 수소( 1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 69 g의 2,3,4,5-테트라하이드로-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 24)을 수득하였다.
b) 메탄올(700 ml)중의 중간체(24)(0.20 몰)의 혼합물을 촉매로서 목탄상의 팔라듐(10%; 3 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. 수소(1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르/CH3CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 44.1 g(86.4%)의 2,3,4,5-테트라하이드로-2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 25)을 수득하였다.
하기 중간체를 상기 실시예들중 하나에 따라 제조하였다.
표 1
B. 화학식(I)의 화합물의 제조
실시예 B.1
a) 메틸이소부틸 케톤(250 ml)중의 6-(2-브로모에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노하이드로브로마이드(0.017 몰), 중간체(9)(0.015 몰) 및 탄산 나트륨(0.075 몰)의 혼합물을 18시간 동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올(5 ml)로 필터상에서 세척하고, 건조시켜 0.8 g(14%)의 3,7-디메틸-6-[2-(1,3,4,5--테트라하이드로-8-하이드록 시-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 59)을 수득하였다.
b) 7-[2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-3,4-디하이드로-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]-티아진-6-온(화합물 2)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 촉매량의 소듐 메톡사이드(30% 용액)를 반응 혼합물에 첨가하였다.
c) 6,7,8,9--테트라하이드로-2-메틸-3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]-인돌-2-일)에틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 81)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 촉매량의 요오드화 칼륨을 반응 혼합물에 첨가하였다.
d) (±)-1-(플루오로벤조일)-3-[(1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도 [4,3-b]인돌-2-일)메틸]피페리딘 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 117)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, N,N-디메틸포름아미드를 메틸이소부틸케톤대신에 반응-불활성 용매로서 사용하였다.
e) 3-[2-(7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-9-메톡시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 20)을 화합물59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 트리에틸아민을 탄산 나트륨대신에 사용하였다.
f) 2,3-디하이드로-7-메틸-6-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-8-하이드록시-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 62)을 화합물 117과 유사한 방법으로 제조하였으나, 트리에틸아민을 탄산 나트륨대신에 사용하였다.
g) 1-부탄올(122 ml)중의 6-(2-클로로에틸)-2,7-디메틸-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(4.2 g), 1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌 (2.65 g), 중탄산 나트륨(2 g), 요오드화 칼륨(0.1 g)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 따뜻한 상태에서 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl3/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획의 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 1.6 g(28.1%)의 6-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]-인돌-2-일)에틸]2,7-디메틸-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 42)을 수득하였다.
h) (±)-1-(4-플루오로벤조일)-3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도 [4,3-b]-인돌-2-일)-에틸]피페리딘 (E)-2-부텐디오에이트(2:3)(화합물 120)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 클로로포름을 반응-불활성 용매로서 메틸이소부틸케톤대신에 사용하였다.
실시예 B.2
클로로포름(150 ml)중의 중간체 26(0.01 몰) 및 트리에틸아민(0.011 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4-플루오로-벤조일클로라이드(0.011 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증 발시켰다. 잔류물을 CH3CN(40 ml)중에서 고형화시키고, 여과하며, 건조시켜 2.7 g(66%)의 (±)-1-(4-플루오로-벤조일)-3-[(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)메틸]피페리딘(화합물 119)을 수득하였다.
실시예 B.3
a) 에탄올(120 ml)중의 2-클로로-벤조티아졸(0.02 몰), 중간체 18(0.018 몰) 및 중탄산나트륨(0.040 몰)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 맑을 때 까지 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 3.4 g(50%)의 N-2-벤조티아졸릴-1,3,4,5-테트라하이드로- 2H-피리도[4,3-b]인돌-2-부탄아민(화합물 107)을 수득하였다.
b) N-2-벤조티아졸릴-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-부탄아민(화합물 108)을 화합물 107과 유사한 방법으로 제조하였으나 탄산 나트륨을 중탄산 나트륨으로 대체하고 에탄올을 톨루엔으로 대체하였다.
실시예 B.4
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(0.015 몰), 중간체 16(0.015 몰) 및 구리(0.015몰)의 혼합물을 오일 배쓰중에서 180℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 생성물을 CHCl3(50 ml)중에 용해시켰다. 용액을 디칼리트(dicalite)상에서 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl3/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(50 ml)중에 용해시키고, HCl/2-프로판올로 염산염(1:2)으로 전환시켰다. 염을 여과하고, 냉각 CH3CN(20 ml)로 필터상에서 세척하며, 이어서 건조시켜 1.1 g(17%)의 N-1H-벤즈이미다졸-2-일-1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판아민 디하이드로클로라이드.헤미하이드레이트(화합물 105)를 수득하였다.
