DE69723104T2

DE69723104T2 - Piridin-2-yl-methylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE69723104T2
Application number: DE69723104T
Authority: DE
Inventors: Bernard Vacher; Bernard Bonnaud; Wouter Koek
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1996-11-21
Filing date: 1997-11-20
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: EP0946546B1; DK0946546T3; BR9713126B1; EP0946546A1; CA2272460A1; PT946546E; CA2272460C; WO1998022459A1; AU732470B2; CN1242772A; JP4248605B2; CN1098263C; AU5227698A; FR2755967B1; ES2202647T3; BR9713126A; JP2001504129A; FR2755967A1; ATE243691T1; DE69723104D1

Description

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein Neurotransmitter und ein Neuromodulator des Zentralnervensystems, welches seine mehrfachen physiologischen Wirkungen durch die Wechselwirkung mit spezifischen 5-HT-Rezeptoren ausübt. Diese 5-HT-Rezeptoren wurden in mehrere Hauptklassen gruppiert. Unter diesen Hauptklassen umfasst die Klasse 5-HT₁ Rezeptoren, welche durch eine hohe Affinität für Serotonin gekennzeichnet sind. Die Klasse 5-HT₁ ist ihrerseits in Subklassen von Rezeptoren unterteilt, deren pharmakologische Eigenschaften und örtliche Verteilungen im Zentralnervensystem unterschiedlich sind.
Klinische Untersuchungen von Verbindungen mit einer Agonistenaktivität für den Subtyp 5-HT_1A haben gezeigt, dass die 5-HT_1A-Agonisten wirksam waren bei der Behandlung von Angst (J. Clin. Psychiatry 1987, 48 (12 Suppl.), 3–6; Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 173–6), von Depressionen (J. Clin. Psychopharmacol. 1990, 10 (3 Suppl.), 67–76; J. Clin. Psychiatry 1991, 52, 217–20); obsessiv-kompulsiven Störungen (Am. J. Psychiatry 1991, 148, 127–9), Panikattacken (J. Clin. Psychopharmacol. 1993, 13, 145–9); Schlafstörungen (Psychopharmacol. 1995, 117, 186–92) und Alkoholmissbrauch (J. Clin. Psychopharmacol. 1989, 9, 379–80).
Untersuchungen beim Tier haben gezeigt, dass die 5-HT_1A-Agonisten analgetische (Eur. J. Pharmacol. 1996, 295, 181–8), antiaggressive (Neurosci. Biobehav. Rev. 1994, 18, 325–38) und antiemetische (Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 33, 627–31; Pharmacol. Biochem. Behav. 1995, 52, 571–5) Eigenschaften aufweisen. Es ist gleichfalls darüber berichtet worden, dass die Verbindungen, welche eine 5-HT_1A-Agonistenaktivität aufweisen, bei der Behandlung von Störungen des Sexualverhaltens (Behavioural. Pharmacol. 1995, 6, 276–82), für die Regulierung der Nahrungsaufnahme (Int. Clin. Psychopharmacol. 1994, 9, 7–17) und für die Regulierung der Magensaftsekretion (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 832–7) nützlich sein können. Die antihypertensive Wirkung der 5-HT_1A-Agonisten über einen zentralen Mechanismus ist anerkannt (Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95–6; Fundam. Clin. Pharmacol. 1993, 7, 499-511), überdies haben die 5-HT_1A-Agonisten neuroprotektive Eigenschaften in Modellen örtlicher und globaler Ischämie bei Nagetieren gezeigt (Brain Research 1993, 630, 10–20, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995, 329, 347–59).
In vitro-Untersuchungen zeigen ebenfalls die Tendenz, den 5-HT_1A-Rezeptoren eine Beteiligung an der Stimulierung der Proliferation der Lymphozyten zuzuschreiben (INPHARMA®, 26. August 1995, 10; Life Sciences, 57, 2197–203).
Berücksichtigt man das bedeutende therapeutische Potential der mit einer Agonistenaktivität für die Rezeptoren des Subtyps 5-HT_1A ausgestatteten Verbindungen, ist die Entdeckung von neuen Strukturen, welche 5-HT_1A-Agonisteneigenschaften aufweisen, stark wünschenswert. Die Anmelderin hat entdeckt, dass mehrere von Pyridin-2-ylmethylamin abgeleitete Verbindungen eine Agonistenaktivität gegenüber dem zentralen 5-HT_1A-Rezeptor aufweisen.
Die Erfindung betrifft dementsprechend neue Verbindungen, welche der allgemeinen Formel (I) entsprechen
in welcher:
u für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht mit der Maßgabe, dass, wenn u ein Methylrest ist, dann v und w für ein Wasserstoffatom stehen;
v für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom oder einen Methylrest steht mit der Maßgabe, dass, wenn v für ein Chloratom oder einen Methylrest steht, dann u und w für ein Wasserstoffatom stehen;
w für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder einen Methylrest steht mit der Maßgabe, dass, wenn w für ein Fluoratom oder einen Methylrest steht, dann u und v für ein Wasserstoffatom stehen;
x für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht;
y für ein Chloratom oder einen Methylrest steht;
z für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder einen Methylrest steht;
A steht für:

– ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom;
– einen C₁-C₅-Alkylrest, d.h. einen gesättigten aliphatischen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 2-Ethylpropyl;
– einen Fluoralkylrest, wie Monofluormethyl (-CH₂F) oder Difluormethyl (-CHF₂) oder Trifluormethyl (-CF₃) oder 1-Fluor-1-ethyl (-CHFCH₃) oder 1,1-Difluor-1-ethyl (-CF₂CH₃);
- einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest;
– eine heterocyclische aromatische Gruppe mit 5 Kettengliedern, ausgewählt unter Furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-) oder Furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-) oder 1H-Pyrrol-2-yl, (NH.CH:CH.CH:C-) oder 1H-Pyrrol-3-yl, (CH:CH.NH.CH:C-) oder 1-Methylpyrrol-2-yl, (N(CH₃).CH:CH.CH:C-) oder 1-Methylpyrrol-3-yl, (CH:CH.N(CH₃).CH:C-) oder Thiophen-2-yl, (S.CH:CH.CH:C-) oder Thiophen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-) oder Pyrazol-1-yl, (N:CH.CH:CH.N-) oder 1H-Pyrazol-3-yl, (CH:CH.NH.N:C-) oder 1H-Pyrazol-4-yl, (CH:N.NH.CH:C-) oder 1-Methylpyrazol-3-yl, (CH:CH.N(CH₃).N:C-) oder Imidazol-1-yl, (CH:N.CH:CH.N-) oder 1H-Imidazol-2-yl, (NH.CH:CH.N:C-) oder 1H-Imidazol-4-yl, (N:CH.NH.CH:C-) oder Oxazol-2-yl, (O.CH:CH.N:C-) oder Oxazol-4-yl, (N:CH.O.CH:C-) oder Oxazo1-5-yl, (O.CH:N.CH:C-) oder Isoxazol-5-yl (O.N:CH.CH:C-) oder Isoxazol-4-yl, (CH:N.O.CH:C-) oder Isoxazol-3-yl, (CH:CH.O.N:C-) oder Thiazol-2-yl, (S.CH:CH.N:C-) oder Thiazol-4-yl, (N:CH.S.CH:C-) oder Thiazol-5-yl, (S.CH:N.CH:C-) oder Isothiazol-5-yl, (S.N:CH.CH:C-) oder Isothiazol-4-yl, (CH:N.S.CH:C-) oder Isothiazol-3-yl, (CH:CH.S.N:C-) oder [1,2,4]-Triazol-1-yl, (CH:N.CH:N.N-) oder 1H-[1,2,4]-Triazol-3-yl, (N:CH.NH.N:C-) oder [1,2,4]-Oxadiazol-3-yl, (N:CH.O.N:C-) oder [1,2,4]-Oxadiazol-5-yl, (O.N:CH.N:C-), 5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl, (N:C(CH₃).O.N:C-) oder 1H-Tetrazol-5-yl, (NH.N:N.N:C-);
– eine Alkoxygruppe (R₁O-) oder Alkylthiogruppe (R₁S-), in welcher der Rest R₁ für
– einen C₁-C₅-Alkylrest, wie zuvor definiert,
– einen Monofluormethyl- oder Trifluormethylrest,
– einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest steht;
– eine Aminogruppe vom Typ II
in welcher R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder einen C₁-C₅-Alkylrest, wie zuvor definiert, oder einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest oder einen Trifluormethylrest stehen;
– eine gesättigte cyclische Aminogruppe vom Typ III
in welcher n die ganzen Zahlen 1 oder 2 annehmen kann;
– eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe (CH₃OCO-) oder eine Ethoxycarbonylgruppe (CH₃CH₂OCO- ),

