DE69737088T2 - Therapeutisches agens zur behandlung von fiv infektionen - Google Patents
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Description
- Technischer Bereich
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein therapeutisches Mittel für Anämie oder chronische Stomatitis, verursacht durch feline AIDS-Virus (FIV)-Infektionen. Ein FIV gehört zu den Lentivirinae der Retroviridae, und Katzen, die frei draußen leben sind häufig damit infiziert.
- Von FIV-Infektionen wird gesagt, dass sie drei Stadien durchlaufen; ein anfängliches, akutes Stadium der Virusinfektion, ein latentes Stadium und ein letztes, chronisches Erkrankungsstadium der Immundefizienz.
- In dem anfänglichen Stadium der Infektion können Fieber und Impotenz beobachtet werden und es treten Lymphopenie und Neutropenie auf. Es kann passieren, dass die Haut und der Verdauungstrakt an Mikroorganismen leiden, dies sind aber sekundäre Infektionen durch die Neutropenie. Es können auch Erbrechen und Anämie beobachtet werden. Nachdem die Symptome in dem akuten Stadium verschwinden setzt sich das latente Stadium für mehrere Monate bis mehrere Jahre fort.
- In dem letzten Stadium treten chronische Erkrankungen wie eine chronische Stomatitis, chronische Erkrankungen der respiratorischen Organe, Anämie, hartnäckige sekundäre Mikroorganismen und Enteritis auf, und die Träger werden über mehrere Jahre allmählich schwach, bis sie letztendlich sterben. Darüber hinaus können opportunistische Infektionen wie Haemobartonella-Erkrankungen und Cryptococcus-Erkrankungen beobachtet werden.
- Stand der Technik
- Die Therapie für FIV-Infektionen ist immer noch unberührt und es ist kein therapeutisches Verfahren zur Eliminierung des FIV entwickelt worden, dass heißt von einem Retrovirus aus dem Katzenkörper nach der Infektion. Da therapeutische mittel für humanes AIDS entwickelt worden sind, kann in Erwägung gezogen werden diese in Zukunft als anti-FIV-Medikamente für Katzen zu verwenden, aber die Verwendung eines reverse Transkriptase-Inhibitors wie AZT (Azidothymidin) scheint einstweilen in Anbetracht seiner Nebenwirkungen und der gewünschten Wirkung, die erreicht werden kann, zu schwierig zu sein.
- Gegenwärtig werden symptomatische therapeutische Verfahren für Mikroorganismen verwendet, wie die Verabreichung von Antibiotika, Infusionen und Blutinfusionen und die Verabreichung von Steroidhormonpräparaten.
- Eine Anämie durch FIV-Infektionen kann im frühen Stadium und in dem letzten Stadium der FIV-Virusinfektion beobachtet werden und zu Beginn verschwindet die Vitalität und der Appetit vermindert sich oder geht verloren. Darüber hinaus lassen die erythroiden Werte wie die Erythrozyten, das Hämoglobin und das Hämatokrit nach. Es werden symptomatische therapeutische Verfahren wie die Verabreichung von Erythropoietin und Infusionen mit Vitaminen, Aminosäuren, ect. und gegebenenfalls Blutinfusionen verwendet. Die meisten Träger sterben jedoch durch diese Verfahren, weil sie einige makrobiotische Wirkungen haben.
- Eine chronische Stomatitis durch FIV-Infektionen ist eine hartnäckige Erkrankung und die Entzündung des Zahnfleisches nahe der Molarenwurzeln verursacht eine starke Schwellung, was kein Essen erlaubt. Geschwächte Katzen in diesem Stadium kommen ins Krankenhaus. Steroidhormonpräparate wie Depo-Metrol werden als ein symptomatisches therapeutisches Verfahren verabreicht, um die Entzündung temporär zu verbessern. Die Erkrankung tritt jedoch nach 2 bis 3 Wochen wieder auf und die Verabreichung der Steroidhormonpräparate wird wieder praktiziert. Die Zeit bis zum Wiederauftreten wird fortschreitend kürzer und, zum Teil auf Grund der Nebenwirkungen durch die Steroidhormonpräparate, sterben die Katzen letztendlich.