표 2 내지 8은 칼럼" 실시예 번호"에서 나타낸 바와 같이 상기 실시예들중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표 2
표 3
표 4
표 5
표 7
표 8
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1
5HT2 수용체를, 인간 5HT2A 수용체 cDNA로 안정하게 형질감염된(transfected) 래트 뇌로부터의 균질화물(homogenates)에서 또는 L929sA 세포(마우스 섬유암종 세포)로부터 제조된 막 단편에서 방사성리간드 결합 연구에 의해 측정하였다.
샘플 제조
래트 전두 피질에서의 5HT2 결합
5HT2 수용체를 래트 전두 피질 막 단편에서 측정하였다. 따라서 비스타(wistar) 래트를 목을 베어 죽이고, 뇌를 제거하여 전두 피질을 절개했다. 전두 피질을 Tris-HCl 완충액 50 mM pH 7.7에서 균질화시켰다. 균질화물을 23,000 g에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 재현탁 및 재원심분리에 의해 2회 세척하고, 펠릿을 최종적으로 100의 희석도(부피/조직의 습식 중량)로 Tris-HCl 완충액 50 mM pH 7.7중에 현탁시켰다. 균질화물 400 ㎕를 총 0.5 ml의 인큐베이션 부피로 1 nM[3H]케탄세린과 함께 37℃에서 30분간 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 수동 여과 다기관(manual filtration manifold)를 사용한 급속여과에 의해 멈췄다. 필터를 얼음 냉각 완충액으로 2회 세척하고 액체 신틸레이션 계수기에서 계수하였다. 비-특이적 결합을 1 μM 메티세르기드의 존재하에서 측정하였다.
L929aA 세포에서의 5HT2A 결합
인간 5HT2A 수용체를 발현하는 L929sA 세포를 페트리 디쉬에서 5% 열 불활성화된 태아 송아지 혈청이 강화된 DMEM 배지(Gibco cat.nr. 41965-039)에서 페니실린 및 스트렙토마이신 설페이트의 존재하에서 배양했다. 수집하기 24시간 전, 세포를 m-인터페론-b(배지 1 ml당 1000 U)으로 유도했다. 세포를 스크래핑 (scrapping) 및 저속(1500 g에서 5 분간)에서 원심분리하여 모았다. 세포를 균질화시키고 23,000g에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 Tris-HCl 50mM pH7.7으로 희석시키고 -70℃에서 저장했다. 실험날, 유리병을 녹여서 Tris-HCl 완충액으로 희석시켰다. 5HT2A 수용체를 0.1 nM[125I] 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 디하이드레이트로 표지시켰다. 막(0.2 ml)을 총부피 0.25 ml로 37℃에서 60분간 방사성리간드와 함께 인큐베이션 했다. 반응을 급속 여과에 의해 멈추게하고, 필터 라운드(rounds)를 자동-감마 스펙트로포토미터에서 계산하였다.
데이타 분석
시험 화합물의 존재하의 분석에서의 계수 데이타는 시험 화합물의 부재하에서 측정된 총 결합의 퍼센트로 자동 표현된다. 이로부터, pIC50(-log IC50)-값(IC
50 = 특이적 방사성리간드 결합 또는 신경전달물질 흡수의 50%를 억제하는 M 농도)을 얻고 표 9에 열거했다("-"는 측정되지 않음을 의미한다).
표 9
실시예 C.2: 시험관내에서의 α
2
수용체에 대한 결합 친화력
화학식(I)의 화합물과 α2 수용체의 상호작용을 시험관내 방사성리간드 결합 실험으로 평가했다.
일반적으로, 특정 수용체에 대해 높은 결합 친화력을 갖는 낮은 농도의 방사성리간드를 특별 수용체가 풍부한 조직 준비물의 샘플, 또는 완충된 배지중에서 클로닝된 인간 수용체를 발현하는 세포 준비물과 함께 인큐베이션시킨다. 인큐베이션동안, 방사성리간드는 수용체와 결합한다. 결합 평형에 도달했을 때, 수용체 결합된 방사성 활성을 비-결합된 방사성 활성으로부터 분리하고, 수용체 결합된 활성을 계수한다. 시험 화합물과 수용체의 상호작용은 캄피티션 결합 실험으로 평가한다. 다양한 농도의 시험 화합물을 수용체 준비물 및 방사성리간드를 함유하는 인큐베이션 혼합물에 첨가한다. 방사성리간드의 결합은 시험 화합물의 결합 친화력 및 그의 농도에 비례하여 시험 화합물에 의해 억제된다.
