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DE69808922T2 - Thiazolobenzoheterocyclen, ihre herstellung und diese enthaltende phatrmazeutische zubereitungen - Google Patents

Thiazolobenzoheterocyclen, ihre herstellung und diese enthaltende phatrmazeutische zubereitungen

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DE69808922T2
DE69808922T2 DE69808922T DE69808922T DE69808922T2 DE 69808922 T2 DE69808922 T2 DE 69808922T2 DE 69808922 T DE69808922 T DE 69808922T DE 69808922 T DE69808922 T DE 69808922T DE 69808922 T2 DE69808922 T2 DE 69808922T2
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DE
Germany
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alk
imino
thiazolo
trifluoromethyl
dihydro
Prior art date
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DE69808922T
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Jean Bouquerel
Jean-Claude Hardy
Patrick Nemecek
Jean-Francois Peyronel
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Publication date
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Publication of DE69808922T2 publication Critical patent/DE69808922T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
  • ihre Isomeren, Racemate, Enantiomeren, ihre Salze, ihr Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden Arzneimittel.
  • In der Formel (I)
  • stellt R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen dar,
  • bedeutet R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl,
  • stellt -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln dar:
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)- -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-,
  • bedeutet R&sub7; einen Rest Polyfluoralkyl oder Polyfluoralkoxy,
  • ist R&sub8; ein Rest Hydroxy,
  • stellt R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl dar,
  • bedeutet R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -COOalk, -COOH oder -CONH&sub2;,
  • ist alk ein Rest Alkyl,
  • ist alk' ein Rest Alkyl.
  • In den vorstehenden Definitionen und in denen die folgen werden, enthalten, außer bei gegenteiliger Erwähnung, die Reste und Teile Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette. Unter den Resten Polyfluoralkyl kann man die Reste Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, Perfluorethyl, Perfluorpropyl und Perfluorbutyl nennen.
  • Unter den Resten Polyfluoralkoxy kann man die Reste Trifluormethoxy, Perfluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Perfluorpropoxy und Perfluorbutoxy nennen.
  • Die bevorzugten Reste Polyfluoralkyl und Polyfluoralkoxy sind die Reste Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Pentafluorethoxy. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, weisen isomere Formen auf. Diese Isomeren und ihre Mischungen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung. Die Racemate und die Enantiomeren dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S- -CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-, R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt und R¹&sup0; einen Rest Alkyl, -COOalk oder -CONH&sub2; bedeutet, können durch Einwirkung eines Alkalimetall-thiocyanates oder ein Alkalimetall-selenocyanates auf ein Derivat der Formel (II)
  • in der R, die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2; -CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N (R&sub9;) -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-, R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt und R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -COOalk oder -CONH&sub2; bedeutet, alk und alk' jeweils ein Rest Alkyl sind, hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit von Brom, Chlor, Chloramid oder Kupfer(II)-chlorid, in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen 15ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Als Alkalimetall-thiocyanat oder Alkalimetall-selenocyanat ist es vorzuziehen, das Kalium-thiocyanat oder das Kalium-selenocyanat zu verwenden.
  • Die Derivate der Formel (II) sind neu und bilden als solche einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; ein Rest Alkyl ist, können durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden. Diese Alkylierung erfolgt nach jeder Methode, die es ermöglicht, eine Imin-Funktion zu alkylieren. Vorzugsweise arbeitet man mit Hilfe eines Derivates Ra-X, worin Ra ein Rest Alkyl ist und X eine reaktive Gruppe darstellt, wie ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor, Brom, Iod) oder ein Rest Tosyloxy, in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol), einem Keton (beispielsweise Aceton, Methylethylketon) oder Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Hase wie einem Alkalimetallcarbonat (beispielsweise Kaliumcarbonat) und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest Hydroxy bedeutet, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO- darstellt, hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt nach jeder Methode, die ermöglicht, ein Keton in einen Alkohol zu überführen. Man arbeitet im allgemeinen mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-SO-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-SO&sub2;-CH&sub2;-, können durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, hergestellt werden.
  • Diese Oxidation erfolgt nach bekannten Methoden der Oxidation von Schwefelderivaten, wie von M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 2S2-263 (1990) beschrieben. Man arbeitet beispielsweise durch Einwirkung einer organischen Persäure oder des Salzes einer derartigen Säure (Percarbonsäure oder Persulfonsäure, insbesondere Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, 4-Nitroperbenzoesäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perameisensäure, Monoperphthalsäure) oder einer mineralischen Persäure (beispielsweise Periodsäure oder Perschwefelsäure) in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC. Man kann ebenfalls Wasserstoffperoxid oder ein Periodat (beispielsweise Natriumperiodat) in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol, in Wasser oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel verwenden und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 20ºC arbeiten. Es ist weiterhin möglich, mit Hilfe von tert.-Butylhydroperoxid in Anwesenheit von Tetraisopropylat von Titan oder von Oxon® (Kaliumperoxymonosulfat) in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einer Mischung Wasser/Alkohol sowie bei einer Temperatur von etwa 25ºC zu arbeiten.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -COOH ist, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -COOalk ist, hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt nach jeder bekannten Methode, die es ermöglicht, einen Alkohol ausgehend von dem entsprechenden Ester zu erhalten. Vorzugsweise arbeitet man mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkohol wie Ethanol und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -COOH ist, können durch Hydrolyse einer entsprechendne Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -COOalk ist, hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt nach jeder bekannten Methode, die es ermöglicht, einen Ester in die entsprechende Säure zu überführen. Im allgemeinen arbeitet man mit Hilfe eine Alkalimetallhydroxides (beispielsweise Natriumhydroxid) in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) und bei einer Temperatur zwischen 15ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Derivate der Formel (II), worin die Kette -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt und R&sub7; ein Rest Polyfluoralkyl oder Polyfluoralkoxy ist, können durch Umsetzung von 1,4-Dihalogenbutan mit der lithiumorganischen Verbindung eines 4-Polyfluoralkylanilins oder 4-Polyfluoralkoxyanilins, deren Aminfunktion geschützt ist, gefolgt von des Abspaltung der Schutzgruppe von dem NH, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von -78ºC. Es ist vorzuziehen, die Aminfunktion in Form eines tert.-Butylcarbamates zu schützen. In diesem Fall erfolgt der Schutz mit Hilfe von Trifluoressigsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Vorzugsweise verwendet man 1-Chlor-4- iod-butan. Die lithiumorganische Verbindung wird durch Einwirkung von tert.-Butyllithium in Pentan auf ein 4-Polyfluoralkylanilin oder ein 4-Polyfluoralkoxyanilin, deren Aminfunktion geschützt ist, in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von -78ºC erhalten.
  • Das 4-Polyfluoralkylanilin und das 4-Polyfluoralkoxyanilin sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der in J. Org. Chem., 29, 1(1964) und in den Patenten US 3920444, US 2436100, DE 26 06 982, EP 205821 und EP 546391 beschriebenen Methoden erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (II) in der -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-OH&sub2;-O-, -CH&sub2;-OH&sub2;-OH&sub2;-N(R&sub9;)- -OH&sub2;-OH&sub2;-S-OH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, worin R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -OH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- bedeutet, können durch Reduktion einer Derivates der Formel (III)
  • in der
  • R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und -R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- bedeutet, worin R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- darstellt und R&sub9; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie Lithium-tetrahydroaluminat in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20ºC oder mittels des Komplexes Boran-dimethylsulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Derivate der Formel (III), in der die Kette -R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- bedeutet, worin R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl oder -CH&sub2;-Se-CH&sub2;- darstellt, können durch Cyclisierung eines Derivates der Formel (IV)
  • in der die Aminofunktion gegebenenfalls geschützt ist und entweder Rb ein Schwefelatom ist, Rc, Rd und Re jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl bedeuten und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, oder Rb ein Selenatom ist, Rc und Rd jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und Re einen Rest Alkyl darstellt, erhalten werden.
  • Vorzugsweise wird die Aminofunktion in Form von tert.-Butylcarbamat geschützt. Wenn Re ein Rest Alkyl ist, so erfolgt die Cyclisierung im allgemeinen mit Hilfe von Trifluoressigsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC, oder auch mit Hilfe von para-Toluolsulfonsäure in Toluol und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Wenn Re ein Wasserstoffatom ist, so erfolgt die Cyclisierung vorzugsweise in Xylol durch Erhitzen auf die Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Derivate der Formel (IV), in der Re ein Rest Alkyl ist, können durch Einwirkung von Schwefel oder Selen und anschließend von einem Derivat Hal-CRcRd-COOalk, worin Hal ein Halogenatom ist, Rc und Rd die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen, auf das lithiumorganische Derivat eines 2-Methyl-4-polyfluoralkylanilins oder 2-Methyl-4-polyfluoralkoxyanilins, deren Aminofunktion geschützt ist, vorzugsweise in Form von tert.-Butylcarbamat, in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen etwa -70ºC und etwa 20ºC erhalten werden. Das lithiumorganische Derivat des 2-Methyl-4-polyfluoralkylanilins oder des 2-Methyl-4-polyfluoralkoxyanilins, deren Aminofunktion geschützt ist, kann durch Einwirkung von tert.-Butyllithium auf ein 2-Methyl-4-polyfluoralkylanilin oder ein 2-Methyl-4-polyfluoralkoxyanilin, deren Aminofunktion geschützt ist, in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa -70ºC erhalten werden. Die Derivate der Formel (IV), worin Re ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrolyse eines entsprechenden Derivates der Formel (IV), worin Re ein Rest Alkyl ist, erhalten werden. Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Natriumhydroxid in Ethanol und bei einer Temperatur zwischen 15ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Das 2-Methyl-4-polyfluoralkylanilin oder das 2-Methyl-4-polyfluoralkoxyanilin, deren Aminofunktion geschützt ist, können durch Einwirkung von Iodmethan auf die lithiumorganische Verbindung eines 4-Polyfluoralkylanilins oder eines 4-Polyfluoralkoxyanilins, deren Aminofunktion geschützt ist, in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen etwa -70ºC und etwa 20ºC erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (III), in der die Kette -R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- bedeutet, und die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- darstellt, können durch Einwirkung von Chloracetylchlorid auf ein Anilin der Formel (V)
  • in der R&sub7; und R&sub9; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Trennung der zwei Derivate, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Diethylether), in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
  • Die Aniline der Formel (V) werden nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
  • In diesen Formeln besitzen R&sub7; und R&sub9; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) und BOC stellt des Rest tert.-Butoxycarbonyl dar. Die Verfahrensbedingungen sind detaillierter in Beispiel 8 definiert.
