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DE3878833T2 - Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben. - Google Patents

Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben.

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DE3878833T2
DE3878833T2 DE8888904639T DE3878833T DE3878833T2 DE 3878833 T2 DE3878833 T2 DE 3878833T2 DE 8888904639 T DE8888904639 T DE 8888904639T DE 3878833 T DE3878833 T DE 3878833T DE 3878833 T2 DE3878833 T2 DE 3878833T2
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DE
Germany
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thieno
mixture
reduced pressure
under reduced
solution
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Masao Abe
Hiroshi Mikashima
Minoru Moriwaki
Tetsuya Tahara
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Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch brauchbare und neue Thieno(triazolo)diazepin-Verbindungen, die koronargefäßerweiternde Wirkung, vertebraldurchblutungssteigernde Wirkung, Calmodulin-hemmende Wirkung, Calcium/Calmodulinabhängige Phosphodiesterase-hemmende Wirkung, die Verformbarkeit roter Blutzellen verbessernde Wirkung und/oder antagonistische Wirkung auf den blutplättchenaktivierenden Faktor (im folgenden als PAF bezeichnet) aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie deren pharmazeutische Verwendung.
  • Die veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen (Kokoku) Nr. 49-40000 und 49-40238 offenbaren, daß bestimmte Thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-Derivate Wirkung auf das Zentralnervensystem wie etwa anxiolytische oder krampflösende Wirkung aufweisen oder als schwache Tranquilizer brauchbar sind [veröffentlichte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 74-101394], und die veröffentlichte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 61-87623 offenbart, daß ähnliche Verbindungen antagonistische Wirkung auf PAF zeigen.
  • Des weiteren ist bekannt, daß bestimmte Thienotriazolodiazepin-Verbindungen Wirkung auf das Zentralnervensystem wie etwa anxiolytische oder krampflösende Wirkung aufweisen, wie beispielsweise offenbart in Arzneim.Forsch. Bd. 28(II), S. 1165 (1978), US-A-4 155 913 und GB-A-1490 269, oder als schwache Tranquilizer, wie offenbart in US-A-3920679. Die veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 61-87684 und 62-22718 sowie EP-A-0 230 942 offenbaren, daß ähnliche Arten von Verbindungen antagonistische Wirkung auf PAF zeigen.
  • Allerdings sind die in der Spalte der pharmakologischen Experimente der obigen veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 61-87684 ausdrücklich offenbarten mehreren Arten von Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener PAF-induzierter Krankheiten nicht wünschenswert, da sie ausgezeichnete anxiolytische Wirkung aufweisen, und ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem sehr stark ist. Im Hinblick auf die Loslösung von der Wirkung auf das Zentralnervensystem, der Verstärkung der antagonistischen Wirkung auf PAF, den Wirkungseintritt bei oraler Verabreichung oder die Wirkungsdauer ist es deshalb wünschenswert, vorteilhaftere Verbindungen bereitzustellen.
  • Auch wurde erkannt, daß Forschung und Entwicklung an wirksamen Arzneimitteln gegen verschiedene Kreislaufkrankheiten dringend notwendig sind, da die durch diese Krankheiten hervorgerufenen Todesfälle in letzter Zeit zunehmen. Von diesen vorstehenden Thienotriazolodiazepin-Verbindungen ist jedoch nicht bekannt, daß sie außer der antagonistischen Wirkung auf PAF-induzierte Effekte vorteilhafte direkte Wirkung auf Kreislaufsysteme zeigen.
  • Die vorliegenden Erfinder führten eingehende Untersuchungen durch, um Verbindungen zu entwickeln, die geringere Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigen, die aber starke antagonistische Wirkung auf PAF besitzen, auch anhaltende Wirksamkeit bei oraler Verabreichung zeigen und darüber hinaus weitere vorteilhafte Wirkungen aufweisen. Als Ergebnis dieser Untersuchungen haben die vorliegenden Erfinder überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Thienotriazolodiazepin-Verbindungen sowie Thienodiazepin-Verbindungen, deren Ausgangsmaterialien, die nicht definitiv in der obigen veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 61-87684 offenbart sind, starke koronargefäßerweiternde Wirkung, vertebraldurchblutungssteigernde Wirkung, Calmodulin-hemmende Wirkung, Calcium/Calmodulin-abhängige Phosphodiesterase-hemmende Wirkung und die Verformbarkeit roter Blutzellen verbessernde Wirkung besitzen und brauchbar sind zur Behandlung von Herzversagen, ischämischen Herzkrankheiten, zerebralen Durchblutungsstörungen oder verschiedenen dadurch hervorgerufenen Krankheiten. Des weiteren fanden die vorliegenden Erfinder, daß diese Verbindungen im Vergleich zu den vorhergehenden Verbindungen ausgezeichnete antagonistische Wirkung auf PAF aufweisen, im wesentlichen keine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und auch bei oraler Verabreichung wirksam und anhaltend wirksam sind, und führten die vorliegende Erfindung zur Vollendung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
  • (1) eine Thienotriazolodiazepin-Verbindung der Formel (I)
  • worin Ar Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl oder Pyridyl gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder wobei die benachbarten zwei C-Atome an Ar substituiert sein können durch Methylendioxy oder Ethylendioxy; R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind; R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist; R&sup4; lineares Alkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoff-Atomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben,
  • (2) eine Thienodiazepin-Verbindung der Formel (II)
  • worin Ar, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben,
  • (3) ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Kreislaufkrankheiten, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben als wirksamen Bestandteil,
  • (4) ein Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten wie vorstehend unter (3) erwähnt, bei dem es sich um einen koronaren Vasodilator, ein Arzneimittel gegen Herzversagen oder einen zerebralen Vasodilator handelt, und
  • (5) ein Arzneimittel zur Behandlung verschiedener, durch den blutplättchenaktivierenden Faktor hervorgerufener Krankheiten, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben als wirksamen Bestandteil.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind wichtig als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • In den obigen Formeln sind die 1-3 Substituenten des substituierten Phenyls oder substituierten Pyridyls im Symbol Ar gleich oder verschieden und sind ausgewählt aus Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Fluor), C&sub1;-C&sub4;-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl, oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder t-Butoxy, oder die benachbarten zwei Kohlenstoff-Atome an Ar können gegebenfalls durch Methylendioxy oder Ethylendioxy substituiert sein.
  • Zu Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen in den Symbolen R¹, R² und R³ zählt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl.
  • Zu linearem Alkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoff-Atomen im Symbol R&sup4; zählt beispielsweise Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl oder Dodecyl.
  • Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel (I) oder Formel (II) gehören zum Beispiel Salze mit einer anorganischen Säure wie etwa Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrobromid oder Nitrat oder Salze mit einer organischen Säure wie etwa Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Succinat, Citrat, Acetat, Lactat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat.
  • Bei erfindungsgemäßen Verbindungen mit chiralem(n) Kohlenstoff-Atom(en) umschließt die vorliegende Erfindung auch optische Isomere, Diastereomere und Racemate derselben und schließt auch Stellungsisomere ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Thionierungsmittel und anschließender Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel (III)
  • worin Ar, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI)
  • R³CONHNH&sub2; (VI)
  • worin R³ wie vorstehend definiert ist; oder die Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Hydrazin oder dessen Hydrat und anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (V)
  • worin Ar, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • R³COOH (VII)
  • worin R³ wie vorstehend definiert ist, oder einem reaktiven Derivat derselben, oder mit einer Verbindung der Formel
  • R³C(OR&sup5;)&sub3; (VII')
  • worin R&sup5; Niederalkyl ist wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl und R³ wie vorstehend definiert ist.
  • Zu den Thionierungsmitteln bei der obigen Reaktion gehören beispielsweise Phosphorpentasulfid und 2,4-Bis (4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson- Reagens), und zu den reaktiven Derivaten von Verbindung VII zählen zum Beispiel Carbonsäurehalogenide (z.B. Carbonsäurechloride oder Carbonsäurebromide), Carbonsäureanhydride, gemischte Säureanhydride (z.B. Niederalkylcarbonat mit gemischtem Säureanhydrid oder gemischtes Säureanhydrid mit Alkylphosphat), Niederalkylester (z.B. Methylester oder Ethylester) und aktive Ester (z.B. Benzylester, p-Nitrobenzylester, p-Nitrophenylester oder p-Chlorphenylester).
  • Die Umsetzung von Verbindung (II) mit dem Thionierungsmittel wird gewöhnlich bei 30-100ºC in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Dimethylanilin, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder einem gemischten Lösungsmittel derselben) in 30 min bis 5 h durchgeführt.
  • Die Reaktion von Verbindung (III) mit Verbindung (IV) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol oder einem gemischten Lösungsmittel derselben) in Gegenwart einer organischen Säure (z.B. Essigsäure oder Propionsäure), einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Kieselgel in 30 min bis 5 h durchgeführt.
  • Die Reaktion von Verbindung (III) mit Hydrazin oder dessen Hydrat wird gewöhnlich bei 0-40ºC in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol oder Butanol) 5 min bis 3 h durchgeführt.
  • Die Reaktion von Verbindung (V) mit Verbindung (VII) oder deren reaktivem Derivat oder Verbindung (VII') wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem gemischten Lösungsmittel derselben) in Gegenwart einer organischen Säure (z.B. Essigsäure oder Propionsäure), einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Kieselgel in 30 min bis 6 h durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich in bekannter und herkömmlicher Weise, etwa durch Umkristallisieren oder Chromatographie, aus den so erhaltenen resultierenden Mischungen isolieren und reinigen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich in herkömmlicher Weise in die vorstehend erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze überführen durch Behandeln der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise 4-(2-Chlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(2-methoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 4-(2-Chlorphenyl)-2-octyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(4-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(3- methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(2,5-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
  • Weiterhin läßt sich die vorstehend erwähnte Verbindung der Formel (II) beispielsweise mit Hilfe folgender Methode herstellen:
  • Eine Verbindung der Formel
  • ArCOCH&sub2;CN (VIII)
  • worin Ar wie vorstehend definiert ist, wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart von Schwefel in einem Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), Dimethylformamid oder Dimethylacetamid mit einem basischen Katalysator wie etwa Triethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin mit einer Verbindung der Formel
  • R&sup4;CH&sub2; R¹ (IX)
  • umgesetzt, worin R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, und die gebildete Verbindung der Formel (X)
  • worin Ar, R¹, und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (XI)
  • worin Z¹ und Z² gleich oder verschieden sind und jeweils Halogen wie etwa Chlor oder Brom sind und R wie vorstehend definiert ist, und die so erhaltene N-Halogenacetyl-Verbindung wird zur Überführung in die N-Iodacetyl-Verbindung mit Kaliumiodid oder Natriumiodid umgesetzt, wonach zur Bildung der N-Glycyl-Verbindung mit Ammoniak umgesetzt wird.
  • Die Reaktion wird durchgeführt unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in einem Lösungsmittel wie etwa Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • Die Verbindung (II) wird hergestellt durch Unterwerfen der so erhaltenen N-Glycyl-Verbindung einer Ringschlußreaktion unter Dehydratisierung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), vorzugsweise in Gegenwart eines scwach sauren Katalysators wie etwa Essigsäure, Propionsäure oder Kieselgel.
  • Die Verbindung der Formel (II) läßt sich auch herstellen durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel (XII)
  • in der Ar, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, einer Ringschlußreaktion unter Dehydratisierung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), vorzugsweise in Gegenwart eines schwach sauren Katalysators wie etwa Essigsäure, Propionsäure oder Kieselgel.
  • Bei der obigen Reaktion kann die Verbindung der Formel (XII) hergestellt werden durch Umsetzung der vorstehend erwähnten Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XIII)
  • worin Z³ Halogen wie etwa Chlor oder Brom ist, W durch eine Schutzgruppe geschütztes Amin und R² wie vorstehend definiert ist, und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe aus der so erhaltenen Verbindung der Formel (XIV)
  • worin Ar, R¹, R², R&sup4; und W wie vorstehend definiert sind, in herkömmlicher Weise.
  • In der Verbindung der Formel (XIII) bedeutet das durch W dargestellte, durch eine Schutzgruppe geschützte Amin zum Beispiel Phthalimido, 2,3-Diphenylmaleinimido oder Dithiasuccinimido, oder durch z.B. Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Formyl geschütztes Amin.
  • Die mit Hilfe der vorstehenden Methode hergestellten Verbindungen der Formel (II) lassen sich auch in herkömmlicher Weise in die vorstehend erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze überführen durch Behandeln der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen koronargefäßerweiternde Wirkung, vertebraldurchblutungssteigernde Wirkung, Calmodulin-hemmende Wirkung, Calcium/Calmodulin-abhängige Phosphodiesterase-hemmende Wirkung und/oder die Verformbarkeit roter Blutzellen verbessernde Wirkung und zeigen auch antagonistische Wirkung auf PAF, und diese Wirkungen sind langanhaltend. Des weiteren sind sie wenig toxisch und zeigen im wesentlichen weder zentral dämpfende Wirkung wie etwa Sedierung noch muskelrelaxierende Wirkung. Deshalb sind die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze vorteilhaft als Arzneimittel für Kreislaufkrankheiten, zum Beispiel als koronarer Vasodilator oder zerebraler Vasodilator zur Behandlung von Herzversagen, ischämischen Herzkrankheiten (z.B. Angina pectoris oder Myokardinfarkt) und zerebralen Kreislaufkrankheiten (z.B. Zerebralinfarkt, zerebrale Arteriosklerose, zerebrale Hämorrhagie oder Kopfverletzungen) oder dadurch hervorgerufenen Krankheiten (z.B. Spontanitätsverlust, Depressionen, Dysmnesie) und sind auch vorteilhaft als Arzneimittel zur Behandlung von verschiedenen PAF-induzierten Krankheiten (z.B. Entzündungskrankheiten, allergische Krankheiten, anaphylaktischer Schock, myokardiale Krankheiten, Asthma, Lungenödeme oder Schocklunge).
  • Die Thienodiazepin-Verbindung der Formel (II) ist wichtig als Zwischenprodukt zur Herstellung der Thienotriazolodiazepin-Verbindung der Formel (I).
  • Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden aufgezeigt.
    • Experiment 1: Wirkung auf die Koronardurchblutung
  • Ausgewachsene Mischlingshunde wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert. Nach der Methode von Yago et al., beschrieben in Folia Pharmacologica Japonica, Bd. 57, S. 380 (1961), wurde die linke Koronararterie perfundiert und ihre Durchblutung gemessen. Die Testverbindung wurde in einem Volumen von 10-30 ul in die Koronararterie injiziert. Um die Wirkung der Testverbindung auf die Durchblutung der Koronararterie zu bestimmen, wurde die prozentuale Zunahme der Durchblutung bei jeder Dosierung berechnet auf der Grundlage der Durchblutungszunahme bei einer Dosierung von 3 ug Nifedipin. Tabelle 1 Testverbindung (Beispiel Nr.) Wirkung auf die Koronardurchblutung (%) Dosierung (ug):
    • Experiment 2: Hemmende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation bei Kaninchen (in vitro-Prüfung)
  • Aus Kaninchen wurden Blutproben entnommen, die mit 0,1 Volumina 3,8% Natriumcitrat versetzt wurden. Blutplättchenreiches Plasma (PRP) wurde bereitet durch 10minütiges Zentrifugieren der Blutprobe mit 200 x g, und blutplättchenarmes Plasma (PPP) wurde bereitet durch 10minütiges Zentrifugieren der verbleibenden Blutprobe mit 1000 x g.
  • Die Aggregationsfähigkeit wurde gemessen mit einer Trübungsmeßvorrichtung (6-Kanal NKK Hematracer 1, Modell PAT-6A) nach der Methode von G.V.R. Born, beschrieben in J.Physiology, Bd. 168, S. 178 (1963). Der Aggregationsmesser wurde auf eine Empfindlichkeit eingestellt, daß sich für PRP und PPP Lichtdurchlässigkeitswerte von 0 bzw. 100% ergaben. Unter Rühren mit 1000 U/min wurden 0,3 ul der Lösung der Testverbindung oder des Trägers der Testverbindung zu 0,3 ml PRP gegeben. Nachdem die Mischung 2 min lang bei 37ºC belassen worden war, wurde die Mischung mit 3 ul eines synthetisierten blutplättchenaktivierenden Faktors in einer Endkonzentration von 1,8 10&supmin;&sup7; M versetzt, und die Lichtdurchlässigkeit wurde 5 min lang aufgezeichnet.
  • Die prozentuale Hemmung der Blutplättchenaggregation durch die Testverbindungen wurde nach folgender Formel berechnet nach Messung der maximalen Lichtdurchlässigkeit in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindungen. % Hemmung maximale Aggregation in Gegenwart der Testverbindung maximale Aggregation in Abwesenheit der Testverbindung
  • Die IC&sub5;&sub0; (ug/ml, Konzentration bei 50% Hemmung) wurde graphisch bestimmt aus der Beziehung zwischen prozentualer Hemmung und Dosierung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2 Testverbindung (Beispiel Nr.) Hemmung der PAF-induzierten Blutplättchenaggregation, IC&sub5;&sub0; (ug/ml) Etizolam
  • In der Tabelle ist Etizolam der allgemeine Name für 4-(o-Chlorphenyl)-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
    • Experiment 3: Hemmende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation bei Kaninchen (ex vivo-Prüfung)
  • Anstatt die Testverbindung wie im in vitro-Test von Experiment 2 zu PRP zuzugeben, wurde sie einer Gruppe von drei Kaninchen oral verabreicht, und dann wurden im Laufe der Zeit mit Citrat versetzte Blutproben (1 Volumen 3,8% Natriumcitrat + 9 Volumina Blut) genommen. Die Blutproben wurden dann verwendet, um die hemmende Wirkung gemäß Experiment 2 zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3 Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg) p.o. % Hemmung jeweils nach Verabreichung Etizolam keine Wirkung
    • Experiment 4: Wirkung auf PAF-induzierten letalen Schock bei Mäusen
  • Das Experiment wurde durchgeführt nach der Methode von Young et al., beschrieben in Prostaglandins, Bd. 30, S. 545 (1985). Es wurden Gruppen von 9-15 männlichen ICR-Mäusen (Charles River) mit einem Gewicht von 25-30 g verwendet. 80 ug/kg PAF-Lösung (Serdary Research Labo.) wurden 1 h nach oraler Gabe von Testverbindung (0,1 ml/10 g) intravenös in die laterale Schwanzvene verabreicht. Alle Tiere wurden nach der PAF-Injektion 24 h lang beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben als Anzahl der Überlebenden/Anzahl verwendeter Tiere sowie als Überlebensverhältnis (%). Tabelle 4 Anzahl Überlebender Testverbindung (Beisp. Nr.) Dosis (mg/kg p.o.) Anzahl Tiere Überlebensverhältnis (%) Kontrollen Etizolam
    • Experiment 5: Wirkung auf Vertebraldurchblutung
  • Ausgewachsene Mischlingshunde wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert, und die Durchblutung der linken Vertebralarterie wurde gemessen. Die Wirkung der Testverbindung auf die Vertebraldurchblutung wurde ausgedrückt als ED&sub1;&sub0;&sub0; (ug) die benötigte Dosis, um 100% der Durchblutungssteigerung nach intraarterieller Verabreichung von 3 ug/kg Nifedipin zu erhalten. Tabelle 5 Testverbindung (Beispiel Nr.) Wirkung auf die Vertebraldurchblutung ED&sub1;&sub0;&sub0; (ug/kg, i.a.)
    • Experiment 6: Calmodulin-hemmende Wirkung (Methode der NPN-Fluoreszenzsonde
  • Die Calmodulin-hemmende Wirkung wurde gemessen nach der modifizierten Methode von Epstein et al., beschrieben in Biochemical and Biophysical Research Communications, Bd. 105, S. 1142 (1982). Kurz umrissen wurden 25 mM Tris- HCl-Pufferlösung (pH 7,0) als Endkonzentration mit 1 mM Calciumchlorid, 5 uM N-Phenyl-1-naphthylamin (NPN), 1000 Einheiten Calmodulin (Rinderhirn) und der jeweiligen Testverbindung versetzt, um ein Endvolumen von 3 ml Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen, und die Fluoreszenzintensität wurde mit einem Fluoreszenzphotometer (Ex. 350 nm, Em. 440 nm) gemessen. Durch Zusatz von Wasser anstelle von Calmodulin wurde eine Blindprobe bereitet. Die Testverbindungen wurden jeweils in Dimethylsulfoxid oder 2,5% Dimethylsulfoxid-Lösung gelöst, und die Endkonzentration an Dimethylsulfoxid wurde auf 0,25% eingestellt.
  • Die Ergebnisse der Messungen sind als IC&sub5;&sub0;-Werte dargestellt und in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Testverbindung (Beispiel Nr.) Calmodulin-hemmende Wirkung IC&sub5;&sub0; (uM)
    • Experiment 7: Wirkung auf Calcium/Calmodulin-abhängige Phosphodiesterase
  • Das Experiment wurde durchgeführt nach der Methode von Thompson et al., beschrieben in Advances in Cyclic Nucleotide Research, Bd. 10, S. 69 (1979). Kurz umrissen wurde die Lösung mit einem Endvolumen von 200 ul hergestellt durch Mischen von 40 ul 200 mM Tris-HCl-Pufferlösung (pH 8,0), enthaltend 25 mM Magnesiumchlorid und 0,5 mM Ethylenglycol- bis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 20 ul 10 uM [³H]-cAMP (250 nCi), Testverbindung sowie eine Lösung von Calcium/Calmodulin-abhängigem Phosphodiesterase- Enzym (PDE). Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, um eine Endkonzentration von 1% zu ergeben. Die Inkubation wurde 20 min lang bei 37ºC durchgeführt und dann durch einminütiges Erhitzen in einem siedenden Wasserbad gestoppt. Das resultierende 5'-AMP wurde in Adenosin überführt durch Zugabe von 50 ul Schlangengift (1 mg/ml) und 10minütiges Inkubieren bei 30ºC. Dann wurde die Lösung mit 500 ul AGI-X8 (Methanol/Harz 3:2) versetzt, und die Mischung wurde 15 min lang unter Eiskühlung stehengelassen, wobei gelegentlich geschüttelt wurde, um unumgesetztes cAMP zu adsorbieren. Nach dem Zentrifugieren wurde die Radioaktivität des Überstands mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen.
  • Der Einfluß der Testverbindung auf die PDE-Wirkung wurde untersucht durch Berechnen der prozentualen Hemmung in Abwesenheit von Calcium/Calmodulin nach der folgenden Formel und dargestellt als IC&sub5;&sub0;-Werte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
  • prozentuale Hemmung in Abwesenheit von Calcium/Calmodulin (%) = (1 - a/b) x 100
  • a: PDE-Wirkung in Gegenwart der Testverbindung und in Abwesenheit von Calmodulin.
  • b: PDE-Wirkung in Abwesenheit von Testverbindung und Calmodulin. Tabelle 7 Testverbindung (Beispiel Nr.) Hemmende Wirkung auf Calcium/Calmodulin-abhängige Phosphodiesterase IC&sub5;&sub0; (uM) Vinpocetin
  • In der Tabelle ist Vinpocetin der allgemeine Name für Eburnamenin-14-carbonsäureethylester [4-Ethoxycarbonyl-(3α,16α- ethyl)-14,15-eburnamenin].
    • Experiment 8: Prüfung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an 6 männlichen Mäusen untersucht. Alle Mäuse überlebten bei einer Dosis von 1000 mg/kg der Verbindungen nach 5 Tagen Beobachtung und oraler Verabreichung der Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können gefahrlos an Menschen oral oder parenteral verabreicht werden in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen wie etwa Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Granalien, Lösungen, Inhalationsmitteln, Suppositorien, Präparaten zur perkutanen Aufnahme oder injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich zum Beispiel herstellen durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung als wirksamen Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen wie etwa Füllmitteln, Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Lösungsvermittlern. Die Dosis kann je nach ausgewählter oder eingesetzter Verbindung, der Schwere des Zustands des zu behandelnden Patienten oder dem Alter des Patienten schwanken, doch liegt die tägliche Dosis für einen erwachsenen Menschen vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 500 mg bei Einfach- oder Mehrfachdosen.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ausführlich erläutert, doch sollten diese Beispiele nicht als Beschränkung der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden.
  • Die durch Formel (II) umschlossenen Verbindungen können mit Hilfe folgender Methoden hergestellt werden.
    • Beispiel 1
  • Eine Suspension von 143,6 g 2-Chlorcyanacetophenon und 26,8 g Schwefel in 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 84,9 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 108 g Octylaldehyd in 60 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 400 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 200 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-hexylthiophen als Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 200 g der so erhaltenen Verbindung in 200 ml Chloroform wird mit 91 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 105 g 2-Chloracetamido-3- (2-chlorbenzoyl)-5-hexylthiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 25 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 10,4 g Natriumiodid in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 10 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 27 g 2-Aminoacetamido-3- (2-chlorbenzoyl)-5-hexylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 27 g der obigen Verbindung in 100 ml Isopropylalkohol mit 5,6 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus 50 ml Isopropylether kristallisiert, um 6,4 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 141-143ºC schmelzen.
    • Beispiel 2
  • Eine Suspension von 35 g 2-Methoxycyanacetophenon und 6,7 g Schwefel in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 21,2 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 26,9 g Octylaldehyd in 15 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 300 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 70 g 2-Amino-5-hexyl-3-(2-methoxybenzoyl)thiophen als Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 70 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform wird mit 23 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, um 37,8 g 2-Chloracetamido-5-hexyl-3- (2-methoxybenzoyl)thiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 37,8 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 15,8 g Natriumiodid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 30 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 hf auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 35 g 2-Aminoacetamido-3- (2-methoxybenzoyl)-5-hexylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 35 g der obigen Verbindung in 150 ml Isopropylalkohol mit 8,6 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Ethylacetet kristallisiert, um 12 g 7-Hexyl-5-(2-methoxyphenyl)-1-3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 130-132ºC schmelzen.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 28 g 2-Amino-3-(4-methoxybenzoyl)-5-hexylthiophen in 150 ml Chloroform wird mit 10 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert, um 16,2 g 2-Chloracetamido-3-(4-methoxybenzoyl)-5-hexylthiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 16,2 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 6,8 g Natriumiodid in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 20 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 20 g 2-Aminoacetamido-3- (4-methoxybenzoyl)-5-hexylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 20 g der obigen Verbindung in 100 ml Isopropylalkohol mit 4 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 9 g 7-Hexyl-5-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 123-125ºC schmelzen.
    • Beispiel 4
  • Eine Suspension von 35,9 g 2-Chlorcyanacetophenon und 6,7 g Schwefel in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 21,2 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 38,7 g Dodecylaldehyd in 15 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 400 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 75 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-decylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 75 g der so erhaltenen Verbindung in 600 ml Chloroform wird mit 63 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, um 32 g 2-Chloracetamido-3-(2-chlorbenzoyl)- 5-decylthiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 32 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 11,6 g Natriumiodid in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 30 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 35 g 2-Aminoacetamido-3- (2-chlorbenzoyl)-5-decylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 35 g der obigen Verbindung in 100 ml Isopropylalkohol mit 5,6 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, um 23 g 5-(2-Chlorphenyl)-7- decyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als Öl zu ergeben.
    • Beispiel 5
  • Eine Suspension von 35 g 2-Methoxycyanacetophenon und 6,7 g Schwefel in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 21,2 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 33 g Decylaldehyd in 15 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 400 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 80 g 2-Amino-3-(2-methoxybenzoyl)-5-octylthiophen als Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 80 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform wird mit 23 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, um 62 g 2-Chloracetamido-3-(2-methoxybenzoyl)-5-octylthiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 42 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 16,5 g Natriumiodid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 30 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 45 g 2-Aminoacetamido-3- (2-methoxybenzoyl)-5-octylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 45 g der obigen Verbindung in 200 ml Isopropylalkohol mit 9 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether/Ethylacetat kristallisiert, um 14 g 5-(2-Methoxyphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 128-130ºC schmelzen.
    • Beispiel 6
  • Eine Suspension von 71,8 g 2-Chlorcyanacetophenon und 13,4 g Schwefel in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 42,5 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 65,6 g Decylaldehyd in 30 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 400 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 120 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-octylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 120 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform wird mit 45 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 150 g 2-Chloracetamido-3- (2-chlorbenzoyl)-5-octylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Eine Suspension von 150 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 60 g Natriumiodid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 50 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 155 g 2-Aminoacetamido-3-(2-chlorbenzoyl)-5- octylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 155 g der Aminoacetamido-Verbindung in 300 ml Isopropylalkohol mit 30 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, um 30 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4- diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 131-133ºC schmelzen.
    • Beispiel 7
  • Eine Suspension von 31,8 g 2-Methylcyanacetophenon und 6,7 g Schwefel in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 21,2 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 33 g Decylaldehyd in 15 ml Ethanol versetzt und 5 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 400 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 70 g 2-Amino-3-(2-methylbenzoyl)-5-decylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 70 g der so erhaltenen Verbindung in 300 ml Chloroform wird mit 23 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 85 g 2-Chloracetamido-3-(2-methylbenzoyl)-5-decylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Eine Suspension von 85 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 33 g Natriumiodid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 30 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 2-Aminoacetamido-3-(2-methylbenzoyl)-5-decylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung der 2-Aminoacetamido-Verbindung in 300 ml Isopropylalkohol mit 18 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, um 14,9 g 7-Decyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 100-102ºC schmelzen.
    • Beispiel 8
  • Eine Suspension von 31,8 g 2-Methylcyanacetophenon und 6,7 g Schwefel in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 21 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 27 g Octylaldehyd in 15 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 500 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 50 g 2-Amino-3-(2-methylbenzoyl)-5-hexylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 50 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform wird mit 25 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, um 28 g 2-Chloracetamido-3-(2-methylbenzoyl)-5-hexylthiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 28 g der obigen Chloracetamido-Verbindung und 12 g Natriumiodid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 30 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 25 g 2-Aminoacetamido-3-(2-methylbenzoyl)-5- hexylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung von 25 g der obigen Verbindung in einer Mischung aus 100 ml Pyridin und 50 ml Toluol mit 4,5 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, um 5 g 7- Hexyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2 3-e] -1,4- diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 162-163ºC schmelzen.
    • Beispiel 9
  • Eine Suspension von 35,9 g 2-Chlorcyanacetophenon und 6,7 g Schwefel in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung mit 21 g Triethylamin versetzt. Diese Mischung wird mit 53 g Tetradecylaldehyd in 15 ml Ethanol versetzt und 3 h lang bei 55-60ºC gerührt. Die resultierende Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 75 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-dodecylthiophen als rohes Öl zu ergeben.
  • Die Lösung von 75 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform wird mit 22 g Chloracetylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, um 57,5 g 2-Chloracetamido-3-(2-chlorbenzoyl)-5-dodecylthiophen als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 57,5 g der obigen 2-Chloracetamido-Verbindung und 19 g Natriumiodid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf -20ºC gekühlt und unter Rühren werden etwa 50 ml flüssigen Ammoniaks auf einmal dazugegeben. Die Temperatur der gebildeten Lösung wird allmählich, im Verlauf von 2 h, auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem der Ammoniak entfernt ist, wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 60 g 2-Aminoacetamido-3-(2-chlorbenzoyl)-5- dodecylthiophen zu ergeben.
  • Dann wird eine Lösung der 60 g der Aminoacetamido-Verbindung in 300 ml Isopropylalkohol mit 11 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat aus Hexan kristallisiert, um 6,4 g 5-(2-Chlorphenyl)-7- dodecyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als Kristalle zu ergeben, die bei 119-121ºC schmelzen.
    • Beispiel 10
  • Eine Lösung von 62 g 2-Amino-5-hexyl-3-(2-methylbenzoyl)thiophen, erhalten in Beispiel 8, in 200 ml Chloroform wird mit 47,3 g DL-N-Phthalylalanylchlorid versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser und 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert, um 65 g 5-Hexyl-3-(2-methylbenzoyl)-2-(N-phthalylanalyl)aminothiophen als Kristalle zu ergeben, die bei 95-97ºC schmelzen.
  • Eine Suspension von 30,2 g der so erhaltenen Verbindung in 300 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 8,3 g Methylhydrazin versetzt, und die Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 150 ml Chloroform versetzt und das gebildete Pyridazinon wird abfiltriert. Die Chloroform-Schicht wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende rohe Öl von 2-(N-Alanyl)amino-5-hexyl-3-(2-methylbenzoyl)thiophen wird in 200 ml Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wird mit 4,3 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird unter Rühren 14 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 11,6 g 7-Hexyl-3-methyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on als farblose Kristalle zu ergeben, die bei 173-175ºC schmelzen.
  • Die folgenden Verbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
  • (11) 7-Hexyl-5-(4-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 138-140ºC;
  • (12) 7-Hexyl-5-(3-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 103-105ºC;
  • (13) 7-Hexyl-5-(2,4-dimethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 147-150ºC;
  • (14) 7-Hexyl-5-(2,3-dimethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 161-163ºC;
  • (15) 7-Hexyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 120-122ºC;
  • (16) 7-Hexyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 127-129ºC;
  • (17) 7-Hexyl-5-(2,5-dimethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 123-125ºC;
  • (18) 7-Decyl-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 132-133ºC;
  • (19) 7-Hexyl-3-methyl-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H- thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 187-189ºC;
  • (20) 5-(2-Chlorphenyl)-7-hexyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, schmilzt bei 169-171ºC;
  • (21) 5-(2-Methylphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2-3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (22) 5-(3-Methylphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2-3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (23) 5-(4-Methylphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]1,4-diazepin-2-on;
  • (24) 5-(2,3-Dimethylphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (25) 5-(2,4-Dimethylphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (26) 5-(3,4-Dimethylphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (27) 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H- thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (28) 7-Decyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H- thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (29) 7-Hexyl-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (30) 7-Hexyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (31) 5-(2,6-Dimethoxyphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (32) 7-Decyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (33) 5-(2,3-Dimethoxyphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (34) 7-Decyl-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (35) 7-Hexyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (36) 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (37) 7-Hexyl-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (38) 5-(3-Chlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on;
  • (39) 5-(4-Chlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on;
  • (40) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (41) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (42) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-7-decyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (43) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (44) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (45) 5-(2-Bromphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on;
  • (46) 5-(2-Bromphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on;
  • (47) 7-Hexyl-3,6-dimethyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H- thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (48) 3-Ethyl-7-hexyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (49) 7-Hexyl-5-(2-methylphenyl)-3-propyl-1,3-dihydro-2H- thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (50) 7-Hexyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on;
  • (51) 7-Hexyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,3-dihydro-2H- thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on.
  • Die folgenden, von Formel (I) umschlossenen Verbindungen lassen sich herstellen durch Verwendung der in den vorstehenden Beispielen erhaltenen Verbindungen.
    • Beispiel 52
  • Eine Suspension von 25,6 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-hexyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 7,2 g Phosphorpentasulfid in 140 ml Pyridin wird 2 h lang bei 80-90ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in 300 ml eiskaltes Wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um 21,1 g Thion-Verbindung zu ergeben, die bei 154-156ºC schmilzt. Eine Suspension von 4,5 g der Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 2 g 100% Hydrazin-monohydrat versetzt und 30 min lang gerührt. Die Mischung wird bei 30-40ºC unter vermindertem Druck eingeengt und dreimal mit Toluol azeotrop destilliert. Die Lösung des Rückstands in 50 ml Toluol wird mit 1,5 g Acetanhydrid und 4,3 g Essigsäure versetzt und 7 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 1,2 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 111-113ºC schmelzen.
  • Die obige Verbindung läßt sich auch herstellen durch Umsetzung der Thion-Verbindung mit Essigsäurehydrazid.
    • Beispiel 53
  • Eine Mischung von 12 g 7-Hexyl-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,4 g Phosphorpentasulfid in 80 ml Pyridin wird 3 h lang bei 75-80ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, und es wird etwa 1,5 h lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 12,6 g Thion-Verbindung zu ergeben. Eine Suspension von 12,6 g der Thion-Verbindung in 150 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 5,5 g 100% Hydrazin-monohydrat versetzt und 1 h lang gerührt. Die Mischung wird bei 30-35ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 4,2 g Acetanhydrid und 12,2 g Essigsäure versetzt und 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert, um 3,3 g 2-Hexyl-4-(2-methoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 128-130ºC schmelzen.
    • Beispiel 54
  • Eine Mischung von 9 g 7-Hexyl-5-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 2,6 g Phosphorpentasulfid in 50 ml Pyridin wird 2 h lang bei 80-90ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 10 g Thion-Verbindung zu ergeben. Eine Suspension von 10 g der Thion-Verbindung in 75 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 3,3 g 100% Hydrazinmonohydrat versetzt und 45 min lang gerührt. Die Mischung wird bei 30-40ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wird in 75 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 2,5 g Acetanhydrid und 7,2 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 0,27 g 2-Hexyl-4-(4-methoxyphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 97-99ºC schmelzen.
    • Beispiel 55
  • Eine Mischung von 11,7 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3 g Phosphorpentasulfid in 80 ml Pyridin wird 2 h lang bei 80-90ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in 160 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 11,7 g Thion-Verbindung zu ergeben. Eine Suspension von 11,7 g der Thion-Verbindung in 120 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 4,8 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 1 h lang gerührt. Die Mischung wird bei 30-40ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit eiskaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3,5 g Acetanhydrid und 10 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 3,1 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-octyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 80-82ºC schmelzen.