α2 수용체 결합에 사용되는 방사성리간드는 3H-클로니딘이고, 사용된 조직 준비물은 래트의 피질이다. 1 내지 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 내지 41, 43, 52 내지 57, 60, 63, 66 내지 74, 81 내지 89 및 96 내지 98 번호를 갖는 화합물은 10-6 M 또는 그미만의 시험 농도에서 50%를 초과하는 억제를 하고, 다른 화합물은 10-6 M의 농도에서 50% 미만으로 억제하였다.
D. 조성물 실시예
본 실시예 전반에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"(A.I.)는 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태에 관련된 것이다.
실시예 D.1: 캡슐
A.I. 20 g, 소듐 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토즈 56 g, 콜로이드성 이산화 규소 0.8 g, 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 격렬하게 함께 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 1000 개의 적절한 경질화된 캡슐에 충전시키며, 각각 20 mg의 A.I.를 함유한다.
실시예 D.2: 필름-코팅된 정제
정제 코어의 제조
A.I. 100 g, 락토즈 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합하고, 그후, 물 약 200 ml중의 소듐 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리딘 10 g의 용액으로 축축하게 하였다. 습식 분말 혼합물을 체를 치고, 건조시켜 다시 체를 쳤다. 이어서 미세결정성 셀루로즈 100 g 및 수소화 식물유 15 g을 첨가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜 각각 10 mg의 활성 성분을 함유하는 10,000 개의 정제를 얻었다.
코팅
변성된 에탄올75 ml중의 10 g 메틸 셀루로즈의 용액에 디클로로메탄 150 ml중의 에틸 셀루로즈 5 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml를 첨가했다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시키고, 디클로로메탄 75 ml에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가하고, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐-피롤리돈 5 g 및 진한 칼라(color) 현탁액 30 ml를 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 코팅 장치에서 이렇게 수득된 혼합물로 코팅시켰다.
실시예 D.3: 경구 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 그램 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 그램을 4 ℓ의 비등하는 정제수에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 10 그램의 2,3-디하이드록시부탄디오산 및 이어서 20 그램의 A.I.를 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액의 나머지 부분과 혼합하고, 여기에 12 ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3 ℓ의 소르비톨 70% 용액을 첨가했다. 40 그램의 소듐 사카린을 0.5 ℓ의 물에 용해시키고, 2 ml의 나무딸기 및 2 ml의 구즈베리 에센스를 첨가했다. 후자 용액을 전자 용액과 혼합하고, 물을 부피가 20ℓ되게 적당량 첨가하여 티스푼당(5 ml) 5 mg의 활성 성분을 함유하는 경구 용액을 얻었다. 생성된 용액을 적절한 용기에 충전하였다.
실시예 D.4: 주사 용액
1.8 그램의 메틸-4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 그램의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 주사용 비등수 약 0.5 ℓ에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨후, 교반하면서 4 그램의 락트산, 0.05 그램의 프로필렌 글리콜 및 4 그램의 A.I.를 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1 ℓ가 되기에 적당량의 주사용수를 보충하여 1 ml당 4 mg의 A.I.를 함유하는 용액을 얻었다. 용액을 여과에 의해 멸균하고 멸균 용기에 충전하였다.
Claims (10)
- 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태 또는 약제학적으로 허용되는 부가염:
상기 식에서,R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;R2는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 니트로이며;n은 0, 1, 2 또는 3이고;Alk는 C1-6알칸디일이며;D는 하기 화학식의 라디칼이고;
여기에서,각 X는 독립적으로 O, S 또는 NR12를 나타내고;R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이고;R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나;R4 및 R5는 함께 하기 화학식-CH2-CH2-CH2- (a-1);-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);-CH=CH-CH2- (a-3);-CH2-CH=CH- (a-4) 또는-CH=CH-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼 -R4-R5- 를 형성할 수 있거나(여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환될 수 있거나; 가능한 경우 두개의 제미날 수소 원자는 C1-6알킬리덴 또는 아릴C1-6알킬리덴에 의해 치환될 수 있다);-R4-R5-는 또한-S-CH2-CH2- (a-6);-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);-S-CH=CH- (a-8);-NH-CH2-CH2- (a-9);-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);-NH-CH=CH- (a-11);-NH-CH=N- (a-12);-S-CH=N- (a-13) 또는-CH=CH-O- (a-14) 일 수 있고(여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능한 경우 두개 또는 세개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다);아릴은 페닐, 또는 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐이다. - 제 1 항에 있어서, n이 0 또는 1이고, R2는 γ-카르볼린 부위의 6-, 7- 또는 8-위치에 위치하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고; n이 0 또는 1이며; Alk가 C1-4알칸디일이고; D가 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이거나, -R4-R 5- 가 화학식 (a-2) 또는 (a-5)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있다) 이거나, -R4-R5-가 화학식(a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) 또는 (a-14)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능하다면 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(e)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12 이고, R10은 수소이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12이다)인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2가 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이다)이며; Alk가 1,2-에탄디일이고, D가 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이며, R5가 C1-6알킬이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 NR12 이고, R11은 C1-6알킬이다)인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2는 할로겐 또는 C1-6알킬이다)이며; Alk는 1,2-에탄디일이고, D는 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3는 C1-6알킬이고, R4 및 R5는 함께 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 -R4-R5- (여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, n-부틸, 페닐, 벤질 또는 4-플루오로-페닐인 화합물.