  • Die Derivate der Formel (III), worin die Kette -R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette -CH&sub2;-O-CH&sub2;- darstellt, können durch Anwendung oder Anpassung der von E. TESTA und L. FONTANELLA, 11 Farmaco, 196, 20, 323-335 beschriebenen Methode nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
  • In diesen Formeln besitzt R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I), Me ist ein Rest Methyl und Bu bedeutet einen Rest Butyl.
  • Die Derivate der Formel (III), worin die Kette -R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)- bedeutet, können ausgehend von einem Derivat der Formel (VI)
  • in der Rf einen Rest OH, SH, SeH oder NH(R&sub9;) bedeutet, R, und R&sub9; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen und von X. HUANG, Synthesis, 851-852 (1984), W. C. LUMMA et coll., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) und E. J. JACOBSEN et coll., J. Med. Chem., 39 158- 175 (1996) beschriebenen Methoden erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (VI) können durch Anwendung oder Anpassung der von R. BELCHER et coll., J. Chem. Soc., 3846 (1954); B. L. MYLARY, J. Med. Chem., 35 172-176 (1992); W. C. LUMMA et coll., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) und A. V. ZEIGER et coll., J. Org. Chem., 42(3), 542 (1977) beschriebenen Methoden erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- einen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO- bedeutet, können durch Decarboxylierung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe von einem Derivat der Formel (VII)
  • in der R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, Rg ein Rest para-Toluolsulfonyl ist und Et einen Rest Ethyl bedeutet, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Das Abspalten der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Magnesiumspänen in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
  • Die Derivate der Formel (VII) können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
  • In diesen Formeln besitzt R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I), Rg stellt einen Rest para-Toluolsulfonyl dar, Et ist ein Rest Ethyl und tBu bedeutet einen Rest tert.-Butyl. Die Verfahrensbedingungen sind detailliert in Beispiel 1 beschrieben. Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub5;-R&sub6;- einen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;) - oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;- bedeutet und R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, können durch Reduktion eines entsprechenden Derivates der Formel (II), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO- bedeuten, erhalten werden. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen nach jeder bekannten Methode, die ermöglicht, ein Keton in einen Alkohol zu überführen. Man arbeitet im allgemeinen mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC.
  • Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- einen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;- darstellt, können durch Decarboxylierung und Abspaltung der Schutzgruppe von einem Derivat der Formel (VIII)
  • in der R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, tBu ein Rest tert.-Butyl ist und Et einen Rest Ethyl bedeutet, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Derivate der Formel (VIII) können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
  • In diesen Formeln besitzt R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I), Et ist ein Rest Ethyl und tBu bedeutet einen Rest tert.- Butyl.
  • Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- einen Rest -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt und R&sub1;&sub0; ein Rest -CONH&sub2; ist, können durch Einwirkung von Ammoniak auf ein entsprechendes Derivat der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- einen Rest -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt und R&sub1;&sub0; ein Rest -COOalk ist, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
  • Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- einen Rest -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt und R&sub1;&sub0; ein Rest -COOalk ist, können durch Reduktion eines Derivates der Formel (IX)
  • in der R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Magnesium in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol (1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methanol) und bei einer Temperatur von 40ºC.
  • Die Derivate der Formel (IX) können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
  • In diesen Formeln besitzt R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I), alk ist ein Rest Alkyl und BOC bedeutet einen Rest tert.-Butoxycarbonyl.
  • Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß es für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens gemäß der Erfindung notwendig sein kann, Schutzgruppen für die Aminofunktion einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Insbesondere arbeitet man nach den von T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Methoden. Die Funktionen Amino können beispielsweise durch die Reste Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Trityl, Benzhydryl, Benzyl, Allyl, Formyl, Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder ihre substituierten Derivate geschützt werden, oder auch in Form von Carbamaten von tert.-Butyl oder Methyl, die anschließend mit Hilfe von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran, oder im Fall der Benzylcarbamate durch Hydrierung wieder regeneriert werden, nachdem das Verfahren gemäß der Erfindung durchgeführt wurde.
  • Die nach den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsmischungen werden nach klassischen physikalischen (beispielsweise Eindampfen, Extraktion, Destillation, Chromatographie, Kristallisation) oder chemischen (beispielsweise Bildung der Salze) Methoden behandelt.
  • Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die mindestens einen asymmetrischen Bereich enthalten, können durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern oder durch Aufspaltung der Racemate, beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale stationäre Phase Typ (S,S) WHELCK-01®, Chiralcel OJ® oder eine chirale Kolonne gemäß W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983), erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umgewandelt werden, durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Als pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate, Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate genannt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen sind antikonvulsiv und in die glutamatergische Übertragung einbezogen, und sind daher nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien (wie fokaler oder globaler Ischämie) infolge von cerebralen vasculären Unfällen wie thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Herzstillstand, arterieller Hypotonie, einem kardialen, vasculären oder pulmonaren chirurgischen Eingriff oder einer schweren Hypoglycämie. Sie sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen, sei es, daß sie perinatal sind oder auf ein Ertrinken, einen Überdruck oder auf cerebro-spinale Schädigungen folgen. Diese Verbindungen können ebenfalls zur Behandlung oder Vorbeugung des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung und anderen Demenzen, von amyotrophischer Lateralsklerose oder anderen Erkrankungen des Motoneurons, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung verwendet werden. Diese Verbindungen können auch gegenüber epileptogenen (Epilepsie) und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen. oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs [R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)] oder der Netzhaut [J. L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)] einhergehenden Traumen, bei Tinnitus, bei Angstzuständen [KERNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], bei Depression [TRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], bei Schizophrenie [REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)], beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, bei Schlafstörungen, bei Unordnungen des Aufmerksamkeits-Defizites, bei Störungen der hormonalen Bedingungen (Überschuß der Sekretion von HG oder HL, Sekretion von Corticosteron) sowie als Analgetika [DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], als anti-inflammatorische Mittel [SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)], als Antianorektika [SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)], als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA oder AMPA verwendet werden, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie virale Meningitis und Encephalitis, AIDS [LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)], Tollwut, Masern und Tetanus [BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)]. Diese Verbindungen sind ebenfalls bei der Vorbeugung, der Toleranz und der Abhängigkeit von Abstinenzsyndromen gegenüber Dro- gen, Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten, Barbituraten, Amphetaminen und Benzodiazepinen nützlich. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten verwendet werden, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäureaminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
  • Die Aktivität dieser Produkte als antikonvulsive Mittel wurde an der Maus nach der Methode des maximalen Elektroschocks bestimmt.
  • Weiße Mäuse CD1 werden intravenös mit den zu testenden Verbindungen im Salzmilieu behandelt, 10 Minuten bevor sie einem Elektroschock (75 mA; Dauer 0,04 Sekunden) mit Hilfe von Augenelektroden ausgesetzt werden. Normalerweise ruft dieser Schock bei der nicht behandelten Maus eine tonische Konvulsion hervor, charakterisiert durch eine Streckung der Gliedmaßen. Wenn die tonische Konvulsion nicht plötzlich eintritt, so wird das Tier als geschützt betrachtet. In diesem Test weisen die Verbindungen der Formel (I) eine DE&sub5;&sub0; von gleich oder unter 4 mg/kg auf.
  • Die Aktivität dieser Produktes als Antiglutamat wurde anhand von durch Glutamat induzierten Konvulsionen bestimmt, gemäß einer von I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982) inspirierten Technik. Die Injektion von Glutamat auf intracerebroventriculärem Weg wird nach einer von R. CHERMAT und P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 (1975) inspirierten Technik durchgeführt. Ihre DE&sub5;&sub0; liegt unter 10 mg/kg.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; liegt oberhalb von 15 mg/kg auf intravenösem Weg bei der Maus.
  • Für die medizinische Anwendung können die Verbindungen der Formel (I) so wie sie sind oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen eingesetzt werden, d. h. nicht toxisch bei den verwendeten Dosierungen.
  • Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub7; ein Rest Trifluormethoxy oder Trifluormethyl ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R&sub1; ein Schwefelatom ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-CH²-CH&sub2;, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-,
  • R&sub7; einen Rest Trifluormethyl oder Trifluormethoxy bedeutet, R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt, R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -COOalk, -COOH oder -CONH&sub2; bedeutet, alk ein Rest Alkyl ist und alk' ein Rest Alkyl ist, ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren sowie ihre Salze.
  • Ganz besonders interessant sind die folgenden Verbindungen der Formel (I)
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk][1]-benzazepin-7-ol,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk][1]-benzazepin,
  • - 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk][1]-benzazepin,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-7,7-dioxid,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-7-oxid,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin,
  • - 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-6,7-dihydro-4H-thiazolo- [3,4,5-kj]-[1,4]-benzodiazepin-5-on,
  • - 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo-[3,4,5-kj]-[1,4]-benzodiazepin,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin,
  • - 2-Imino-9-triftuormethyl-4,5-dihydro-2H, 7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin,
  • - 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin-6,6-dioxid,
  • - 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-7-oxid,
  • - 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-6,6-dioxid,
  • - 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin,
  • - 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk]-[1]-benzazepin-7-ol,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin-6,6-dioxid,
  • - 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
  • - 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo- [3,4,5-kj][1,4]-benzodiazepin-5-on,
  • - 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5-kj][1,4]-benzodiazepin,
  • - 2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
  • - 5-Carbamoyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
  • - 5,5-Dimethyl-2-imino-9-trifluormethyl-2H,4H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
  • - 5-Hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo-[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin, ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren sowie ihre Salze.
  • Noch mehr bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
  • - (R,S)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
  • - (+)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
  • - (-)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
  • - (R,S)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
  • - (+)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
  • - (-)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
  • und ihre Salze.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken.
    • BEISPIEL 1
  • Man gibt eine Menge von 1,2 g Brom, verdünnt in 10 ml Essigsäure, tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 1,7 g Kaliumthiocyanat und 1,9 g (R,S)-7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-5-ol in 30 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der erhaltene Rückstand (0,4 g) wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Anschließend wird das isolierte Produkt in einer Mischung von 4 l Isopropylether und Petrolether (50/50 Vol.) aufgenommen und man erhält auf diese Weise 0,15 g (R,S)-2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7- tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk]-[1]benzazepin-7-ol in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 167ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S
  • % berechnet C: 47,37 H: 3,64 F: 18,73 N: 9,21 O: 10,52 S: 10,54
  • % gefunden C: 47,6 H: 3,5 F: 18,4 N: 9,1 S: 10,6
  • Das (R,S)-7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin- 5-ol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Eine Menge von 1,08 g Magnesiumspänen wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 3,6 g (R,S)-1-(4-Toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-5-ol in 30 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung 24 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, in destilliertes Wasser gegossen, und die gebildete gelatineartige Masse in Ethylether aufgenommen, filtriert und danach dreimal mit 40 ml Ethylether gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene blaßgelbe Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 50ºC eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,9 g (R,S)-7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-5-ol in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 110ºC.
  • Das (R,S)-1-(4-Toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-5-ol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 3,7 g 1-(4-Toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy- 2,3-dihydro-1H,4H-[1]benzazepin-5-on in 40 ml Ethanol gibt man in kleinen Portionen 0,7 g Natriumborhydrid und rührt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Nach der üblichen Behandlung erhält man 3 g (R,S)-1-(4-Toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-5-ol in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 160ºC.
  • Das 1-(4-Toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3-dihydro-1H,4H- [1]benzazepin-5-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 2,2 g 5-Oxo-1-(4-toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-4-carbonsäure-ethylester in 20 ml Essigsäure gibt man 5 ml Chlorwasserstoffsäure. Man beobachtet die Bildung eines weißen Niederschlages und hält die Reaktionsmischung 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter reduziertem Druck bis zur Trockne, nimmt das erhaltene gelbe Öl in 300 ml Ethylether auf und wäscht mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Nach dem Dekantieren, zweimaligem Waschen mit 50 ml destilliertem Wasser und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,58 g 1-(4-Toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3-dihydro- 1H,4H-[1]benzazepin-5-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 96ºC.
  • Der 5-Oxo-1-(4-toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-4-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Menge von 275 ml wasserfreiem Toluol, unter Rückfluß gehalten, gibt man unter Atmosphäre von Argon 9,97 g Kalium- tert.-butylat und trägt anschließend tropfenweise eine Lösung von 23 g 2-[(3-Ethoxycarbonylpropyl)-(4-toluolsulfonyl)-amino]-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester in 300 ml wasserfreiem Toluol ein. Wenn die Zugabe beendet ist, setzt man das Erhitzen noch eine Stunde lang fort. Nach dem Abkühlen gibt man 90 ml einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure hinzu, nimmt in destilliertem Wasser auf, und nach dem Dekantieren wird die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Danach wird der erhaltene Rückstand in 100 ml siedendem Cyclohexan gelöst, und nach dem Abkühlen wird der erschienene Rückstand mittels Filtration abgetrennt und anschließend unter reduziertem Druck (70 Pa) bei einer Temperatur von 40ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,75 g 5-Oxo-1- (4-toluolsulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1]benzazepin-4-carbonsäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Pulvers, Schmelzpunkt = 97ºC.
  • Der 2-[(3-Ethoxycarbonylpropyl)-(4-toluolsulfonyl)-amino]-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man erhitzt eine Mischung von 5,5 g 2-(4-Toluolsulfonyl)-amino-5- trifluormethoxybenzoesäure-ethylester, 5,6 g Kaliumcarbonat und 3,18 g 4-Brombuttersäure-ethylester in 30 ml Dimethylformamid 17 Stunden lang auf eine Temperatur von 80ºC. Anschließend konzentriert man unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne. Das erhaltene braune Öl wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit destilliertem Wasser und danach mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,7 g 2-[(3-Ethoxycarbonylpropyl)-(4-toluolsulfonyl)-amino]-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester in Form eines gelben Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,10 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,65 (2H, m, CH&sub2;); 2,40 (5H, m, COCH&sub2; und PhCH&sub3;); 3,45 und 3,70 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 4,00 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,25 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,05 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,40 (4H, s, 4 CH Tosyl); 7,65 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 7,70 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.).
  • Der 2-(4-Toluolsulfonyl)-amino-5-trifluormethoxybenzoesäureethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 17,5 g 2-Amino-5-trifluormethoxybenzoesäureethylester in 70 ml Pyridin gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 16,1 g 4-Toluolsulfonsäure-chlorid. Nach 24 Stunden Rühren konzentriert man unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne. Das erhaltene braune Öl wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure, mit destilliertem Wasser und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene orangene Öl wird in Petrolether aufgenommen, und man gelangt zu 27,8 g 2-(4- Toluolsulfonyl)-amino-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester in Form eines weißen Pulvers, Schmelzpunkt = 76ºC.
  • Der 2-Amino-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Menge von 21 g 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester in 150 ml Dichlormethan gibt man 55 ml Trifluoressigsäure. Nach 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die erhaltene schwarze Lösung bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit Petrolether extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14 g 2-Amino-5-trifluormethoxybenzoesäure-ethylester in Form eines braunen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 4,30 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 6,85 (2H, s, NH&sub2;); 6,87 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,30 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 7,55 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.).
  • Der 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoesäureethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 34,5 g 4-Trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 430 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten unter Argon bei -78ºC, gibt man innerhalb von 1 Stunde 200 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Dann läßt man die Temperatur auf etwa -20ºC ansteigen und das Ganze 2,5 Stunden lang unter Rühren stehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung von neuem auf -78ºC abgekühlt und dann setzt man auf einmal 75 ml Diethylcarbonat hinzu. Nach 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC gibt man 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und 250 ml Ethylether hinzu. Nach dem Dekantieren extrahiert man von neuem die wäßrige Phase zweimal mit 200 ml Ethylether. Danach werden die organischen Extrakte vereinigt, mit destilliertem Wasser und mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene rote Öl wird in Petrolether gelöst und die Lösung über Kieselgel filtriert, indem man mit Petrolether wäscht. Das bis zur Trockne konzentrierte Filtrat liefert ein rotes Öl, das kristallisiert. Nach der Rekristallisation in 50 ml Hexan erhält man 21,5 g 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5- trifluormethoxybenzoesäure-ethylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 82ºC.
  • Das 4-Trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man gießt eine Lösung von 47 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 32,75 g 4-Trifluormethoxyanilin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei 80ºC gerührt und danach bis zur Trockne konzentriert. Man erhält ein weißes, kristallines Produkt, das wieder in 300 ml Ethylacetat gelöst wird. Danach wird die Lösung dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockne konzentriert. Durch Verreiben in Petrolether, Filtration und Trocknen unter reduziertem Druck (70 Pa) bei einer Temperatur von 20ºC erhält man 35,5 g 4-Trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 110ºC.
    • BEISPIEL 2
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,7 g Brom in 5 ml Essigsäure, 1 g 7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1]benzazepin und 1,46 g Kaliumthiocyanat in 15 ml Essigsäure. Das isolierte orangene Öl wird über Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Petrolether (70/30 Vol.) eluiert. Man erhält ein gelbes Öl, das man wieder in Isopropylether löst, wozu man dann 0,45 ml einer etwa 0,5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol gibt. Der gebildete weiße Niederschlag wird filtriert und anschließend unter Vakuum (70 Pa) bei einer Temperatur von 40ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,52 g 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H- thiazolo[5,4,3-jk]-[1]-benzazepin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 270ºC (Zersetzung).
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;N&sub2;OS
  • % berechnet C: 44,38 H: 3,72 Cl: 10,92 F: 17,55 N: 8,63 O: 4,93 S: 9,87
  • % gefunden C: 44,3 H: 3,5 Cl: 10,9 F: 17,7 N: 9,1
  • Das 7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 2,3 g 7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-[1]benzazepin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Dichlormethan gibt man 5 ml Trifluoressigsäure. Nach 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die erhaltene rote Lösung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit Ethylether extrahiert. Danach wird die organische Phase mit destilliertem Wasser und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,3 g eines braunen Öles, das über Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Petrolether/Dichlormethan (70/30 Vol.) eluiert. Nach dem Eindampfen unter reduziertem Druck isoliert man 1,14 g 7-Trifluormethoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1H-[1]benzazepin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines pastösen Feststoffes, der so wie er ist bei der folgenden Stufe verwendet wird.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): zwischen 1,50 und 1,70 (4H, m, 2 CH&sub2;); 2,60 (2H, m, PhCH&sub2;); 2,90 (2H, m, NCH&sub2;); 5,40 (1H, s, NH); zwischen 6,80 und 7,00 (3H, m, 3 CH arom.).
  • Der 7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -78ºC gehaltenen Lösung von 5,54 g 4-Trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 1 Stunde 32 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa -20ºC gerührt. Dann wird sie von neuem auf -78ºC abgekühlt, und anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 2,65 ml 1-Chlor-4-iodbutan hinzu. Danach wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang unter Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid hinzu und extrahiert dreimal mit insgesamt 200 ml Ethylether. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit destilliertem Wasser und mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl (6,65 g) wird über Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Petrolether/Dichlormethan (50/50 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,3 g 7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 393K, δ in ppm (200 MHz): zwischen 1,65 und 1,90 (4H, m, 2 CH&sub2;); 2,70 (2H, m, PhCH&sub2;); 3,50 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;); zwischen 7,05 und 7,35 (3H, m, 3 CH arom.)
    • BEISPIEL 3
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,38 g Brom in 5 ml Essigsäure, 3,2 g 7-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1]benzazepin und 5 g Kaliumthiocyanat in 35 ml Essigsäure. Das isolierte braune Öl wird über Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält ein gelbes Öl, das man wieder in 15 ml Isopropylether löst, wozu man dann 1 ml einer 1,94 N Lösung von Methansulfonsäure-Isopropanol gibt. Der gebildete weiße Niederschlag wird filtriert und anschließend unter Vakuum (70 Pa) bei einer Temperatur von 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,7 g 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7- tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk]-[1]-benzazepin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 226ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S
  • % berechnet C: 42,38 H: 4,1 F: 15,2 N: 7,5 O: 13,3 S: 17,41
  • % gefunden C: 42,4 H: 3,9 F: 15,2 N: 7,5 S: 17,4
  • Das 7-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin kann wie in Beispiel 2 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5 g 7-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-1-carbonsäuretert.-butylester in 50 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure. Man erhält auf diese Weise 3,3 g 7-Trifluormethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-[1]benzazepin in Form eines roten Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): zwischen 1,60 und 1,90 (4H, m, 2 CH&sub2;); 2,75 (2H, t, J = 6 Hz, PhCH&sub2;); 3,00 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;); 5,90 (1H, s breit, NH); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,28 (1H, dd, J = 2 und 8 Hz, CH arom.); 7,33 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom).
  • Der 7-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydxo-1H-[1]benzazepin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 2 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 26,1 g 4-Trifluormethylphenylcarbamat von tert.-Butyl in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 160 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium und 24 g 1-Chlor-4-iodbutan. Man erhält 36 g eines braunen Öles, das über Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Petrolether/Dichlormethan (70/30 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 16,2 g 7-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-1-carbonsäure-text.-butylester in Form eines grünlichen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
    • BEISPIEL 4
  • Zu einer Lösung von 1 g 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin in 20 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC eine Lösung von 1,55 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 10 ml Dichlormethan und rührt die Mischung anschließend 24 Stunden lang bei der gleichen Temperatur. Dann setzt man 100 ml einer wäßrigen 1 M Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu und rührt 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur. Nach Trennung der zwei Phasen extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Dichlormethan, und dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,4 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 30 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Das erhaltene Produkt (300 mg) wird wieder in 35 ml absolutem Ethanol gelöst, wozu man dann 69 ul Methansulionsäure gibt. Nach dem Rühren 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Anschließend wird das erhaltene Produkt in Isopropanol suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropanol und Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,21 g 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo- [3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin-7,7-dioxid-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub6;S&sub3;
  • % berechnet C: 33,17 H: 3,02 F: 13,12 N: 6,45 O: 22,10 S: 22,14
  • % gefunden C: 33,20 H: 2,71 F: 12,7 N: 6,30 S: 22,1
    • BEISPIEL 5
  • Zu einer Lösung von 1 g 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin in 30 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 0ºC eine Lösung von 770 mg 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 5 ml Dichlormethan und rührt die Mischung anschließend 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur. Dann setzt man 35 ml einer wäßrigen 1 M Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu und rührt 1 Stunde lang bei 20ºC. Nach Trennung der zwei Phasen extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit 15 ml Dichlormethan, und dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 20 ml Isopropylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Das erhaltene Produkt (716 mg) wird in 70 ml absolutem Ethanol gelöst, die Lösung filtriert, und danach setzt man 160 ul Methansulfonsäure hinzu. Nach dem Rühren 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Isopropanol suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropanol und Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,70 g 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo- [3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin-7-oxid-Methansulfonat in Form eines cremefarbenen. Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S&sub3;
  • % berechnet C: 34.,45 H: 3,13 F: 13,62 N: 6,69 O: 19,12 S: 22,99
  • % gefunden C: 34,44 H: 2,86 F: 13,37 N: 6,68 S: 22,8
    • BEISPIEL 6
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,4 g Brom in 5 ml Essigsäure, 2 g 8-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro- [1,5]benzothiazepin und 1,71 g Kaliumthiocyanat in 24 ml Essigsäure. Das erhaltene rohe Produkt wird unter Druck von Stickstoff f (150 kPa) über 40 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Man löst 0,5 g des erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 1,5 g) in 80 ml Ethanol, wozu man dann 0,117 ml Methansulfonsäure gibt. Nach 16 Stunden Rühren bei 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird wieder in 20 ml Isopropylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,56 g 2-Imino- 9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin-Methansulfonat in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
  • % berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 O: 15,9 S: 23,9
  • % gefunden C: 35,8 H: 3,0 F: 14,3 N: 7,00 S: 23,8
  • Das 8-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[1,5]benzothiazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Menge von 21,4 ml einer etwa 0,5 M Lösung von Lithiumtetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran, gehalten bei 5ºC unter Argon, gibt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2,5 g 8-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]benzothiazepin-4- on in 25 ml Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 20ºC gerührt, und danach setzt man nacheinander 500 ml destilliertes Wasser, 100 ml Ethylacetat und 100 ml einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid hinzu. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die organischen Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2 g 8-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[1,5]- benzothiazepin in Form eines gelben Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,95 (2H, m, CH&sub2;); 3,00 (2H, m, SCH&sub2;); 3,30 (2H, m, NCH&sub2;); 5,90 (1H, m, NH); 6,85 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,00 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,12 (1H, s, CH arom).
  • Das 8-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]benzothiazepin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Suspension von 11,5 g 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol in 115 ml destilliertem Wasser gibt man 70 g Kaliumhydroxid in Pastillen, und zwar in Portionen von etwa 10 g. Anschließend wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC setzt man 16,4 g 3-Brompropionsäure-ethylester und danach 30 ml destilliertes Wasser hinzu und rührt die Mischung 16 Stunden lang bei der gleichen Temperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 5ºC mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die organischen Extrakte vereinigt, dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 250 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 4 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (75/25 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g eines weißen Feststoffes, der wieder in Isopropylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet wird. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 8-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]benzothiazepin-4-on in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 188ºC.
  • Das 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol kann nach der von L. M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963) beschriebenen Methode erhalten werden.
    • BEISPIEL 7
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,2 g Brom in 2 ml Essigsäure, 2,5 g 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro- 1H,2H-[1,4]benzodiazepin-3-on und 1,6 g Kaliumthiocyanat in 25 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 75 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Dann löst man 0,6 g des erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 2,25 g) in 45 ml Ethanol, wozu man 0,1 ml Methansulfonsäure gibt. Nach 3 Stunden Rühren bei 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Ethylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Ethylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,74 g 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-6,7-dihydro-4H-thiazolo[3,4,5- kj]-[1,4]benzodiazepin-5-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S&sub2;
  • % berechnet C: 46,62 H: 3,71 F: 11,64 N: 8,58 O: 16,34 S: 13,10
  • % gefunden C: 46,5 H: 3,4 F: 11,3 N: 8,5 S: 12,6
    • BEISPIEL 8
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4,15 g Brom in 5 ml Essigsäure, 8,3 g 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin und 10 g Kaliumthiocyanat in 120 ml Essigsäure. Man erhält 2,7 g eines braunen Öles, das man nacheinander über Kieselgel und danach über neutralem Aluminiumoxid, deaktiviert mit 10% Wasser, chromatographiert, indem man in beiden Fällen mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Dann löst man das erhaltene Produkt (0,68 g) in 45 ml Ethanol, wozu man 0,23 ml Methansulfonsäure gibt. Nach 2 Stunden Rühren bei 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Ethanol suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Ethanol und danach mit Ethylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,32 g 6-Benzyl- 2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5- kj]-[1,4]benzodiazepin-Dimethansulfonat in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub7;S&sub3;
  • % berechnet C: 42,02 H: 4,23 F: 9,97 N: 7,35 0 : 19,59 S: 16,83
  • % gefunden C: 41,2 H: 4,2 F: 9,3 N: 7,2 S: 16,5
  • Das 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin kann wie in Beispiel 6 hergestellt werden, jedoch unter Verwendung von 95 ml einer (etwa 0,35 M) Lösung von Lithiumtetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran und 6 g 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro-1H,3H-[1,4]benzodiazepin-2-on in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man erhält 4,8 g 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin in Form eines farblosen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,75 (2H, m, NCH&sub2;); 3,00 (2H, m, NCH&sub2;); 3,58 (2H, s, CH&sub2;); 3,63 (2H, s, CH&sub2;); 5,65 (1H, t, J = 2 Hz, NH); 6,80 (1H, d, J = 2 Hz, CH); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz, CH); 7,00 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH); 7,30 (5H, m, 5 CH aryl).
  • Das 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro-1H,3H-[1,4]behzodiazepin-2-on und das 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro-1H,2H- [1,4]benzodiazepin-3-on können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer auf einer Temperatur von etwa 20ºC gehaltenen Lösung von 15,1 g 2-Benzylaminomethyl-4-trifluormethoxyanilin in 350 ml Ethylether gibt man 16,5 g Chloracetylchlorid und danach 350 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 300 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran/Isopropylalkohol (50/50 Vol.) gelöst, wozu man 17,6 g Kalium-tert.-butoxid gibt und 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC rührt. Nach dem Ansäuern mit 12 ml Essigsäure und Verdünnen mit 350 ml destilliertem Wasser extrahiert man zweimal mit 100 ml Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne. Das erhaltene Öl wird in 50 ml einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (75/25 Vol.) aufgenommen, wodurch ein Feststoff kristallisiert. Dieser wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 ml der gleichen Mischung gewaschen und liefert 6,04 g 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro-1H,3H-[1,4]benzodiazepin-2-ori in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 178ºC. Das Filtrat wird unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand über 160 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 5,72 g 4-Benzyl-7-trifluormethoxy-4,5- dihydro-1H,2H-[1,4]benzodiazepin-3-on in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 124ºC.
  • Das 2-Benzylaminomethyl-4-trifluormethoxyanilin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Menge von 97 ml einer 1 M Lösung von Lithium-tetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran, gehalten unter Argon bei etwa 20ºC, gibt man 100 ml wasserfreies 1,4-Dioxan, anschließend tropfenweise eine Lösung von 15 g N-Benzyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzamid in 70 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan und rührt die Mischung 24 Stunden lang unter Rückfluß. Nach der Hydrolyse bei etwa 5ºC durch langsame Zugabe von 20 ml destilliertem Wasser wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser und danach mit Ethylacetat gewaschen und entfernt. Das Filtrat wird dekantiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 150 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (75/25 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 7,39 g 2-Benzylaminomethyl-4-trifluormethoxyanilin in Form eines farblosen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,65 (1H, s, NH); 3,65 (2H, s, NCH&sub2;); 3,72 (2H, s, NCH&sub2;); 5,40 (2H, s, NH&sub2;); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 6,98 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,04 (1H, s, CH arom); zwischen 7,20 und 7,50 (5H, m, 5 CH aromatisch.
  • Das N-Benzyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 5 g N-Benzyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzamid in 25 ml Trifluoressigsäure wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC stehen gelassen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt in Ethylacetat gelöst und die Lösung nacheinander zweimal mit 15 ml destilliertem Wasser und mit 15 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Pentan suspendiert, mittels Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,55 g N-Benzyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzamid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 143ºC.
  • Das N-Benzyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -10ºC gehaltenen Lösung von 20 g 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoesäure, 16,9 g 1-Hydroxybenzotriazol und 6,8 g Benzylamin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 12,9 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und danach 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 60 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit 25 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in einer Mischung von Petrolether/Pentan (50/50 Vol.) suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit der Mischung von Petrolether/Pentan gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 21,7 g N-Benzyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzarnid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 144ºC.
  • Die 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoesäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -70ºC gehaltenen Lösung von 29 g 4-Trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 168 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden und 30 Minuten lang bei -20ºC gerührt, von neuem auf etwa -70ºC abgekühlt, und dann wird in kleinen Mengen ein Überschuß von festem Kohlendioxid zugesetzt, das zuvor über wasserfreiem Tetrahydrofuran getrocknet wurde. Dann wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, und danach setzt man 500 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und 200 ml Ethylacetat hinzu. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in einer Mischung von Petrolether/Pentan (50/50 Vol.) suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Pentan gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 31,7 g 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoesäure in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt zwischen 204 und 208ºC.
    • BEISPIEL 9
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,5 g Brom in 5 ml Essigsäure, 2,34 g 7-Trifluormethoxy-1,2,3,5-tetrahydro- [1,4]benzothiazepin und 2,5 g Kaliumthiocyanat in 20 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt (3,42 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 80 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt wird durch Verreiben in 5 ml Petrolether verfestigt, mittels Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Dann löst man das erhaltene Produkt (0,66 g) in 30 ml Ethanol, wozu man 0,15 ml Methansulfonsäure gibt. Nach 16 Stunden Rühren bei 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 10 ml einer Mischung von Ethanol/Isopropylether (75/25 Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de]-[1,4]benzothiazepin in Form eines gelben Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
  • % berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 O: 15,9 S: 23,9
  • % gefunden C: 35,6 H: 3,0 F: 14,1 N: 6,9 S: 23,7
  • Das 7-Trifluormethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]benzothiazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man verfährt wie in Beispiel 6, jedoch ausgehend von 3,4 g 7-Trifluormethoxy-1,5-dihydro-3H-[1,4]benzothiazepin-2-on in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 15,5 ml einer 1 M Lösung von Lithium-tetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran und 15 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan. Man erhält auf diese Weise 2,34 g 7-Trifluormethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]benzothiazepin in Form eines gelblichen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,80 (2H, m, SCH&sub2;); 3,25 (2H, m, NCH&sub2;); 3,75 (2H, s, SCH&sub2;-aryl); 5,60 (1H, t, J = 5 Hz, NH); 7,05 (2H, m, 2 CH arom.); 7,20 (1H, s, CH arom).
  • Das 7-Trifluormethoxy-1,5-dihydro-3H-[1,4]benzothiazepin-2-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -70ºC gehaltenen Lösung von 10,3 g 2-Methyl-4-trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.- Butyl in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 47 ml einer 1,5 M Lösung von tert.- Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei -20ºC gerührt, von neuem auf etwa -70ºC abgekühlt, dann werden 1,1 g Schwefel zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang bei -20ºC gerührt. Danach wird die Mischung wieder auf -70ºC gekühlt, es werden 5,4 g Bromessigsäure-methylester zugegeben und die Mischung anschließend 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Nach der Hydrolyse mit 50 ml destilliertem Wasser extrahiert man dreimal mit 50 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, und dann setzt man 15 ml Trifluoressigsäure hinzu. Nach 2 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Mischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird wieder in 40 ml Ethylacetat gelöst, die Lösung mit 40 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird wieder in Isopropylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,45 g 7-Trifluormethoxy-1,5-dihydro-3H-[1,4]benzothiazepin-2-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt 190ºC.
  • Das 2-Methyl-4-trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -70ºC gehaltenen Lösung von 20 g 4-Trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 106 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei -20ºC gerührt, von neuem auf etwa -70ºC abgekühlt, es werden 10,3 g Iodmethan zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Nach der Hydrolyse mit 100 ml destilliertem Wasser extrahiert man dreimal mit 200 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Petrolether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,1 g 2-Methyl-4-trifluormethoxy-phenylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines hellen orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 98ºC.
    • BEISPIEL 10
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,6 g Brom in 5 ml Essigsäure, 2,3 g 7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro- [1,4]benzothiazepin und 2,1 g Kaliumthiocyanat in 30 ml Essigsäure. Nach der Rekristallisation in absolutem Ethanol erhält man 1,15 g 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5- de]-[1,4]benzothiazepin in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;
  • % berechnet C: 37,3 H: 3,39 F: 14,75 N: 7,25 O: 12,42 S: 24,89
  • % gefunden C: 37,2 H: 3,2 F: 14,4 N: 7,2 S: 24,6
  • Das 7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]benzothiazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man verfährt wie in Beispiel 6, jedoch ausgehend von 3,6 g 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-3H-[1,4]benzothiazepin-2-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan und 17,5 ml einer 1 M Lösung von Lithium-tetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran. Man erhält auf diese Weise 2,4 g 7-Trifluormethyl- 1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]benzothiazepin in. Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 94ºC.
  • Das 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-3H-[1,4]benzothiazepin-2-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man rührt eine Mischung von 14,3 g (2-tert.-Butoxycarbonylamino- 5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-essigsäure-methylester in 50 ml Dichlormethan und 15 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden lang unter Rückfluß gebracht. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 50 ml Ethylacetat gelöst, die Lösung zweimal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt in Isopropylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,7 g 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-3H-[1,4]benzothiazepin-2-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 239ºC.
  • Der (2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-essigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -70ºC gehaltenen Lösung von 13,7 g 2-Methyl-4-trifluormethyl-phenyloarbamat von tert.- Butyl in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde und 15 Minuten 67 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei -20ºC gerührt, von neuem auf etwa -70ºC abgekühlt, es werden 1,6 g Schwefel zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von -20ºC gerührt. Danach wird die Mischung wieder auf etwa -40ºC gekühlt, und dann gibt man 7,6 g Bromessigsäure-methylester hinzu und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Nach der Hydrolyse mit 300 ml destilliertem Wasser extrahiert man zweimal mit insgesamt 160 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Petrolether gelöst, die Lösung filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14,3 g (2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)- essigsäure-methylester in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 54ºC.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,45 [9H, 5, (CH&sub3;)&sub3;]; 3,25 (2H, s, SCH&sub2;CO); 3,60 (3H, s, OCH&sub3;); 4,00 (2H, s, SCH&sub2;-aryl); 7,60 (2H, m, 2 CH arom.); 7,85 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 8,85 (1H, s, NH).
  • Der (2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-essigsäure-methylester kann ebenfalls auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer auf 0ºC gekühlten und unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 5,2 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Vaseline-Öl) in 59 ml Dimethylformamid gibt man 14 g Thioglycolsäure-methylester und rührt anschließend 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Dann setzt man eine Lösung von 37,8 g 2-Brommethyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 30 ml Dimethylformamid hinzu und rührt auf diese Weise 16 Stunden lang. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und die erhaltene Paste in 200 ml destilliertem Wasser gelöst und dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das Öl (32,6 g) wird über 360 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 4 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (90/10 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 15,2 g (2-tert.- Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-essigsäuremethylester in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 54ºC.
  • Das 2-Methyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -70ºC gehaltenen Lösung von 30 g 4-Trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 390 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 154 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei -20ºC gerührt, von neuem auf etwa -70ºC abgekühlt, es werden 16,4 g Iodmethan zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Nach der Hydrolyse mit 300 ml destilliertem Wasser extrahiert man zweimal mit insgesamt 160 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Petrolether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und anschließend. unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 20,5 g 2-Methyl-4- trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 101ºC.
  • Das 2-Brommethyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man bringt eine Mischung von 40 g 2-Methyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl, 26 g N-Bromsuccinimid und 1,5 g Benzoylperoxid in 290 ml Tetrachlorkohlenstoff zum Sieden und bestrahlt 4 Stunden lang mit einer Lampe Mazdasol 100 W. Das gebildete Succinimid wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat nacheinander mit 500 ml destilliertem Wasser, 200 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach wieder mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das Öl wird mit Petrolether aufgenommen und die erhaltenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt. Man erhält auf diese Weise 37,9 g 2-Brommethyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 98ºC.