- Als ein fellines Interferon ist bereits ein Präparat aus einem genetisch rekombinanten Typ des ω-Interferons als ein therapeutisches Mittel für Calicivirusinfektionen zugelassen und wird seit Februar 1994 unter dem Handelsnamen „INTERCAT" verkauft. Die Erfinder untersuchten ein therapeutisches Verfahren für FIV-Infektionen unter Verwendung dieses Präparats aus einem genetisch rekombinanten Typ des ω-Interferons, und als ein Ergebnis vervollständigten sie diese Erfindung.
- Derzeitig bekannte Interferone schließen alpha (α)-Interferone, beta (β)-Interferon, gamma (γ)-Interferon, omega (ω)-Interferon und tau (τ)-Interferon ein. Von den humanen Interferonen werden drei Typen α, β und γ in der Praxis eingesetzt und als ein felines Interferon wird nur ein ω-Interferon. „INTERCAT" ist ein Präparat aus einem genetisch rekombinanten Typ des ω-Interferons und es ist ein Injektionspräparat, erhalten durch die Infektion von Bombyx mori mit einem Baculovirus, der mit dem felinem ω-Interferon-Gen rekombiniert ist, der Herstellung des Interferons in dem Körper, der Extraktion und Reinigung, der Zugabe von Gelatine und D-Sorbitol als einen Stabilisator und Rezipienten und die Gefriertrocknung der Mischung. Der genetisch rekombinante Typ des felinen ω-Interferon ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 25000 und sein Proteinteil hat die Aminosäuresequenz, wie sie in der Sequenz 1 der Sequenztabelle gezeigt ist.
- Das feline ω-Interferon kann auch durch andere Verfahren, als das Bombyx-mori-Verfahren, hergestellt werden. Zum Beispiel kann es durch transiente Expressionsverfahren unter Verwendung von Tierzellen, wie Affen-COS-Zellen, und Genrekombinationstechniken unter Verwendung von CHO-Zellen aus dem chinesischen Hamster, Escherichia coli, Hefe, transgenen Tieren, ect., hergestellt werden.
- Für die Verwendung und die Dosis von „INTERCAT", das als ein therapeutisches Mittel für Calicivirusinfektionen zugelassen ist, wird vorgegeben 2,5 ⁓ 5 MU/kg des felinen Interferons intravenös dreimal jeden zweiten Tag zu verabreichen. In diesem Fall ist MU (Megaunits oder Megaeinheiten) ein Verfahren, um einen Titer mit der antiviralen Aktivität eines Interferons als einen Indikator auszudrücken, und drückt eine Million Units aus. Die Erfinder haben versucht FIV-Infektionen, insbesondere Anämie und chronische Stomatitis, entsprechend derselben Verwendung und Dosis wie bei der Verabreichung an jedem zweiten Tag zu behandeln, wie es für die Behandlung von Calicivirusinfektionen anerkannt ist, wobei die erwarteten Wirkungen aber nicht beobachtet werden konnten. So suchten die Erfinder weiter, indem sie die Verwendung und die Dosis änderten.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es ein neues, ausgezeichnetes therapeutisches Mittel und neue, ausgezeichnete therapeutische Verfahren für FIV-Infektionen bereitzustellen.
- Offenbarung der Erfindung
- Die Erfinder haben Untersuchungen gemacht, um die oben genannten Gegenstände zu erreichen, und als ein Ergebnis haben sie ein therapeutisches Verfahren für FIV-Infektionen gefunden, indem sie Katzen ein therapeutisches Mittel injizieren, das ein felines ω-Interferon enthält. Dadurch wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
- Es ist eine wirksame Verwendung für die Herstellung eines Medikaments erfunden worden, in welchem die Anämie und die chronische Stomatits, verursacht durch eine Infektion mit einem FIV, die mit einen anti-FIV-Antikörper durch Virus Tests von felinem Blut positiv bestätigt wurde, unter Verwendung eines therapeutischen Mittels behandelt werden, das ein felines ω-Interferon enthält.
- Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung wurden durch die folgende Beschaffenheit industriell vorteilhaft erreicht.
- [1] Therapeutisches Mittel für FIV-Infektionen, umfassend ein felines Interferonpräparat, das ein felines Interferon als ein Hauptmittel enthält.
- [2] Therapeutisches Mittel für FIV-Infektionen, entsprechend dem unter [1] gesagten, worin das feline Interferon ein felines ω-Interferon ist.
- [3] Therapeutisches Mittel für feline AIDS-Virus-Infektionen, entsprechend dem unter [2] gesagten, worin das feline ω-Interferon ein genetische rekombinanter Typ des Interferons ist.
- [4] Therapeutisches Mittel für FIV-Infektionen, entsprechend dem unter [3] gesagten, worin das feline ω-Interferon ein Interferon ist, das mit einer Zuckerkette kombiniert ist und die Aminosäuresequenz hat, die in der Sequenz Nummer: 1 gezeigt ist.
- [5] Therapeutisches Mittel für FIV-Infektionen, entsprechend dem unter [1] bis [4] gesagten, das zur Behandlung von Anämie verwendet wird, die durch die Infektion mit einem FIV verursacht wird.
- [6] Therapeutisches Mittel für FIV-Infektionen, entsprechend dem unter [1] bis [4] gesagten, das zur Behandlung von chronischer Stomatitis verwendet wird, die durch die Infektion mit einem FIV verursacht wird.
- Besten Ausführungsformen der Erfindung
- Vorzugsweise ist das feline Interferon, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ein felines ω-Interferon, das so sein kann, wie es natürlicherweise hergestellt wird, oder es kann synthetisch oder durch irgendeine Genrekombinationstechnik synthetisiert werden.
- Zum Beispiel kann ein felines ω-Interferon, das durch eine Genrekombinationstechnik hergestellt wird und unter dem Handelsmarkennamen „INTERCAT" verkauft wird (hergestellt von Toray Industries, Inc.), verwendet werden.
- Das „INTERCAT" ist zugelassen worden und wurde in der Praxis als ein therapeutisches Mittel für feline Calicivirusinfektionen angewendet, und es enthält hauptsächlich ein Interferon, das mit einer Zuckerkette kombiniert ist, hat eine Sequenz aus 170 Aminosäuren, die in der Sequenz Nummer: 1 gezeigt ist, und wird durch die Infektion von Bombyx mori-Larven mit einem rekombinantem Baculovirus erhalten, dass heißt einem Insektenvirus, rekombiniert mit dem Gen für ein felines ω-Interferon, die Extraktion, die Trennung und die Reinigung des Interferons, das in den Bombyx mori-Körpern hergestellt wurde.
- Das feline ω-Interferon der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht notwendigerweise auf den genetisch rekombinanten Typ des felinen Interferons beschränkt.
- Das feline ω-Interferon, das mittels Genmanipulation unter Verwendung von Escherichia coli, Bacillus subtitlis und Tierzellen wie CHO, und auch das ω-Interferon, das aus felinen Zellen hergestellt wird, können verwendet werden. In der derzeitigen Situation ist das feline ω-Interferon, das aus Bombyx mori hergestellt wird, zu einem geringen Preis erhältlich.
- Zuerst wird das therapeutische Verfahren für FIV-Infektionen beschrieben. Das therapeutische Verfahren besteht darin ein therapeutisches Mittel, welches ein felines ω-Interferon enthält, in eine Katze einmal oder mehrmals am Tag für 5 oder mehr aufeinander folgende Tage zu injizieren. Die Dosis des felinen Interferons ist 0,5 MU7kg ⁓ 2,5 MU7kg bezogen auf das Köpergewicht der Katze.
- Es ist zweckmäßig das therapeutische Mittel einmal am Tag zu verabreichen. Es kann einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, es ist aber vorzuziehen es wenigstens einmal am Tag zu verabreichen. Es ist wünschenswert es jeden Tag zu verabreichen, anstelle von jedem zweiten Tag, und es ist besonders wünschenswert es kontinuierlich für 5 oder mehr Tage zu verabreichen.
- Nach der kontinuierlichen Verabreichung für 5 oder mehr Tage kann die Verabreichung einmal ausgesetzt werden, und anschließend kann eine kontinuierliche Verabreichung wieder für 5 oder mehr aufeinander folgende Tage durchgeführt werden.
- Die Dosis kann auch kleiner als 0,5 MU/kg sein, wenn aber die Dosis kleiner als 0,5 MU/kg ist, ist auch die therapeutische Wirkung geringer. Im Gegensatz dazu gibt es in den meisten Fällen, auch wenn die Dosis größer als 2,5 MU/kg ist, was die therapeutischen Kosten einfach erhöht, keine entsprechend größere therapeutische Wirkung.
- Der Injektionsweg kann subkutan oder intravenös sein. Es kann auch eine intramuskuläre Injektion verwendet werden. Eine subkutane Injektion jedoch kann zweckmäßig und einfach bewirkt werden. Wenn das therapeutische Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Behandlung der Anämie als eine der felinen AIDS-Virusinfektionen verwendet wird, konnte eine Erholung von der Impotenz und eine Steigerung des Appetits erreicht werden und die erythroiden Werte wie die Erythrozyten, das Hämoglobin und der Hämatokrit steigen an.
- Wenn es verwendet wird, um eine chronische Stomatitis zu behandeln, verbesserten sich die Geschwüre und die Granulome des Rachens und die Vitalität wurde wieder hergestellt.
- Das feline ω-Interferon verursacht gewöhnlich nach der Verabreichung kein bemerkenswertes Fieber, ungleich dem Menschen, und auch wenn Fieber auftritt, steigt die Körpertemperatur leicht um etwa 1°C und tritt nur für eine Weile auf. Ernste Nebenwirkungen wie Erbrechen und Diarrhö werden nicht verursacht.
- Beispiele
- Die vorliegende Erfindung ist unten in Bezug auf Beispiele beschrieben, ist aber nicht darauf oder dadurch beschränkt. Die Blutzellzählung ist in Zahl pro Milliliter (/μl).
- [Beispiel 1]
- Ein Präparat aus einem genetisch rekombinanten Typ des felinen ω-Interferons (Handelmarkenname: INTERCAT) wurde einer japanischen Katze (weiblich) mit einem Alter von 3 bis 4 Jahren verabreicht, die an der Anämie litt, die durch eine FIV-Infektion verursacht wird. Am ersten Tag der ersten medizinischen Untersuchung, war das Körpergewicht 3,7 kg und sie hatte den Appetit der vorhergegangen Tage verloren, blieb Impotent und zeigte blasse Schleimhäute.
- Es wurden 1,85 ml Tetracyclin subkutan injiziert und 500 ml eines Vitaminpräparats subkutan tropfenweise verabreicht. Am darauf folgenden Tag war das Körpergewicht 4,0 kg. In einem Virustest war sie positiv für einem anti-FIV-Antikörper und negativ für ein FeLV-Antigen. Die Werte für die Blutuntersuchung waren WBC 12600, Erythrozyten 144000, Hämoglobin 3,7 g/dl, Hämatokrit 12,3%, mittleres Zellvolumen (MCV für Englisch: mean cell volume) 85 fl, mittlere Zellhämoglobin-Konzentration (MCHC für Englisch: mean cell hemoglobin concentration) 30,1 g/dl und Thrombozyten 163000.
- Es wurde INTERCAT in einer physiologischen Salzlösung gelöst und 10 MU/Tag der INTERCAT-Lösung subkutan für 3 Tage injiziert. Die Dosis bezogen auf das Körpergewicht war 2,5 MU/kg. Es wurden 500 ml/Tag einer Infusionslösung (Vitaminpräparat) subkutan tropfenweise verabreicht und 1,85 ml eines Antibiotikums (Tetracyclin) subkutan injiziert.
- Vom 4. Tag an wurde das Inter-Cat auf 4 MU/Tag verringert und 4 Tage subkutan injiziert. Die Dosis bezogen auf das Körpergewicht war 0,75 MU/kg.
- Am 5. Tag war der Appetit wieder etwas hergestellt.
- Am 8. Tag waren die Werte für die Blutuntersuchung WBC 10400, Erythrozyten 358, Hämoglobin 4,9 g/dl, Hämatokrit 28,5%, mittleres Zellvolumen (MCV) 65 fl, mittlere Zellhämoglobin-Konzentration (MCHC) 30,2 g/dl und Thrombozyten 178000. Das Körpergewicht war 3,4 kg.
- Noch nach dem 85. Tag blieben die Vitalität und der Appetit normal. Die Werte für die Blutuntersuchung waren WBC 11400, Erythrozyten 971, Hämoglobin 11,8 g/dl, Hämatokrit 40,3%, mittleres Zellvolumen (MCV) 42 fl, mittlere Zellhämoglobin-Konzentration (MCHC) 29,3 g/dl und Thrombozyten 198000. Das Körpergewicht war 3,9 kg.
- [Beispiel 2]
- Ein Präparat aus einem genetisch rekombinanten Typ des felinen ω-Interferons (Handelmarkenname: INTERCAT) wurde einer japanischen Katze (männlich) mit einem Alter von 6 bis 7 Jahren verabreicht, die an der Anämie litt, die durch die Infektion mit einem felinen AIDS-Virus verursacht wird. Am ersten Tag der ersten medizinischen Untersuchung war das Körpergewicht 7,55 kg. Der Appetit hatte von den vorhergegangen Tagen abgenommen und er war Impotent.
- In einem Virustest war er positiv für einen anti-FIV-Antikörper und negativ für ein FeLV-Antigen. Es wurde eine ½ Tablette zweimal täglich eines anti-inflammatorisches Medikament, Loxoprofen-Natrium, verabreicht.
- Die Werte für die Blutuntersuchung waren WBC 3500, Erythrozyten 3670000, Hämoglobin 5,3 g/dl, Hämatokrit 18,4%, mittleres Zellvolumen (MCV) 50 fl, mittlere Zellhämoglobin-Konzentration (MCHC) 31,5 g/dl und Thrombozyten 105000.
- Es wurde INTERCAT in einer physiologischen Salzlösung gelöst und 10 MU/Tag der INTERCAT-Lösung subkutan für 3 Tage injiziert. Vom 4. Tag an wurde die Dosis auf 2,5 MU/Tag verringert und die INTERCAT-Lösung wurde subkutan für weitere 3 Tage injiziert. Vom 7. Tag an wurde die Dosis auf 10 MU/Tag erhöht und die INTERCAT-Lösung wurde für 3 Tage subkutan injiziert.
- Am 9. Tag waren die Werte für den Bluttest WBC 10600, Erythrozyten 4020000, Hämoglobin 6,4 g/dl, Hämatokrit 21,0%, mittleres Zellvolumen (MCV) 52 fl, mittlere Zellhämoglobin-Konzentration (MCHC) 30,5 g/dl und Thrombozyten 351000. Der Appetit war etwas wieder hergestellt. Das Körpergewicht war 7,3 kg.
- Am 18. kam er auf Grund einer Anorexie wieder ins Krankenhaus. Das Körpergewicht war 7,05 kg. Die Werte für die Blutuntersuchung waren WBC 6900, Erythrozyten 10430000, Hämoglobin 16,0 g/dl, Hämatokrit 51,7%, mittleres Zellvolumen (MCV) 50 fl, mittlere Zellhämoglobin-Konzentration (MCHC) 30,9 g/dl und die Thrombozyten 324000.
- Es wurden 10 MU/Tag INTERCAT für 7 Tage subkutan injiziert. Es wurde eine ½ Tablette eines Antibiotikums (Baytril) zweimal täglich verabreicht. Die Infusion wurde nur am 18. bewirkt. Nach einem Monat blieben die Vitalität und der Appetit immer noch erholt.
- [Beispiel 3]
- Ein Präparat aus einem genetisch rekombinanten Typ des felinen ω-Interferons (Handelmarkenname: INTERCAT) wurde einer 10 Jahre alten japanischen Katze (männlich) verabreicht, die an der chronischen Stomatitis litt, die durch eine FIV-Infektion verursacht wird. Am ersten Tag der ersten medizinischen Untersuchung, war das Körpergewicht 4,6 kg und Speichelflüssigkeit und Geschwüre und Granulome des Rachens wurden auf beiden Seiten beobachtet. In einem Virustest war er positiv für einem anti-FIV-Antikörper und negativ für ein FeLV-Antigen.
- Es wurde INTERCAT in einer physiologischen Salzlösung aufgelöst und 10 MU/Tag der INTERCAT-Lösung subkutan für 3 Tage injiziert. Die Dosis bezogen auf das Körpergewicht war 2,17 MU/kg. Nach dem 4. Tag wurde die Dosis auf 4 MU/Tag verringert und die Inter-Cat-Lösung für weitere 4 Tage subkutan injiziert. Nur am 2. Tag wurden 500 ml einer Infusionslösung (Vitaminpräparat) tropfenweise subkutan injiziert. Es wurde jeden Tag ein Antibiotikum (Baytril) verabreicht.
- Am 3. Tag war der Appetit wieder etwas hergestellt. Die Speichelflüssigkeit hatte sich auch etwas verbessert. In Bezug auf die Stomatits waren die Granulome auf der linken Seite weniger rötlich geworden.
- Am 4. Tag hat in Bezug auf die Stomatitis das Granulom auf der linken Seite in Größe und Rötung abgenommen.
- Am 5. Tag war in Bezug auf die Stomatitis das Granulom auf der rechten Seite verschwunden und das Granulom auf der linken Seite hatte weiter an Rötung abgenommen.
- Am 7. Tag war der Appetit wieder hergestellt und in Bezug auf die Stomatitis waren die Geschwüre und Granulome verschwunden. Am 10. Tag war das Körpergewicht 4,95 kg.
- Nach sechs Monaten hat sich die Stomatitis immer noch nicht verschlimmert.
- [Beispiel 4]
- Ein Präparat aus einem genetisch rekombinanten Typ des felinen ω-Interferons (Handelmarkenname: INTERCAT) wurde einer 8 Jahre alten japanischen Katze (männlich) verabreicht, die an der chronischen Stomatitis litt, die durch eine Infektion mit dem felinen AIDS-Virus verursacht wird. Am ersten Tag der ersten medizinischen Untersuchung war das Körpergewicht 3,4 kg und Speichelflüssigkeit und Geschwüre und Granulome des Rachens wurden auf beiden Seiten beobachtet. In einem Virustest war er positiv für einem anti-FIV-Antikörper und negativ für ein FeLV-Antigen.
- Es wurde INTERCAT in einer physiologischen Salzlösung aufgelöst und 8,5 MU/Tag der INTERCAT-Lösung subkutan für 7 Tage injiziert. Die Dosis bezogen auf das Körpergewicht war 2,5 MU/kg.
- Nach dem 8. Tag wurde die Dosis auf 4 MU/Tag verringert und die INTERCAT-Lösung für weitere 4 Tage subkutan injiziert. Nur am 2. Tag wurden 300 ml einer Infusionslösung (Vitaminpräparat) tropfenweise subkutan verabreicht. Es wurden jeden Tag Antibiotika (Dalacin: Clindamycin) verabreicht.
- Am 7. Tag war der Appetit wieder hergestellt. Das Körpergewicht war 3,75 kg. Die Speichelflüssigkeit verbesserte sich und die Stomatitis auch.
- Nach zwei Monaten hat sich die Stomatitis nicht sonderlich verschlechtert, aber es wurden 2,5 MU/kg Inter-Cat-Lösung subkutan für 7 Tage injiziert.
- Nach weiteren 6 Monaten hatte sich die Stomatitis nicht verschlechtert.
- Industrielle Anwendbarkeit
- Die vorliegende Erfindung ist ein wirksames therapeutisches Mittel, das ein felines ω-Interferon zur Behandlung der Anämie und der chronische Stomatitis enthält, verursacht durch eine FIV-Infektion mit einem felinem AIDS-Virus, die durch eine Virustest mit felinem Blut bestätigt wird, weil er positiv für einen anti-FIV-Antikörper ist.
Claims (4)
- Verwendung eines felinen Interferons zur Herstellung eines Medikaments gegen Anämie oder chronischer Stomatitis, verursacht durch eine Infektion mit einem FIV.
- Verwendung des felinen Interferons nach Anspruch 1, worin das feline Interferon ein felines ω-Interferon ist.
- Verwendung des felinen Interferons nach Anspruch 2, worin das feline ω-Interferon ein genetisch rekombinanter Typ eines Interferons ist.
- Verwendung des felinen Interferons nach Anspruch 2, worin das feline ω-Interferon mit einer Dosis von 0,5 MU/kg bis 2,5 MU/kg pro Katzenkörpergewicht einmal oder mehrmals täglich für 5 oder mehr aufeinander folgende Tage verabreicht wird.
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