- 삭제
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 함유하는 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신병, 양극성 장애, 공격적 행동, 불안, 고혈압, 편두통, 비만, 금단증상, 위장질환, 알쯔하이머병 또는 치매 치료용 조성물.
- 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합하여, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 함유하는 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신병, 양극성 장애, 공격적 행동, 불안, 고혈압, 편두통, 비만, 금단증상, 위장질환, 알쯔하이머병 또는 치매 치료용 조성물을 제조하는 방법.
- a) 화학식(II)의 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도 [4,3-b]인돌 유도체를 반응-불활성 용매중에서 및 적절한 염기의 존재하 및 임의로 촉매의 존재하에서 화학식(III)의 알킬화제로 N-알킬화시키거나;b) N-보호된 화학식(IV)의 중간체를 탈보호시키고, 이어서 생성된 중간체를 반응-불활성 용매중에서 및 적절한 염기의 존재하에서, 화학식(V)의 아실 유도체로 N-아실화시켜 화학식(I-e)의 화합물을 형성하거나;c) 화학식(VI)의 아민을 반응-불활성 용매중에서 및 적절한 염기의 존재하에서 화학식(VII)의 중간체로 N-알킬화시키거나; 또는 중간체(VI)의 중간체를 구리의 존재하에서 화학식(VII)의 중간체로 N-알킬화시켜 화학식(I-f)의 중간체를 형성하거나;d) 원한다면, 화학식(I)의 화합물을 본 분야에 공지된 변환에 따라 서로로 전환시키고, 추가로 원한다면 화학식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염으로, 또는 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 역으로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리산으로 전환시키며; 원한다면 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,W1은 적절한 반응성 이탈 그룹이고;D, Alk, n, R1, R2, R10 및 R11은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,W2는 적절한 반응성 이탈 그룹이고,W3는 적절한 반응성 이탈 그룹이다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97202761.9 | 1997-09-08 | ||
| EP97202761A EP0905136A1 (en) | 1997-09-08 | 1997-09-08 | Tetrahydro gamma-carbolines |
| PCT/EP1998/005710 WO1999012926A1 (en) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | Tetrahydro gamma-carbolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010022391A KR20010022391A (ko) | 2001-03-15 |
| KR100603896B1 true KR100603896B1 (ko) | 2006-07-25 |
Family
ID=8228715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007000970A Expired - Fee Related KR100603896B1 (ko) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | 테트라하이드로 감마-카르볼린 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303614B1 (ko) |
| EP (2) | EP0905136A1 (ko) |
| JP (1) | JP2001515899A (ko) |
| KR (1) | KR100603896B1 (ko) |
| CN (1) | CN1110496C (ko) |
| AT (1) | ATE243209T1 (ko) |
| AU (1) | AU752410B2 (ko) |
| BR (1) | BR9811769A (ko) |
| CA (1) | CA2301807A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ297220B6 (ko) |
| DE (1) | DE69815700T2 (ko) |
| EE (1) | EE04496B1 (ko) |
| ES (1) | ES2202902T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20000108A2 (ko) |
| HU (1) | HUP0003577A3 (ko) |
| ID (1) | ID23954A (ko) |
| IL (1) | IL134894A (ko) |
| MY (1) | MY129176A (ko) |
| NO (1) | NO315236B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ503096A (ko) |
| PL (1) | PL191863B1 (ko) |
| RU (1) | RU2208614C2 (ko) |
| SK (1) | SK285594B6 (ko) |
| TR (1) | TR200000616T2 (ko) |
| TW (1) | TW531539B (ko) |
| WO (1) | WO1999012926A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA988161B (ko) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101151653B1 (ko) | 2003-09-17 | 2012-06-28 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 융합된 헤테로사이클릭 화합물 |
| CN101318962A (zh) * | 2003-09-17 | 2008-12-10 | 詹森药业有限公司 | 稠合杂环化合物 |
| EP1944306A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-07-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
| BRPI0509893A (pt) * | 2004-04-12 | 2007-10-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | composto de amina cìclica |
| MX2007009783A (es) | 2005-02-17 | 2007-08-22 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfusionados. |
| FR2885905A1 (fr) * | 2005-05-23 | 2006-11-24 | Trophos Sa | Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament |
| WO2007009485A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Pharma C S.A. | Substituted 8-phenoxy-y-carboline derivatives with 5ht1 activity |
| US20090215801A9 (en) * | 2005-11-15 | 2009-08-27 | Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd | Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use |
| US7637410B2 (en) * | 2006-10-06 | 2009-12-29 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical instrument including a locking assembly |
| JP2010540439A (ja) * | 2007-09-20 | 2010-12-24 | ディー２イー，エルエルシー | 神経保護性の及び認知を向上させる性質を備えた水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体、調製するための工程、並びに使用 |
| EP2236511A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
| RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| CN105399674B (zh) | 2015-12-31 | 2017-02-15 | 青岛清原化合物有限公司 | 吡唑类化合物或其盐、制备方法、除草剂组合物及用途 |
| CN106631941B (zh) * | 2016-12-30 | 2018-09-28 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司 | 一种2-甲基-3氯苯基甲硫醚的制备方法 |
| GB201704325D0 (en) * | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