    • BEISPIEL 11
  • Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch ausgehend von 6,35 g 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]benzothiazepin und 15,1 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 130 ml Dichlormethan. Man erhält auf diese Weise 4,12 g 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]benzothiazepin-6,6-dioxid-Methansulfonat in Form eines weißen Pulvers, das bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S&sub3;
  • % berechnet C: 34,45 H: 3,13 F: 13,62 N: 6,69 S: 22,99
  • % gefunden C: 34,46 H: 2,94 F: 13,17 N: 6,71 S: 23,11
    • BEISPIEL 12
  • Man verfährt wie in Beispiel 5, jedoch ausgehend von 230 mg 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]benzothiazepin und 198 mg 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 8 ml Dichlormethan. Man erhält auf diese Weise 210 mg (R,S)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5- de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid-Methansulfonat in Form eines weißen Pulvers, das bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
  • % berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 S: 23,9
  • % gefunden C: 36,2 H: 2,9 F: 13,9 N: 7,0 S: 23,5
    • BEISPIEL 13
  • Man löst 400 mg (R,S)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid in 160 ml Dichlormethan und injiziert es auf 700 g der stationären chiralen Phase vom Typ (S,S) WHELCK-01®, enthalten in einer Kolonne von 60 mm Durchmesser und 400 mm Länge, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Heptan/Methanol (50/50/2 Vol.) und einem Durchsatz von 70 ml/min eluiert. Man erhält auf diese Weise 200 mg (+)-2- Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-del- [4,1]benzothiazepin-6-oxid ([α]D²&sup0; = +27,7º ±1º, c = 0,2% Methanol) und 200 mg (-)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo [3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid.
  • ([α]D²&sup0; = -28,2º ±1º, c = 0,2% Methanol).
  • Man löst 200 mg (+)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo [3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid in 30 ml Ethanol mit 70 mg Methansulfonsäure und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Mischung unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der farblose Lack in 10 ml Aceton aufgenommen. Der Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit 2 ml Aceton gewaschen. Man erhält auf diese Weise 240 mg (+)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro- 2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 230ºC (klebriges Schmelzen).
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
  • % berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 S: 23,9
  • % gefunden C: 35,51 H: 2,78 F: 14,26 N; 6,75 S: 23,95
  • [α]D²&sup0; = +73,1º ±1,1º, c = 0,5% Methanol
  • Man löst 200 mg (-)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid in 30 ml Ethanol mit 70 mg Methansulfonsäure und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Mischung unter Vakuum (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der farblose Lack in 10 ml Aceton aufgenommen. Der Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit 2 ml Aceton gewaschen. Man erhält auf diese Weise 230 mg (+)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro- 2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-6-oxid-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 235ºC (klebriges Schmelzen).
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
  • % berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 S: 23,9
  • % gefunden C: 35,70 H: 3,14 F: 13,30 N: 6,91 S: 24,23
  • [α]D²&sup0; = -74,2º ±1,2º, c = 0,5% in Methanol
    • BEISPIEL 14
  • Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von 0ºC gehaltenen Lösung von 1,2 g 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin in 20 ml Dichlormethan gibt 0,92 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) und rührt die Mischung anschließend 1 Stunde und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur. Nach der Chromatographie, indem man mit Ethylacetat eluiert, und der Behandlung mit Methansulfonsäure erhält man 0,88 g 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5- ef]-[1,5]benzothiazepin-7-oxid-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
  • % berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 O: 15,19 S: 23,9
  • % gefunden C: 35,7 H: 3,3 F: 13,8 N: 6,9 S: 24,0
    • BEISPIEL 15
  • Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch ausgehend von 1 g 2-Imino- 9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin und 2,2 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 20 ml Dichlormethan. Man erhält auf diese Weise 789 mg 2-Imino-9- trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]-[4,1]benzothiazepin-6,6-dioxid-Methansulfonat in Form eines weißen Pulvers, das bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S&sub3;
  • % berechnet C: 34,45 H: 3,13 F: 13,62 N: 6,69 S: 22,99
  • % gefunden C: 34,16 H: 3,17 F: 13,56 N: 6,75 S: 23, 23
    • BEISPIEL 16
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 6,3 g Brom in 20 ml Essigsäure, 9 g 8-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1,5]benzothiazepin-Trifluoracetat und 8,3 g Kaliumthiocyanat in 90 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt (6,96 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 90 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Dann löst man 4,4 g des erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 5,7 g) in 80 ml Ethanol, wozu man 1,5 ml Methansulfonsäure gibt. Man erhält auf diese Weise 5 g 2-Imino- 9-trifluortethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo [3,4,5-ef]-[1,5]benzothiazepin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;
  • % berechnet C: 37,3 H: 3,39 F: 14,75 N: 7,25 O: 12,42 S: 24,89
  • % gefunden C: 37,4 H: 3,0 F: 14,7 N: 7,3 S: 25,3
  • Das 8-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1,5]benzothiazepin- Trifluoracetat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 13 g 8-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro- [1,5]benzothiazepin-5-carbonsäure-tert.-butylester in 30 ml Dichlormethan gibt man eine Lösung von 15 ml Trifluoressigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und danach unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 60 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (16,6 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 160 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 4 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (75/25 Vol.) eluiert. Dann wird das erhaltene Produkt in Petrolether suspendiert und mittels Filtration abgetrennt. Man erhält auf diese Weise 9 g 8-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1,5]benzothiazepin-Trifluoracetat in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 60ºC.
  • Der 8-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1,5]benzothiazepin-5- carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer unter Atmosphäre von Argon bei -70ºC gehaltenen Lösung von 20 g 4-Trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 102 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei -20ºC gerührt, von neuem auf etwa -60ºC abgekühlt, es werden 2,5 g Schwefel zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 45 Minuten lang bei einer Temperatur von -20ºC gerührt. Danach wird die Mischung wieder auf etwa -60ºC gekühlt, und dann gibt man 15,6 g 1-Chlor-3-iodpropan hinzu, rührt danach 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC, erhitzt 7 Stunden lang unter Rückfluß und anschließend 48 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 20ºC. Dann wird die Mischung mit 200 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und zweimal mit insgesamt 180 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 450 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 6 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (90/10 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 13 g 8-Trifluormethyl-[1,5]benzothiazepin-5-carbonsäuretert.-butylester in Form eines blaßgelben Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,50 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 1,95 (2H, m, CH&sub2;); 3,05 (2H, t, J = 6 Hz, SCH&sub2;); 3,70 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;Cl); 7,60 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 7,75 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.); 7,85 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 8,60 (1H, s, NHCO).
    • BEISPIEL 17
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,660 g Brom in 5 ml Essigsäure, 1 g (R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5- tetrahydro-[4,1]benzothiazepin und 0,864 g Kaliumthiocyanat in 15 ml Essigsäure. Nach der Alkalisierung mit Ammoniak wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und mit Ethylacetat gespült. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 40 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 1,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Dann löst man das erhaltene Produkt (730 mg) in 10 ml Ethanol, wozu man 0,277 g Methansulfonsäure gibt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Aceton verrieben, filtriert, mit Aceton und danach mit Isopropylether gespült und 16 Stunden lang an der Luft unter dem belüfteten Abzug getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,834 g (R,S)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;
  • % berechnet C: 38,99 H: 3,78 F: 14,23 N: 7,00 O: 11,99 S: 24,02
  • % gefunden C: 39,05 H: 3,45 F: 13,94 N: 7,03 S: 24,37
  • Man löst 425 mg (R,S)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-Methansulfonat in einer Mischung von 25 ml Ethanol, 0,5 ml Triethylamin und 200 ml n-Heptan und injiziert es auf 700 g der stationären chiralen Phase CHIRALCEL OJ (20 um), enthalten in einer Kolonne von 60 mm Durchmesser und 400 mm Länge, indem man mit einer Mischung von n-Heptan/Isopropanol/Triethylamin (90/10/0,1 Vol.) und einem Durchsatz von 90 ml/min eluiert. Man erhält auf diese Weise 150 mg (+)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 102ºC.
  • ([α]D²&sup0; = +105,8º ±1,7º, c = 0,5% Methanol),
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;S&sub2;
  • % berechnet C: 47,36 H: 3,64 F: 18,73 N: 9,20 S: 21,07
  • % gefunden C: 47,59 H: 3,24 F: 18,44 N: 8,99 S: 20,92
  • und 150 mg (-)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro- 2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 102ºC,
  • ([α]D²&sup0; = -103,1º ±1,6º, c = 0,5% Methanol),
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;S&sub2;
  • % berechnet C: 47,36 H: 3,64 F: 18,73 N: 9,20 S: 21,07
  • % gefunden C: 47,64 H: 3,24 F: 18,37 N: 8,97 S: 20,93
  • Das (R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 4,5 g (R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3, 5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin-2-on in 120 ml Toluol gibt man tropfenweise 16,5 ml einer 2 M Lösung des Komplexes Boran-Dimethylsulfid in Toluol und hält das Ganze 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß. Nach Rückkehr auf 20ºC wird das Medium in einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen, 15 Minuten lang gerührt und danach zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 55 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/- Ethylacetat (80/20 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,36 g (R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]- benzothiazepin in Form eines farblosen Öles, das in Form von weißen Kristallen kristallisiert, Schmelzpunkt = 62ºC.
  • Das (R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin-2-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 13,6 g (R,S)-2-(2-Amino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-propionsäure-methylester, 2 g 4-Toluolsulfonsäure und 200 ml Toluol wird 48 Stunden lang unter Rückfluß gebracht. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20ºC setzt man eine wäßrige, gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 150 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) und danach mit reinem Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 4,5 g (R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]-benzothiazepin-2-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 220ºC.
  • Der (R,S)-2-(2-Amino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-propionsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 17,3 g (R,S)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino- 5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-propionsäure-methylester und 200 ml Dichlormethan gibt man auf einmal 20 g Trifluoressigsäure und rührt das Ganze 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne wird der Verdampfungsrückstand mit Ethylacetat und einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen. Man extrahiert die alkalische Phase wiederum mit Ethylacetat, und dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13,6 g (R,S)-2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-propionsäure-methylester in Form eines braunen Öles, das so wie es ist weiter verwendet wird.
  • Der (R,S)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-propionsäure-methylester kann wie in Beispiel 10 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15 g 2-Methyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 210 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 91 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentän, 1,75 g Schwefel und 11 g (R,S)-2-Brompropionsäure-methylester. Man erhält auf diese Weise 17,3 g (R,S)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-propionsäuremethylester in Form eines durchsichtigen gelben Öles, das so wie es ist weiter verwendet wird.
    • BEISPIEL 18
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,76 g Brom in 6 ml Essigsäure, 1,3 g (R,S)-3-Carbamoyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin und 0,912 g Kaliumthiocyanat in 11 ml Essigsäure. Nach der Alkalisierung mit Ammoniak wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und mit Ethylacetat gewaschen. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 30 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (90/10 Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt (560 mg) wird in 5 ml Acetonitril rekristallisiert und man isoliert auf diese Weise 390 mg (R,S)-5- Carbamoyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de]-[4,1]-benzothiazepin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 114ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;F&sub3;N&sub3;OS&sub2;
  • % berechnet C: 43, 43 H: 3,02 F: 17,1 N: 12,61 O: 4,80 S: 19,24
  • % gefunden C: 42,83 H: 2,79 F: 16,68 N: 12,3 S: 19,01
  • Das (R,S)-3-Carbamoyl-7-trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]- benzothiazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man löst 3 g (R,S)-7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml einer etwa 5,6 M Lösung von Ammoniak in Methanol und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und der Trockenextrakt unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 35 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne Von 2 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) und danach mit reinem Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,3 g (R,S)-3-Carbamoyl-7- trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]-benzothiazepin in Form eines orangenen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 3,5 und 3,9 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 3,6 und 4,6 (1H jeweils, d, J = 16 Hz, SCH&sub2;); 3,6 (1H, dd, J = 4 und 12 Hz, SCH); 6,4 (1H, m, NH); 6,8 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,1 und 7,5 (1H jeweils, s, CONH&sub2;); 7,28 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,32 (1H, s, CH arom.).
  • Der (R,S)-7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin-3-carbohsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man bringt eine Mischung von 4,7 g 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro- [4,1]benzothiazepin-3-carbonsäure-methylester, 15,55 g Magnesium in Spänen und 150 ml Methanol auf eine Temperatur von etwa 40ºC. Wenn die Reaktion startet, wird das Bad zurückgenommen und die Reaktion unterhält sich von selbst unter Rückfluß. Nach Beendigung des Rückflusses wird das Ganze auf eine Temperatur von etwa 0ºC zurückgebracht, und dann setzt man 270 ml 4 M Chlorwasserstoffsäure hinzu. Der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt, mit Dichlormethan gespült und das Filtrat dekantiert. Dann wird der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur. Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,07 g (R,S)-7- Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin-3-carbonsäure-methylester in Form eines braunen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): zwischen 3,6 und 4,1 (7H, m, NCH&sub2; + SCH + 1/2 SCH&sub2; + OCH&sub3;); 4,4 (1H, d, J = 16 Hz, 1/2 SCH&sub2;); 6,5 (1H, m, NH); 6,8 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,28 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,32 (1H, s, CH arom.).
  • Der 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-[4,1]benzothiazepin-3-cärbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 7,05 g 3-Dimethylamino-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-acrylsäure-methylester und 75 ml Dichlormethan gibt man langsam 9,25 g Trifluoressigsäure und rührt das Ganze 24 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert, der Rückstand in 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen und zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,1 g 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-[4,1]benzothiazepin-3-carbonsäure-methylester in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt- 260ºC.
  • Der 3-Dimethylamino-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-acrylsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 11,3 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-essigsäure-methylester und 230 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan gibt man 15,6 g tert.-Butyloxybis-(dimethylamino)-methan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang unter Rückfluß gebracht und danach 48 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Dann wird die Mischung mit 150 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hydrolysiert und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (12,1 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 400 g Kieselgel 20- 45 um, enthalten in einer Kolonne von 4,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (80/20 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 7,05 g 3-Dimethylamino-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-acrylsäure-methylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,50 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 2,95 [6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;]; 3,60 (3H, s, OCH&sub3;); 3,80 (2H, s, SCH&sub2;); 7,30 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.); 7,50 (1H, dd, J = 2 und 7 Hz, CH arom.); 7,65 (1H, s, CH ethylenisch); 7,90 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 8,90 (1H, s, NH)
    • BEISPIEL 19
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,34 g Brom in 3 ml Essigsäure, 0,55 g 3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-5H-[4,1]benzothiazepin und 0,45 g Kaliumthiocyanat in 10 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 40 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Dann löst man das erhaltene Produkt (610 mg) in 10 ml Ethanol, wozu man 0,22 g Methansulfonsäure gibt. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt, wird in einer Mischung von Aceton/Isopropylether (65/35 Vol.) verrieben, filtriert, mit Aceton und danach mit Isopropylether gespült und 16 Stunden lang an der Luft unter dem belüfteten Abzug getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,595 g 5,5-Dimethyl- 2-Imino-9-trifluormethyl-2H,4H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
  • Analyse C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;
  • % berechnet C: 40,57 H: 4,13 F: 13,75 N: 6,76 O: 11,58 S: 23,21
  • % gefunden C: 40,23 H: 3,63 F: 13,46 N: 6,65 S: 23,6
  • Das 3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-5H-[4,1]benzothiazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 1,6 g 3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,5-dihydro-[4,1]benzothiazepin-2-on in 80 ml wasserfreiem Toluol gibt man tropfenweise 7,3 ml einer 2 M Lösung des Komplexes Boran- Dimethylsulfid in Toluol und hält das Ganze 1 Stunde lang unter Rückfluß. Nach Rückkehr auf etwa 20ºC wird das Medium in einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen, 30 Minutenlang gerührt und danach zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 100 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (80/20 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,55 g 3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-5H-[4,1]benzothiazepin in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 142ºC.
  • Das 3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,5-dihydro-[4,1]benzothiazepin-2-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man hält eine Lösung von 3,9 g 2-(2-Amino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure und 40 ml Xylol 72 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 55 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (75/25 Vol.) eluiert. Dann wird das erhaltene Produkt in Isopropylether aufgenommen und verfestigt, mittels Filtration abgetrennt und danach mit Isopropylether gespült sowie unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,47 g 3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,5-dihydro-[4,1]benzothiazepin-2-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 210ºC.
  • Die 2-(2-Amino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man rührt eine Lösung von 2,55 g 2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-methylester, 0,59 g Kaliumhydroxid in Pastillen (Reinheit 85%) und 30 ml absolutes Ethanol 5 Tage lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 18 ml einer etwa 5 M Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol angesäuert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 50 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (95/5 Vol.) eluiert. Man isoliert ein Produkt, das man in Petrolether aufnimmt, und das so erhaltene Produkt wird mittels Filtration abgetrennt, mit Petrolether gespült und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,2 g 2-(2-Amino-5- trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 113ºC.
  • Der 2-(2-Amino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Man rührt eine Lösung von 9,2 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5- trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-methylester, 10,3 g Trifluoressigsäure und 100 ml Dichlormethan 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert, der Rückstand in 250 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, um ein Öl zu liefern, das unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 80 g Kieselgel 20- 45 um, enthalten in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser, chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/- Ethylacetat (75/25 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 5 g 2-(2-Amino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-methylester in Form eines gelben Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,49 (6H, s, 2 CH&sub3;); 3,6 (3H, s, OCH&sub3;); 3,8 (2H, s, SCH&sub2;); 5,6 (2H, s, NH&sub2;); 6,75 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,35 (1H, s, CH arom.).
  • Der 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsülfanyl)-2-methyl-propionsäure-methylester kann wie in Beispiel 10 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15 g 2-Methyl-4-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 210 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 91 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan, 1,75 g Schwefel und 11,9 g 2-Brom-2-methyl-propionsäure-methylester. Man erhält auf diese Weise 9,2 g 2-(2-tert.- Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-2-methylpropionsäure-methylester in Form eines farblosen Öles.
  • NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,56 (6H, s, 2 CH&sub3;); 1,57 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 3,6 (3H, s, OCH&sub3;); 4,0 (2H, s, SCH&sub2;); 7,65 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,75 (2H, m, 2 CH arom.); 8,9 (1H, s, NH).
    • BEISPIEL 20
  • Man stellt das (R,S)-5-Hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl- 4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin auf die folgende Art und Weise her:
  • Zu einer unter Argon gehaltenen Lösung von 2,5 g (R,S)-2-Imino-9- trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin-5-carbonsäure-methylester in 25 ml absolutem Ethanol gibt man 300 mg Natrium-tetrahydroborat und hält das Ganze 5 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, danach mit 50 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 30 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) eluiert. Dann wird der erhaltene Feststoff in Isopropylether aufgenommen, mittels Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck (2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 40 mg (R,S)-5-Hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzothiazepin in Form eines gelblich-weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 167ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;OS&sub2;
  • % berechnet C: 44,99 H: 3,46 F: 17,79 N: 8,74 O: 4,99 S: 20,02
  • % gefunden C: 44,41 H: 3,01 F: 16,84 N: 8,51 S: 20,4
    • BEISPIEL 21
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,66 g Brom in 5 ml Essigsäure, 3 g (R,S)-7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzothiazepin-3-carbonsäure-methylester und 2,2 g Kaliumthiocyanat in 30 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 80 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g (R,S)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo-[3,4,5- de]-[4,1]-benzothiazepin-5-carbonsäure-methylester in Form eines Öles.