    • Beispiel 56
  • Eine Mischung von 4,7 g 7-Hexyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 1,4 g Phosphorpentasulfid in 50 ml Pyridin wird 3 h lang bei 80-90ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 4,6 g Thion-Verbindung zu ergeben. Eine Suspension von 4,6 g der Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,1 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 1 h lang gerührt. Die Mischung wird bei 30-40ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 1,6 g Acetanhydrid und 4,7 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 2,9 g 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 135-137ºC schmelzen.
    • Beispiel 57
  • Eine Mischung von 14 g 5-(2-Methoxyphenyl)-7-octyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,7 g Phosphorpentasulfid in 80 ml Pyridin wird 3 h lang bei 83-85ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 14,7 g Thion-Verbindung zu ergeben. Eine Suspension von 14,7 g der Thion-Verbindung in 150 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 6 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 30 min lang gerührt. Die Mischung wird bei 30-40ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 4,5 g Acetanhydrid und 6,7 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 3 g 4-(2-Methoxyphenyl)-9-methyl-2-octyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Öl zu ergeben.
    • Beispiel 58
  • Eine Mischung von 5,1 g 7-Hexyl-5-(4-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,7 g Lawesson- Reagens in 100 ml Toluol wird 1 h lang bei 30-40ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,2 g der Thion-Verbindung als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 5,2 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,4 g 100% Hydrazin-monohydrat versetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck bei 30ºC wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3,6 g Acetanhydrid und 5,2 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropylether/Ethylacetat kristallisiert, um 3,2 g 2-Hexyl-4-(4-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 74-76ºC schmelzen.
    • Beispiel 59
  • Eine Mischung von 5,1 g 7-Hexyl-5-(3-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,7 g Lawesson- Reagens in 100 ml Toluol wird 1 h lang bei 30-40ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:2) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 4,7 g der Thion-Verbindung als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 4,7 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,2 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck bei 30-40ºC wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3,2 g Acetanhydrid und 4,8 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat/Isopropylether kristallisiert, um 1,5 g 2-Hexyl-4-(3-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 57-59ºC schmelzen.
    • Beispiel 60
  • Eine Mischung von 5,3 g 7-Hexyl-5-(2,4-dimethylphenyl)-1,3- dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,7 g Lawesson-Reagens in 100 ml Toluol wird 30 min lang bei 40-45ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:2) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,1 g der Thion- Verbindung als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 5,1 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,3 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck bei 30-40ºC wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3,4 g Acetanhydrid und 5 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat/Isopropylether kristallisiert, um 2,1 g 2-Hexyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 99-101ºC schmelzen.
    • Beispiel 61
  • Eine Mischung von 4 g 7-Hexyl-5-(2,3-dimethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 2,8 g Lawesson- Reagens in 100 ml Toluol wird 30 min lang bei 40ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 3,7 g der Thion-Verbindung als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 3,7 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 1,7 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck bei 30-35ºC wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 2,5 g Acetanhydrid und 3,6 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat/Isopropylether kristallisiert, um 2,4 g 2-Hexyl-4-(2,3-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 103-105ºC schmelzen.
    • Beispiel 62
  • Eine Mischung von 7 g 7-Hexyl-5-(2,5-dimethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 4,7 g Lawesson- Reagens in 100 ml Toluol wird 1 h lang bei 40ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:2) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 6 g der Thion-Verbindung als amorphes Pulver zu ergeben.
  • Eine Suspension von 6 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,5 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 30 min lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck bei 30-40ºC wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 4 g Acetanhydrid und 5,8 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat/Isopropylether kristallisiert, um 0,23 g 2-Hexyl-4-(2,5-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 81-84ºC schmelzen.
    • Beispiel 63
  • Eine Mischung von 5,3 g 7-Hexyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-1,3- dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,7 g Lawesson-Reagens in 100 ml Toluol wird 1 h lang bei 40ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:2) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,6 g der Thion-Verbindung als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 5,6 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,4 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3,4 g Acetanhydrid und 5 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat/Isopropylether kristallisiert, um 0,33 g 2-Hexyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 98-100ºC schmelzen.
    • Beispiel 64
  • Eine Mischung von 6,2 g 7-Hexyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 3,7 g Lawesson-Reagens in 100 ml Toluol wird 3 h lang bei 60ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:2) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,9 g der Thion-Verbindung als Kristalle zu ergeben.
  • Eine Suspension von 5,9 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,2 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3,4 g Acetanhydrid und 5 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (100:1 bis 100:10) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat/Isopropylether kristallisiert, um 3,97 g 2-Hexyl-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 111-113ºC schmelzen.
    • Beispiel 65
  • Eine Suspension von 5,3 g 7-Hexyl-3-methyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 2 g Phosphorpentasulfid in 60 ml Toluol wird 3 h lang bei 80-85ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 3,92 g der Thion-Verbindung zu ergeben.
  • Eine Suspension von 3,92 g der so erhaltenen Thion-Verbindung in 50 ml Methanol wird mit 1,58 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt, und die Mischung wird 1,5 h lang gerührt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 30 ml Toluol gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird die Toluol-Lösung mit 5,13 g Ethylorthoacetat versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wird an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Hexan/Isopropylether kristallisiert, um 2,82 g 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als farblose Kristalle zu ergeben, die bei 83-85ºC schmelzen.
    • Beispiel 66
  • Eine Mischung von 17,2 g 7-Decyl-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 4,2 g Phosphorpentasulfid in 86 ml Pyridin wird 45 min lang bei 80-83ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfid getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 24,4 g Thion-Verbindung als Öl zu ergeben.
  • Eine Suspension von 24,4 g der Thion-Verbindung in 80 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 6,9 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 1 h lang gerührt. Die Mischung wird bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit eiskaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 40 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Acetanhydrid und 1,2 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 1,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, um 3,3 g 2-Decyl-4-(2-methoxyphenyl) -9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 90-92ºC schmelzen.
    • Beispiel 67
  • Eine Mischung von 7,9 g 7-Decyl-5-(2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 2 g Phosphorpentasulfid in 50 ml Pyridin wird 5 h lang bei 80-83ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Die resultierende rohe Thion-Verbindung wird an Kieselgel chromatographiert um 3 g Thion-Verbindung als Kristalle zu ergeben, die bei 161-163ºC schmelzen.
  • Eine Suspension von 3 g der Thion-Verbindung in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 1,3 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 30 min lang gerührt. Dann wird die gebildete Lösung bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Lösung des Rückstands in 50 ml Toluol wird mit 0,9 g Acetanhydrid und 2,6 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert, um 1,1 g 2-Decyl-4-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Kristalle zu ergeben, die bei 61-63ºC schmelzen.