| CN110698474B (zh) * | 2019-11-14 | 2021-11-02 | 福州大学 | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 |
| KR20230054417A (ko) * | 2020-10-09 | 2023-04-24 | 슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드 | 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410286C2 (de) * | 1984-03-21 | 1986-01-23 | Fresenius AG, 6380 Bad Homburg | Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| RU2067980C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1996-10-20 | Глэксо Груп Лимитед | Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты |
| ES2204932T3 (es) * | 1994-09-12 | 2004-05-01 | Eli Lilly And Company Limited | Moduladores serotonergicos. |
-
1997
- 1997-09-08 EP EP97202761A patent/EP0905136A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-01 TR TR2000/00616T patent/TR200000616T2/xx unknown
- 1998-09-01 AU AU97421/98A patent/AU752410B2/en not_active Ceased
- 1998-09-01 IL IL13489498A patent/IL134894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 US US09/508,240 patent/US6303614B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 KR KR1020007000970A patent/KR100603896B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 CA CA002301807A patent/CA2301807A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 CZ CZ20000726A patent/CZ297220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 JP JP2000510733A patent/JP2001515899A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-01 ES ES98951365T patent/ES2202902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 SK SK299-2000A patent/SK285594B6/sk unknown
- 1998-09-01 ID IDW20000432A patent/ID23954A/id unknown
- 1998-09-01 PL PL339143A patent/PL191863B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 HR HR20000108A patent/HRP20000108A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 NZ NZ503096A patent/NZ503096A/en unknown
- 1998-09-01 EE EEP200000059A patent/EE04496B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EP EP98951365A patent/EP1015451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 DE DE69815700T patent/DE69815700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 AT AT98951365T patent/ATE243209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 CN CN98808818A patent/CN1110496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 WO PCT/EP1998/005710 patent/WO1999012926A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-01 RU RU2000109310/04A patent/RU2208614C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 BR BR9811769-6A patent/BR9811769A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-02 TW TW087114508A patent/TW531539B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 ZA ZA9808161A patent/ZA988161B/xx unknown
- 1998-09-07 MY MYPI98004080A patent/MY129176A/en unknown
- 1998-09-08 HU HU0003577A patent/HUP0003577A3/hu unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000737A patent/NO315236B1/no unknown
-
2001
- 2001-08-15 US US09/930,005 patent/US6506768B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100603896B1 (ko) | 테트라하이드로 감마-카르볼린 | |
| AU2006270071B2 (en) | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin | |
| JP2008531716A (ja) | 化合物 | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| WO2000040581A1 (en) | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives | |
| JP3287577B2 (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾフロ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体 | |
| JP2959987B2 (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPH07119214B2 (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| JP2000510860A (ja) | 抗精神病薬としてのヘキサヒドロ―ピリド（４，３―ｂ）インドール誘導体 | |
| TW200904449A (en) | Dibenzo[b,f][1,4]oxazapine compounds | |
| JPH0337554B2 (ko) | ||
| JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
| FI94863C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi | |
| HU223466B1 (hu) | Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR20010071844A (ko) | 의약으로서의 트리사이클릭 δ3-피페리딘 | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| HK1029107B (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
| MXPA00002342A (en) | Tetrahydro gamma-carbolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20000128 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20030828 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20050530 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20051114 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20060414 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20060714 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20060718 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |