DE69802422T3

DE69802422T3 - Kombination von tyrosinkinaseinhibitoren und chemischer kastration zur behandlung von prostatakrebs

Info

Publication number: DE69802422T3
Application number: DE69802422T
Authority: DE
Inventors: A. Craig DIONNE; John Isaacs; L. Jeffry VAUGHT
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 1997-08-15
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2018-08-14
Also published as: DE69802422T2; CZ2000469A3; PL193375B1; HUP0003194A3; ATE208210T1; TR200000415T2; PT1011648E; EA200000220A1; ES2163293T3; DE69802422D1; CA2299471C; KR100612161B1; WO1999008668A3; EA002525B1; NO325526B1; CN1147317C; UA61970C2; DK1011648T4; HK1028565A1; NZ517497A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Onkologie, Endokrinologie, Andrologie und Pharmakologie.
Prostatakrebs ist der am häufigsten diagnostizierte Krebs beim Mann und für jährlich annähernd 41.000 Todesfälle in den Vereinigten Staaten (Parker, S. L., et al. (1996) CA Cancer J. Clin., 65: 5–27) verantwortlich. Der auf das Organ beschränkte Prostatakrebs im frühen Stadium wird oft mit Chirurgie oder Bestrahlungs-Therapie behandelt, bis der Patient aus nicht damit verbundenen Ursachen stirbt.
Karzinome wie Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Adenokarzinom sind durch schnelle Zellteilung gekennzeichnet. Folglich sind diese Karzinome einer Behandlung mit Chemotherapeutika zugänglich, die schnelle Zellteilung inhibiert. Im Gegensatz dazu ist Prostatakrebs nicht durch schnelle Zellteilung gekennzeichnet. Deshalb zeigen herkömmliche Chemotherapeutika im allgemeinen geringe Wirksamkeit gegen Prostatakarzinome.
Prostatakarzinome sind oft empfindlich gegenüber hormoneller Manipulation. Die gegenwärtig erprobte Behandlung von Prostatakrebs umfaßt chirurgische Kastration, chemische Kastration oder eine Kombination von chirurgischer und chemischer Kastration. Entfernung der Hoden, das hauptsächlich Testosteronproduzierende Organ, verringert die Niveaus zirkulierender Androgene auf weniger als 5% der Normalniveaus. Diese Verringerung der Androgenniveaus inhibiert das Prostatatumorwachstum. Obwohl die Antitumorwirkungen chirurgischer Ka stration direkt sind, können die Antitumorwirkungen temporär sein. Chirurgische Kastration führt oft zu Klonselektion von Androgen-abhängigen Prostatatumorzellen.
Dies führt zu erneutem Wachstum des Prostatatumors in einer Form, die sich ohne Testosteron- oder DHT-Stimulierung (Isaacs et al. (1981) Cancer Res. 41: 5070–5075; Crawford et al. (1989) N. Eng. J. Med. 321: 419–424) vermehrt.
Chemische Kastration (auch medizinische Kastration genannt) wird oft durch chirurgische Kastration als Anfangsbehandlung ersetzt. Chemische Kastration kann durch Verabreichung von Östrogenen, z.B. Diethylstilbestrol (DES); LHRH-Analoga, z.B. Leuprolidacetat (LUPRON^®) oder Goserelinacetat (ZOLADEX^®); steroide Antiandrogene, z.B. Cyproteronacetat (CPA); nicht-steroide Antiandrogene, z.B. Flutamid, Nilutamid oder CASODEX^®; oder eine Kombination solcger Agenzien erreicht werden.
Rezeptor-verknüpfte Tyrosinkinasen sind Transmembranproteine, die eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomain, eine Transmembransequenz und eine cytoplasmische Ligandenbindungsdomain enthalten. Tyrosinkinasen fungieren in der Zellsignal-Transduktion. Zellvermehrung, Differenzierung, Migration, Metabolismus und programmierter Tod sind Beispiele für Tyrosinkinase-vermittelte Zellreaktionen.
Tyrosinkinasen stehen im Zusammenhang mit Prostata-Epithelialzellen-Transformation und Tumorweiterentwicklung. Betroffene Tyrosinkinasen umfassen Fibroplastenwachstumsfaktor-(FGF)-Rezeptoren, Epidermalwachstumsfaktor-(EGF)-Rezeptoren und Plättchewachstumsfaktor-(PDGF)-Rezeptoren. Ebenso sind Nervenwachstumsfaktor-(NGF)-Rezeptoren, Hirnzellen-Neurotrophiefaktor-(BDNF)-Rezeptoren und Neurotrophin-3-(NT-3)-Rezeptoren und Neurotrophin-4-(NT-4)-Rezeptoren betroffen.
Die US-Patente Nr. 5.516.771, 5.654.427 und 5.650.407 diskutieren Tyrosinkinaseinhibitoren vom Indolcarbazoltyp und Prostatakrebs. Die US-Patente Nr. 5.475.110, 5.591.855 und 5.594.009 und WO 96/11933 diskutieren Tyrosinkina seinhibitoren vom Typ kondensiertes Pyrrolcarbazol und Prostatakrebs.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist unerwarteterweise entdeckt worden, daß Tyrosinkinaseinhibitoren ihre Antitumorwirkungen gegen Säuger-Prostatakrebs durch einen Hormon-abhängigen Mechanismus gebrauchen. Es ist weiterhin entdeckt worden, daß die Kombination von einem trkA-, trkB- oder trkC-Tyrosinkinaseinhibitor und einem chemischen Kastrationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Östrogen, einem LHRH-Agonist, einem LHRH-Antagonist und einem Antiandrogen, synergistisch sein können.
Basierend auf diesen Entdeckungen zeichnet sich die Erfindung durch eine Zusammensetzung zur Behandlung von Prostatakrebsweiterentwicklung bei einem Säuger, z.B. einem Menschen, aus. Die Zusammensetzung schließt eine einem Säuger verabreichbare therapeutisch wirksame Menge eines trkA-, trkB- oder trkC-Tyrosinkinaseinhibitors und eines chemischen Kastrationsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Östrogen, einem LHRH-Agonist, einem LHRH-Antagonist und einem Antiandrogen, ein. Der Tyrosinkinaseinhibitoren und das chemische Kastrationsmittel können synergistisch die Prostatatumorweiterentwicklung inhibieren. Bevorzugte Tyrosinkinaseinhibitoren umfassen Indolcarbazole. Bevorzugte Indolcarbazole umfassen die folgenden Verbindungen:
Verbindung II-4-LAE ist der Lysyl-b-alaninester der Verbindung II-4 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz des Esters, z.B. Dihydrochloridsalz. Verbindung II-12 wird im US-Patent Nr. 4.923.986 („Verbindung 20") beschrieben. Verbindung II-4 wird im US-Patent Nr. 5.461.146 beschrieben. Verbindung II-4-LAE wird im US-Patent Nr. 5.650.407 (Beispiel 14) beschrieben. Der Tyrosinkinaseinhibitor kann ebenso ein kondensiertes Pyrrolcarbazol sein. Der Tyrosinkinaseinhibitor kann auf jedem geeigneten Weg, z.B. oral oder parenteral, verabreicht werden.
In der Erfindung verwendbare chemische Kastrationsmittel umfassen Östrogene; LHRH-Agonisten, z.B. Leuprolidacetat (LUPRON^®) und Goserelinacetat (ZOLADEX^®); LHRH-Antagonisten, z.B. ANTIDE^® (Ares-Sereno) und GANIRELIX^® (Akzo Nobel) und Antiandrogene, z.B. Flutamid und Nilutamid.
Der Tyrosinkinaseinhibitor und das chemische Kastrationsmittel sind in separaten Formulierungen verabreichbar. Alternativ können Sie zusammen formuliert werden und in einer einzelnen Zusammensetzung verabreicht werden.
Die Erfindung zeichnet sich ebenso durch eine Zusammensetzung aus, die einen Tyrosinkinaseinhibitor und ein chemisches Kastrationsmittel umfaßt, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor in der Zusammensetzung ein trkA-Inhibitor, trkB-Inhibitor oder ein trkC-Inhibitor ist und das chemische Kastrationsmittel aus der Gruppe, bestehend aus einem Östrogen, einem LHRH-Agonist, einem LHRH-Antagonist und einem Antiandrogen, ausgewählt ist. Vorzugsweise ist der Tyrosinkinaseinhibitor in der Zusammensetzung ein Indolcarbazol. Bevorzugte Indolcarbazole sind
Alternativ kann der Tyrosinkinaseinhibitor in der Zusammensetzung ein kondensiertes Pyrrolcarbazol sein. Die Zusammensetzung kann für orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Das chemische Kastrationsmittel kann ein Östrogen, ein LHRH-Analogon oder ein Antiandrogen oder eine Kombination von zwei der mehreren solcher Verbindungen sein. Ein bevorzugtes LHRH-Analogon zum Einschluß in die Zusammensetzung ist Leuprolidacetat. Ein bevorzugtes Antiandrogen zum Einschluß in die Zusammensetzung ist Flutamid. Das in der Zusammensetzung enthaltene chemische Kastrationsmittel kann eine Kombination des LHRH-Analogons und eines Antiandrogens sein, z.B. Leuprolidacetat und Flutamid.
Wie hierin verwendet bedeutet „chemisches Kastrationsmittel" eine Verbindung, die: (1) die Produktion von Serumandrogenen inhibiert, (2) die Bindung des Serumandrogens an den Androgenrezeptor blockiert und (3) die Umwandlung des Testosterons in DHT inhibiert oder eine Kombination von zwei oder mehreren solcher Verbindungen.
Falls anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung wie sie gewöhnlich durch jeden Fachmann verstanden wird, dessen Fachgebiet diese Erfindung betrifft. Im Konfliktfall wird die vorliegende Anmeldung, einschließlich der Definitionen bestimmt.
Die Materialien, Verfahren und Beispiele werden nur, ohne Absicht der Beschränkung, veranschaulicht. Andere Kennzeichen und Vorteile der Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung und aus den Ansprüchen deutlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm des relativen Tumorvolumens (mehrfache Änderung) gegen die Zeit (Tage) in einem in vivo Rattenprostatatumormodelsystem. Kreise, Vehikel-Kontrolle; senkrechte Dreiecke, Verbindung II-4 Monotherapie-Kontrolle; Quadrate, Kastrat-Kontrolle; umgekehrte Dreiecke, Verbindung II-4/Kastrationskombinationsbehandlung. Die Dosierung der Verbindung II-4 betrug 10 mg/kg durch subkutane Injektion. Die Verabreichung der Verbindung II-4 wird durch Rechtecke, die Pluszeichen enthalten, auf der X-Achse gezeigt.
2 ist ein Diagramm des relativen Tumorvolumens (mehrfache Änderung in Dunning-H-Tumoren) gegen die Zeit (Tage) bei kastrierten Ratten. Kreise, Vehikel-Kontrolle; Quadrate, Verbindung II-4. Die Zeit der Verabreichung der Verbindung II-4 wird durch Rechtecke auf der X-Achse gezeigt.
3 ist ein Diagramm des relativen Tumorvolumens (mehrfache Änderung) gegen die Zeit (Tage) bei Ratten, die zuvor mit Verbindung II-4 behandelt wurden. Kreise, Verbindung II-4; Quadrate, Verbindung II-4/Kastrationsbehandlung. Die Zeit der Verabreichung der Verbindung II-4 wird durch Rechtecke auf der X-Achse gezeigt.
4 ist ein Diagramm des relativen Tumorvolumens (mehrfache Änderung) gegen die Zeit (Tage) in einem in vivo Rattenprostatatumormodelsystem. Kreise, Vehikel-Kontrolle; senkrechte Dreiecke, Verbindung II-12 Monotherapie-Kontrolle; Quadrate, chemisch kastrierte Kontrollen, die Leuprolidacetat (LUPRON^®) aufgenommen haben; umgekehrte Dreiecke, Verbindung II-12/Leuprolidacetatkombinationsbehandlung. Die Dosierung der Verbindung II-12 betrug 10 mg/kg BID, per os. Die Verabreichung der Verbindung II-12 wird durch Rechtecke auf der X-Achse gezeigt.
Ausführliche Beschreibung
Der co-verabreichbare Tyrosinkinaseinhibitor und das chemische Kastrationsmittel können gleichzeitig in separaten Formulierungen verabreicht werden, z.B. eine Tyrosinkinaseinhibitorformulierung und eine chemische Kastrationsmittelformulierung. Separate Formulierungen sind „gleichzeitig" verabreichbar, wenn die Zeit ihrer Verabreichbarkeit so ist, daß die pharamakologischen Wirkungen des Tyrosinkinaseinhibitors und des chemischen Kastrationsmittels gleichzeitig in dem der Behandlung unterliegenden Säuger stattfinden.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung werden der Tyrosinkinaseinhibitor und das chemische Kastrationsmittel in einer Einzelzusammensetzung formuliert.
Vorzugsweise ist die Dosierung des Tyrosinkinaseinhibitors 1 μg/kg bis 1 g/kg des Körpergewichts pro Tag. Bevorzugter ist die Dosierung des Tyrosinkinaseinhibitors 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg des Körpergewichts pro Tag. Die optimale Dosierung des Tyrosinkinaseinhibitors wird in Abhängigkeit von Faktoren wie Art und Ausmaß der Weiterentwicklung des Prostatakrebses, Gesamtheilstatus des Patienten, Potenz des Tyrosinkinaseinhibitors und Verabreichungsweg variieren. Optimierung der Tyrosinkinasedosierung liegt innerhalb der Sachkenntnis der Technik.
Der in dieser Erfindung verwendete Tyrosinkinaseinhibitor ist ein trkA-Inhibitor, ein trkB-Inhibitor oder ein trkC-Inhibitor. Geeignete Tyrosinkinaseinhibitoren vom Indolcarbazoltyp können unter Verwendung der in Dokumenten wie Dionne et al., US-Patent Nr. 5.516.771, Dionne et al., US-Patent Nr. 5.654.427, Lewis et al., US-Patent Nr. 5.461.146 und Mallamo et al., US-Patent Nr. 5.650.407 gefundenen Information erhalten werden.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird die Verbindung II-4-LAE gemäß der folgenden Prozedur hergestellt und einem menschlichen Patienten. Die Verbindung II-4-LAE (Dihydrochlorid) und eine osmotisch geeignete Menge Mannitol werden in destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert auf etwa 3,5 eingestellt. Diese Lösung wird lyophilisiert, um ein Pulver herzustellen. Zur Lagerung und be quemen Verwendung werden Aliquote des lyophilisierten Pulvers, das 27,5 mg der Verbindung II-4-LAE und 55 mg Mannitol enthält, hergestellt. Zum Zeitpunkt der Verwendung wird ein Aliquote des lyophilisierten Pulvers erneut in sterilem Wasser für die Injektion, USP, unter Erhalten von 1,1 ml, die 50 mg/ml Mannitol und 25 mg/ml der Verbindung II-4-LAE (Dihydrochlorid) enthalten, gelöst. Diese wiedergebildete Lösung wurde dann mit einem geeigneten Volumen 5%iger Dextroseinjektion, USP, verdünnt zur Verabreichung der gewünschten Dosis der Verbindung II-4-LAE durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von annähernd 1 h. Die Dosierung der Verbindung II-4-LAE in dieser Prozedur kann bequem bei 1 mg/m²/d initiiert und schrittweise auf beispielsweise 64 mg/m²/d oder 501 mg/m²/d unter Beobachtung der Entwicklung des Patienten erhöht werden.
In dieser Erfindung verwendbare chemische Kastrationsmittel sind wie folgt:
Östrogene, luteinisierendes-Hormon-Releasinghormon-(LHRH)-Agonisten, LHRH-Antagonisten und Antiandrogene. Antiandrogene können weiter als steroid oder nicht-steroid kategorisiert werden.
Östrogene, z.B. Diethylstilbestrol (DES), erhöhen die Sexualhormon-bindenden Globulinniveaus und Plasmaprolactinniveaus. Dies verringert die LH-Sekretion und Hodentestosteronsynthese durch eine negative Feedbackreaktion. Die DES-Dosis ist oft 1 mg/Tag bis 5 mg/Tag. Vorzugsweise werden höhere Dosierungen DES wegen möglicher Komplikationen bezüglich des Herz-Kreislauf-Risikos vermieden.
Ein zur Verwendung in dieser Erfindung bevorzugter LHRH-Agonist ist Leuprolidacetat, kommerziell erhältlich als LUPRON^® (Takeda Abbott Pharmaceuticals, Inc.). Der chemische Name von Leuprolidacetat ist 5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamidacetat (Salz). Leuprolidacetat, ein LHRH-Agonist, ist ein potenter Inhibitor der Ganotropinsekretion, wenn es kontinuierlich und in therapeutischen Dosen verabreicht wird. Diese Wirkung ist bei Unterbrechung der Leuprolidacetatverabreichung reversibel.
Von Leuprolidacetat, z.B. LUPRON DEPOT^®, wird angenommen, daß es durch einen negativen Feedbackmechanismus agiert. Beispiel Menschen verursacht subkutane Verabreichung einer täglichen Einzeldosis Leuprolidacetat eine anfängliche Erhöhung der Serumniveaus des luteinisierenden Hormons. Bei Männern fällt innerhalb von zwei bis vier Wochen nach der Initiierung der Leuprolidacetatverabreichung das Serumtestosteron auf Kastratniveaus.
Bei der Verwendung in dieser Erfindung ist Leuprolidacetat subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreichbar. Leuprolidacetat ist beispielsweise durch subkutane Injektion von 1 mg pro Tag verabreichbar. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist Leuprolidacetat in einer Depotformulierung verabreichbar. Eine Depotformulierung liefert praktischerweise anhaltende Freisetzung des Arzneimittels über einen ausgedehnten Zeitraum, z.B. 1 bis 4 Monate. Eine exemplarische Depotformulierung umfaßt eine Suspension von Mikrozentren, die Leuprolidacetat, gereinigtes Gelatin, DL-Milch- und DL-Glykolsäurecopolymer und D-Mannitol enthält. Die Mikrozentren können in einem Träger suspendiert werden, der Carboxymethylcellulosenatrium, D-Mannitol und Wasser enthält. Solch eine Depotformulierung ist kommerziell als LUPRON DEPOT^® (Takeda Abbott Pharmaceuticals) und ist für intramuskuläre Injektion geeignet.
Ein weiterer in dieser Erfindung verwendbarer LHRH-Agonist ist Goserelinacetat, kommerziell erhältlich als ZOLADEX^® (Zeneca). Die chemische Struktur von Goserelinacetat ist pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂-acetat. ZOLADEX^® wird als Formulierung zugeführt, die für subkutane Injektion mit kontinuierlicher Freigabe über einen Zeitraum von 28 Tagen vorgesehen ist.
Ein Beispiel für einen in dieser Erfindung verwendbaren LHRH-Antagonisten ist ANTIDE^® (Ares-Serono), dessen chemischer Name D-Alaninamid-N-acetyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-4-chlor-D-phenylalanyl-3-(3-pyridinyl)-D-alanyl-L-seryl-N6-(3-pyridinylcarbonyl)-L-lysyl-N6-(3-pyridinylcarbonyl)-D-lysyl-L-leucyl-N6-(1-methylethyl)-L-lysyl-L-prolyl) ist. Ein weiteres Beispiel für einen in dieser Erfindung verwendbaren LHRH-Antagonisten ist GANIRELIX^® (Roche/Akzo Nobel), dessen chemischer Name N-Ac-D-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et)2,D-Ala ist.
Beispiele steroider Antiandrogene sind Cyproteronacetat (CPA) und Megestrolacetat, kommerziell erhältlich als MEGACE^® (Bristol-Myers-Onkologie). Steroide Antiandrogene können prostatische Androgen-Rezeptoren blockieren. Sie können ebenso die Freisetzung von LH inhibieren. CPA wird menschlichen Patienten vorzugsweise in Dosierungen von 100 mg/Tag bis 250 mg/Tag verabreicht.
Nicht-steroide Antiandrogene blockieren Androgen-Rezeptoren. Sie können ebenso eine Erhöhung der Serum-LH-Niveaus und Serumtestosteron-Niveaus verursachen. Ein bevorzugtes nicht-steroides Antiandrogen ist Flutamid (2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl]propanamid), kommerziell verfügbar als EULEXIN^® (Schering Corp.). Flutamid übt antiandrogene Wirkung durch Inhibierung der Androgenaufnahme, durch Inhibierung der Kernbindung des Androgens in Zielgeweben oder beides aus. Flutamid wird typischerweise oral, z.B. in Kapselform, verabreicht. Eine exemplarische Flutamiddosis ist 250 mg dreimal pro Tag, das heißt, 750 mg pro Tag.
Ein weiteres nicht-steroides Antiandrogen ist Nilutamid, dessen chemischer Name 5,5-Dimethyl-3-[4-nitro-3-/trifluormethyl)-4'-nitrophenyl-4,4-dimethylimidazolidindion ist. Wenn es in dieser Erfindung verwendet wird, ist eine exemplarische Dosis Nilutamid 300 mg täglich, gefolgt durch eine verringerte Dosis von 150 mg/Tag.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist das chemische Kastrationsmittel eine Kombination eines LHRH-Agonisten wie Leuprolidacetat und eines Antiandrogens wie Flutamid oder Nilutamid. Zum Beispiel kann Leuprolidacetat durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht werden, und gleichzeitig kann das Flutamid oral verabreicht werden. Der Tyrosinkinaseinhibitor kann separat in einer dritten Formulierung verabreicht werden, oder er kann zusammen mit dem LHRH-Agonisten oder dem Antiandrogen formuliert werden.
Ein weiteres in dieser Erfindung verwendbares nicht-steroides Antiandrogen ist CASODEX^®. Eine exemplarische Dosierung von CASODEX^® ist 5 mg bis 500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 50 mg pro Tag.
Ein Beispiel einer vereinigten Formulierung gemäß dieser Erfindung umfaßt 1 bis 20 mg der Verbindung II-12 und 100 bis 1000 mg Flutamid in einer Kapsel für orale Verabreichung für einen Menschen einmal, zweimal oder dreimal pro Tag. In einer bevorzugt Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Vehikel, das Polysorbat 80 und Polyethylenglykol in einem Verhältnis von 1:1 (Vol/Vol) enthält, um die Bioverfügbarkeit der Verbindung II-12 zu erhöhen. In einigen Ausführungsformen wird diese orale Verbindung II-12/Flutamid-Verabreichung durch eine intramuskuläre Injektion einer Leuprolidacetat-Depotinjektion, z.B. LUPRON DEPOT^® ergänzt werden. Eine weitere Tyrosinkinase wie die Verbindung II-4 oder Verbindung II-4-LAE können durch Verbindung II-12 in dieser Formulierung ersetzt werden. Weitere exemplarische vereinigte Formulierungen gemäß dieser Erfindung umfassen Verbindung II-12, Verbindung II-4 oder Verbindung II-4-LAE und ein chemisches Kastrationsmittel in einer Einzellösung, die für intravenöse Infusion geeignet ist.
Tyrosinkinaseinhibitoren und chemische Kastrationsmittel können einzeln oder in Kombination in pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Mischen mit pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Arzneimittelträgern und Trägersubstanzen formuliert werden. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in parenteraler Verabreichung, insbesondere in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen; für orale Verabreichung, insbesondere in flüssiger Form, Tabletten oder Kapseln oder intranasale, insbesondere in Pulverform, Nasentropfen oder Aerosolen hergestellt werden.
Die Zusammensetzung ist geeigneterweise in Einheitsdosisform verabreichbar und kann durch jedes in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren sind beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pu. Co., Easton, Pa., 1980) beschrieben.
Flüssig-Dosierungsformen für orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Zusätzlich zu der wirksamen Verbindung können die Flüssig-Dosierungsformen häufig in der Technik verwendete, inerte Verdünnungsmittel wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Löslichmacher, und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylal kohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Korn-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Gemische davon enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen ebenso Zusatzstoffe wie Benetzungsmittel, Emulgierungs- und Suspensionsmittel, Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
Injizierbare Depotformen werden durch Bilden von mikroeingekapselten Matrizes des Arzneimittels in bioabbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglycolid hergestellt. In Abhängigkeit vom Verhältnis Arzneimittel zu Polymer und der natur des eingesetzten, partikulären Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung geregelt werden. Beispiele anderer bioabbaubarer Polymere umfassen Poly(ortho-ester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden ebenso durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit den Körpergeweben kompatibel sind.
Feststoff-Dosierungsformen für orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In solchen Feststoff-Dosierungsformen wird die wirksame Verbindung mit zumindest einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger oder Trägersubstanz wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckungsmitteln wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatin, Polyvinylpyrrolidinon, Sucrose und Akazin, c) Benetzungsmitteln wie Glycerol, d) Aufschlußmitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Maniokstärke, Alginsäure, bestimmte Silikates und Natriumcarbonat, e) Lösungsabbindeverzögerern wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie beispielsweise Cetylalkohol, und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie Kaolin and Bentonittonerde, and i) Gleitmitteln wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Gemischen davon vermischt. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ebenso Puffer umfassen. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln unter Ver wendung solcher Arzneimittelträger wie Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und ähnlichen eingesetzt werden.
Die Feststoff-Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Beschichtungen und Hüllen wie darmlösliche Beschichtungen und andere in der Technik pharmazeutischer Formulierungen bekannte Beschichtungen hergestellt werden. Sie können gegebenenfalls Trübungsmittel enthalten, und können ebenso aus einer Zusammensetzung sein, die nur den/die aktive(n) Bestandteil(e) oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darm-Traktes, gegebenenfalls in einer verzögerten Weise, freisetzt. Beispiele eingelagerter Zusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse.
Feststoff-Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Arzneimittelträger wie Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und ähnlichen eingesetzt werden.
Die wirksamen Verbindungen können wie zuvor angemerkt ebenso in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern eingesetzt werden. In Feststoff-Dosierungsformen kann die wirksame Verbindung zumindest einem inerten Verdünnungsmittel wie Sucrose, Lactose oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierungsformen können ebenso wie in der normalen Praxis andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, z.B. tablettengleitmittel und andere Tablettenhilfsstoffe wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose umfassen. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ebenso Puffer umfassen. Sie können gegebenenfalls Trübungsmittel enthalten, und können ebenso aus einer Zusammensetzung sein, die nur den/die aktive(n) Bestandteil(e) oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darm-Traktes, gegebenenfalls in einer verzögerten Weise, freisetzt. Beispiele eingelagerter Zusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Bei spiele werden nur zu Veranschaulichungszwecken angegeben und beabsichtigten nicht den Umfang oder Inhalt der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1: Verbindung II-4 zusammen mit chirurgischer Kastration
Daten aus Tierversuchen, die Tyrosinkinaseverabreichung in Kombination mit chirurgischer Kastration einbeziehen, wurden als relevant zu Tyrosinkinaseverabreichung in Kombination mit chemischer Kastration betrachtet.
Der Dunning R-3327 H-Tumor (stammend von einem spontanen Prostatatumor einer bejahrten Copenhagen-Ratte) wurde in diesen Experimenten wegen seiner Androgensensitivität und seiner langsamen Wachstumsgeschwindigkeit (Isaacs, 1989, Cancer Res. 49: 6290–6294) verwendet. Eine Überlegung im experimentellen Plan war, daß chirurgische Kastration von Ratten, die Dunning H-Tumore haben, immer zu zwischenzeitlichem Stillstand des Tumorwachstums, gefolgt von androgen-unempfindlicher Tumorrückentwicklung bei etwa 5 bis 6 Wochen Nachkastration (Isaacs (1981) Cancer Res. 41: 5070–5075) führt.
Die Dunning H-Tumorrückentwicklung, die durch Verbindung II-4 ausgelöst wurde, erfolgte nicht aufgrund der Wirkung an Androgenniveaus, weil die Experimente in Ratten durchgeführt wurden, denen Testosteron-freisetzende Silikongummikapseln implantiert waren. Die implantierten Kapseln wurden so gestaltet, daß Testosteron bei physiologischen Niveaus zirkulieren kann. Serumtestosteronniveaus, die am Ende des Experiments gemessen wurden, bestätigten, daß Testosteron bei > 1–2 ng/ml vorlag.
Das folgende Experiment besaß drei Gegenstände: 1) zu bestimmen, ob die Kombination der Verbindung II-4 mit chirurgischer Kastration größere Antitumorwirksamkeit als Verbindung II-4 oder chirurgische Kastration allein liefert; 2) zu bestimmen, ob Verbindung II-4 die Rückentwicklung der Dunning H-Tumore verursachen kann, die nach der Hormonunempfindlichkeit bei der vorherigen Kastration des Wirtstiers ausgewählt worden sind; und 3) zu bestimmen, ob Tumore, die mit Verbindung II-4 bei verschiedenen Dosierungszyklen behandelt wurden, noch empfindlich gegen chirurgische Kastration waren.
Verbindung II-4 wurde bei Cephalon, Inc. synthetisiert und in einem Vehikel, das 40% Polyethylenglykol (PEG 1000, Spectrum, Los Angeles, CA), 10% Polyvinylpyrrolidon (C 30, ISP Boundbrook, NJ), 2% Benzylalkohol (Spectrum, Los Angeles, CA) in Wasser (48%) enthält, formuliert (10 mg/ml).
Erwachsene, männliche Inzucht-Copenhagen-Ratten (200–240 g), die von Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN) erhalten wurden, wurde mit drei Ratten pro Käfig gehalten und bekamen herkömmliche Ernährung (Purina Formulab 5001) und nach Belieben Wasser. Die Tiere wurden unter Feuchtigkeits-geregelten und Temperatur-geregelten Bedingungen mit einem Licht/Dunkelheits-Zyklus von 12 h-Intervallen untergebracht. Die Ratten wurden eine Woche vor der experimentellen Manipulierung unter Quarantäne gestellt. Rattenprostatakrebs-Dunning R-3327 H-Tumore wurden unter Verwendung von Trokaren transplantiert. Eine erwachsene männliche Copenhagen-Ratte, die den Dunning H-Tumor trägt, wurde geopfert und der Tumor isoliert. Der Tumor wurde geschnitten und kleine Stücken subkutan in erwachsene männliche Copenhagen-Ratten eingeimpft.
Die Experimente wurden nach den Richtlinien des Johns Hopkins University Animal Care and Use Committee Protocol Nr. RA91M517 and des Cephalon Institutional Animal Care and Use Committee Protocol Nr. 03-008 durchgeführt.
Für chirurgische Kastration wurden Ratten, die unzweifelhaft Dunning H-Tumore tragen, durch intramuskuläre Injektion von KETAMINE^TM (4,1 mg/100 g Körpergewicht) und XYLAZIN^TM (0,85 mg/100 g Körpergewicht) anästhesiert. Jede Ratte wurde auf den Rücken gelegt. Es wurde ein kleiner Einschnitt durch die Haut an der hinteren Spitze des Hodensackes vorgenommen. Ein weiterer Einschnitt wurde vorgenommen, um die Bindemembran, die die Hoden umgibt, zu brechen. Die Epidermis, Hoden, Samenleiter, die Samenblutgefäße und das Fett wurden herausgezogen und abgetrennt. Verbleibendes Gewebe wurde in den sack zurückgedrückt und der Einschnitt wurde mit Autoclips geschlossen. Die Autoclips wurden 5 bis 7 Tage nach der Chirurgie entfernt.
Sechsunddreißig Dunning H-Tumor-tragende Ratten (0,9–18 cm³ groß) wurden in vier Gruppen von jeweils neun Tieren geteilt. Gruppe 1 diente als Vehikel-Kontrolle. Gruppe 2 wurde am Tag 1 kastriert. Gruppe 3 bekam wie vorstehend beschrieben Injektionen von Verbindung II-4 (10 mg/kg, sk). Gruppe 4 wurde am Tag 1 kastriert und wie vorstehend beschrieben Injektionen von Verbindung II-4 gegeben. Den Gruppen 1 und 3 wurde subkutan (in die Flanke) ein 2 cm langes verschlossenes Silikongummiröhren, das mit Testosteron gefüllt war, am Tag 1 implantiert. Ein Silikongummiimplantat dieser Größe war geeignet, um Serumtestosteron im physiologischen Bereich von 1 bis 3 ng/ml eine Dauer von 6 Monaten chronisch zu halten. Verbindung II-4 wurde den Gruppen 3 und 4 in einem periodischen 5-Tage-Dosierungszyklus mit etwa 10 Tagen zwischen den Zyklen subkutan (10 mg/kg/Tag) verabreicht. Das Arzneimittel wurde an den Tagen 1–5, 14–18, 29–33 und 42–46 verabreicht. Das Arzneimittelvehikel wurde den Gruppen 1 und 2 in demselben Ablaufplan wie den Verbindung II-4-behandelten Gruppen verabreicht.
Acht Ratten von Gruppe 2 wurden in zwei Gruppen von vier Ratten jeweils am Tag 60 geteilt. Eine Gruppe wurde mit Verbindung II-4, 10 mg/kg, 5 Tage (subkutan) behandelt, gefolgt durch 9 Tage Arzneimittelentzug, gefolgt von einem 5-Tage-Dosierungsregime bei 10 mg/kg/Tag (subkutan). Die zweite Gruppe bekam das Vehikel in demselben Ablaufplan.
Sieben Ratten, die von der Gruppe 3 des vorhergehenden Experiments stammen, wurden in zwei Gruppen am Tag 60 geteilt. Eine Gruppe (N=3) von Ratten wurde kastriert. Beide Gruppen wurden mit Verbindung II-4, 10 mg/kg, 5 Tage (subkutan) behandelt, gefolgt durch 9 Tage Arzneimittelentzug, gefolgt von einem zweiten 5-Tage-Dosierungsregime wie zuvor.
Die Tumore wurden an anästhesierten Tieren (Isofluorandampf für etwa 1 bis 2 Minuten) bei indizierten Intervallen unter Verwendung einer Schublehre mit Nonius gemessen. Das Tumorvolumen wurde unter Verwendung der Formel: V (cm³) = 0,5236 × Länge (cm) × Breite (cm) [(Länge (cm) + Breite (cm)) / 2] berechnet.
Der Dunnett's-Test, Mann-Whitney Rank Sum-Test, Paired-t-Test oder Signed Rank Test der Signifikanz wurde auf statistische Analysen unter Verwendung des SigmaStat-Programms angewendet.
Das Wachstum von Dunning H-Tumoren von unversehrten, Vehikel-behandelten Ratten war linear, und es wurde eine etwa 3,5fache Zunahme im Tumorvolumen über 60 Tage beobachtet (1). Chirurgische Kastration verursachte eine schnelle Rückentwicklung der Tumore, beispielsweise 25% pro Tag. Erneutes Tumorwachstum bei kastrierten ratten wurde am Tag 12 beobachtet, und vollständige Wiedererlangung des zurückentwickelten Tumorvolumens wurde am Tag 38 erreicht.
Verbindung II-4 allein (10 mg/kg, sk; 4 unabhängige Zyklen Verbindung II-4-Behandlung: 5 Tage Arzneimittelbehandlung, gefolgt von etwa 10 Tagen Arzneimittelentzug) verursachte vollständige Tumorwachstumsinhibierung oder induzierte Tumorrückentwicklung. Das mittlere Tumorvolumen Arzneimittel-behandelter Tiere war signifikant kleiner (p < 0,01) als bei Vehikel-behandelten Kontrolltieren nach jedem Zyklus der Verbindung II-4-Verabreichung (Tage 5, 19, 34 und 47; Daten nicht gezeigt). Außerdem verursachte jeder Zyklus der Verbindung II-4-Verabreichung Rückentwicklung bezüglich dem Tumorvolumen beim Beginn jedes Dosierungszyklus (Daten nicht gezeigt).
Die Kombination von Verbindung II-4 mit chirurgischer Kastration verursachte vollständige Inhibierung des Tumorwachstums oder induzierte Tumorrückentwicklung (1). Insgesamt war die Kombination von Verbindung II-4-Verabreichung und chirurgischer Kastration signifikant wirksamer als chirurgische Kastration allein. Erneutes in vivo Tumorwachstum wurde nach Entzug der Verbindung II-4 sowohl bei kastrierten als auch unkastrierten Tieren beobachtet. Das erneute Wachstum war jedoch bei kastrierten Tieren (p < 0,01, 1) minimal.
Die Ergebnisse zeigten, daß Verbindung II-4 in Kombination mit chirurgischer Kastration verwendet werden kann, um den Grad und/oder die Dauer der Rückentwicklung des Tumors in einem allgemein anerkannten in vivo Modell für Prostatakrebs zu maximieren.
Weitere Experimente wurden durchgeführt, um zu bestimmen, ob eine Verbindung II-4-Behandlung Rückentwicklung des Tumors, der aufgrund vorheriger Androgenentfernung Hormon-unemfindlich ist, verursacht. Acht Ratten der kastrierten Gruppe des vorhergehenden Experiments (keine vorherige Behandlung mit Verbindung II-4) wurden in zwei Gruppen von vier Ratten jeweils am Tag 60 geteilt. Eine Gruppe wurde mit Verbindung II-4, 10 mg/kg, sk, 5 Tage behandelt, gefolgt durch 9 Tage Arzneimittelentzug, gefolgt von einem zweiten 5-Tage-Dosierungsregime bei 10 mg/kg/Tag (subkutan (sk)). Die zweite Gruppe bekam das Vehikel in demselben Ablaufplan.
Behandlung mit Verbindung II-4 verursachte eine signifikante Rückentwicklung des Androgen-unempfindlichen Dunning H-Tumors, der bei kastrierten Ratten am Tag 3 (p < 0,05; 2) wuchs. Maximale Rückentwicklung wurde am Tag 6 (p < 0,05) beobachtet. Arzneimittelentzug erlaubte erneutes Tumorwachstum. Das Tumorvolumen von Verbindung II-4-behandelten Ratten war signifikant kleiner (p < 0,05) als bei Vehikel-behandelten Tieren, selbst 10 Tage nach dem Ende des ersten Verbindung II-4-Zyklus. Dunning H-Tumore, die aufgrund vorheriger Androgenentfernung Hormon-unempfindlich sind, waren noch empfindlich gegen die Antitumorwirkung der Verbindung II-4.
Es wurden ebenso Experimente durchgeführt, um zu bestimmen, ob eine vorherige Verbindung II-4-Behandlung Rückentwicklung von Dunning H-Tumore tragenden Ratten, eine Selektion der Tumore, die unempfindlich gegenüber anschließender Androgenentfernung durch chirurgische Kastration sind, verursachen konnte. Sieben Ratten der Verbindung II-4-behandelten Gruppe des vorhergehenden Experiments wurden in zwei Gruppen am Tag 60 geteilt. Eine Gruppe (N=3) wurde wie zuvor beschrieben kastriert. beide Gruppen wurden mit Verbindung II-4, 10 mg/kg, sk, 5 Tage behandelt, gefolgt durch 9 Tage Arzneimittelentzug, gefolgt von einem zweiten 5-Tage-Dosierungsregime wie zuvor. Chirurgische Kastration verursachte eine nicht-statisch signifikante Rückentwicklung der Tumore, die vier vorherigen Zyklen und zwei übereinstimmenden Zyklen der Verbindung II-4-Behandlung unterzogen wurden. Insgesamt zeigten die Daten, daß wiederholtes Aussetzen der Verbindung II-4 keine Androgen-unempfindliche Population an Dunning H-Tumoren auswählt.
Kastration, Verbindung II-4-Behandlung und die Kombination von Verbindung II-4 mit chirurgischer Kastration waren gut verträglich. Beschränkte Sterblichkeit wurde in den Kontroll- und kastrierten Gruppen der Tiere, die mit dem Vehikel oder Verbindung II-4 behandelt wurden, beobachtet. In jedem Fall war die Sterblichkeit, die zum Zeitpunkt der Tumormessung auftrat, aufgrund der Anästhesie-Überdosis annehmbar.
Beispiel 2: Kombination von Verbindung II-4 und chemischer Kastration
Verbindung II-12 wurde bei Cephalon, Inc. synthetisiert, Verbindung II-12-Dihydochlorid in einem Vehikel, das 3:2 (Vol/Vol) Gelucire (Gattefosse, Saint-Priest, France) in Propylenglykol (Spectrum, gardena, CA) enthält, formuliert (10 mg/ml).
Erwachsene, männliche Inzucht-Copenhagen-Ratten (200–240 g), die von Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN) erhalten wurden, wurden in diesem Experiment verwendet. Die Haltung und Manipulation der Ratten und die Manipulation der Dunning R-3327 H-Tumore war wie in Beispiel 1 (vorstehend) beschrieben.
Sechsundvierzig Ratten (Gewicht: 380 ± 8 g), die Dunning H-Tumore haben (1/6–33,2 cm³ groß) wurden in vier Gruppen geteilt. Gruppe 1 (N=12) diente als Vehikelkontrolle (1 ml/kg, po BID, Tage 0 bis 20 und 31 bis 45). Gruppe 2 (N=10) wurde mit Leuprolidacetat (LUPRON DEPOT^®)(5,2 mg/kg, sk an den Tagen 0 und 21) behandelt. Gruppe 3 (N=12) erhielt Verbindung II-12 (10 mg/kg, po BID, Tage 0 bis 20 und 31 bis 45). Gruppe 4 (N=12) erhielt eine Kombination von Leuprolidacetat (5,2 mg/kg, sk an den Tagen 0 und 21) und Verbindung II-12 (10 mg/kg, po BID, Tage 0 bis 20 und 31 bis 45). Den Tiere der Gruppen 1 und 3 wurde subkutan eine 2 cm langen Silikongummikapsel, die mit Testosteron gefüllt war, implantiert.
Tumormessungen und statistische Analysen wurden wie in Beispiel 1 (vorstehend) beschrieben durchgeführt.
In vivo Wachstum von Dunning H-Tumoren war bei Vehikel-behandelten Tieren konstant. Eine etwa 2,5fache Zunahme im Tumorvolumen wurde am Tag 53 beobachtet. Die Initiierung jedes Verbindung II-12-behandlungszyklus (10 mg/kg, po BID für 21 Tage mit einem zwischenzeitlichen Arzneimittel-freien Zeitraum von zehn Tagen) inhibierte das Dunning H-Tumor-wachstum und verursachte deutliche Tumorrückentwicklung. Die Inhibierung des Tumorwachstums, die in der Gruppe der Verbindung II-12-Behandlung beobachtet wurde, war im Vergleich zu der Vehikel-Kontrollgruppe statistisch signifikant. Dieser Unterschied wurde von der frühesten Tumormessung, das heißt Tag 4, bis zur Beendigung des Experiments beobachtet. Leuprolidacetatbehandlung allein führte also zu Tumorrückentwicklung. Langsames Tumor-Neuwachstum wurde etwa 32 Tage nach Initiierung der Leuprolidbehandlungen beobachtet (4).
Im Vergleich zu Leuprolid allein oder Verbindung II-12 allein war die Verbindung II-12/Leuprolid-Kombination signifikant wirksamer (p. < 0,05) beim Erhalten einer verringerten Geschwindigkeit des Tumorwachstums als bei Behandlung allein (4). Erneutes Tumorwachstum wurde in der Gruppe der Verbindung II-12-Behandlung und der gruppe der Leuprolidbehandlung beobachtet, etwa 30 Tage nach Initiierung der Behandlungen. Im Gegensatz dazu, zeigte die Kombination eine längere Dauer verringerten Tumorwachstums und war statistisch von der Verbindung II-12-Gruppe und der Leuprolidgruppe von den Tagen 35 bzw. 39 bis zur Beendigung des Experiments am Tag 54 (p. < 0,05; 4) verschieden.
Diese experimentellen Ergebnisse zeigten, daß die Kombination von Verbindung II-12 mit chemischer Kastration mit der Antitumorwirksamkeit (1 und 4) zusammenwirkt.
Andere Ausführungsformen liegen innerhalb der folgenden Ansprüche.

Claims

Zusammensetzung, umfassend einen Tyrosinkinaseinhibitor und ein chemisches Kastrationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Östrogen, einem LHRH-Agonist, einem LHRH-Antagonist und einem Antiandrogen, dadurch gekennzeichnet, daß der Tyrosinkinaseinhibitor ein trkA-Inhibitor, ein trkB-Inhibitor oder ein trkC-Inhibitor ist.
Verwendung eines Tyrosinkinaseinhibitors und eines chemischen Kastrationsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Östrogen, einem LHRH-Agonist, einem LHRH-Antagonist und einem Antiandrogen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung eines Prostata-Tumorfortschreitens, dadurch gekennzeichnet, daß der Tyrosinkinaseinhibitor ein trkA-Inhibitor, ein trkB-Inhibitor oder ein trkC-Inhibitor ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor ein Indolocarbazol ist.
Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Indolocarbazol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Indolocarbazol mit der Struktur
einem Indolocarbazol mit der Struktur
und einem Indolocarbazol mit der Struktur
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor ein kondensiertes Pyrrolocarbazol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung von Anspruch 1 oder das Arzneimittel von Anspruch 2 zur oralen Verabreichung formuliert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung von Anspruch 1 oder das Arzneimittel von Anspruch 2 zur parenteralen Verabreichung formuliert ist.
Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 7, wobei der LHRH-Agonist Leuprolidacetat ist.
Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Antiandrogen Flutamid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei das chemische Kastrationsmittel eine Kombination eines LHRH-Agonisten und eines Antiandrogens ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei der LHRH-Agonist Leuprolidacetat ist und das Antiandrogen Flutamid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor und das chemische Kastrationsmittel das Tumorfortschreiten synergistisch inhibiert.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor und das chemische Kastrationsmittel in getrennten Formulierungen verabreicht werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor und das chemische Kastrationsmittel zusammen in einer einzigen Zusammensetzung formuliert sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3–14 zur therapeutischen Anwendung.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3–14 zur Verwendung für die Inhibierung eines Prostata-Tumorfortschreitens.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3–14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung eines Prostata-Tumorfortschreitens.