DE69806734T2

DE69806734T2 - Thiazolobenzoheteroringe, ihre herstellung und die sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE69806734T2
Application number: DE69806734T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Aloup; Jean Bouquerel; Jean-Claude Hardy; Serge Mignani; Patrick Nemecek; Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2002-12-05
Anticipated expiration: 2018-02-27
Also published as: WO1998038194A1; AU6734598A; ES2180156T3; EP0966473A1; DE69806734D1; EP0966473B1; FR2760237B1; ATE221075T1; JP2001517214A; PT966473E; FR2760237A1; JP4436460B2; DK0966473T3

Description

Derivate von Thiazolobenzoheterocyclen sind von A. RICHARDSON, J. Org. Chem., 28 2581-87 (1963) beschrieben worden, es wurde für diese Produkte jedoch keine pharmakologische Wirkung erwähnt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
ihre Salze, ihre Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden Arzneimittel.
In der Formel (I) stellt
R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen dar,
R&sub2; ist ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl,
-R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- bedeutet eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2; -CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)- -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO&sub2;-,
R&sub6; stellt einen Rest Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy oder Polyfluoralkylthio dar,
R&sub7; ist ein Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;-SO&sub2;-alk oder -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;,
R&sub8; bedeutet einen Rest Alkyl, Hydroxy, -CH&sub2;OH, -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, -S-alk, -SO-alk, -SO&sub2;-alk, Thienyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl und Alkoxy,
R&sub9; stellt einen Rest Alkyl oder -CH&sub2;OH dar,
R&sub1;&sub0; ist ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl,
R&sub1;&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -CO-alk oder -CO-CF&sub3;,
R&sub1;&sub2; stellt ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl dar, oder bilden auch R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Resten Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl und Phenylalkyl,
R&sub1;&sub3; ist ein Rest Alkyl oder -CH&sub2;OH,
alk ist ein Rest Alkyl.
In den vorstehenden Definitionen und in denen, die nachstehend folgen werden, enthalten, außer bei gegenteiliger Erwähnung, die Reste und Teile Alkyl und Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Halogenatome sind die Atome von Brom, Chlor, Fluor und Iod.
Unter den Resten Polyfluoralkyl kann man die Reste Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, Perfluorbutyl nennen.
Unter den Resten Polyfluoralkoxy kann man die Reste Trifluormethoxy, Perfluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Perfluorpropoxy, Perfluorbutoxy nennen.
Unter den Resten Polyfluoralkylthio kann man die Reste Trifluormethylthio, Perfluorethylthio, Perfluorpropylthio nennen. Die bevorzugten Reste Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy und Polyfluoralkylthio sind die Reste Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und Trifluormethylthio.
Als gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, kann man Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin nennen, wobei diese Heterocyclen unsubstituiert oder durch einen Rest Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Phenylalkyl substituiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, weisen isomere Formen auf. Diese Isomeren und ihre Mischungen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung. Die Racemate und die Enantiomeren dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- bedeutet, unter dem Vorbehalt, daß R&sub8; keinen Rest Hydroxy darstellt, können durch Einwirkung eines Alkalimetallthiocyanates oder eines Alkalimetall-selenocyanates auf ein Derivat der Formel (II)
in der R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- bedeutet, worin R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, hergestellt werden, unter dem Vorbehalt, daß R&sub8; keinen Rest Hydroxy darstellt.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit von Brom, Chlor, Chloramid oder Kupfer(II)-chlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen 15ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Als Alkalimetall-thiocyanat ist es vorteilhaft, das Kaliumthiocyanat zu verwenden. Als Alkalimetall-selenocyanat ist vorzuziehen, das Kaliumselenocyanat zu verwenden.
Die Derivate der Formel (II), mit Ausnahme von 6-Trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 2-Methyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolin, 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochifloxalin und 2-Oxo-7-trifluormethyl-3,4-dihydrochinoxalin, insbesondere beschrieben in US 3992378, J. C. S. Perkin I (1980), 1933 und Chem. Abstracts (1973), 79: 18669r, sind neu und insofern ein Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I), Worin R&sub2; ein Rest Alkyl ist, können durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden.
Diese Alkylierung erfolgt nach jeder Methode, die es ermöglicht, eine Imin-Funktion zu alkylieren. Vorzugsweise arbeitet man mit Hilfe eines Derivates Ra-X, worin Ra ein Rest Alkyl ist und X eine reaktive Gruppe darstellt, wie ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor, Brom, Iod) oder ein Rest Tosyl, in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol (beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol), einem Keton (beispielsweise Aceton, Methylethylketon) oder Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat (beispielsweise Kaliumcarbonat) und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die Verbindungen der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest Hydroxy bedeutet, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CO- darstellt, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt nach jeder Methode, die ermöglicht, ein Keton in einen Alkohol zu überführen. Man arbeitet im allgemeinen mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC.
Die Verbindungen der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO&sub2;- darstellt, können durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-S- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- bedeutet, hergestellt werden.
Diese Oxidation erfolgt nach bekannten Methoden der Oxidation von Schwefelderivaten, wie von M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990) beschrieben. Man arbeitet beispielsweise durch Einwirkung einer organischen Persäure oder des Salzes einer derartigen Säure (Percarbonsäure oder Persulfonsäure, insbesondere Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, 4-Nitroperbenzoesäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perameisensäure, Monoperphthalsäure) oder einer mineralischen Persäure (beispielsweise Periodsäure oder Perschwefelsäure) in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC. Man kann ebenfalls Wasserstoffperoxid oder ein Periodat (beispielsweise Natriumperiodat) in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol, in Wasser oder in einer Mischung dieses Lösungsmittel verwenden und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 20ºC arbeiten. Es ist weiterhin möglich, mit Hilfe von tert.-Butylhydroperoxid in Anwesenheit von Tetraisopropylat von Titan oder von Oxon® (Kalium-peroxymonosulfat) in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einer Mischung Wasser/Alkohol sowie bei einer Temperatur von etwa 25ºC zu arbeiten.
Die Verbindungen der Formel (I), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, R&sub7; ein Rest -CH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Einwirkung eines Amins HNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, auf ein Derivat der Formel (III)
in der R&sub1; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, gefolgt von einer Hydrolyse zur Freisetzung des Imins, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 50ºC. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalimetallcarbonates (beispielsweise Kaliumcarbonat) im wäßrig-alkoholischen Medium und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (III) können ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, R&sub7; ein Rest -CH&sub2;OH ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In diesen Formel besitzen R&sub1; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I).
Die Derivate der Formel (II), worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;- bedeutet, R&sub7; ein Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder -CH&sub2;-SO&sub2;-alk ist, R&sub8; einen Rest Alkyl oder -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet und R&sub9; einen Rest Alkyl darstellt, können durch Hydrierung eines Derivates der Formel (IV)
worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt und
=R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =CH-CH=CH-, =C(R&sub7;)-CH=CH-, =CH-CH=C(R&sub8;)-, =CH-C(R&sub9;)=CH- bedeutet, R&sub7; ein Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder -CH&sub2;-SO&sub2;-alk ist, R&sub8; einen Rest Alkyl oder -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet, R&sub9; einen Rest Alkyl darstellt und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, erhalten werden.
Diese Hydrierung erfolgt im allgemeinen entweder mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 2 bis 12 bar in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, sowie in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Platinoxid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC, oder mit Hilfe von Reduktionsmitteln wie Natriumborhydrid in Anwesenheit von Nickelchlorid oder Natriumcyanoborhydrid sowie in einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (IV), worin =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =CH-CH=CH-, =C(R&sub7;)-CH=CH-, =CH-C(R&sub9;)=CH- bedeutet, R&sub7; ein Rest Alkyl ist und R&sub9; einen Rest Alkyl darstellt, können ausgehend von einem 4-Polyfluoralkylanilin, 4-Polyfluoralkoxyanilin oder 4-Polyfluoralkylthioanilin durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen und von G. JONES, Heterocyclic compounds, Quinolines, 32, part 1, Interscience, 93-318 (1977); J. Pharm. Sci, 68(3), 336-8 (1979) beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Verbindungen 4-Polyfluoralkylanilin, 4-Polyfluoralkoxyanilin oder 4-Polyfluoralkylthioanilin sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der in J. Org. Chem., 29, 1 (1964) und in den Patenten US 3920444, US 2436100, DE 2606982, EP 205821 und EP 546391 beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Derivate der Formel (IV), worin =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =C(R&sub7;)-CH=CH- bedeutet und R&sub7; ein Rest -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, können ausgehend von einem entsprechenden 2-Methyl-6-polyfluoralkylchinolin oder 2-Methyl-6-polyfluoralkoxy-chinolin oder 2-Methyl- 6-polyfluoralkylthio-chinolin gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In diesen Formeln besitzen R&sub6;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I).
Die Derivate der Formel (IV), worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =C(R&sub7;)-CH=CH- bedeutet und R&sub7; ein Rest -CH&sub2;OH ist, können durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit einem 2-Methyl-6-polyfluoralkyl-chinolin-1-oxid oder 2-Methyl-6-polyfluoralkoxy-chinolin-1- oxid oder 2-Methyl-6-polyfluoralkylthio-chinolin-1-oxid bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gefolgt von einer Hydrolyse, beispielsweise durch Einwirkung einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxides in einem organischen Lösungsmittel wie einer Mischung Wasser/Dioxan bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IV), worin =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =C(R&sub7;)-CH=CH- bedeutet und R&sub7; ein Rest -CH&sub2;SO&sub2;alk ist, können durch Umsetzung eines 6-Polyfluoralkyl-chinolin-1-oxids, 6-Polyfluoralkoxy-chinolin-1-oxids oder 6-Polyfluoralkylthio-chinolin- 1-oxids und Essigsäureanhydrid mit einem Derivat alk-SO&sub2;-CH&sub2;-COCH&sub3;, worin alk ein Rest Alkyl ist, in Ethylenglycol-dimethylether bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 80ºC erhalten werden.
Die Verbindungen 2-Methyl-6-polyfluoralkyl-chinolin-1-Oxid, 2-Methyl-6-polyfluoralkoxy-chinolin-1-oxid oder 2-Methyl-6-polyfluoralkylthio-chinolin-1-oxid oder die Verbindungen 6-Polyfluoralkyl-chinolin-1-oxid, 6-Polyfluoralkoxy-chinolin-1-oxid oder 6- Polyfluoralkylthio-chinolin-1-oxid können durch Oxidation der entsprechenden Chinoline mit Hilfe eines Oxidationsmittels wie 3-Chlorperbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IV), worin =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =C(R&sub7;)-CH=CH- oder =CH-CH=C(R&sub8;)- bedeutet und R&sub7; und R&sub8; Reste -CH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; sind, können durch Umsetzung eines Amins HNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen,
mit einem entsprechenden Derivat der Formel (IV), worin =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =C(R&sub7;)-CH=CH- oder =CH-CH=C(Ra)- bedeutet und R&sub7; und R&sub8; Reste -CH&sub2;OH in Form eines reaktiven Derivates sind, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform) sowie in Anwesenheit einer Base und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Als reaktives Derivat kann man das Chlorid, das Tosylat oder das Mesylat nennen.
Die Derivate der Formel (IV), worin =R&sub3;-R&sub4;=R&sub5;- eine Kette der Formel =CH-CH=C(R&sub8;)- bedeutet und R&sub8; ein Rest Alkyl ist, können durch Anwendung oder Anpassung der von KRAINER et coll., Chem. Heterocycl. Compd. 9, 217-219 (1973) oder Khim. Geterotsikl, Soedin., 9(2), 235-238 (1973) beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IV), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- bedeutet und, R&sub8; ein Rest -CH&sub2;-OH, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl und Alkoxy, oder -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; Wasserstoffatome sind oder R&sub1;&sub1; ist ein Rest -CO-alk und R&sub1;&sub2; bedeutet einen Rest Alkyl, oder R&sub1;&sub1; ist ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub2; bedeutet einen Rest Alkyl, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Phenylalkyl, können durch Umsetzung eines Derivates der Formel (V)
in der R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, mit einem Derivat Rb-CH=CH&sub2;, worin Rb ein Rest -CH&sub2;-OH, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl und Alkoxy, oder -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, worin entweder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest Phthalimido bilden, gefolgt von einer Hydrolyse, um das Derivat zu erhalten, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; Wasserstoffatome sind, oder R&sub1;&sub1; ist ein Rest -CO-alk und R&sub1;&sub2; bedeutet einen Rest Alkyl, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, um die Derivate zu erhalten, worin R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl bedeutet, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Phenylalkyl, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) in Anwesenheit einer Leweis-Säure wie Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid-etherat und bei einer Temperatur zwischen -80ºC und etwa 20ºC. Die Hydrolyse von Phthalimido und des acylierten Derivates erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, im wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die Derivate der Formel (V) können durch Umsetzung von Formaldehyd und Natrium-para-toluolsulfinat und danach mit einem 4-Polyfluoralkylanilin, einem 4-Polyfluoralkoxyanilin oder einem 4- Polyfluoralkylthioanilin im wäßrigen Medium und in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 25ºC erhalten werden.
Die. Derivate Rb-CH=CH&sub2; sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der von ABARCA et coll., Tetrahedron, 43 (1), 269-274 (1987); NEGISHI et coll., Hetercycles, 18 spec. Issue, 117-22 (1982); REIJENDAM etz coll., Tetrahedron, 26, 2191 (1979); HACHIMHAMA et coll., Chem. Abstr., 65, 18503e (1966); Chem. Abstr., 71, 49326r (1969); Chem. Abstr., 63, 18119f (1965) und Chem. Abstr., 58, 8083b beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet, worin R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub2; einen Rest -CO-alk darstellt, können durch Acylierung eines entsprechenden Derivates der Formel (II), worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; Wasserstoffatom sind, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Acylhalogenides und insbesondere eines Acylchlorides oder Acylbromides in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet, worin R&sub1;&sub1; ein Rest Alkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) ist und R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl darstellt, können durch Reduktion eines entsprechenden Derivates der Formel (II), worin R&sub1;&sub2; ein Rest Alkyl ist und R&sub1;&sub1; einen Rest -CO-alk bedeutet, erhalten werden.
Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe des Komplexes Boran-methylsulfid in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin oder Piperazin bilden, können ebenfalls durch Reduktion eines Derivates der Formel (VI)
in der Rc einen Rest 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl oder 2-Oxo-piperazin-1-yl darstellt und R&sub6; die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten werden.
Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe des Komplexes Boran-methylsulfid in Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (VI) selbst können nach dem oben erwähnten Verfahren ausgehend von einem Derivat der Formel (V) und einem Derivat Rb-CH=CH&sub2;, worin Rb einen Rest 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl oder 2-Oxo-piperazin- 1-yl darstellt, erhalten werden.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R&sub1;&sub1; einen Rest -CO-CF&sub3; darstellt, können durch Umsetzung von Trifluor-essigsäureanhydrid mit einem entsprechenden Derivat der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Pyridin und bei einer Temperatur von etwa -30ºC.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder -S-alk bedeutet, können durch Umsetzung eines Derivates HR&sub8;, worin R&sub8; ein Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder -S-alk ist und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, mit einem Derivat der Formel (VII)
worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, Hal ein Halogenatom und vorzugsweise ein Atom von Chlor oder Brom ist und Re einen Rest tert.-Butyl bedeutet, sowie Entfernung des Schutzes vom cyclischen Stickstoff, erhalten werden.
Wenn R&sub8; ein Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, so erfolgt diese Reaktion im allgemeinen in einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Wenn R&sub8; ein Rest -S-alk ist, so erfolgt diese Reaktion im allgemeinen in Dimethylformamid in Anwesenheit eine Alkalimetallhydrides (vorzugsweise Natriumhydrid) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC. Die Entfernung des Schutzes erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Trifluoressigsäure in Dichlormethan und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (VII) können durch Halogenierung eines entsprechenden 6-Polyfluoralkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- carbonsäure-tert.-butylesters, eines 6-Polyfluoralkoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylesters oder eines 6-Polyfluoralkylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäuretert.-butylesters erhalten werden.
Diese Halogenierung erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Beispielsweise ist es möglich, mit Hilfe von N-Bromsuccinimid zu bromieren, und zwar in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -SO-alk oder -SO&sub2;-alk bedeutet, können durch Oxidation eines entsprechenden Derivates der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub8; einen Rest -S-alk bedeutet, erhalten werden.
Diese Oxidation erfolgt wie vorstehend bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erwähnt; worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO&sub2;- darstellt.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)- darstellt, können durch Reduktion eines Derivates der Formel (VIII)
worin Rd ein Atom von Sauerstoff, Schwefel, Selen oder einen Rest N(R&sub1;&sub0;) darstellt und R&sub6; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie Lithium-tetrahydroaluminat in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (VIII) können ausgehend von einem Derivat der Formel (IX)
in der Re einen Rest OH, SH, SeH oder NH(R&sub1;&sub0;) darstellt und R&sub6; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen und von X. HUANG, Synthesis, 851-852 (1984), W. C. LUMMA et coll., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) und E. J. JACOBSEN et coll., J. Med. Chem., 39, 158-175 (1996) beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IX) können durch Anwendung oder Anpassung der von R. BELCHER et coll., J. Chem. Soc., 3846 (1954); B. L. MYLARY, J. Med. Chem., 34, 108-122 (1991); D. W. COMBS et coll., J. Med. Chem., 35, 172-176 (1992); W. C. LUMMA et coll., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) und A. V. ZEIGER et coll., J. Org. Chem., 42 (3), 542 (1977) beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-O- darstellt, können durch Oxidation eines entsprechenden Derivates der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von tert.-Butylhydroperoxid und Chromsäureanhydrid in wäßriger Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Vorzugsweise wird der Stickstoff des entsprechenden Derivates der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, zuvor geschützt.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)- darstellt, können durch Umsetzung von Ethylglycinat mit einem Derivat der Formel (X)
worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt und Hal ein Halogenatom und insbesondere Fluor darstellt, gefolgt von einer Reduktion/Cyclisierung, erhalten werden. Wenn R&sub1;&sub0; ein Rest Alkyl ist, so alkyliert man vor der Reduktion/Cyclisierung. Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Die Reduktion/Cyclisierung erfolgt in einer einzigen Stufe durch Behandlung mit Zinn in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure und in wäßrigem Ethanol sowie bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung oder mit Raney-Nickel. Die Alkylierung erfolgt nach den vorstehend bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin R&sub2; ein Rest Alkyl ist, beschriebenen Methoden.
Die Derivate der Formel (X) können durch Anwendung oder Anpassung der in Chem. Abstr. 113, 233655 beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)- darstellt, können ebenfalls nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In diesen Formeln besitzt R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I)
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;- darstellt, können durch Reduktion eines entsprechenden Derivates der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)- bedeutet, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Triethylsilan und Trifluoressigsäure sowie bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)- oder -CH&sub2;-CH (R&sub1;&sub3;)-S- darstellt, in der R&sub1;&sub3; ein Rest Alkyl ist, können durch Reduktion eines Derivates der Formel (XI)
worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- einen Rest -CF&sub2;-CH(OH)- oder -CH(alk)-S- bedeutet und alk ein Rest Alkyl ist, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe des Komplexes Boran-methylsulfid in Toluol und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die Derivate der Formel (XI) können nach den folgenden Reaktionsschemata erhalten werden:
In diesen Formeln besitzt R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I), Et stellt Ethyl dar und Boc ist ein Rest tert.- Butoxycarbonyl.
In diesen Formeln besitzt R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I), alk stellt Alkyl dar und Boc ist ein Rest tert.- Butoxycarbonyl.
Die Aldehyde (A) können durch Anwendung oder Anpassung der in Chem. Abstr., 107, 39815x beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Derivate der Formel (II), worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;) -S- oder -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;- darstellt, in der R&sub1;&sub3; und R&sub9; einen Rest -CH&sub2;OH bedeuten, können durch Reduktion eines Derivates der Formel (XII)
worin R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt und R&sub5; ein Schwefelatom oder einen Rest -CH&sub2;- darstellt, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe des Komplexes Boran-dimethylsulfid in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Tetrahydrofuran und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die. Derivate der Formel (XII) können nach den folgenden Reaktionsschemata erhalten werden:
In diesen Formeln besitzt R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) und Boc ist ein Rest tert.-Butoxycarbonyl.
In diesen Formeln besitzt R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I).
Die Derivate der Formel (C) können wie oben bei den Derivaten der Formel (B) erwähnt, unter Verwendung eines Bromessigsäure-alkylesters anstelle eines 2-Brompropionsäure-alkylesters, erhalten werden.
Die Derivate der Formel (D) können durch Anwendung oder Anpassung der in J. Med. Chem., 22 (7), 816-823 (1979) beschriebenen Methoden erhalten werden.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß es für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens gemäß der Erfindung notwendig sein kann, Schutzgruppen für die Aminofunktion einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Insbesondere arbeitet man nach den von T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Methoden. Die Funktionen Amino können beispielsweise durch die Reste Phthalimido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Trityl, Benzhydryl, Benzyl, Allyl, Formyl, Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder ihre substituierten Derivate geschützt werden, oder auch in Form von Carbamaten von tert.-Butyl oder Methyl, die anschließend mit Hilfe von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran, oder im Fall der Benzylcarbamate durch Hydrierung wieder regeneriert werden, nachdem das Verfahren gemäß der Erfindung durchgeführt wurde.
Die nach den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsmischungen werden nach klassischen physikalischen (beispielsweise Eindampfen, Extraktion, Destillation, Chromatographie, Kristallisation) oder chemischen (beispielsweise Bildung der Salze) Methoden behandelt.
Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die mindestens einen asymmetrischen Bereich enthalten, können durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern oder durch Aufspaltung der Racemate, beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale Kolonne, gemäß W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1 Academic Press (1983), erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umgewandelt werden, durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Als pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren genannt werden (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate, Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate).
Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen sind antikonvulsiv und in die glutamatergische Übertragung einbezogen, und sind daher nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien (wie fokaler oder globaler Ischämie) infolge von cerebralen vasculären Unfällen wie thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Herzstillstand, arterieller Hypotonie, einem kardialen, vasculären oder pulmonaren chirurgischen Eingriff oder einer schweren Hypoglycämie. Sie sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen, sei es, daß sie perinatal sind oder auf ein Ertrinken, einen Überdruck oder auf cerebro-spinale Schädigungen folgen. Diese Verbindungen können ebenfalls zur Behandlung oder Vorbeugung des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung und anderen Demenzen, von amyotrophischer Lateralsklerose oder anderen Erkrankungen des Motoneurons, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung verwendet werden. Diese Verbindungen können auch gegenüber epileptogenen und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs [R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)] oder der Netzhaut [J. L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)] einhergehenden Traumen, bei Tinnitus, bei Angstzuständen [KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], bei Depression [TRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], bei Schizophrenie [REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)], beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, bei Schlafstörungen, bei Unordnungen des Aufmerksamkeits-Defizites, bei Störungen der hormonalen Bedingungen (Überschuß der Sekretion von HG oder HL, Sekretion von Corticosteron) sowie als Analgetika [DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], als anti-inflammatotische Mittel [SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)], als Antianorektika [SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)], als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA oder AMPA verwendet werden, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie virale Meningitis und Encephalitis, Aids. [LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)], Tollwut, Masern und Tetanus [BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)]. Diese Verbindungen sind ebenfalls bei der Vorbeugung, der Toleranz und der Abhängigkeit von Abstinenzsyndromen gegenüber Drogen, Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten, Barbituraten, Amphetaminen und Benzodiazepinen nützlich. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten verwendet werden, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäure-aminoessigsäureurie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
Die Aktivität dieser Produkte als antikonvulsive Mittel wurde an der Maus nach der Methode des übermaximalen Elektroschocks bestimmt. Weiße Mäuse CD1 werden intravenös mit den zu testenden Verbindungen im Salzmilieu behandelt, 10 Minuten bevor sie einem Elektroschock (75 mA; Dauer 0,04 Sekunden) mit Hilfe von Augenelektroden ausgesetzt werden. Normalerweise ruft dieser Schock bei der nicht behandelten Maus eine tonische Konvulsion hervor, charakterisiert durch eine Streckung der Gliedmaßen. Wenn die tonische Konvulsion nicht plötzlich eintritt, so wird das Tier als geschützt betrachtet. In diesem Test weisen die Verbindungen der Formel (I) eine DE&sub5;&sub0; von gleich oder unter 6 mg/kg auf.
Die Aktivität dieser Produktes als Antiglutamat wurde anhand von durch Glutamat induzierten Konvulsionen bestimmt, gemäß einer von I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982) inspirierten Technik. Die Injektion von Glutamat auf intracerebroventriculärem Weg wird nach einer von R. CHERMAT und P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 (1975) inspirierten Technik durchgeführt. Ihre DE&sub5;&sub0; liegt unter 10 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; liegt oberhalb von 15 mg/kg auf intravenösem Weg bei der Maus.
Für die medizinische Anwendung können die Verbindungen der Formel (I) so wie sie sind oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen eingesetzt werden, d. h. nicht toxisch bei den verwendeten Dosierungen.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen, in denen
R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
-R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;- bedeutet,
R&sub6; einen Rest Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy oder Polyfluoralkylthio darstellt,
R&sub7; ein Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, oder -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist,
R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub2;, -SO&sub2;-alk, -SO-alk oder Phenyl bedeutet,
R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Acyl bedeutet,
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl darstellt,
oder auch R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
Unter den besonderes interessanten Verbindungen kann man die folgenden Verbindungen nennen:
- 2-Imino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin,
- 2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin,
- (R,S)-2-Imino-4-methyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,
- 2-Imino-8-trifluormethoxy-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- 6-on,
- 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]- [1,4]-benzothiazin-6,6-dioxid,
- (R,S)-2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo- [3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin-6-oxid und seine Enantiomeren,
- (R,S)-2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5- de]-[1,4]-benzothiazin-6-oxid und seine Enantiomeren,
-2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]- [1,4]-benzothiazin,
- (R,S)-2-Imino-6-phenyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,
-2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]- 1,4-benzoxazin,
- (R,S)-2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo- [5,4,3-ij]-chinolin-4-methanol und seine Enantiomeren,
- (R,S)-5,5-Difluor-6-hydroxy-2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,
- (R,S)-Ethylmethyl-(2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H- thiazolo[5,4,3-ij]-chinol-4-yl-methyl)-amin und seine Enantiomeren,
- 2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-selenazolo- [5,4,3-ij]-chinolin,
- (R,S)-2-Imino-6-ethylsulfinyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo-[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,
- (R,S)-2-Imino-6-ethylsulfonyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo-[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren
und ihre Salze.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken.

BEISPIEL 1

Man gibt eine Menge von 1,6 g Brom, verdünnt in 5 ml Essigsäure, tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 3,9 g Kaliumthiocyanat und 2,1 g 6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 20 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert und zu 0,6 g eines weißen Feststoffes gelangt. Dieser letztere wird wieder in einer minimalen Menge von Ethanol gelöst, und danach setzt man einen Überschuß von Chlorwasserstoffsäure- Isopropanol (etwa 5 N) hinzu. Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in Ethanol 0,52 g 2-Imino-8-trifluormethoxy-5,6- dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d&sub6;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 2,15 (2H, m, CH&sub2;); 2,95 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;-aryl); 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;); 7,45 (1H, s, CH arom.); 8,00 (1H, s, CH arom); 10,50 (2H, s breit, NH, HCl).
Das 6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 2,13 g 6-Trifluormethoxy-chinolin mit 0,4 g Platinoxid in 25 ml Methanol wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter einem Druck von 5 bis 3 bar während 1,5 Stunden hydriert. Nach der Filtration der Reaktionsmischung wird die organische Phase unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert, um zu einem leicht braunen Öl zu gelangen. Dieses wird in einem Überschuß von Chlorwasserstoffsäure- Isopropanol (etwa 5 N) gelöst und anschließend von neuem unter Vakuum konzentriert, um 1 g 6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes zu liefern, Schmelzpunkt = 145ºC (Zersetzung). Durch Behandlung des Hydrochlorides mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid und Extraktion mit Ethylacetat erhält man die Base in Form eines Öles.
Das 6-Trifluormethoxy-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 17,7 g 4-Trifluormethoxyanilin, 33,7 g Natrium-3-Nitrobenzolsulfonat, 6 g Eisensulfat-Heptahydrat, 10 g Borsäure, 250 ml Glycerin und 60 ml konzentrierter Schwefelsäure 1 Stunde und 20 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 150ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid alkalisiert und danach dreimal mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck (2 kPa) konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (70/30 Vol.) eluiert, um 15 g 6-Trifluormethoxy-chinolin in Form eines klaren Öles zu liefern.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (200 MHz): 7,40 (1H, dd, J = 3 und 7 Hz, CH arom.); 7,55 (1K, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,60 (1H, s, CH arom); 8,10 (1H, dd, J = 7 und 1 Hz, CH arom.); 8,12 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 8,90 (1H, dd, J = 3 und 1 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 2

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 3,5 g Brom, verdünnt in 10 ml Essigsäure, 5 g Kaliumthiocyanat und 4,4 g 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 40 ml Essigsäure, und erhält auf diese Weise 2,8 g 2-Imino-8-trifluormethyl-5,6- dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,20 (2H, m, CH&sub2;); 3,00 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;-aryl); 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;) 7,75 (1H, s, CH arom.); 8,30 (1H, s, CH arom); 10,80 (2H, s breit, NH, HCl).
Das 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, (9) 1933-9 (1980) beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 3

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,6 g Brom, verdünnt in 10 ml Essigsäure, 2,3 g Kaliumthiocyanat und 2,1 g (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 25 ml Essigsäure. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) eluiert, um zu einem Öl zu gelangen, das man in Ethanol löst und zu dem man einen leichten Überschuß von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol (etwa 5 N) gibt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und die erhaltenen Kristalle des Hydrochlorides in Ethanol rekristallisiert, das Spuren von Ethylacetat enthält. Man erhält auf diese Weise 0,9 g (R,S)-2-Imino-4-methyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt etwa 180ºC (Zersetzung).
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,35 (3H, d, J = 6 Hz, CH&sub3;); 2,20 (2H, m, CH&sub2;); 3,05 (2H, m, CH&sub2;-aryl); 4,95 (1H, m, NCH); 7,80 (1H, s, CH arom.); 8,30 (1H, s, CH arom); 10,90 (2H, s breit, NH, HCl).
Das (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 1 verfährt, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-Methyl-6-trifluormethyl-chinolin und 0,2 g Platinoxid in 15 ml Tetrahydrofuran. Die Hydrierung wird unter einem Druck von 10 bis 5 bar während 30 Minuten durchgeführt. Man erhält auf diese Weise 2,1 g (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines klaren Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,20 (3H, d, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,35 und 1,90 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,75 (2H, m, CH&sub2;-aryl); 3,35 (1H, m, NCH); 6,35 (1H, s, NH); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,15 (2H, m, 2 CH arom).
Das 2-Methyl-6-trifluormethyl-chinolin kann wie in J. Pharm. Sci., 68(3), 336-8 (1979) beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 4

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,67 g Brom in 2 ml Essigsäure, 0,94 g Kaliumthiocyanat und 0,9 g des linksdrehenden Isomers von (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in 10 ml Essigsäure, und erhält auf diese Weise 0,8 g des rechtsdrehenden Isomers von (R,S)-2-Imino-4-methyl- 8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- Hydrochlorid, das sich oberhalb von 200ºC zersetzt.
[α]D²&sup0; = +39,0º ± 0,7º (c = 0,5; Ethanol)
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;N&sub2;S
% berechnet C: 46,68 H: 3,92 Cl: 11,48 F: 18,46 N: 9,07 S: 10,39
% gefunden C: 46,3 H: 4,3 Cl: 11,4 F: 18,1 N: 9,1 S: 10,2
Das linksdrehende Isomer von (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 11 g (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin wird mit 17,5 g 2,3-Di-O-benzoyl-L-weinsäure in einem Minimum von Ethylacetat bei einer Temperatur von etwa 50ºC behandelt, anschließend wird die Lösung bei einer Temperatur von etwa 20ºC stehen gelassen und liefert einen Feststoff. Dieser wird einmal in Ethylacetat und anschließend zweimal in wäßrigem Methanol (60%) rekristallisiert, um 2,9 g weiße Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt etwa 142ºC.
[α]D²&sup0; = -104, 1º ± 1,5º (c = 0,5; Ethanol)
Das auf diese Weise erhaltene Salz wird in 30 ml einer 1 N Lösung von Natriumhydroxid verrieben und die freigesetzte Base zweimal mit 50 ml Ethylether extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 0,9 g des linksdrehenden Isomers von (R,S)-2-Methyl-6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines klaren Öles zu liefern.
[α]D²&sup0; = -62,2º ± 1,0º (c = 0,5; Ethanol).

BEISPIEL 5

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,81 g Brom in 2 ml Essigsäure, 1,14 g Kaliumthiocyanat und 1,1 g des rechtsdrehenden Isomers von 2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 10 ml Essigsäure, und erhält auf diese Weise 1,0 g des linksdrehenden Isomers von (R,S)-2-Imino-4-methyl-8- trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- Hydrochlorid, das sich oberhalb von 200ºC zersetzt.
[α]D²&sup0; = -39,4º ± 0,7º (c = 0,5; Ethanol)
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;N&sub2;S
% berechnet C: 46,68 H: 3,92 Cl: 11,48 F: 18,46 N: 9,07 S: 10,39
% gefunden C: 46,5 H: 3,9 Cl: 11,7 F: 18,2 N: 9,0 S: 10,5
Das rechtsdrehende Isomer von (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Die Filtrate aus der Kristallisation des 2,3-Di-O-benzoyl-L-tartrates vom linksdrehenden Isomer von (R,S)-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin von Beispiel 4 werden unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Behandlung des erhaltenen Verdampfungsrückstandes mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid und Extraktion mit Ethylether erhält man 5,7 g Base in Form eines Öles. Diese wird mit 10,5 g 2,3-Di-O-benzoyl-D-weinsäure bei 50ºC in einem Minimum von Ethylacetat behandelt. Anschließend wird die Lösung bei einer Temperatur von etwa 20ºC stehen gelassen und liefert einen Feststoff. Dieser wird einmal in Ethylacetat und danach zweimal in wäßrigem Methanol (60%) rekristallisiert, um 3,3 g weiße Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt etwa 145ºC.
[α]D²&sup0; = +94,6º ± 1,4º (c = 0,5; Ethanol).
Das auf diese Weise erhaltene Salz wird in 30 ml einer 1 N Lösung von Natriumhydroxid verrieben und die freigesetzte Base zweimal mit 50 ml Ethylether extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 1,1 g des rechtsdrehenden Isomers von (R,S)-2-Methyl- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines klaren Öles zu liefern.
[α]D20 - +62,9º ± 1,20ºC {c = 0,5; Ethanol).

BEISPIEL 6

Man gibt eine Menge von 1,2 g Brom, verdünnt in 5 ml Essigsäure, tröpfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 1,7 g Kaliumthiocyanat und 2,2 g (R,S)-2-Methylsulfonylmethyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4- teträhydrochinolin in 20 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird durch Verreiben in Ethylether gereinigt und anschließend in Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,2 g (R,S)-2-Imino-4-methylsulfonylmethyl-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 195ºC.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,95 und 2,50 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,80 und 3,00 (1H jeweils, m, CH&sub2;-aryl); 3,15 (3H, s, CH&sub3;); 3,50 (2H, m, SCH&sub2;); 4,90 (1H, m, NCH); 7,10 (1H, s, CH arom.); 7,45 (1H, s, CH arom); 8,60 (1H, s, NH).
Das (R,S)-2-Methylsulfonylmethyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 1 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g 2-Methylsulfonylmethyl-6-trifluormethoxy-chinolin, 0,4 g Platinoxid in 25 ml einer Mischung von Methanol/- Tetrahydrofuran (50/50 Vol.). Man erhält auf diese Weise 2,2 g (R,S)-2-Methylsulfonylmethyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 103ºC.
Das 2-Methylsulfonylmethyl-6-trifluormethoxy-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 4,6 g 6-Trifluormethoxy-chinolin-1-oxid in 3,8 ml Essigsäureanhydrid gibt man eine Lösung von 2,7 g 1-(Methylsulfonyl)-propan-2-on in 10 ml Ethylenglycol-dimethylether, rührt 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC und danach 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60ºC. Anschließend werden der Reaktionsmischung 5 ml Methanol zugesetzt und das Ganze 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Dann gießt man die Mischung auf Eis und alkalisiert mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid. Der gebildete braune Niederschlag wird zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, das schnell kristallisiert. Die Kristalle werden in 10 ml Ethanol verrieben und man erhält auf diese Weise 2,3 g 2-Methylsulfonylmethyl-6-trifluormethoxychinolin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 143ºC.
Das 6-Trifluormethoxy-chinolin-1-oxid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,9 g 6-Trifluormethoxy-chinolin in 200 ml Dichlormethan, gehalten bei einer Temperatur von 20ºC, gibt man in zwei Portionen (7,2 g am Anfang und 3 g nach 20 Stunden) 3-Chlorperbenzoesäure. Dann wird die Reaktionsmischung noch 4 Stunden lang nach der zweiten Zugabe gerührt und danach unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat und danach mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (80/20 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 8,8 g 6-Trifluormethoxy-chinolin-1- oxid in Form eines hellbraunen Öles, das zu einem Feststoff kristallisiert, Schmelzpunkt = 72ºC.

BEISPIEL 7

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,37 g Brom, verdünnt in 2 ml Essigsäure, 0,52 g Kaliumthiocyanat und 0,6 g (R,S)-6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-methanol in 7 ml Essigsäure. Nach der Rekristallisation in Ethanol, das Spuren von Petrolether enthält, erhält man 0,27 g (R,S)-2-Imino-8- trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo-[5,4,3-ij]-chinolin-4- methanol-Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 132ºC (Zersetzung).
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,00 und 2,35 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,90 und 3,05 (1H jeweils, m, CH&sub2;-aryl); 3,65 und 3,75 (1H jeweils, m, OCH&sub2;); 4,78 (1H, m, NCH); 5,30 (1H, s breit, OH); 7,40 (1H, s, CH arom.); 7,95 (1H, s, CH arom).
Das (R,S)-6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-methanol kann wie in Beispiel 1 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,5 g 2-Hydroxymethyl-6-trifluormethoxy-chinolin und 0,3 g Platinoxid in 15 ml Methanol. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (R,S)-6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-methanol in Form eines klaren Öles, das zu einem Feststoff kristallisiert, Schmelzpunkt = 77ºC.
Das 6-Trifluormethoxychinolin-2-methanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Lösung von 9,2 g 2-Methyl-6-trifluormethoxychinolin-1-oxid in 35 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden lang zum Sieden und konzentriert anschließend unter reduziertem Druck. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Dioxan gelöst, und danach setzt man 30 ml destilliertes Wasser und eine konzentrierte Lösung von Natriumhydroxid hinzu (3 ml zusätzlich zur für die Neutralisation notwendigen Menge). Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten und danach bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 400 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 5,7 g 6-Trifluormethoxychinolin-2-methanol in Form eines blassen Feststoffes, Schmelzpunkt = 75ºC.
Das 2-Methyl-6-trifluormethoxychinolin-1-oxid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,8 g 2-Methyl-6-trifluormethoxychinolin in 50 ml Dichlormethan, gehalten bei einer Temperatur von 20ºC, gibt man in zwei Portionen (2,8 g am Anfang und 0,3 g nach 1 Stunde) 3-Chlorperbenzoesäure. Dann wird die Reaktionsmischung noch 19 Stunden lang nach der zweiten Zugabe gerührt und danach mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC konzentriert. Nach dem Verreiben des erhaltenen Rückstandes in Petrolether erhält man 2,5 g 2-Methyl-6-trifluormethoxychinolin-1-oxid in Form von blassen Kristallen, Schmelzpunkt = 105ºC.
Das 2-Methyl-6-trifluormethoxychinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man hält eine Suspension von 70,8 g 4-Trifluormethoxyanilin, 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 99 g 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon in 100 ml n-Butanol unter Rückfluß, gibt tropfenweise innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 34 g Crötonaldehyd in 40 ml n-Butanol hinzu, setzt das Sieden noch 20 Minuten lang fort und läßt auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückkehren. Die neutralen Produkte werden viermal mit 400 ml Ethylether extrahiert und entfernt. Danach wird die wäßrige Phase mit 120 ml einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid alkalisiert. Das erschienene Öl wird dreimal mit 500 ml Ethylether extrahiert, die organische Phase anschließend mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet und, unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) eluiert, und danach bei 100ºC unter 0,7 kPa destilliert, um zu 52,5 g 2-Methyl-6-trifluormethoxychinolin in Form eines grünlich-gelben Feststoffes zu gelangen, Schmelzpunkt etwa 43ºC.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 2,70 (3H, s, CH&sub3;); 7,55 (1H; d, J = 8 Hz, CH in 3); 7,72 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH in 7); 8,01 (1H, s, CH in 5); 8,08 (1H, d, J = 8 Hz, CH in 8); 8,40 (1H, d, J = 8 Hz, CH in 4)

BEISPIEL 8

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,2 g Brom in 10 ml Essigsäure, 3,09 g Kaliumthiocyanat und 3,2 g 6-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-(1H)-chinolin-4-on in 35 ml Essigsäure. Die organische Phase wird mit 170 ml einer wäßrigen, etwa 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Danach wird die wäßrige Chlorwasserstoffsäure-Phase mit 4 ml einer 10 N Lösung von Natriumhydroxid alkalisiert und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Danach wird das erhaltene rohe Produkt über Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Petrolether (80/20 Vol.) eluiert. Der isolierte gelbe Feststoff (0,3 g) wird mit einer kalten Lösung von Petrolether/Isopropylether (60/40 Vol.) gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (70 Pa) bei einer Temperatur von 40ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,25 g 2-Imino-8-trifluormethoxy-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-6-on in Form eines gelben Pulvers, Schmelzpunkt = 192ºC.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S
% berechnet C: 45,84 H: 2,45 F: 19,77 N: 9,72 O: 11,1 S: 11,12
% gefunden C: 45,5 H: 2,1 F: 19,4 N: 9,3 S: 11,1
Das 6-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-(1H)-chinolin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3,4 g 4-Oxo-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro- (2H)-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 60 ml Dichlormethan werden 10 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit Ethylether extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC konzentriert. Man erhält 2,1 g eines ockerfarbenen Feststoffes, der über Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Dichlotmethan/Petrolether (70/30 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,75 g 6-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-(1H)-chinolin-4-on in Form eines leuchtend gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 118ºC.
Der 4-Oxo-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-(2H)-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 11,6 g 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-(2H)-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 120 ml Dichlormethan gibt man zum ersten Mal 18,5 ml einer wäßrigen Lösung von tert.-Butylhydroperoxid (70%) und 0,095 g Chromsäureanhydrid. Nach 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC setzt man von neuem 18,5 ml einer wäßrigen Lösung von tert.-Butylhydroperoxid (70%) und 0,095 g Chromsäureanhydrid hinzu. Um die Reaktion zu vervollständigen, gibt man nach 18 Stunden wiederum 10 ml einer wäßrigen Lösung von tert.-Butylhydroperoxid (70%) und 60 mg Chromsäureanhydrid hinzu und läßt die Reaktionsmischung 24 Stunden lang stehen. Dann setzt man in der Kälte eine Lösung von Natriumdithionit bis zur Beendigung der Gasentwicklung hinzu. Die organische Phase wird mit destilliertem Wasser und mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zut Trockne konzentriert. Das ethaltene rote Öl wird über Kieselgel filtriert, indem man mit Petrolether eluiert. Man erhält auf diese Weise 8,45 g 4-Oxo-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-(2H)-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Pulvers, Schmelzpunkt = 66ºC.
Der 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-(2H)-chinolin-1-carbonsäuretert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt eine Lösung von 11 g 6-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 11,8 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 110 ml Tetrahydrofuran zum Sieden und hält sie dort 16 Stunden lang. Zur Vervollständigung der Reaktion setzt man wiederum 1,9 g Di-tert.- Butyldicarbonat hinzu, setzt das Sieden noch 4 Stunden lang fort und konzentriert anschließend unter reduziertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird mit 300 ml Ethylether extrahiert, die organische Phase mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC konzentriert. Nach dem Verreiben des Rückstandes in Petrolether erhält man 9,2 g 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-(2H)-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 68ºC.

BEISPIEL 9

Zu einer unter Argon gehaltenen und auf eine Temperatur von 5ºC gekühlten Lösung von 5,3 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 100 ml Dichlormethan gibt man 3,35 g 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend setzt man 100 ml einer wäßrigen 1 M Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu und rührt noch 1 Stunde lang bei dergleichen Temperatur. Nach der Trennung der zwei Phasen extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 20 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Anschließend wird das erhaltene Produkt (730 mg) in 50 ml absolutem Ethanol gelöst, und dann setzt man 100 ul Methansulfonsäure hinzu. Nach 1 Stunde und 45 Minuten Rühren wird der Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit Ethanol und danach mit Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 750 mg 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5- dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin-6,6-dioxid- Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub6;S&sub3;
% berechnet C: 31,43 H: 2,64 F: 13,56 N: 6,66 S: 22,88
% gefunden C: 31,39 H: 2,29 F: 13,28 N: 6,59 S: 22,60

BEISPIEL 10

Zu einer unter Argon gehaltenen und auf eine Temperatur von -10ºC gekühlten Lösung von 4,5 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 150 ml Dichlormethan gibt man 5 g 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin und rührt 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Mischung filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 60 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (80/20 Vol.) eluiert. Anschließend wird das erhaltene Produkt (3,3 g) in 200 ml absolutem Ethanol gelöst, und dann setzt man 0,8 ml Methansulfonsäure hinzu. Nach 5 Stunden Rühren bei 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Ethylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,9 g (R,S)-2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5- de1-[1,4]-benzothiazin-6-oxid-Methansulfonat in Form eines blaß' gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 268ºC.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S&sub3;
% berechnet C: 32,67 H: 2,74 F: 14,09 N: 6,93 O: 19,78 S: 23,79
% gefunden C: 32,87 H: 2,39 F: 14,46 N: 6,91 S: 23,49

BEISPIEL 11

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,33 ml Brom, verdünnt in 5 ml Essigsäure, 1,5 g 7-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-[1,4]benzothiazin und 1,3 g Kaliumthiocyanat in 20 ml Essigsäure, und erhält auf diese Weise 1,0 g 2-Imino- 8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin-Hydrochlorid, in Form eines gelben Pulvers, Schmelzpunkt = 2 4 5ºC.
Analyse C&sub1;&sub0;H&sub8;ClF&sub3;N&sub2;OS&sub2;
% berechnet C: 36,53 H: 2,45 Cl: 10,78 F: 17,34 N: 8,52 O: 4,87 S: 19,51
% gefunden C: 36,59 H: 2,18 Cl: 10,48 F: 16,94 N: 8,63 S: 19,15
Das 7-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-[1,4]benzothiazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu 19 ml einer etwa 0,5 M Lösung von Lithium-tetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran, gehalten unter Argon bei 5ºC, gibt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2 g 7-Trifluormethoxy-1H-[1,4]benzothiazin-3-on in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtrationen abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Danach wird das mit Ethylacetat verdünnte Filtrat mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,7 g 7-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-[1,4]benzothiazin in Form eines bernsteinfarbenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 3,05 (2H, m, SCH&sub2;); 3,65 (2H, m, NCH&sub2;); 4,05 (1H, s breit, NH); 6,40 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 6,75 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 6,90 (1H, s, CH arom.).
Das 7-Trifluormethoxy-1H-[1,4]benzothiazin-3-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol in 230 ml destilliertem Wässer gibt man 140 g Kaliumhydroxid in Pastillen, und zwar in Portionen von etwa 10 g. Anschließend wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC und danach 5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC setzt man 30 g Bromessigsäuremethylester und dann 30 ml destilliertes Wasser hinzu, rührt die Mischung 16 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und filtriert anschließend. Danach wird das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 5ºC angesäuert. Der erschienene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser gewaschen und unter einem Luftstrom bei 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 20 g 7-Trifluormethoxy-1H-[1,4]benzothiazin-3-on in Form eines blassen Feststoffes, Schmelzpunkt = 185ºC.
Das 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann nach der von L. M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden.

BEISPIEL 12

Zu einer auf einer Temperatur von -10ºC gehaltenen Lösung von 500 mg 2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5- de]-[1,4]-benzothiazin in 15 ml Dichlormethan gibt man insgesamt 475 mg 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in drei Portionen innerhalb einer Zeitdauer von 5 Stunden. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man zuerst mit Ethylacetat und danach mit einer Mischung von Ethylacetat/ Methanol (80/20 Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt (350 mg) wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, wozu man 95 ul Methansulfonsäure gibt. Nach 16 Stunden Rühren bei 20ºC wird der erschienene Feststoff in Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 366 mg (R,S)-2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin-6-oxid-Methansulfonat in Form eines spröden, weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 236ºC.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
% berechnet C: 34,02 H: 2,85 F: 14,67 N: 7,21 O: 16,48 S: 24,77
% gefunden C: 33,7 H: 2,7 F: 14,3 N: 7,00 S: 24,9

BEISPIEL 13

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,2 g Brom in 10 ml Essigsäure, 3 g 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]- benzothiazin und 2,9 g Kaliumthiocyanat in 30 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt (3,74 g) wird unter Druck von Stickstoff über 50 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3 cm, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt wird in Petrolether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Petrolether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet. Man löst 0,3 g des erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 1,8 g) in 5 ml Ethanol, wozu man 0,07 ml Methansulfonsäure gibt. Nach 1 Stunde Rühren bei 20ºC wird das Produkt in absolutem Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,29 g 2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5- de]-[1,4]-benzothiazin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 262ºC.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;
% berechnet C: 35,48 H: 2,98 F: 15,30 N: 7,52 O: 12,89 S: 25,83
% gefunden C: 35,4 H: 2,9 F: 15,1 N: 7,5 S: 26,1
Das 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt wie in Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 16 ml einer (etwa 0,3 M) Lösung von Lithium-tetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran und 930 mg 7-Trifluormethyl-1H-[1,4]-benzothiazin-3-on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei 20ºC gerührt, dann setzt man langsam 2 ml destilliertes Wasser hinzu und rührt 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und entfernt. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 410 mg 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (2H, m, SCH&sub2;); 3,60 (2H, m, NCR&sub2;); 6,65 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 6,85 (1H, s, NH); 7,05 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,08 (1H, s, CH arom.).
Das 7-Trifluormethyl-1H-[1,4]-benzothiazin-3-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man rührt eine Mischung von 7,9 g (5-Trifluormethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-phenylsulfanyl)-essigsäure-methylester und 12 ml Trifluoressigsäure in 15 ml Dichlormethan 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Mischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in Isopropylether suspendiert, filtriert, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen, zentrifugiert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,5 g 7-Trifluormethyl-1H-[1,4]-benzothiazin-3-on in Form eines hellen beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 168ºC.
Der (5-Trifluormethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-phenyl)-sulfanyl-essigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 20 g tert.-Butyl-4-trifluormethylphenylcarbamat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten unter Argon bei einer Temperatur von unter -20ºC, gibt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten 102 ml einer etwa 1,5 M Lösung von tert.- Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden und 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und danach setzt man bei -30ºC 1,5 g Schwefel hinzu. Dann wird die Mischung 1,5 Stunden lang gerührt, indem man die Temperatur nach und nach auf 20ºC ansteigen läßt, setzt 10,8 g Bromessigsäuremethylester hinzu und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Nach Zugabe von destilliertem Wasser wird die Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (29,5 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 400 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 6 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (90/10, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 6,2 g (5-Trifluormethyl-2-tert.- butoxycarbonylamino-phenyl)-sulfanyl-essigsäure-methylester in Form eines bernsteinfarbenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (200 MHz): 1,50 [9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;]; 3,60 (3H, s, OCH&sub3;); 3,90 (2H, s, SCH&sub2;CO); 7,65 (1H, dd; J = 2 und 8 Hz, CH arom.); 7,84 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.); 7,87 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 8,70 (1H, s, NH).
Das tert.-Butyl-4-trifluormethylphenylcarbamat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gießt eine Lösung von 163 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten und bei 0ºC in eine Lösung von 96 g 4-Trifluormethylanilin in 750 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei 80ºC gerührt und danach bis zur Trockne konzentriert. Man erhält ein Produkt, das wieder in 300 ml Ethylacetat gelöst wird. Die Lösung wird dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 136 g tert.- Butyl-4-trifluormethylphenylcarbamat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 121ºC.

BEISPIEL 14

Eine Lösung von 0,96 g Brom in 10 ml Essigsäure wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von unter 30ºC zu einer Lösung von 1,7 g (R,S)-4-Phenyl-6-trifluormethyl-1, 2,3, 4-tetrahydrochinolin und 1,3 g Kaliumthiocyanat in 40 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und auf 16 g Eis gegossen. Danach setzt man 18 ml Ammoniak (etwa 28%) und 25 ml Ethylacetat hinzu und filtriert anschließend. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (4,3 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 835 g neutralem Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 6,8 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2, Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt (1,1 g) wird in 3 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe von 5 ml 3,8 N Chlorwasserstoffsäure-Ether und Aufbewahrung 1 Stunde lang bei 5ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Ethylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g (R,S)-2-Imino-6-phenyl-8- trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,40 (2H, m, CH&sub2;); 4,05 und 4,20 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 4,45 (1H, t, J = 6 Hz, NCH); 7,20 (3H, m, 3 CH arom.); 7,40 (3H, m, 3 CH arom.); 8,30 (1H, s, CH arom.); 10,50 (2H, s breit, NH, HCl)
Das (R,S)-4-Phenyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 4,7 g Zinntetrachlorid wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von -78ºC zu einer Suspension von 6,6 g N-para-Toluolsulfonylmethyl-4-trifluormethylanilin in 100 ml Dichlormethan gegeben. Anschließend wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt und dann gibt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 2,1 g Styrol in 50 ml Dichlormethan hinzu. Dann wird die Mischung eine Stunde lang bei -78ºC und danach 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und anschließend mit 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach der Zugabe von 50 ml destilliertem Wasser und 250 ml Dichlormethan wird die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (5,6 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 1390 g neutralem Kieselgel 20- 45 um, enthalten in einer Kolonne von 6,8 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (85/15, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,3 g (R,S)-4-Phenyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,00 (2H, m, CH&sub2;); 3,05 und 3,25 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 4,15 (1H, t, J = 6 Hz, CH-Ph); 6,65 (2H, m, 3 CH arom. und NH); 6,85 (1H, s, CH arom.); 7,10 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CH arom.); 7,25 (2H, t, J = 7 Hz, 2 CH arom.); 7,30 (2H, t, J = 7 Hz, 2 CH arom.).
Das N-para-Toluolsulfonylmethyl-4-trifluormethylanilin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 26,75 g einer wäßrigen Lösung von Formaldehyd (37%) wird zu einer Lösung von 53,4 g Natrium-para-toluolsulfonat in 600 ml destilliertem Wasser gegeben. Anschließend wird die Mischung gerührt, und dann setzt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten und bei einer Temperatur von unter 30ºC eine Lösung von 48,3 g Trifluormethylanilin in 900 ml einer wäßrigen 0,033 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure hinzu. Danach wird die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Das erhaltene feuchte Produkt (161,2 g) wird in 900 ml siedendem Methanol gelöst, und nach Abkühlung und Aufbewahrung 1 Stunde lang bei 5ºC werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 600 ml auf 5ºC gekühltem Methanol gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 75,9 g N-para-Toluolsulfonylmethyl-4-trifluormethylanilin, Schmelzpunkt = 135ºC.

BEISPIEL 15

Eine Lösung von 0,62 g Brom in 3 ml Essigsäure wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von unter 30ºC zu einer Lösung von 1,06 g (R,S)-4-(N-Methyl-acetamido)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 0,83 g Kaliumthiocyanat in 15 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, auf 20 g Eis und 20 ml destilliertes Wasser gegossen und zweimal mit insgesamt 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen, Extrakte werden entfernt und die wäßrige Phase mit 20 ml Ammoniak (28%) alkalisiert und dreimal mit insgesamt 45 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,44 g) wird in 1 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe von 5 ml 1,5 N Chlorwasserstoffsäure-Ether wird die Mischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC aufbewahrt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Ethylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g (R,S)-N-(2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo(5,4,3-ij]-chinol-6-yl)-N-acetamid-Hydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 200ºC (Zersetzung).
Das (R,S)-4-(N-Methyl-acetamido)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 3,25 g Zinntetrachlorid wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von -78ºC zu einer Suspension von 1,65 g N-para-Toluolsulfonylmethyl-4-trifluormethylanilin in 25 ml Dichlormethan gegeben. Anschließend wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt und dann gibt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 0,5 g N-Methyl-N-vinyl-acetamid in 15 ml Dichlormethan hinzu. Dann wird die Mischung eine Stunde lang bei -78ºC und danach 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Dichlormethan gewaschen, wieder in 20 ml destilliertem Wasser suspendiert und die gerührte Mischung mit 60 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert sowie dreimal mit insgesamt 70 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,06 g (R,S)-4- (N-Methyl-acetamido)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines gelben Lackes.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 393K, δ in ppm (400 MHz): 2,00 (2H, m, CH&sub2;); 2,15 (3H, s, COCH&sub3;); 2,70 (3H, s, NCH&sub3;); 3,40 (2H, m, NCH&sub2;); 5,50 (1H, s breit, NCH); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,00 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.); 7,25 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 16

Eine Lösung von 0,86 g Brom in 3,5 ml Essigsäure wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von unter 30ºC zu einer Lösung von 1,25 g (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-4-methanol und 1,15 g Kaliumthiocyanat in 20 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, auf 30 g Eis und 30 ml destilliertes Wasser gegossen und mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird entfernt und die wäßrige Phase mit 30 ml Ammoniak (28%) alkalisiert und dreimal mit insgesamt 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,09 g) wird in 10 ml Methanol gelöst, und nach Zugabe von 15 ml 1,2 N Chlorwasserstoffsäure-Ether wird die Mischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC aufbewahrt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Ethylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Eine Menge von 0,56 g des erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 0,9 g) wird in 56 ml destilliertem Wasser von 50ºC suspendiert und nach Zugabe von Entfärbungskohle und Filtration wird das Filtrat unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,46 g) wird in 5 ml Aceton suspendiert, filtriert, zweimal mit insgesamt 6 ml Aceton gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,41 g (R,S)-(2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinol- 6-yl)-methanol-Hydrochlorid in Form eines gelblich weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 2,20 (2H, m, CH&sub2;); 3,29 (1H, t, J = 6 Hz, CH); 3,70 (2H, m, OCH&sub2;); 4,10 und 4,30 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 5,20 (1H, t, J = 6 Hz, OH); 7,85 (1H, s, CH arom.); 8,30 (1H, s, CH arom.); 10,80 (2H, s, NH, HCl).
Das (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-methanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 16,25 g Zinntetrachlorid wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von -78ºC zu einer Suspension von 8,2 g N-para-Toluolsulfonylmethyl-4-trifluormethylanilin in 125 ml Dichlormethan gegeben. Anschließend wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt und dann gibt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten und bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 3,6 g Allylalkohol in 75 ml Dichlormethan hinzu. Dann wird die Mischung zwei Stunden lang bei -78ºC und danach 80 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und anschließend mit 500 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach der Zugabe von 125 ml destilliertem Wasser, 125 ml Dichlormethan, Filtration und Dekantieren wird die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 250 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (5,6 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 380 g neutralem Kieselgel 20- 45 um, enthalten in einer Kolonne von 6,4 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,25 g (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-methanol in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,65 und 1,96 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,80 (1H, m, CH); 3,20 (2H, m, NCH&sub2;); 3,50 (2H, m, OCH&sub2;); 4,80 (1H, t, J = 6 Hz, OH); 6,50 (1H, s, NH); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,15 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 7,25 (1H, s, CH arom.).

BEISPIEL 17

Eine Lösung von 3,38 g (R,S)-N-(2-Imino-8-trifluormethyl-5,6- dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinol-6-yl)-N-acetamid in 340 ml einer wäßrigen 2 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, 75 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 100ºC bis zur Trockne konzentriert. Eine Suspension von 1 g des erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 3,56 g) in 60 ml Essigsäure wird 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 6 ml Essigsäure und zweimal mit insgesamt 10 ml Ethylether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,74 g (R,S)-N-Methyl-(2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H, 4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinol-6-yl)-amin-Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 2,45 und 2,80 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,65 (3H, s, NCH&sub3;); 4,40 (2H, m, NCH&sub2;); 4,80 (1H, m, NCH); 8,20 (1H, s, CH arom.); 8,55 (1H, s, CH arom.); 10,10 (2H, s, NH, HCl); 11,20 (2H, s breit, NH, HCl).

BEISPIEL 18

Eine Lösung von 0,4 g Brom in 5 ml Essigsäure wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 25ºC zu einer Lösung von 0,68 g (R,S)-4-(1-Pyrrolidinyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 0,53 g Kaliumthiocyanat in 15 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird die Mischung 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, auf eine Mischung von 40 g Eis und 40 ml destilliertem Wasser gegossen, mit 35 ml Ammoniak (28%) alkalisiert und dreimal mit insgesamt 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 30ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,68 g) wird in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von Entfärbungskohle 5 Minuten lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 ml Chlorwasserstoffsäure-Ether versetzt und 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC aufbewahrt. Der erschienene Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml wasserfreiem Ether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,29 g (R,S)-2-Imino-6-(1-pyrrolidinyl)-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin in Form eines blaßgelben Pulvers, Schmelzpunkt = 223ºC (Zersetzung).
Das (R,S)-4-(1-Pyrrolidinyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 11 ml einer Lösung des Komplexes Boran-methylsulfid zu 2 mol/Liter in Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer unter Atmosphäre von Argon gehaltenen Lösung von 1,42 g (R,S)-4- (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird die Mischung 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann setzt man langsam 20 ml destilliertes Wasser hinzu, rührt 15 Minuten lang und extrahiert viermal mit insgesamt 50 rül Dichlormethan. Danach werden die organischen Extrakte vereinigt, zweimal mit insgesamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 30ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,25 g) wird in 25 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung dreimal mit insgesamt 30 ml einer wäßrigen 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, mit 40 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisiert und dreimal mit insgesamt 60 ml Dichlormethan extrahiert. Danach werden die organischen Extrakte vereinigt, mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 30ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,56 g (R,S)-4-(1-Pyrrolidinyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 99ºC.
Das (R,S)-2-Imino-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-8-trifluormethyl-5,6- dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 0,64 g Brom in 5 ml Essigsäure wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 25ºC zu einer Lösung von 1 g (R,S)-4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 0,85 g Kaliumthiocyanat in 25 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, auf eine Mischung von 60 g Eis und 60 ml destilliertem Wasser gegossen und mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase entfernt und die wäßrige Phase mit 75 ml Afrtmoniak (28%) alkalisiert und viermal mit insgesamt 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 30ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,9 g) wird in 20 ml wasserfreiem Ethylether gelöst und die Mischung 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt. Der erschienene Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml wasserfreiem Ether gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,7 g (R,S)-2-Imino-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-8-trifluormethyl- 5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin, Schmelzpunkt = 171ºC.
Das (R,S)-4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 13 g Zinntetrachlorid wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von -78ºC zu einer Suspension von 6,6 g N-para-Toluolsulfonylmethyl-4-trifluormethylanilin in 100 ml Dichlormethan gegeben. Anschließend wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt und dann gibt man tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 2,2 g 1-Vinyl-2-pyrrolidinon in 60 ml Dichlormethan hinzu. Dann wird die Mischung zwei Stunden lang bei -78ºC und danach 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 ml Dichlormethan gewaschen, danach in 400 ml destilliertem Wasser und 400 ml Dichlormethan suspendiert, die gerührte Mischung mit 400 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und filtriert. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase dreimal mit insgesamt 600 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man ethält auf diese Weise 4,9 g (R,S)-4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines weißen Pulvers, Schmelzpunkt = 139ºC.

BEISPIEL 19

Eine Lösung von 2,1 g Brom in 10 ml Essigsäure wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 25ºC zu einer Lösung von 2,93 g 7-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-4H- [1,4]-benzoxazin und 2,83 g Kaliumthiocyanat in 40 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, auf 40 g Eis gegossen, mit 40 ml Ammoniak (28%) alkalisiert und dreimal mit insgesamt 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kpa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (3,1 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 30 g neutralem Kieselgel 20- 45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (95/5, Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt (0,8 g) wird in 5 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe von 2 ml 6,5 N Chlorwasserstoffsäure-Ethanol und Aufbewahrung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 2 ml Ethanol gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (0,13 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,7 g 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzoxazin- Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (400 MHz): 4,40 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;); 4,60 (2H, t, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,20 (1H, s, CH arom.); 7,70 (1H, s, CH arom.); 10,80 (2H, s breit, NH, HCl).
Das 7-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-4H-[1,4]-benzoxazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu 18 ml einer unter inerter Atmosphäre gehaltenen 0,5 M Lösung von Lithium-tetrahydroaluminat in Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur von etwa 5ºC eine Lösung von 3,49 g 7-Trifluormethoxy-4H-[1,4]-benzoxazin-3-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, und danach setzt man langsam 15 ml destilliertes Wasser hinzu, wobei die Temperatur unter 15ºC gehalten wird. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat dreimal mit insgesamt 150 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die organischen Extrakte vereinigt, dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,98 g 7-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-4H-[1,4]-benzoxazin in Form eines gelben Feststoffes.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 3,30 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;); 3,70 (1H, s breit, NH); 4,20 (2H, t, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 6,45 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 6,55 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 6,60 (1H, d, J = 2 Hz, CH arom.).
Das 7-Trifluormethoxy-4H-[1,4]-benzoxazin-3-on kann auf die folgende. Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,6 g Chloracetylchlorid in 85 ml Chloroform wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 5ºC zu einer Lösung von 9,85 g 2-Amino-7-trifluormethoxyphenol und 9,8 g Triethylbenzylammoniumchlorid in 170 ml Chloroform gegeben, das in Suspension 17,3 g Natriumhydrogencarbonat enthält. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, danach 5 Stunden zum Sieden erhitzt, auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt, und unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 170 ml destilliertem Wasser suspendiert, der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 255 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (8,78 g) wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 200 g neutralem Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 5,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,49 g 7-Trifluormethoxy-4H-[1,4]-benzoxazin-3-on in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 150ºC.
Das 2-Amino-7-trifluormethoxy-phenol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 12 g tert.-Butyl-N-(2-hydroxy-4-trifluormethoxyphenyl)-carbamat wird innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 25ºC zu 225 ml einer 6,5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Dioxan gegeben. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und danach unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,85 g 2-Amino- 7-trifluormethoxy-phenol-Hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei 170ºC sublimiert.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 6,90 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 7,05 (1H, s, CH arom.); 7,45 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 9,50 (3H, s breit, NH&sub2;-HCl); 11,20 (1H, s, OH).
Das tert.-Butyl-N-(2-hydroxy-4-trifluormethoxyphenyl)-carbamat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 69 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde bei -70ºC zu einer unter inerter Atmosphäre gehaltenen Lösung von 12 g tert.- Butyl-N-(4-trifluormethoxyphenyl)-carbamat in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden lang bei -20ºC gerührt, auf -70ºC abgekühlt, und dann werden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 13,9 g Trimethylborat zugesetzt. Danach wird die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei -20ºC gerührt, und dann werden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei -5ºC 7,8 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wird wieder 5 Minuten lang gerührt, und dann werden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei -0ºC 28,6 ml Wasserstoffperoxid (16%) zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, indem man die Temperatur wieder auf 20ºC ansteigen läßt, und dann werden 65 ml destilliertes Wasser und 170 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die etherische Phase mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit, mit destilliertem Wasser und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2,2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 12 g tert.-Butyl-N-(2-hydroxy-4-trifluormethoxyphenyl)-carbamat in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 102ºC.

BEISPIEL 20

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 3,8 g Brom, verdünnt in 21 ml Essigsäure, 5,3 g Kaliumthiocyanat und 5,5 g (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-methanol in 71 ml Essigsäure, und erhält auf diese Weise 0,6 g (R,S)-2-Imino- 8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-4- methanol-Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 265ºC (Zersetzung).
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;N&sub2;OS
% berechnet C: 44,38 H: 3,72 Cl: 10,92 F: 17,55 N: 8,63 O: 4,93 S: 9,87
% gefunden C: 44,6 H: 4,1 Cl: 11,0 F: 17,1 N: 8,5 S: 9,5
Das (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-methanol kann wie in Beispiel 1 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,4 g 6-Trifluormethylchinolin-2-methanol und 0,5 g Platinoxid in 60 ml Methanol. Man erhält auf diese Weise 5,5 g (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-methanol in Form eines klären Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, d in ppm (300 MHz): 1,55 und 1,85 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,75 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;); 3,40 (1H, m, NCH); 3,48 (2H, t breit, CH&sub2;O); 4,90 (1H, t, J = 5 Hz, OH); 6,40 (1H, s, NH); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,20 (2H, m, CH arom.).
Das 6-Trifluormethylchinolin-2-methanol kann wie in Beispiel 7 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 45,5 g 2-Methyl-6-trifluormethylchinolin-1-oxid in 200 ml Essigsäureanhydrid.
Man erhält auf diese Weise 6,4 g 6-Trifluormethylchinolin-2- methanol in Form eines bräunlichen Feststoffes, Schmelzpunkt = 85ºC.
Das 2-Methyl-6-trifluormethylchinolin-1-oxid kann wie in Beispiel 6 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10,5 g 2-Methyl-6-trifluormethylchinolin und 41 g 3-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Dichlormethan. Man erhält auf diese Weise 11,6 g 2-Methyl-6-trifluormethylchinolin-1-oxid in Form eines pastösen Feststoffes.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz) 2,75 (3H, s, CH&sub3;); 7,45 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,75 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,90 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 8,15 (1H, s, CH arom.); 8, 90 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 21

Man verfährt wie in Beispiel 9, jedoch ausgehend von 1 g 2-Imino- 8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin und 4,2 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) in 20 ml Dichlormethan, und erhält auf diese Weise 720 mg 2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin- 6,6-dioxid-Methansulfonat in Form eines weißen Pulvers, das oberhalb von 260ºC schmilzt.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S&sub3;
% berechnet C: 32,67 H: 2,74 F: 14,09 N: 6,93 S: 23,79
% gefunden C: 32,75 H: 2,58 F: 14,17 N: 6,94 S: 24,02

BEISPIEL 22

Man gibt eine Menge von 2,07 g Brom, verdünnt in 6,75 ml Essigsäure, tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC sowie unter Argon zu einer Lösung von 3,6 g Kaliumthiocyanat und 3,43 g 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[b]-[1,4]-selenazin in 52 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) eluiert und zu 2,2 g eines blaßgelben Feststoffes gelangt. Dieser letztere liefert nach Entfärben mit Hilfe von Pflanzenkohle in Ethylether unter Rückfluß 2,7 g 2-Imino-8-trifluormethyl-4,5- dihydro-2H-thiazolo[5,4,3-ed]-1,4-benzoselenazin in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 130ºC.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 3,30 (2H, t, J = 6 Hz, SeCH&sub2;); 4,30 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;); 7,60 (1H, s, CH arom.); 7,75 (1H, s, CH arom); 8,80 (1H, s, NH).
Das 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-[1,4]-selenazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 10,5 g 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[b]-[1,4]-selenazin-3-on in 255 ml Töluöl gibt man tropfenweise unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 35,5 ml einer 2 N Lösung des Komplexes Boran-methylsulfid in Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung zum Sieden gebracht und 1 Stunde und 45 Minuten dort gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC wird die Mischung mit 600 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hydrolysiert und danach dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Nach Verreiben des Rückstandes in Petrolether erhält man 9,65 g 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-[1,4]- selenazin in Form von weißlichen Kristallen, Schmelzpunkt = 55ºC.
Das 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-[1,4]-selenazin-3-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 17 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylselanyl)-essigsäure-ethylester in 150 ml Dichlormethan werden 15 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 29 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Reaktionsmischung mit 250 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Danach wird die organische Phase mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Nach Verreiben des Rückstandes in einer Mischung von Ethylether und Petrolether erhält man 10,5 g 7-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-[1,4]-selenazin-3-on in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 207ºC.
Der 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylselanyl)-essigsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 14,47 g tert.-Butyl-N-[2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenyldiselanyl)-4-trifluormethylphenyl]-carbamat in einer Mischung von 100 ml Ethanol und 150 ml Tetrahydrofuran gibt man nach und nach bei einer Temperatur von etwä 20ºC und unt er Argon 1 g Natrium-tetrahydroborat. Nach 10 Minuten gießt man tropfenweise eine Lösung von 7,5 g Bromessigsäure-ethylester in 5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend setzt man von neuem 0,6 g Natrium-tetrahydroborat in mehreren Portionen innerhalb von 1 Stunde zu. Danach wird die Reaktionsmischung in 150 ml einer etwa 4 N Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit 250 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird bis zum Erscheinen von zwei Phasen konzentriert und der Rückstand von neuem mit 200 ml Ethylether extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Dann wird das rohe Produkt wieder bei einer Temperatur von etwa 20ºC und unter Argon in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man setzt nach und nach 0,5 g Natrium-tetrahydroborat und dann 3 g Bromessigsäure-ethylester hinzu. Nach etwa 20 Minuten behandelt man das Ganze mit 200 ml einer etwa 4 N Lösung von Ammoniumchlorid und extrahiert zweimal mit 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Nach dem Verreiben des Rückstandes in Petrolether erhält man 10,85 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylselanyl)-essigsäure-ethylester in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 69ºC.
Das tert.-Butyl-N-[2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenyldiselanyl)-4-trifluormethylphenyl]-carbamat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 42 g tert.-Butyl-4-Trifluormethylphenyl-carbamat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten unter Atmosphäre von Argon und auf einer Temperatur von unter -20ºC, gibt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten 200 ml einer etwa 1,7 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und dann setzt man bei -30ºC 13,5 g Selenpulver hinzu. Danach wird die Mischung 35 Minuten lang bei etwa -15ºC gerührt und anschließend mit 100 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid versetzt, wonach man die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen läßt. Die Lösung wird dann bei dieser Temperatur in Kontakt mit Luft 18 Stunden lang gerührt und danach mit 600 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird über Kieselgel filtriert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (65/35 Vol.) eluiert. Nach dem Verreiben in Petrolether erhält man 39,1 g tert.-Butyl-N-[2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenyldiselanyl)-4-trifluormethylphenyl]-carbamat in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 150ºC.

BEISPIEL 23

Man gibt eine Menge von 5,05 g Brom, verdünnt in 10 ml Essigsäure, tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 9,3 g Kaliumthiocyanat und 4 g 3,3-Difluor-6-trlfluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinol in 180 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (65/35 und danach 35/65 Vol.) eluiert und zu einem gelben Öl gelangt. Dieses wird wieder in Ethylether gelöst und mit einer Lösung Chlorwasserstoffsäure-Ether versetzt. Der erhaltene Feststoff wird in Isopropanol gelöst und durch Zugabe von Isopropylacetat ausgefällt. Man erhält 0,32 g (R,S)-5,5-Difluor- 6-hydroxy-2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo- [5,4,3-ij]-chinolin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 200ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 4,75 (2H, m, NCH&sub2;); 5,30 (1H, dd, J = 9 und 3 Hz, OCH); 7,15 (1H, s, OH); 8,00 (1H, s, CH arom.); 8,50 (1H, s, CH arom); 11,20 (2H, s, NH, HCl).
Das 3,3-Difluor-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 10,76 g 3,3-Difluor-4-hydroxy-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinon in 250 ml Toluol gibt man tropfenweise unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 30 ml des Komplexes Boran-methylsulfid. Anschließend wird die Reaktionsmischung zum Sieden gebracht und 1 Stunde und 10 Minuten dort gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC wird die Mischung mit 100 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hydrolysiert und danach die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Ethylether extrahiert. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Nach Verreiben des Rückstandes in Petrolether erhält man 7,1 g 3,3-Difluor-6-trifluormethyl-1, 2, 3,4-tetrahydro-4-chinolinol in Form von rosafarbenen Kristallen, Schmelzpunkt = 110ºC.
Das 3,3-Difluor-4-hydroxy-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolinon kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 11,85 g 3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethylphenyl)-2,2-difluor-3-hydroxy-propansäure-ethylester in 65 ml Dioxan gibt man 35 ml etwa 6 N Chlorwasserstoffsäure- Dioxan. Nach 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert, danach der Rückstand mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Nach dem Verreiben des Rückstandes in Petrolether erhält man 6,8 g 3,3-Difluor-4-hydroxy-6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinon in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 171ºC.
Der 3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethylphenyl)-2,2- difluor-3-hydroxy-propansäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,45 g 2-Formyl-4-trifluormethylphenyl-aminocarbonsäure-tert.-butylester in 10 ml Dioxan werden 1,22 g Bromdifluoressigsäure-ethylester, 0,75 g Zinkpulver und 0,3 g Iod gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang mit Ultraschall behandelt, wobei die Temperatur 30ºC bis 50ºC durchläuft. Nach dem Abkühlen auf etwa 0ºC und Zugabe von 100 ml Ethylacetat wird die Mischung filtriert, und dann setzt man eine gesättigte Lösung von Natriumchlorid hinzu. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.) eluiert, um zu 0,85 g 3-(2- tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethylphenyl)-2,2-difluor-3- hydroxy-propansäure-ethylester in Form eines klaren Öles zu gelangen.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,50 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 4,28 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 5,65 (1H, m, OCH); 7,42 (1H, d, J = 4 Hz, OH); 7,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,76 (1H, s, CH arom); 7,94 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom); 9,18 (1H, s, NH).
Der 2-Formyl-4-trifluormethylphenyl-aminocarbonsäure-tert.-butylester kann nach der in C. A. 107: 39815x beschriebenen Methode hergestellt werden.

BEISPIEL 24

Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch ausgehend von 1,55 g Brom in 2 ml Essigsäure, 2,8 g Kaliumthiocyanat und 2,3 g 3,3-Difluor- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 30 ml Essigsäure. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.) eluiert, um zu etwa 0,35 g eines weißlichen Feststoffes zu gelangen, Schmelzpunkt = 85ºC. Dieser wird in Ethylether gelöst, und dann setzt man 0,1 ml Methansulfonsäure hinzu. Nach dem Verreiben des erhaltenen Feststoffes in Ethylether erhält man 0,35 g 5,5-Difluor-2-imino-8-trifluormethyl-5,6- dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 235ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,35 (3H, s, CH&sub3;SO&sub3;H); 3,80 (2H, t, J = 16 Hz, CH&sub2;); 4, 65 (2H, t, J = 13 Hz, CH&sub2;); 7,90 (1H, s, CH arom.); 8,40 (1H, s, CH arom); 10,70 (2H, s, NH).
Das 3,3-Difluor-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3,3-Difluor-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinol in 15 ml Dichlormethan gibt man unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 1 ml Triethylsilan und 3 ml Trifluoressigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und zweimal mit einer Mischung von Ethylacetat und Ethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit einer verdünnten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (80/20, Vol.) eluiert, um zu 0,18 g 3,3-Difluor-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in Form eines farblosen Öles zu gelangen.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 3,30 (2H, t, J = 15 Hz, CH&sub2;); 3,55 (2H, t, J = 12 Hz, NCH&sub2;); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 6,83 (1H, s, NH); 7,30 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,32 (1H, s, CH arom.).

BEISPIEL 25

Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch ausgehend von 2,93 g Brom in 5 ml Essigsäure, 5,3 g Kaliumthiocyanat und 3,7 g 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin in 60 ml Essigsäure. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (95/5 Vol.) eluiert, um zu etwa 1,8 g eines gelben Öles zu gelangen. Dieses wird in Ethylether gelöst, und dann setzt man Chlorwasserstoffsäure-Ether hinzu. Nach dem Verreiben des erhaltenen Feststoffes in Ethylether wird dieser mittels Filtration isoliert und wieder in Wasser gelöst. Anschließend wird die Lösung mit Ammoniak (20%) alkalisiert und zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird über eine Koldnne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Tetrahydrofuran/Cyclohexan/Ethanol (59,7/40/ 0,3 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,75 g 2-Imino-8- trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-de]-chinoxalin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 112ºC.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 3,40 (2H, d, J = 5 Hz, NCH&sub2;); 3,80 (2H, d, J = 5 Hz, NCH&sub2;); 6,43 (1H, s, NH); 6,78 (1H, s, CH arom.); 7,12 (1H, s, CH arom); 8,35 (1H, s, NH).
Das 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin kann nach der von Rao et coll., J. Heterocycl. Chem., (1973), 10(2), 231-5 beschriebenen Methode hergestellt werden.

BELSPIEL 26

Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch ausgehend von 0,45 g Brom in 2 ml Essigsäure, 0,7 g 2-Hydroxymethyl-7-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin und 0,6 g Kaliumthiocyanat in 10 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt wird in Isopropylether und Ethylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man löst 0,188 g des auf diese Weise erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 0,470 g) in 15 ml Ethanol, wozu man 0,044 ml Methansulfonsäure gibt. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und das Produkt in 10 ml Aceton aufgenommen, mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 ml Aceton gewaschen und danach 16 Stunden lang unter dem belüfteten Abzug getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,215 g 5-Hydroxymethyl-2- imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]- benzothiazin-Methansulfonat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 216ºC.
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
% berechnet C: 35,82 H: 3,26 F: 14,16 N: 6,96 O: 15,90 S: 23,90
% gefunden C: 35,91 H: 3,13 F: 14,12 N: 6,73 SS 24,11
Das 2-Hydroxymethyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,7 g 2-Methoxycarbonyl-7-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin in 50 ml Toluol und etwa 10 ml Tetrahydrofuran, gehalten unter Argon, gibt man schnell 6 ml einer etwa 2 M Lösung des Komplexes Boran-dimethylsulfid in Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, und nach Rückkehr auf 20ºC wird sie mit 70 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Ethylacetat hydrolysiert. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat dekantiert. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wird über 35 g Kieselgel 20- 45 um, enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (75/25, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,72 g 2-Hydroxymethyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 80ºC.
Das 2-Methoxycarbonyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]- benzothiazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt eine Mischung von 2,55 g 2-Methoxycarbonyl-7-trifluormethyl-4H-[1,4]-benzothiazin und 9 g Magnesium in Spänen in 100 ml Methanol auf etwa 45ºC. Nach dem Starten der Reaktion steigt die Temperatur bis zum Rückfluß an und hält sich dort von selbst. Nach Rückkehr auf 20ºC verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Methanol und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei etwa 0ºC mit 154 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert, 1 Stunde lang gerührt und danach über ein Bett von Celite 545 filtriert. Das Celite wird nacheinander mit 500 ml Dichlormethan und 40 ml Aceton gewaschen. Dann wird die organische Phase mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,75 g 2-Methoxycarbonyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]- benzothiazin in Form eines braunen Öles, das so wie es ist weiter verwendet wird.
Das 2-Methoxycarbonyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man rührt eine Mischung von 7,8 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino- 5-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-3-dimethylamino-acrylsäuremethylester, 10,3 g Trifluoressigsäure und 80 ml wasserfreies Dichlormethan 24 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck bis zur Trockne nimmt man den Rückstand mit 200 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf und extrahiert zweimal mit 200 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt wieder in Isopropylether suspendiert. Danach wird der Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,57 g 2-Methoxycarbonyl-7-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 238ºC.
Der 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine unter Argon gehaltene Mischung von 10,95 g (5-Trifluormethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-phenyl)-sulfanylessigsäure-methylester, 15,5 g tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)- methan und 300 ml wasserfreies Dichlormethan 7 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Rückkehr auf etwa 20ºC und 16 Stunden Rühren wird die Mischung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt wieder in 20 ml Isopropylether suspendiert. Der Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,4 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-methylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 139ºC.
Das Filtrat des vorstehend erhaltenen Feststoffes wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 75 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (80/20, Vol.) eluiert. Man gewinnt auf diese Weise 4,45 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethylphenylsulfanyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-methylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 140ºC.

BEISPIEL 27

Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch ausgehend von 6,55 g Brom in 20 ml Essigsäure, 9,6 g (R,S)-2-Methyl-7-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin und 8,9 g Kaliumthiocyanat in 100 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt wird unter Druck von Stickstoff (150 kPa) über 120 g Kieselgel 20-45 um, enthalten in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50, Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt (9,9 g) wird in 150 ml absolutem Ethanol gelöst, und dann setzt man 2,7 ml Methansulfonsäure hinzu. Nach 5 Stunden und 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird das Produkt mittels Filtration abgetrennt, mit absolutem Ethanol und danach mit Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,7 g (R,S)-2-Imino-5-methyl-8-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- thiazolo[3,4,5-de]-[1,4]-benzothiazin-Methansulfonat in Form von gelblich weißen Kristallen, die bei einer Temperatur von über 260ºC schmelzen.
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;
% berechnet C: 37,30 H: 3,39 F: 14,75 N: 7,25 O: 12,42 S: 24,89
% gefunden C: 37,66 H: 3,24 F: 14,55 N: 7,30 S: 25,30
Das (R,S)-2-Methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Mischung von 11,5 g (R,S)-2-Methyl-7-trifluormethyl-2,4- dihydro-[1,4]-benzothiazin-3-on in 320 ml Toluol gibt man innerhalb von 10 Minuten 44 ml einer etwa 2 M Lösung des Komplexes Boran-dimethylsulfid in Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß gebracht und nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC wird sie in 400 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 200 ml destilliertem Wasser gegossen. Dann wird das Produkt zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und das auf diese Weise erhaltene Produkt wieder in Petrolether suspendiert, anschließend mittels Filtration abgetrennt, mit Petrolether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,60 g (R,S)-2-Methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 112ºC.
Das (R,S)-2-Methyl-7-trifluormethyl-2,4-dihydro-[1,4]-benzothiazin-3-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man rührt eine Mischung von 30,1 g (R,S)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester, 43 g Trifluoressigsäure und 90 ml Dichlormethan 16 Stuhden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird das Lösungsmittel mittels Konzentrieren unter reduziertem Druck entfernt und durch 150 ml Tetrahydrofuran ersetzt. Dann wird die Mischung 24 Stunden lang unter Rückfluß gebracht, anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt wieder in Isopropylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit Isopropylether gewaschen und danach unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,6 g (R,S)-2-Methyl-7-trifluormethyl-2,4-dihydro-[1,4]- benzothiazin-3-on in Form eines braunen Feststoffes, Schmelzpunkt = 200ºC.
Der (R,S)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 20 g tert.-Butyl-4-trifluormethylphenylcarbamat in 260 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten unter Argon bei einer Temperatur von unter -70ºC, gibt man tropfenweise innerhalb von 50 Minuten 100 ml einer etwa 1,7 M Lösung von tert.- Butyllithium in Pentan. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden und 30 Minuten lang bei einer auf etwa -20ºC gehaltenen Temperatur gerührt und danach wieder auf etwa -70ºC abgekühlt, bevor man 2,5 g Schwefel hinzusetzt und wieder auf etwa -20ºC ansteigen läßt, wobei man die Mischung dann 1 Stunde lang bei dieser Temperatur hält. Anschließend wird die Temperatur von neuem auf etwa -50ºC gebracht und man setzt auf einmal 13,95 g (R,S)-2- Brompropionsäure-ethylester hinzu. Danach wird die Temperatur wieder auf etwa 20ºC gebracht und man rührt auf diese Weise 48 Stunden lang. Nach Zugabe von destilliertem Wasser wird die Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 30,1 g (R,S)-2-(2-tert.- Butoxycarbonylamino-5-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester in Form eines bernsteinfarbenen Öles, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,08 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,39 (3H, d, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,50 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 4,00 (3H, m, SCH und OCH&sub2;); 7,72 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,67 (1H, s, CH arom); 8,05 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 8,52 (1H, s, NH).

BEISPIEL 28

Man gibt eine Menge von 0,87 g Brom, verdünnt in 5 ml Essigsäure, tropfenweise unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 1,2 g Kaliumthiocyanat und 1,4 g (R,S)-Dimethyl-(6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol-2-yl-methyl)-amin in 16 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (32%) alkalisiert und zweimal mit insgesamt 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1, danach 98/2 Vol.) eluiert und zu einem braunen Öl gelangt. Dieses wird wieder in Ethylether gelöst, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt, und danach setzt man eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol. Man erhält auf diese Weise 1 g (R,S)-Dimethyl-(2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinol-4-yl-methyl)-amin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei 210ºC unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;F&sub3;N&sub3;S
% berechnet C: 43,31 H: 4,67 Cl: 18,26 F: 14,68 N: 10,82 S: 8,26
% gefunden C: 43,0 H: 5,0 Cl: 18,0 F: 14,2 N: 10,5 S: 7,8
Das (R,S)-Dimethyl-(6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol-2- yl-methyl)-amin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 1,4 g Dimethyl-(6-trifluormethyl-chinol- 2-yl-methyl)-amin und 0,23 g Nickel(II)-chlorid-Hexahydrat in 21 ml Methanol gibt man unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC innerhalb von 30 Minuten 0,84 g Natrium-tetrahydroborät. Nach 18 Stunden und 21 Stunden Rühren bei dieser Temperatur setzt man in zwei Portionen 0,12 g Nickel(II)-chlorid-Hexahydrat und 0,42 g Natrium-tetrahydroborat hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch 18 Stunden nach der letzten Zugabe gerührt und danach unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ml einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure (10%) aufgenommen, danach mit Hilfe einer Lösung von Ammoniak (32%) alkalisiert und zweimal mit insgesamt 150 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die organischen Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1, danach 98/2 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,5 g (R,S)-Dimethyl- (6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol-2-yl-methyl)-amin in Form eines braunen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,50 und 1,90 (1H jeweils, m, CH&sub2;); zwischen 2,20 und 2,50 [8H, m, CH&sub2; und N(CH&sub3;)&sub2;]; 2,80 (2H, m, NCH&sub2;); 3,40 (1H, m, NCH); 5,00 (1H, s, NH); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,20 (2H, m, 2 CH arom).
Das Dimethyl-(6-trifluormethyl-chinol-2-yl-methyl)-amin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man rührt eine Lösung von 1,9 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethylchinolin in 20 ml Ethanol und 27,8 ml einer ethanolischen Lösung von Dimethylamin (36 g pro Liter) 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ml einer wäßrigen 0,25 N Lösung von Natriumhydroxid aufgenommen und anschließend zweimal mit insgesamt 45 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (50/50, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,4 g Dimethyl-(6-trifluormethyl-chinol-2- yl-methyl)-amin in Form eines braunen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 2,30 [6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;]; 3,70 (2H, s, NCH&sub2;); 7,65 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,80 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 8,05 (H, s, CH arom); 8,15 (2H, m, CH arom.).
Das 2-Chlormethyl-6-trifluormethyl-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt eine Suspension von 52,75 g 2-Methyl-6-trifluormethylchinolin, 33,2 g N-Chlorsuccinimid und 1,1 g Benzoylperoxid in 500 ml Tetrachlormethan unter Argon zum Sieden und hält sie dort 24 Stunden lang. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt, mit 20 ml Tetrachlormethan gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (97,5/2,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 24,1 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethyl-chinolin in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 66ºC.

BEISPIEL 29

Man verfährt wie in Beispiel 28, jedoch ausgehend von 1,47 g Brom in 4,7 ml Essigsäure, 2,05 g Kaliumthiocyanat und 2,5 g (R,S)- Ethylmethyl-(6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol-2-ylmethyl)-amin in 25 ml Essigsäure und läßt das Ganze 70 Stunden lang reagieren. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98,75/1,25 Vol.) eluiert, Um zu einem orangenen Öl zu gelangen. Dieses wird wieder in 30 ml Ethylether gelöst, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt, und dann setzt man eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol hinzu. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (R,S)-Ethylmethyl-(2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinol-4-yl-methyl)- amin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei etwa 280ºC unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 2,20 und 2,75 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,95 (3H, s, NCH&sub3;); zwischen 3,00 und 3,60 (6H, m, CH&sub2; und 2 NCR&sub2;); 5,45 (1H, m, NCH); 7,85 (1H, s, CH arom.); 8,30 (1H, s, CH arom).
Das (R,S)-Ethylmethyl-(6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol- 2-yl-methyl)-amin kann wie in Beispiel 28 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,4 g Ethylmethyl-(6-trifluormethyl-chinol-2- yl-methyl)-amin, dreimal 0,52 g Nickel(1I)-chlorid-Hexahydrat in 70 ml Methanol und dreimal 1,9 g Natrium-tetrahydroborat, und anschließender Hydrolyse mit Hilfe von 100 g Eis. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g (R,S)-Ethylmethyl-(6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol-2-yl-methyl)-amin in Form eines orangenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,05 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,45 und 1,85 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,25 (3H, s, NCH&sub3;); zwischen 2,25 und 2,90 (6H, m, CH&sub2; und 2 NCH&sub2;); 3,40 (1H, m, NCH); 5,00 (1H, s, NH); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,15 (2H, m, 2 CH arom.).
Das Ethylmethyl-(6-trifluormethyl-chinol-2-yl-methyl)-amin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man rührt eine Lösung von 3,5 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethylchinolin und 2,67 g Ethylmethylamin in 35 ml Ethanol unter Stickstoff und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 24 Stunden lang. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 70 ml destilliertem Wasser versetzt und danach zweimal mit insgesamt 105 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (75/25 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,4 g Ethylmethyl-(6-trifluormethyl-chinol-2-yl-methyl)- amin in Form eines braunen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 2,30 (3H, s, NCH&sub3;); 2,55 (2H, q, J = 6 Hz, NCR&sub2;); 3,85 (2H, s; NCR&sub2;); 7,75 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,87. (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 8,10 (1H, s, CH arom.); 8,20 (2H, m, 2 CH arom.).

BEISPIEL 30

Man verfährt wie in Beispiel 28, jedoch ausgehend von 1,13 g Brom in 3 ml Essigsäure, 1,6 g Kaliumthiocyanat und 2,8 g (R,S)-2-[4- (4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in 13 ml Essigsäure. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/l Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (R,S)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4Hthiazolo[5,4,3-ij]-chinolin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 60ºC.
Analyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub4;N&sub4;S
% berechnet C: 58,66 H: 4,92 F: 16,87 N: 12,44 S: 7,12
% gefunden C: 58,70 H: 4,98 F: 16,61 N: 12,43 S: 6,88
Das (R,S)-2-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 28 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g 2-[4-(4-Fluorphenyl)- piperazin-1-yl-methyl]-6-trifluormethyl-chinolin, 9,4 g Nickel(II)-chlorid-Hexahydrat in 50 ml Methanol und 3,4 g Natriumtetrahydroborat. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,8 g (R,S)-2-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von cremefarbenen Kristallen, Schmelzpunkt = 157ºC.
Das 2-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-6-trifluormethylchinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man rührt eine Lösung von 3 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethyl-chinolin und 6,6 g 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin in 80 ml Ethanol 70 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml destilliertem Wasser und 10 ml Ammoniak (32%) behandelt und dann zweimal mit insgesamt 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 4,4 g 2-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-6-trifluormethylchinolin in Form eines braunen Feststoffes, Schmelzpunkt = 113ºC.

BEISPIEL 31

Man verfährt wie in Beispiel 28, jedoch ausgehend von 0,85 g Brom in 5 ml Essigsäure, 1,18 g Kaliumthiocyanat und 1,5 g (R,S)-2- (Pyrrolidin-1-yl-methyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 16 ml Essigsäure. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert, um zu einem gelben Öl zu gelangen. Dieses wird wieder in Ethylether gelöst, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt, und dann setzt man eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol hinzu. Man erhält auf diese Weise 1,1 g (R,S)-2-Imino-(4-pyrrolidin-1-yl-methyl)-8- trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- Dihydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei etwa 270ºC unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;F&sub3;N&sub3;S
% berechnet C: 46,38 H: 4,87 Cl: 17,11 F: 13,76 N: 10,14 S: 7,74
% gefunden C: 46,4 H: 4,6 Cl: 16,8 F: 13,6 N: 10,1 S: 8,1
Das (R,S)-2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 28 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-6-trifluormethylchinolin, dreimal 0,74 g Nickel(II)-chlorid-Hexahydrat in 40 ml Methanol und dreimal 2,7 g Natrium-tetrahydroborat. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g (R,S)-2- (Pyrrolidin-1-yl-methyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,50 und 1,95 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 1,80 (4H, m, 2 CH&sub2;); zwischen 2,40 und 2,65 (6H, m, 3 NCH&sub2;); 2,75 (2H, m, CH&sub2;); 3,45 (1H, m, NCH); 6,20 (1H, s, NH); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,20 (2H, m, 2 CH arom.).
Das 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-6-trifluormethylchinolin kann wie in Beispiel 29 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethylchinolin und 2,6 g Pyrrolidin in 30 ml Ethanol. Das erhaltene rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/l Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-6-trifluormethylchinolin in Form eines orangenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,15 (4H, m, 2 CH&sub2;); 3,30 (4H, m, 2 NCH&sub2;); 4,50 (2H, s, NCH&sub2;); 7,90 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 8,15 (2H, m, 2 CH arom.); 8,25 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 8,35 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 32

Man verfährt wie in Beispiel 28, jedoch ausgehend von 0,64 g Brom in 3,7 ml Essigsäure, 0,89 g Kaliumthiocyanat und 1,2 g (R,S)-2- (Morpholin-4-yl-methyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 12 ml Essigsäure. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert, um zu einem braunen Öl zu gelangen. Dieses wird wieder in Ethylether gelöst, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt, und dann setzt man eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol hinzu. Man erhält auf diese Weise 0,8 g (R,S)-2-Imino-4-(morpholin-4-yl-methyl)-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Dihydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei etwa 263ºC unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;F&sub3;N&sub3;OS
% berechnet C: 44,66 H: 4,68 Cl: 16,48 F: 13,24 N: 9,76 O: 3,72 S: 7,45
% gefunden C: 45,1 H: 4,8 Cl: 15,9 F: 12,9 N: 9,7 S: 7,1
Das (R,S)-2-(Morpholin-4-yl-methyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 28 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,5 g 2-(Morpholin-4-yl-methyl)-6-trifluormethylchinolin, 0,98 g Nickel(II)-chlorid-Hexahydrat in 50 ml Methanol und 3,6 g Natrium-tetrahydroborat. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g (R,S)-2-(Morpholin-4-yl-methyl)- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines braunen Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,50 und 1,90 (1H jeweils, m, CH&sub2;); zwischen 2,30 und 2,50 (6H, m, 3 NCH&sub2;); 2,70 (2H, m, CH&sub2;); 3,50 (1H, m, NCH); 3,65 (4H, m, 2 OCH&sub2;); 6,10 (1H, s, NH); 6,65 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,15 (2H, m, 2 CH arom.).
Das 2-(Morpholin-4-yl-methyl)-6-trifluormethylchinolin kann wie in Beispiel 29 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethylchinolin und 3,18 g Morpholin in 30 ml Ethanol. Das erhaltene rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,5 g 2-(Morpholin-4-yl-methyl)-6-trifluormethylchinolin in Form eines orangenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 2,55 (4H, m, 2 NCH&sub2;); 3,75 (4H, m, 2 OCH&sub2;); 3,85 (2H, s, NCH&sub2;); 7,75 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,85 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); zwischen 8,10 und 8,25 (3H, m, 3 CH arom.).

BEISPIEL 33

Man bringt eine Lösung von 0,3 g (R,S)-2-Ethylsulfonylmethyl-8- thiocyanato-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 10 ml Ethanol zum Sieden und hält sie dort 74 Stunden lang. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Dichlormethan eluiert, um zu einem gelben Schaum zu gelangen. Dieser wird wieder in 20 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und anschließend unter Vakuum konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,2 g (R,S)-4-Ethylsulfonylmethyl-2- imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin in Form eines gelblichen Schaumes, Schmelzpunkt = 140ºC.
Analyse C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S&sub2;
% berechnet C: 46,14 H: 4,15 F: 15,64 N: 7,69 O: 8,78 S: 17,60
% gefunden C: 46,00 H: 3,84 F: 15,20 N: 7,51 S: 17,71
Das (R,S)-2-Ethylsulfonylmethyl-8-thiocyanato-6-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gibt eine Menge von 0,208 g Brom, verdünnt in 0,65 ml Essigsäure, tropfenweise unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 0,29 g Kaliumthiocyanat und 0,4 g (R,S)-2-Ethylsulfonylmethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 4 ml Essigsäure. Anschließend wird die Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (32%). Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat anschließend zweimal mit insgesamt 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält 0,2 g (R,S)-2-Ethylsulfonylmethyl-8-thiocyanato-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von blaßgelben Kristallen, Schmelzpunkt = 137ºC.
Das (R,S)-2-Ethylsulfonylmethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 1,3 g 2-Ethylsulfonylmethyl-6-trifluormethylchinolin-1-oxid mit 0,22 g Platinoxid in 14 ml einer Mischung von Methanol/Tetrahydrofuran (50/50 Vol.) wird unter einem Druck von 5 bar 1,5 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC hydriert. Nach der Filtration der Reaktionsmischung wird die organische Phase unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Das rohe Produkt wird zuerst über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98,75/1,25 Vol.) eluiert und danach über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,7 g (R,S)-2-Ethylsulfonylmethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 85ºC.
Das 2-Ethylsulfonylmethyl-6-trifluormethylchinolin-1-oxid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,8 g 2-Ethylsulfanylmethyl-6-trifluormethylchinolin in 80 ml Dichlormethan, gehalten unter Argon und gekühlt auf eine Temperatur von 5ºC, gibt man nach und nach 6,2 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%) und läßt das Ganze 16 Stunden bei einer Temperatur von etwä 20ºC reagieren. Dann setzt man 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat sowie 30 ml Dichlormethan hinzu und setzt das Rühren noch bis zur Beendigung der Gasentwicklung fort. Nach der Trennung der zwei Phasen wird die wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (4 kpa) bei einer Temperatur von 20ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,3 g 2-Ethylsulfonylmethyl-6-trifluormethylchinolin-1-oxid in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 166ºC.
Das 2-Ethylsulfanylmethyl-6-trifluormethylchinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 1,2 g einer Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (60%) in 5 ml Dimethylformamid, unter Argon gehalten und gekühlt auf 5ºC, gibt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 1,9 g Ethanthiol in 20 ml Dimethylformamid. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 20ºC gerührt, und nach Abkühlung auf etwa 5ºC innerhalb von 1 Stunde mit einer Lösung von 6,7 g 2-Chlormethyl-6-trifluormethylchinolin in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Danach wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und anschließend bei etwa 5ºC mit 100 ml destilliertem Wasser hydrolysiert. Dann wird die Mischung zweimal mit insgesamt 75 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit Dichlormethan eluiert.
Man erhält auf diese Weise 5,6 g 2-Ethylsulfanylmethyl-6-trifluormethylchinolin in Form eines braunen Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,20 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 2,48 (2H, q, J = 6 Hz, SCH&sub2;); 4,00 (2H, s, SCH&sub2;); 7,65 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,85 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, CH arom.); 8,10 (2H, m, 2 CH arom.); 8,20 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 34

Man gibt eine Lösung von 0,4 g Brom in 1 ml Essigsäure tropfenweise innerhalb von 2 Minuten zu einer Suspension von 0,79 g Kaliumselenocyanat in 10 ml Essigsäure. Nach Rühren 1 Stunde lang bei etwa 20ºC setzt man eine Lösung von 0,5 g 6-Trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 1 ml Essigsäure hinzu und rührt 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung von 20 g Eis und 20 g destilliertem Wasser gegossen. Dann entfernt man einen unlöslichen Anteil mittels Filtration, alkalisiert das Filtrat mit 15 ml einer wäßrigen Lösung von Ammoniak (28%) und extrahiert dreimal mit 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Dann suspendiert man 0,25 g des erhaltenen Produktes (von 0,34 g) in insgesamt 7,5 ml Ethylether, wozu man tropfenweise 1 ml etwa 3,8 M Chlorwasserstoffsäure-Ether gibt. Nach 10 Minuten Rühren bei etwa 20ºC wird das Produkt mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 2,5 ml Ethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,25 g 2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-selenazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 172ºC.
Analyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;Se
% berechnet C: 38,67 H: 2,95 Cl: 10,38 F: 16,68 N: 8,20
% gefunden C: 37,82 H: 3,00 Cl: 10,47 F: 14,77 N: 7,72 H&sub2;O: 3,6

BEISPIEL 35

Man rührt eine Mischung von 1 g (R,S)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-2-trifluormethyl-carbonylimino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin, 10 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat (10%), 10 ml Aceton und 10 ml Methanol 7 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Mischung mit 50 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und zweimal mit 50 ml und mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98,75/1,25 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,7 g (R,S)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-imino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffes; Schmelzpunkt = 52ºC.
Analyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub4;N&sub4;OS
% berechnet C: 56,64 H: 4,75 F: 16,29 N: 12,01 O: 3,43 S: 6,87
% gefunden C: 56,7 H: 4,8 F: 16,1 N: 11,9 S: 6,8
Das (R,S)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-2-trifluormethyl-carbonylimino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 0ºC gehaltenen Lösung von 0,54 g (R,S)-2-Trifluormethyl-carbonylimino- 4-trifluormethyl-sulfomethyl-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-4H- thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin in 10 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,36 g 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin in 3,6 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dann rührt man 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 0ºC und läßt anschließend nach und nach auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückkehren, indem man auf diese Weise 16 Stundenlang rührt. Die Mischung wird mit 20 ml destilliertem Wasser hydrolysiert, die wäßrige Phase dekantiert und einmal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,2 g (R,S)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl-methyl]-2-trifluormethyl-carbonylimino-8-trifluormethoxy-5, 6-dihydro-4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 163ºC.
Das (R,S)-2-Trifluormethyl-carbonylimino-4-trifluormethyl-sulfomethyl-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von etwa -15ºC gehaltenen Lösung von 2,5 ml Dichlormethan und 0,1 g Pyridin gießt man tropfenweise eine Suspension von 0,304 g (R,S)-2-Trifluormethyl-carbonylimino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-4H-thiazolo- [5,4,3-ij]-chinolin-4-methanol in 2,5 ml Dichlormethan und danach eine Lösung von 0,35 g Triflinsäureanhydrid in 2 ml Dichlormethan. Anschließend wird die Mischung 15 Minuten lang bei -15ºC unter Rühren gehalten und danach schrittweise auf eine Temperatur von etwa 0ºC zurückgeführt, wo man sie 2 Stunden lang hält. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration über ein Bett von Celite 545 und Magnesiumsulfat entfernt, mit 2,5 ml Dichlormethan gewaschen und das auf diese Weise erhaltene Filtrat von (R,S)-2- Trifluormethyl-carbonylimino-4-trifluormethyl-sulfomethyl-8-triflüormethoxy-5,6-dihydro-4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin direkt bei der Reaktion in der folgenden Stufe eingesetzt.
Das (R,S)-2-Trifluormethyl-carbonylimino-8-trifluormethoxy-5.6- dihydro-4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-4-methanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argön und bei einer Temperatur von etwa 20ºC gehaltenen Suspension von 0,6 g (R,S)-2-Imino-8-trifluormethoxy- 5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-4-methanol in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan gießt man tropfenweise 1,26 g Trifluoressigsäure-anhydrid und setzt das Rühren weitere 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fort. Anschließend wird die Mischung mit 1,5 ml Triethylamin neutralisiert und danach bei einer Temperatur von etwa 20ºC mit 25 ml destilliertem Wasser hydrolysiert. Dann wird die wäßrige Phase mit 20 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol- (99/1 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,7 g (R,S)-2- Trifluormethyl-carbonylimino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydrö-4H- thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-4-methanol in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 156ºC.

BEISPIEL 36

Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch ausgehend von 1,24 g Brom, verdünnt in 0,4 ml Essigsäure, 1,73 g Kaliumthiocyanat und 1,8 g (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-methanol in 22 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g (R,S)-2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-5- methanol in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 177ºC.
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;OS
% berechnet C: 50,0 H: 3,85 F: 19,77 N: 9,72 O: 5,55 S: 11,12
% gefunden C: 49,67 H: 3,49
Das (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-methanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 0ºC gehaltenen Suspension von 0,38 g Lithium-tetrahydroaluminat in 3,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gießt man tropfenweise eine Lösung von 2,73 g 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3- carbonsäure-ethylester in 27 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei 5ºC und danach 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf S ºC abgekühlt und langsam mit 30 ml destilliertem Wasser hydrolysiert, wonach man das Produkt zweimal mit 50 ml und dann mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (2,2 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,8 g (R,S)-6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-methanol in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (250 MHz): 1,70 (1H, s, NH); 2,20 (1H, m, CH); 2,55 und 2,85 (1H jeweils dd, J = 16 und 8 Hz und dd, J = 16 und 4 Hz, CH&sub2;-aryl); 3,18 und 3,50 (1H jeweils dd, J = 10 und 8 Hz und dd, J = 10 und 2 Hz, NCH&sub2;); 3,65 (2H, m, OCH&sub2;); 4,20 (1H, s, OH); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,20 (2H, m, 2 CH arom.).
Der 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäureethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 30 g 4-Chlor-6-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester mit 2,1 g Palladium-Kohle (10%) in 300 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter einem Druck von 5 bar 16 Stunden lang hydriert. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 400 g Eis gegossen und mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniak (28%) bis zu einem pH-Wert von 11 alkalisiert. Das Produkt wird mit 500 ml Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt über ein Bett von Clarcel filtriert, das mit Wasser gewaschen wird. Die wäßrige Phase des Filtrates wird mit 250 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,1 g 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure-ethylester in Form von gelbeh Kristallen, Schmelzpunkt = 69ºC.
Der 4-Chlor-6-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester kann gemäß C. J. Matson et coll., J. Med., 22 (7), 816-823 (1979) hergestellt werden.

BEISPIEL 37

Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch ausgehend von 1,1 g Brom in 3,5 ml Essigsäure, 1,6 g 7-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-1H- chinoxalin-2-on und 1,54 g Kaliumthiocyanat in 20 ml Essigsäure. Das erhaltene Produkt (1,8 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 2-Imino-8-trifluormethoxy-2H,4H-thiazolo- [3,4,5-de]-chinoxalin-5(6H)-on in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 255ºC:
Analyse C&sub1;&sub0;H&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub2;S
% berechnet C: 41,53 H: 2,09 F: 19,71 N: 14,53 O: 11,06 S: 11,09
% gefunden C: 41,00 H: 1,7 F: 19,2 N: 14,50 S: 11,6
Das 7-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 0,92 g N-(2-Nitro-4-trifluormethoxy-phenyl)-glycin-ethylester und 1,36 g Zinn in Körnern in 2,3 ml Ethanol gießt man tropfenweise und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 3 ml Chlorwasserstoffsäure (36%). Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann, nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20ºC, mit 6 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wird mit 40 ml Ethylacetat extrahiert und dann das Ganze über ein Bett mit Clarcel filtriert und mit 10 ml Ethylacetat gewaschen. Danach wird die wäßrige Phase des Filtrates mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,7 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (75/25 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 7-Trifluormethoxy-3,4-dihydro- 1H-chinoxalin-2-on in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 140ºC.
Der N-(2-Nitro-4-trifluormethoxy-phenyl)-glycin-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gibt zu 17,3 g Schwefelsäure (95%), gehalten auf 5ºC, eine Menge von 4,7 g N-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-N-tosyl-glycinethylester, wozu man dann tropfenweise eine Lösung von 1,12 g Salpetersäure (94%) in 2 ml Schwefelsäure (95%) gießt, indem die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wird. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 10ºC und 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 50 g Eis hydrolysiert und zweimal mit 50 ml und mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (95/5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,9 g N-(2-Nitro-4-trifluormethoxyphenyl)-glycin-ethylester in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 94ºC.
Der N-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-N-tosyl-glycin-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argon gehaltenen Suspension von 0,44 g Natriumhydrid (60% in Vaseline-Öl) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gießt man tropfenweise eine Lösung von 3,31 g N-Tosyl-4-trifluormethoxy-anilin in 33 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und verdünnt anschließend das Medium mit 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC gießt man eine Lösung von 1,84 g Bromessigsäure-ethylester in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Danach wird die Mischung mit 50 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und zweimal mit 50 ml und mit 25 l Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan (Ethylacetat (87,5/12,5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,7 g N-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-N- tosyl-glycin-ethylester in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 2,35 (3H, s, CH&sub3;Ph); 4,10 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,30 (2H, s, NCH&sub2;CO); 7,08 (2H, d, J = 7 Hz, CH arom.); 7,20 (4H, m, 4 CH arom.); 7,50 (2H, d, J = 7 Hz, CH arom.).
Das N-Tosyl-4-trifluormethoxy-anilin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 20ºC gehaltenen Lösung von 30 g 4-Trifluormethoxyanilin in 170 ml Pyridin gibt man in kleinen Portionen 32,2 g para-Toluolsulfonylchlorid und rührt die auf diese Weise erhaltene Mischung 16 Stunden lang bei der gleichen Temperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 250 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und zweimal mit 250 ml und mit 125 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird zweimal mit 200 ml Toluol aufgenommen, jedes Mal unter reduziertem Druck konzentriert und dann in 100 ml Isopropylether aufgenommen. Anschließend wird der Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 50 ml Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 45 g N-Tosyl-4-trifluormethoxy-anilin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 115ºC.

BEISPIEL 38

Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 17ºC gehaltenen Lösung von 0,42 g Kaliumthiocyanat in 5 ml Essigsäure gießt man tropfenweise eine Lösung von 0,25 g Brom in 2 ml Essigsäure und rührt die erhaltene Suspension 10 Minuten lang, bevor man ihr eine Lösung von 0,4 g 4-Ethylsulfinyl-6-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 1 ml Essigsäure zusetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und dann in eine kalte, wäßrige Lösung von Ammoniak und Ethylacetat gegossen. Der abgetrennte organische Extrakt wird mit destilliertem Wasser und danach mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,35 g) wird in Ethylacetat gelöst, und dann gibt man 0,55 ml etwa 1,94 M Methansulfonsäure in Isopropanol hinzu. Der Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 2-Imino-6- ethylsulfinyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3- ij]-chinolin-Methansulfonat in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei 220ºC unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub3;
% berechnet C: 39,06 H: 3,98 F: 13,24 N: 6,51 O: 14,87 S: 22,34
% gefunden C: 38,37 H: 4,21 F: 12,27 N: 6,48 S: 22, 22
Das 4-Ethylsulfinyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2 g 4-Ethylsulfinyl-6-trifluotmethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Dichlormethan gibt man 25 g Kieselerde, die zuvor während 2 Stunden bei 50ºC unter reduziertem Druck getrocknet wurde. Anschließend wird die Mischung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand 72 Stunden lang bei 50ºC unter reduziertem Druck gehalten. Nach Rückkehr auf, eine Temperatur von etwa 20ºC wird die Kieselerde mit Tetrahydrofuran aufgenommen und mittels Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,45 g 4-Ethylsulfinyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines gelben Öles, das so wie es ist weiter verwendet wird.
Der 4-Ethylsulfinyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 1-carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer bei etwa 5ºC gehaltenen Lösung von 4,9 g 4-Ethylthio- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.- butylester in 50 ml Dichlormethan gibt man in mehreren Portionen 3,2 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%). Anschließend wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und dann wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und mit Dichlormethan gewaschen. Das organische Filtrat wird mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit destilliertem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor man es unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand (5,11 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit Dichlormethan und danach mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (80/20 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,9 g 4-Ethylsulfinyl- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.- butylester in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H der Mischung 60/40 der Diastereoisomeren: mehrheitliches Isomer: Spektrum in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (400 MHz): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,52 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; zwischen 2,15 und 2,90 (4H, m, SCH&sub2; und CH&sub2;); 3,60 und 4,00 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 4,40 (1H, t, J = 5 Hz, SCH); zwischen 7,60 und 8,00 (3H, m, 3 CH arom.).
minderheitliches Isomer: Spektrum in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (400 MHz) 1,27 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,52 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; zwischen 2,20 und 3,05 (4H, m, SCH&sub2; und CH&sub2;); 3,70 und 3,85 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 4,33 (1H, t, J = 5 Hz, SCH); zwischen 7,55 und 8,00 (3H, m, 3 CH arom.).
Der 4-Ethylthio-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer unter Argon bei einer Temperatur von etwa 0ºC gehaltenen Suspension von 0,64 g Natriumhydrid (Reinheit 60% in Vaseline-Öl) in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid gießt man tropfenweise eine Lösung von 1 g Ethanthiol in 5 ml Dimethylformamid. Nach 10 Minuten Rühren bei etwa 0ºC gießt man eine Lösung von 6 g 4-Brom-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml Dimethylformamid hinzu und rührt die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Danach wird die Mischung mit 100 ml destilliertem Wasser hydrolysiert und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird dreimal mit 50 ml destilliertem Wasser und danach mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,65 g 4-Ethylthio-6-triflüormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines farblosen Öles.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 30K, δ in ppm (250 MHz): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,52 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 2,15 (2H, m, CH&sub2;); 2,65 (2H, m, SCH&sub2;); 3,75 und 3,95 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 4,37 (1H, t, J = 5 Hz, SCH); 7,55 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,70 (1H, s, CH arom.); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 39

Zu einer unter Argon und bei einer Temperatur von etwa 17ºC gehaltenen Lösung von 0,525 g Kaliumthiocyanat in 5 ml Essigsäure gießt man tropfenweise eine Lösung von 0,59 g Brom in 2 ml Essigsäure und rührt die erhaltene Suspension 10 Minuten lang, bevor man ihr eine Lösung von 0,55 g (R,S)-4-Ethylsulfonyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 1 ml Essigsäure zusetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und dann in eine kalte, wäßrige Lösung von Ammoniak gegossen. Dann extrahiert man mit Ethylacetat und mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Petrolether (60/40 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,32 g (R,S)-2-Imino-6-ethylsulfonyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 186ºC.
Analyse C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S&sub2;
% berechnet C: 44,56 H: 3,74 F: 16,27 N: 8,00 O: 9,T3 S: 18,3
% gefunden C: 45,01 H: 4,05 N: 7,58 S: 17,21
Das (R,S)-4-Ethylsulfonyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man rührt eine Lösung von 1,9 g (R,S)-4-Ethylsulfonyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 20 ml Dichlormethan und 7,4 g Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (95/5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,57 g (R,S)-4-Ethylsulfonyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 150 0C. Der (R,S)-4-Ethylsulfonyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer bei etwa 5ºC gehaltenen Lösung von 3,3 g 4-Ethylthio- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.- butylester in 40 ml Dichlormethan gibt man in mehreren Portionen 7,8 g 3-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80%). Anschließend wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und mit 45 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der organische Extrakt wird mit destilliertem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor man ihn unter reduziertem Druck (2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand (4,83 g) wird in Ethylether aufgenommen, 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 0ºC stehen gelassen und das Produkt mittels Filtration abgetrennt, mit Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,8 g (R,S)-4-Ethylsulfonyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 110ºC.