    • BEISPIEL 22
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,47 g Brom in 5 ml Essigsäure, 2 g 7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro- [4,1]benzoxazepin und 3 g Kaliumthiocyanat in 50 ml Essigsäure. Nach Chromatographie über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert, und Behandlung mit Methansulfonsäure erhält man 1,79 g 2-Imino-9-trifluormethyl- 4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo-[3,4,5-de]-[4,1]-benzoxazepin-Methansulfonat in Form eines weißlichen Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 258ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub2;
  • % berechnet C: 38,92 H: 3,54 F: 15,39 N: 7,56 O: 17,28 S: 17,31
  • % gefunden C: 38,67 H: 3,31 F: 15,02 N: 7,69 S: 17,47
  • Das 7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzoxazepin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Suspension von 2,22 g 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-3H- [4,1]benzoxazepin-2-on in 100 ml Toluol gibt man tropfenweise unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 15 ml einer 2 N Lösung des Komplexes Boran-Methylsulfid in Tetrahydrofuran.
  • Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde und 45 Minuten lang Unter Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC wird die Mischung mit 100 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hydrolysiert und anschließend zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer konzentriert. Nach dem Verreiben des Rückstandes in Petrolether erhält man 2 g 7-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]benzoxazepin in Form eines gelblichen Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 85ºC.
  • Das 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-3H-[4,1]benzoxazepin-2-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 2,95 g 2-Chlor-N-(2-hydroxymethyl-4-trifluormethylphenyl)-acetamid in 330 ml Tetrahydrofuran gibt man unter. Argon und bei einer Temperatur von etwa 5ºC 2,9 g Kalium-tert.- butylat. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung mit 30 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und danach mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer konzentriert. Nach dem Verreiben des Rückstandes in einer Mischung von Ethylether und Petrolether erhält man 2,2 g 7-Trifluormethyl-1,5-dihydro-3H-[4,1]benzoxazepin-2-on in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 183ºC.
  • Das 2-Chlor-N-(2-hydroxymethyl-4-trifluormethylphenyl)-acetamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 5,54 g 2-Amino-5-trifluormethylphenyl-methanol in 100 ml Dichlormethan und 6 ml Triethylamin gibt man unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 5ºC 2,1 ml Chloracetylchlorid in Lösung von 20 ml Dichlormethan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei etwa 5ºC und danach 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wird sie in 100 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit 200 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann am Rotationsverdampfer konzentriert. Nach Chromatographie über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (65/35 Vol.) eluiert, und Verreiben des Rückstandes in einer Mischung von Ethylether und Petrolether erhält man 4 g 2-Chlor-N-(2-hydroxymethyl-4-trifluormethylphenyl)-acetamid in Form eines weißlichen Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 92ºC.
  • Das 2-Amino-5-trifluormethylphenyl-methanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 7,3 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 5ºC 7,3 g Natriumborhydrid und danach 24 ml Chlortrimethylsilan. Nach 44 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung auf etwa 5ºC abgekühlt, dann mit 100 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und zweimal mit Ethylether (400, danach 150 ml) extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml einer 1 N Lösung von Natriumhydroxid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,9 g 2-Amino-5-trifluormethylphenyl-methanol in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 70ºC.
  • Die 2-Amino-5-trifluormethyl-benzoesäure kann nach der von M. L. Carmellino et coll., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 29 (10), 743 (1994) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer derartigen Verbindung in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert sind. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
  • Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
  • In der Human-Therapeutik sind die Verbindungen der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Konvulsionen und Erkrankungen, die mit der glutamatergischen Übertragung verbunden sind. Sie sind daher insbesondere nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien (wie fokaler oder globaler Ischämie) infolge von cerebralen vasculären Unfällen wie thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Herzstillstand, arterieller Hypotonie, einem kardialen, vasculären oder pulmonaren chirurgischen Eingriff oder einer schweren Hypoglycämie, bei der Behandlung von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen, sei es, daß sie perinatal sind oder auf ein Ertrinken, einen Überdruck oder auf cerebro-spinale Schädigungen folgen, zur Behandlung oder Vorbeugung des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung und anderen Demenzen, von amyotrophischer Lateralsklerose oder anderen Erkrankungen des Motoneurons, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung, gegenüber epileptogenen (Epilepsie) und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs oder der Netzhaut einhergehenden Traumen, bei Tinnitus, bei Angstzuständen, Depression Schizophrenie, beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, bei Schlafstörungen, bei Unordnungen des Aufmerksamkeits-Defizites, bei Störungen der hormonalen Bedingungen (Überschuß der Sekretion von HG oder HL, Sekretion von Corticosteron) sowie als Analgetika, als anti-inflammatorische Mittel, als Antianorektika, als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie virale Meningitis und Encephalitis, AIDS, Tollwut, Masern und Tetanus. Diese Verbindungen sind ebenfalls bei der Vorbeugung, der Toleranz und der Abhängigkeit von Abstinenzsyndromen gegenüber Drogen, Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten, Barbituraten, Amphetaminen und Benzodiazepinen nützlich. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten verwendet werden, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäureaminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
  • Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 10 mg und 100 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 5 mg bis 50 mg Wirkstoff.
  • Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
    • BEISPIEL A
  • Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
  • - Verbindung der Formel (I) 50 mg
  • - Cellulose 18 mg
  • - Lactose 55 mg
  • - kolloidale Kieselerde 1 mg
  • - Natrium-Carboxymethylstärke 10 mg
  • - Talk 10 mg
  • - Magnesiumstearat 1 mg
    • BEISPIEL B
  • Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
  • - Verbindung der Formel (I) 50 mg
  • - Lactose 104 mg
  • - Cellulose 40 mg
  • - Polyvidon 10 mg
  • - Natrium-Carboxymethylstärke 22 mg
  • - Talk 10 mg
  • - Magnesiumstearat 2 mg
  • - kolloidale Kieselerde 2 mg
  • - Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin,
  • - Titandioxid (72/3,5/24,5) zu 1 Filmtablette von 245 mg
    • BEISPIEL C
  • Man stellt eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
  • - Verbindung der Formel (I) 10 mg
  • - Benzoesäure 80 mg
  • - Benzylalkohol 0,05 ml
  • - Natriumbenzoat 80 mg
  • - Ethanol 95% 0,4 ml
  • - Natriumhydroxid 24 mg
  • - Propylenglycol 1,6 ml
  • - Wasser zu 4 ml

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel (I)
in der
R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl bedeutet,
-R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-,
R&sub7; einen Rest Polyfluoralkyl oder Polyfluoralkoxy bedeutet,
R&sub8; ein Rest Hydroxy ist,
R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt,
R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -COOalk, -COOH oder -CONH&sub2; bedeutet,
alk ein Rest Alkyl ist,
alk' ein Rest Alkyl ist,
wobei in diesen Definitionen die Reste und Teile Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub7; einen Rest Trifluormethoxy oder Trifluormethyl darstellt, und wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
3. Verbindungen der Formel (1) nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein Schwefelatom ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist,
-R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-SO&sub2;-GH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-,
R&sub7; einen Rest Trifluormethyl oder Trifluormethoxy bedeutet,
R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt, R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -COOalk, -COOH oder -CONH&sub2; bedeutet, alk ein Rest Alkyl ist und alk' ein Rest Alkyl ist,
und wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen:
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk][1]-benzazepin-7-ol,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk][1]-benzazepin,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo- [5,4,3-jk][1]-benzazepin,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-7,7-dioxid,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-7-oxid,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin,
- 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-6,7-dihydro-4H-thiazolo- [3,4,5-kj]-[1,4]-benzodiazepin-5-on,
- 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo-[3,4,5-kj]-[1,4]-benzodiazepin,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin-6,6-dioxid,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-7-oxid,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin-6,6-dioxid,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef]- [1,5]-benzothiazepin,
- 2-Imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2EUthiazolo- [5,4,3-jk]-[1]-benzazepin-7-ol,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin-6,6-dioxid,
- 2-Imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
- 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo- [3,4,5-kj][1,4]-benzodiazepin-5-on,
- 6-Benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5-kj][1,4]-benzodiazepin,
- 2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
- 5-Carbamoyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
- 5,5-Dimethyl-2-imino-9-trifluormethyl-2H,4H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
- 5-Hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo-[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
und wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen:
- (R,S)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
- (+)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
- (-)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo- [3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin-6-oxid,
- (R,S)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
- (+)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
- (-)-2-Imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H- thiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzothiazepin,
und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-, R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt, R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -COOalk oder -CONH&sub2; bedeutet, alk ein Rest Alkyl ist, alk' ein Rest Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallthiocyanat oder ein Alkalimetall-selenocyanat mit einem Derivat der Formel (II)
zur Reaktion bringt, in der R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzt und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt: -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;-, R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt, R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -COOalk oder -CONH&sub2; bedeutet, alk ein Rest Alkyl ist, alk' ein Rest Alkyl ist, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Rest Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, alkyliert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO- darstellt, reduziert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-SO&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-SO-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub0;)-SO&sub2;-CH&sub2;-, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, oxidiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -COOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;- darstellt, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -COOalk ist, hydrolysiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
11. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einpharmazeutisch akzeptables Salz einer derartigen Verbindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
12. Derivate der Formel (II)
in der -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;-R&sub6;- eine Kette der folgenden Formeln darstellt:
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(alk)(alk')-S=CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub0;)-S-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub9;)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CO-N(R&sub9;)-CH&sub2;- R&sub7; einen Rest Polyfluoralkyl oder Polyfluoralkoxy bedeutet, R&sub8; ein Rest Hydroxy ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Benzyl darstellt, R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, -COOalk, oder -CONH&sub2; bedeutet, alk ein Rest Alkyl ist und alk' ein Rest Alkyl ist, wobei in diesen Definitionen die Reste und Teile Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein Arzneimittel wie in Anspruch 6 definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Füllstoff.
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