    • Beispiel 68
  • Eine Mischung von 23 g 5-(2-Chlorphenyl)-2-decyl-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 5,5 g Phosphorpentasulfid in 140 ml Pyridin wird 3 h lang bei 80-90ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, und es wird mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 20 g Thion-Verbindung als Öl zu ergeben.
  • Eine Suspension von 18,5 g der Thion-Verbindung in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 7 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 30 min lang gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit eiskaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Lösung des Rückstands in 100 ml Toluol wird mit 5,2 g Acetanhydrid und 15 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 4 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-decyl- 9-methyl-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Öl zu ergeben.
    • Beispiel 69
  • Eine Mischung von 6,4 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-dodecyl-1,3-di hydro-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on und 1,5 g Phosphorpentasulfid in 50 ml Pyridin wird 3 h lang bei 83-85ºC gerührt. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in eiskaltes Wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 6,5 g Thion-Verbindung zu ergeben.
  • Eine Suspension von 6,5 g der Thion-Verbindung in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,4 g 100% Hydrazin-hydrat versetzt und 1 h lang gerührt. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt, der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird der Rückstand in 100 ml Toluol gelöst, und die Lösung wird mit 1,8 g Acetanhydrid und 5,2 g Essigsäure versetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol (100:1 bis 100:3) eluiert. Das Eluat der Zielfraktion wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 4 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-dodecyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin als Öl zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen können in ähnlicher Weise wie die obigen Beispiele hergestellt werden.
  • (70) 4-(2-Chlorphenyl)-2-hexyl-6,9-dimethyl-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, schmilzt bei 108-110ºC;
  • (71) 2-Hexyl-4-(2-methoxyphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, schmilzt bei 92-95ºC;
  • (72) 4-(2-Methylphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (73) 4-(3-Methylphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4)diazepin;
  • (74) 4-(4-Methylphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (75) 4-(2,3-Dimethylphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (76) 4-(3,4-Dimethylphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (77) 4-(2,4-Dimethylphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (78) 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (79) 2-Heptyl-4-(2,3-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (80) 2-Heptyl-4-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (81) 2-Hexyl-4-(2,3-dimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (82) 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
  • (83) 2-Hexyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (84) 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (85) 4-(3-Chlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (86) 4-(4-Chlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (87) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
  • (88) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (89) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3-2-f][1-2-4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (90) 4-(2-Bromphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (91) 4-(2-Bromphenyl)-9-methyl-2-octyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (92) 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-3,6,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1-2-4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (93) 9-Ethyl-2-hexyl-4-(2-methylphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1-2-4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (94) 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-9-propyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (95) 2-Hexyl-9-methyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (96) 2-Hexyl-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (97) 2-Hexyl-9-methyl-4-(3-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (98) 2-Hexyl-9-methyl-4-(4-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (99) 2-Hexyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3-2-f][1-2-4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (100) 9-Ethyl-2-hexyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (101) 2-Hexyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9-propyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (102) 2-Heptyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (103) 2-Decyl-4-(4-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (104) 2-Decyl-4-(4-methoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (105) 2-Decyl-4-(3-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (106) 2-Decyl-4-(2,3-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (107) 2-Decyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (108) 2-Decyl-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (109) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-decyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (110) 2-Dodecyl-4-(4-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (111) 4-(4-Chlorphenyl)-2-decyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • (112) 4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-decyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • Im folgenden handelt es sich um Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen, die als Arzneimittel verwendet werden, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten:
    • Zubereitungsbeispiel 1: Tabletten
  • Eine Zusammensetzung von 1 Teil Verbindung (I), 30 Teilen Lactose, 40 Teilen kristalliner Cellulose und 5 Teilen Maisstärke wird gut gemischt und mit Bindemittel geknetet, das aus 2 Teilen Maisstärke hergestellt wird. Die Paste wird durch ein 16 mesh-Sieb passiert, bei 50ºC in einem Ofen getrocknet und durch ein 24 mesh-Sieb gepreßt. Das so erhaltene Pulver, 10 Teile Maisstärke, 13 Teile kristalliner Cellulose und 9 Teile Talk werden gut gemischt, und die Mischung wird mit einem Stempel zu Tabletten gepreßt, die 110 mg wirksamen Bestandteil enthalten.
    • Zubereitungsbeispiel 2: 1% Pulver
  • Eine Zusammensetzung von 1 Teil Verbindung (I), 90 Teilen Lactose wird gut gemischt und mit Bindemittel geknetet, das mit einer geeigneten Menge Methylcellulose hergestellt wird. Die Mischung wird durch ein 16 mesh-Sieb passiert und bei 50ºC in einem Ofen getrocknet. Die getrockneten Granalien werden mit Druck durch ein 32 mesh-Sieb gepreßt und mit einer geeigneten Menge Siliciumdioxid gemischt, um ein 1%iges Pulver zu ergeben.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung in der vorstehenden Beschreibung und den darin enthaltenen Beispielen angemessen erörtert wurde, kann man leicht erkennen, daß sich verschiedene Änderungen und Modifikationen vornehmen lassen, ohne von Umfang und Wesen der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Claims (6)

1. Thienotriazolodiazepin-Verbindung der Formel (I)
worin Ar Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl oder Pyridyl gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder wobei die benachbarten zwei C-Atome an Ar substituiert sein können durch Methylendioxy oder Ethylendioxy; R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen sind; R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist; R&sup4; lineares Alkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoff-Atomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(2-Chlorphenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl- 4-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(2-methoxyphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 4-(2-Chlorphenyl)-2-octyl-9-methyl-6H-thieno[3-2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4- (4-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(3-methylphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 2-Hexyl- 4-(2,5-dimethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 2-Hexyl-4-(2-methylphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
3. Thienodiazepin-Verbindung der Formel (II)
worin Ar Phenyl, Pyridyl-substituiertes Phenyl oder substituiertes Pyridyl ist; R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist; R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist; R&sup4; lineares Alkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoff-Atomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben.
4. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Kreislaufkrankheiten, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben als wirksamen Bestandteil.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Verwendung bei der Behandlung von Kreislaufkrankheiten, bei dem es sich um einen koronaren Vasodilator, ein Arzneimittel gegen Herzversagen oder einen zerebralen Vasodilator handelt.
6. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener, durch den blutplättchenaktivierenden Faktor hervorgerufener Krankheiten, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben als wirksamen Bestandteil.
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