BEISPIEL 40

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,98 g Brom, verdünnt in 4 ml Essigsäure, 1,8 g Kaliumthiocyanat und 1,5 g (R,S)-4-Dimethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 18 ml Essigsäure. Man erhält 2 g eines gelben Öles, das über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Petrolether (80/20 Vol.) und danach mit reinem Ethylacetat eluiert. Das erhaltene gelbe Öl (0,5 g) wird in 5 ml Ethylacetat aufgenommen, wozu man 1,5 ml einer 1,94 N Lösung von Methansulfonsäure in Isopropanol gibt. Der erhaltene Niederschlag, verrieben in 5 ml Ethylacetat, führt zu 0,4 g (R,S)-6-Dimethylamino-2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Dimethansulfonat in Form eines weißen Pulvers, Schmelzpunkt = 176ºC.
Das (R,S)-4-Dimethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinölin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,5 g (R,S)-4-Dimethylamino-6-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Dichlormethan werden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die erhaltene gelbe Lösung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit Ethylether extrahiert. Danach wird die organische Phase mit destilliertem Wasser und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g (R,S)-4-Dimethylamino-6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines orangenen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird. NMR-Spektrum ¹H CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm (400 MHz): 1,90 und 2,05 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,32 [6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;]; 3,35 und 3,50 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 3,55 (1H, m, NCH); 6,48 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,23 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,50 (1H, s, CH arom.).
Der (R,S)-4-Dimethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-teträhydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,5 g (R,S)-4-Brom-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Ethanol werden 3,5 ml einer 5,6 N Lösung von Dimethylamin in Ethanol gegeben. Nach 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Dann wird der erhaltene beigefarbene Feststoff in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase mit destilliertem Wasser und danach mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,5 g eines fluiden gelben Öles, das über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Petrolether/Ethylacetat (95/5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1 g (R,S)-4-Dimethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 62ºC.
Der (R,S)-4-Brom-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 24,7 g 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 5 Stünden lang unter Rückfluß und in Anwesenheit von 14,5 g N-Bromsuccinimid und 1 g Benzoylperoxid mit einer Lampe von 100 W bestrahlt. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, danach unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene orangene Öl in 30 ml Pentan durch Verreiben bei einer Temperatur von -15ºC verfestigt. Man erhält auf diese Weise 16,5 g (R,S)-4-Brom-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 72ºC.

BEISPIEL 41

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,976 g Brom, verdünnt in 2 ml Essigsäure, 1,81 g Kaliumthiocyanat und 1,7 g (R,S)-4-Diethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin iri 20 ml Essigsäure. Man erhält auf diese Weise 1,7 g eines orangenen Öles, das über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Petrolether (80/20 Vol.) eluiert. Das erhaltene orangene Öl (0,74 g) wird in 15 ml Ethylether aufgenommen, wozu man 1,1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol gibt. Man erhält auf diese Weise 0,8 g (R,S)-6-Diethylamino-2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin-Hydrochlorid in Form eines cremefarbenen Pulvers, Schmelzpunkt = 225ºC (Zersetzung).
Das (R,S)-4-Diethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 40 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,2 g (R,S)-4-Diethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 20 ml Dichlormethan und 10 ml Trifluoressigsäure. Man erhält auf diese Weise 1,53 g (R,S)-4-Diethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines braunen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
Der (R,S)-4-Diethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 40 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,2 g (R,S)-4-Brom-6- trifluormethyl-1, 2, 3,4-tetrahydrochinolin--1-carbonsäure-tert.- butylester in 60 ml Ethanol und 5,76 g Diethylamin. Man erhält auf diese Weise 2,3 g eines braunen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,03 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 1, 65 und 1,95 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,45 (4H, m, 2 NCH&sub2;); 3,30 (2H, m, NCH&sub2;); 3,95 (1H, m, NCH); 6,45 (1H, s, NH); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,20 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,65 (1H, s, CH arom.).

BEISPIEL 42

Man gibt eine Menge von 1,52 g Brom, verdünnt in 5 ml Essigsäure, tropfenweise innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 20ºC zu einer Lösung von 2,8 g Kaliumthiocyanat in 25 ml Essigsäure und rührt 1 Stunde lang. Anschließend gießt man eine Lösung von 2,5 g (R,S)-4-Ethylmethylamino-6-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 5 ml Essigsäure hinzu. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Ammoniak (20%) alkalisiert und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC konzentriert. Das rohe Produkt wird über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Petrolether/Tetrahydrofuran (70/30 Vol.) eluiert und zu 1,2 g eines gelben Öles gelangt. Dieses letztere wird wieder in 25 ml Ethylether gelöst, und danach setzt man 1,6 ml Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol (etwa 4 N) hinzu. Man erhält auf diese Weise 1 g 2-Imino- 6-ethylmethylamino 8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo- [5,4,3-ij]-chinolin-Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 230ºC (Zersetzung).
Das (R,S)-4-Ethylmethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 40 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,5 g (R,S)-4-Ethylmethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 10 ml Dichlormethan und 10 ml Trifluoressigsäure. Man erhält auf diese Weise 2,5 g (R,S)-4-Ethylmethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in Form eines braunen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,05 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,70 und 1,90 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,22 (3H, s, NCH&sub3;); 2,45 (2H, m, NCH&sub2;); 3,30 (2H, m, NCH&sub2;); 3,80 (1H, m, NCH); 6,45 (1H, s, NH); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,20 (1H, d, CH arom.); 7,55 (1H, s, CH arom.).
Der (R,S)-4-Ethylmethylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 40 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,5 g (R,S)-4-Brom-6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.- butylester, 80 ml Ethanol und 5,8 g Ethylmethylamin. Man erhält auf diese Weise 3,2 g eines viskosen, orangenen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (400 MHz) 1,01 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,51 [9H, s, (CH&sub3;)&sub3;]; 1,80 und 1,95 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 2,16 (3H, s, NCH&sub3;); 2,42 (2H, q, J = 6 Hz, NCH&sub2;); 3,55 und 3,88 (1H jeweils, m, NCH&sub2;); 3,91 (1H, m, NCH); 7,50 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,78 (1H, s, CH arom.); 7,86 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.).

BEISPIEL 43

Man verfährt wie in Beispiel 42, jedoch ausgehend von 0,83 g Brom, verdünnt in 20 ml Essigsäure, 1,52 g Kaliumthiocyanat und 1,6 g (R,S)-4-Thiomorpholino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 15 ml Essigsäure. Man erhält auf diese Weise 1,6 g eines orangenen Schaumes, der über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Petrolether (55/45 Vol.) eluiert. Das erhaltene gelbe Öl (0,7 g) wird in 10 ml Ethylacetat gelöst, und dann setzt man 2 ml einer 1,94 N Lösung von Methansulfonsäure in Isopropanol hinzu. Man erhält auf diese Weise 0,76 g (R,S)-2-Imino-6-thiomorpholino- 8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- Dimethansulfonat in Form eines rosafarbenen Feststoffes, der bei etwa 180ºC unter Zersetzung schmilzt.
Das (R,S)-4-Thiomorpholino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 40 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g (R,S)-4-Thiomorpholino-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure. Man erhält auf diese Weise 1,6 g (R,S)-4-Thiomorpholino-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in Form von Kristallen, Schmelzpunkt = 90ºC.
Der (R,S)-4-Thiomorpholino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 40 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6 g (R,S)-4-Brom-6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.- butylester, 60 ml Ethanol und 3,3 g Thiomorpholin. Man erhält auf diese Weise 5,5 g eines viskosen, braunen Öles, das teilweise kristallisiert. Nach Verreiben in 120 ml siedendem Pentan filtriert man den unlöslichen Anteil ab und läßt die auf -15ºC gekühlten Mutterlaugen weiße Kristalle ablagern. Man erhält auf diese Weise 1,5 g (R,S)-4-Thiomorpholino-6-trifluormethyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 116ºC.

BEISPIEL 44

Man verfährt wie in Beispiel 42, jedoch ausgehend von einer Lösung von 0,512 g Kaliumthiocyanat in 5 ml Essigsäure, 1 ml einer Lösung von 0,55 g Brom in 2 ml Essigsäure und einer Lösung von 0,55 g (R,S)-4-Trifluoracetamido-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in 6 ml Essigsäure. Man erhält auf diese Weise 0,48 g (R,S)-2-Imino-6-trifluoracetamido-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 236ºC:
Das (R,S)-4-Trifluoracetamido-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer auf etwa -30ºC gekühlten Lösung von 2 g (R,S)-4-Amino- 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 20 ml Pyridin werden tropfenweise 1,28 ml Trifluoressigsäure-anhydrid gegeben. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung in 150 ml destilliertem Wasser aufgenommen und mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wird die organische Phase dreimal mit 50 ml destilliertem Wasser, mit 20 ml einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure, von neuem zweimal mit 50 ml destilliertem Wasser und schließlich mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 50ºC bis zur Trockne konzentrierte organische Phase liefert 1,2 g eines beigefarbenen Feststoffes, der über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Petrolether/Ethylacetat (80/20 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,4 g (R,S)-4- Trifluoracetamido-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 150ºC.
Das (R,S)-4-Amino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Menge von 5 g (R,S)-4-Phthalimido-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Lösung von 50 ml Methanol und in Anwesenheit von 1,4 ml Hydrazinhydrat 5 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht mit Natriumhydroxid und danach mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid und extrahiert dreimal mit insgesamt 35 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure. Dann wird die wäßrige Phase mit 20 ml 10 N Natriumhydroxid alkalisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert, mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,4 g (R,S)-4-Amino-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin in Form eines orangenen Öles, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
NMR-Spektrum 1H DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm (300 MHz): 1,65 und 1,80 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 3,25 (2H, m, NCH&sub2;); 3,80 (1H, m, NCH); 6,50 (1H, s, NH); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,15 (1H, d, J = 8 Hz, CH arom.); 7,50 (1H, s, CH arom.).
Das (R,S)-4-Phthalimido-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin kann wie in Beispiel 15 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 16,25 g Zlnntetrachlorid, 8,25 g N-para-Toluolsulfonylmethyl- 4-trifluormethylanilin in 125 ml Dichlormethan, 4,35 g N-Vinylphthalimid in 60 ml Dichlormethan. Man erhält auf diese Weise 8,1 g (R,S)-4-Phthalimido-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 177ºC.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer derartigen Verbindung in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert sind. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder ändere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
In der Human-Therapeutik sind die Verbindungen der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, die die Verabreichung eines Antagonisten des Rezeptors AMPA oder eines Antagonisten des Rezeptors NMDA erfordern.
Diese Verbindungen sind daher insbesondere nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien und insbesondere cerebraler Ischämie, bei der Behandlung von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen, bei der Behandlung oder Vorbeugung des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung und anderen Demenzen, von amyotrophischer Lateralsklerose oder anderen Erkrankungen des. Motoneurons, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung, gegenüber epileptogenen und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs oder der Netzhaut einhergehenden Traumen, bei Tinnitus, bei Angstzuständen, bei Depression, bei Schizophrenie, beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, bei Schlafstörungen, bei Unordnungen des Aufmerksamkeits-Defizites, bei Störungen der hormonalen Bedingungen (Überschuß der Sekretion von HG oder HL, Sekretion von Corticosteron) sowie als Analgetika, als antiinflammatorische Mittel, als Antianorektika, als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA oder AMPA, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie virale Meningitis und Encephalitis, Aids, Tollwut, Masern und Tetanus, bei der Vorbeugung, der Toleranz und der Abhängigkeit von Abstinenzsyndromen gegenüber Drogen, Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten, Barbituraten, Amphetaminen und Benzodiazepinen, bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäure-aminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 10 mg und 300 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 5 mg bis 50 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

BEISPIEL A

Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- kolloidale Kieselerde 1 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 10 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg

BEISPIEL B

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 22 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- kolloidale Kieselerde 2 mg
- Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin,
- Titandioxid (72/3,5/24,5) zu 1 Filmtablette von 245 mg

BEISPIEL C

Man stellt eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0, 06 ml
- Natriumbenzoat 80 mg
- Ethanol 95% 0,4 ml
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglycol 1,6 ml
- Wasser zu 4 ml

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

in der

R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt,

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,

-R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO&sub2;- bedeutet,

R&sub6; einen Rest Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy oder Polyfluoralkylthio darstellt,

R&sub7; ein Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;-SO&sub2;-alk oder -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist,

R&sub8; einen Rest Alkyl, Hydroxy, -CH&sub2;OH, -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, -S-alk, -SO-alk, -SO&sub2;-alk, Thienyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl und Alkoxy, bedeutet,

R&sub9; einen Rest Alkyl oder -CH&sub2;OH darstellt,

R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,

R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -CO-alk oder -CO-CF&sub3; bedeutet,

R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl darstellt, oder auch R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Resten Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl und Phenylalkyl,

R&sub1;&sub3; ein Rest Alkyl oder -CH&sub2;OH ist,

alk ein Rest Alkyl ist,

mit der Maßgabe, daß die Reste und Teile Alkyl und Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren und ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub6; einen Rest Polyfluoralkyl darstellt, ausgewählt unter den Resten Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, Perfluorbutyl.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub6; einen Rest Polyfluoralkoxy darstellt, ausgewählt unter den Resten Trifluormethoxy, Perfluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Perfluorpropoxy, Perfluorbutoxy.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub6; einen Rest Polyfluoralkylthio darstellt, ausgewählt unter den Resten Trifluormethylthio, Perfluorethylthio, Perfluorpropylthio.

5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Heterocyclus ausgewählt wird unter Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin und unsubstituiert oder durch einen Rest Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Phenylalkyl substituiert ist.

6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;- bedeutet, R&sub6; einen Rest Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy oder Polyfluoralkylthio darstellt, R&sub7; ein Rest Alkyl, -CH&sub2;OH, oder -CH&sub2;-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, R&sub8; einen Rest -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, -SO&sub2;-alk, -SO-alk oder Phenyl bedeutet, R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Acyl bedeutet, R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl darstellt, oder auch R&sub1;&sub1; und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, mit der Maßgabe, daß die Reste und Teile Alkyl und Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Reste Acyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie ihre Isomeren, Racemate und Enantiomeren und ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen:

- 2-Imino-8-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin,

- 2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]- chinolin,

- (R,S)-2-Imino-4-methyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,

- 2-Imino-8-trifluormethoxy-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin- 6-on,

- 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]- [1,4]-benzothiazin-6,6-dioxid,

- (R,S)-2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5- de]-[1,4]-benzothiazin-6-oxid und seine Enantiomeren,

- (R,S)-2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5- de]-[1,4]-benzothiaziri-6-oxid und seine Enantiomeren,

- 2-Imino-8-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]- [1,4]-benzothiazin,

- (R,S)-2-Imino-6-phenyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,

- 2-Imino-8-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H-thiazolo[3,4,5-de]- 1,4-benzoxazin,

- (R,S)-2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo- [5,4,3-ij]-chinolin-4-methanol und seine Enantiomeren,

- (R,S)-5,5-Difluor-6-hydroxy-2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,

- (R,S)-Ethylmethyl-(2-imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H- thiazolo[5,4,3-ij]-chinol-4-yl-methyl)-amin und seine Enantiomeren,

- 2-Imino-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-selenazolo-[5,4,3- ij]-chinolin,

- (R,S)-2-Imino-6-ethylsulfinyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo-[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren,

- (R,S)-2-Imino-6-ethylsulfonyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 2H,4H-thiazolo-[5,4,3-ij]-chinolin und seine Enantiomeren und ihre Salze.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein Atom von Schwefel oder Selen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- bedeutet, unter dem Vorbehalt, daß R&sub8; keinen Rest Hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetall-thiocyanat oder ein Alkalimetall-selenocyanat mit einem Derivat der Formel (II)

zur Reaktion bringt, in der R&sub6; einen Rest Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy oder Polyfluoralkylthio darstellt, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R8)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;) -, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH(OH)-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- bedeutet, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, unter dem Vorbehalt, daß R&sub8; keinen Rest Hydroxy, Alkyl, -S-alk, -SO-alk oder -SO&sub2;-alk darstellt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach. Anspruch 1, worin R&sub2; ein Rest Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, alkyliert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)- darstellt und R&sub6; einen Rest Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CO- darstellt, reduziert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-SO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-SO&sub2;-, -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-SO&sub2;- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I) worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-S- oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- darstellt, oxidiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, R&sub7; ein Rest -CH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin HNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Derivat der Formel (III)

in der R&sub1; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, zur Reaktion bringt, eine Hydrolyse anschließt, um das Imin freizusetzen, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

13. Verbindung der Formel (II)

in der R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzt, -R&sub3;-R&sub4;-R&sub5;- eine Kette der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(R&sub7;)-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(R&sub8;)-, -CH&sub2;-CH(R&sub9;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-CH&sub2;-Se-, -CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-, -CH&sub2;-CH&sub2;-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CO-N(R&sub1;&sub0;)-, -CH&sub2;-CF&sub2;-CH&sub2;-, CF&sub2;-CF&sub2;-CH(OH) - oder -CH&sub2;-CH(R&sub1;&sub3;)-S- bedeutet, R&sub8; einen Rest Alkyl, -CH&sub2;-OH, -NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, -CH-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, Thienyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl und Alkoxy, darstellt, R&sub7;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, mit Ausnahme von 6-Trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin, 2-Methyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-chinolin, 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin und 2-Oxo-7-trifluormethyl-3,4-dihydrochinoxalin.

14. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert.

15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein Arzneimittel wie in Anspruch 14 definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Füllstoff.