Alle Verbindungen dieser Erfindung wurden mit Buspiron, 4-Butyl-4-methyl-1-[4-(4-pyrimid-2-ylpiperazin-1-yl)-butyl]-piperidin-2,6-dion, dem einzigen Agonisten der HT_1A-Rezeptoren, der gegenwärtig auf dem Markt erhältlich ist, und 8-OH-DPAT, 7-Dipropylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol, der der 5-HT_1A-Standardagonist ist, verglichen.
Wie Buspiron und 8-OH-DPAT weisen die Verbindungen der Erfindung eine starke Affinität für die 5-HT_1A-Rezeptoren auf. Indessen zeigen die Verbindungen der Erfindung in vitro im allgemeinen eine Selektivität gegenüber den dopaminergen Rezeptoren vom Subtyp D₂, welche jener von Buspiron und von 8-OH-DPAT überlegen ist. Die 5-HT_1A-Selektivität gegenüber D₂ ist in der vorliegenden Anmeldung als das Verhältnis der Affinitätskonstanten (Ki) D₂/(Ki) 5-HT_1A definiert. Die Verbindungen der Erfindung könnten dementsprechend weniger unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen als Buspiron und 8-OH-DPAT, insbesondere die neurologischen und/oder endokrinen Störungen, die durch die Besetzung der Rezeptoren vom Subtyp D₂ verursacht werden (CNS Drugs 1996, 5 (Suppl. 1), 21–35).
Die 5-HT_1A-Agonistenaktivität von mehreren Verbindungen der Erfindung wurde nach oraler Verabreichung bei der Ratte nachgewiesen. Die 5-HT_1A-Agonistenaktivität der fraglichen Verbindungen in vivo ist dann jener von Buspiron und von 8-OH-DPAT im allgemeinen überlegen. Die zentrale Aktivität der Verbindungen der Erfindung und von Standardverbindungen bei der Ratte wurde anhand von deren Vermögen, die Retraktion der Unterlippe des Tiers zu provozieren, einen empfindlichen und spezifischen Marker für eine zentrale 5-HT_1A-Agonistenaktivität (Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 33, 821–27), ausgewertet.
Mehrere Verbindungen der Erfindung weisen dementsprechend in vitro eine starke Affinität für die 5-HT_1A-Rezeptoren auf und zeigen in vivo eine Agonistenaktivität auf der Ebene dieser Rezeptoren. Aus diesem Grunde wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung nützlich sein können bei der Behandlung der Mehrzahl von Pathologien, die serotoninerge Dysfunktionen implizieren, wie Angst, Depressionen, obsessiv-kompulsiven Störungen oder Leiden, Panikattacken, Aggressivität, Alkoholmissbrauch, sexuellen Störungen, Schlafstörungen, Schmerzwahrnehmungen, Emesis, die Regulation der Magensaftsekretion, die Regulierung der Nahrungsaufnahme, die Immunerkrankungen, die vaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen oder Störungen, wie arterielle Hypertonie oder Migräne.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die Additionssalze und gegebenenfalls die Hydrate der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den anorganischen Säuren oder den organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbar sind.
Die Erfindung hat auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, welche als Wirkstoff wenigstens eines der Derivate der allgemeinen Formel (I) oder eines von dessen Salzen oder Hydraten von dessen Salzen in Kombination mit einem oder mehreren Trägern, Hilfsstoffen bzw. Adjuvantien oder einer oder mehreren Trägersubstanzen, die pharmazeutisch annehmbar sind, enthalten. Als Beispiele kann man die Einschlusskomplexe, insbesondere die Einschlusskomplexe, welche durch die Verbindungen der Erfindung mit den β-Cyclodextrinen gebildet werden, erwähnen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können Zusammensetzungen sein, welche auf oralem, nasalem, sublingualem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden können. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, solche pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form einer Einheitsdosis zu formulieren. Jede Dosis umfasst dann eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs, kombiniert mit dem Träger, geeigneten Trägersubstanzen und/oder Hilfsstoffen, welche so berechnet ist, um eine gegebene therapeutische Wirkung zu erhalten. Als Beispiel für eine Einheitsdosisform, welche auf oralem Wege verabreichbar ist, kann man die oral einnehmbaren Tabletten, Kapseln, Körner/Granulate, Pulver und Lösungen oder Suspensionen aufführen. Die für die gewählte Verabreichungsform geeigneten Formulierungen sind bekannt und sind beispielsweise in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, 1995, Mack Publishing Company, beschrieben und können dementsprechend leicht durch den Fachmann hergestellt werden.
Es ist bekannt, dass die Posologie von einem Individuum zum anderen je nach der Natur und der Intensität der Erkrankung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Gewicht, dem Alter und dem Geschlecht des Kranken variiert; folglich müssen die wirksamen Dosen abhängig von diesen Parametern durch den Spezialisten auf diesem Gebiet bestimmt werden. Nur zur Unterrichtung könnten die wirksamen Dosen zwischen 0,001 mg/kg und 100 mg/kg/Tag liegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in mehreren tautomeren Formen existieren. Solche tautomeren Formen, obgleich über sie in der vorliegenden Anmeldung nicht explizit berichtet wird, um die graphische Darstellung der Schemata zu vereinfachen, sind nichtsdestotrotz im Anwendungsgebiet der Erfindung enthalten.
Die Erfindung erstreckt sich schließlich auf das Herstellungsverfahren der Derivate von Pyridin-2-ylmethylamin der allgemeinen Formel (I).
Das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzte chemische Verfahren hängt insbesondere von der Natur der Substituenten A und x ab.
Die Verbindungen der Formel (Ia), in welchen:

– x ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist;
– A, u, v, w, y und z die gleiche Bedeutung wie zuvor haben;

Schema A
Gemäß dem Verfahren (a) wird die Verbindung der Formel (Ia) hergestellt durch eine klassische reduzierende Aminierungsreaktion zwischen dem Aldehyd der Formel (IV) und dem primären Amin der Formel (V). Der Ausdruck „eine klassische reduzierende Aminierungsreaktion" bezeichnet, dass der Aldehyd (IV) und das Amin (V) in dem geeigneten Lösemittel miteinander umgesetzt werden und dass die Mischung der Reagenzien (IV) und (V) dann dem Reduktionsmittel gemäß einer Methode, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, ausgesetzt wird. Das fragliche Reduktionsmittel kann ein einfaches oder komplexes Borhydrid, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, sein.
Gemäß dem Verfahren (b) führt die Kondensation zwischen dem Azidoderivat der Formel (VI) und dem Aldehyd der Formel (IV) in Gegenwart von Triphenylphosphin oder von Tri-n-butylphosphin in Methanol zu dem Imin-Zwischenprodukt der Formel (VII). Das Imin der Formel (VII) wird nicht in reiner Form isoliert, sondern in situ zu dem Amin der Formel (Ia) mittels eines einfachen oder komplexen Borhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, reduziert. Der Begriff „in situ" bezeichnet, dass das Imin der Formel (VII) keinerlei Reinigungsprozedur durchläuft, sondern dass die Mischung der Reagenzien (IV), (VI) und (Ph)₃P oder (nBu)₃P in dem geeigneten Lösemittel direkt in dem Reduktionsschritt eingesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel (Ib), besondere Fälle der Verbindungen der Formel (Ia), in welchen

– x ein Wasserstoffatom ist,
– A, u, v, w, y und z wie zuvor definiert sind

Schema B
Die Kondensation zwischen dem kommerziell erhältlichen Piperidin-4-ylmethylamin und dem Aldehyd der Formel (IV) in einem Lösemittel, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan oder Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur oder unter Rückfluss des Lösemittels unter Eliminierung des gebildeten Wassers mit Hilfe eines Trocknungsmittels oder durch Mitreißen in Form eines Azeotrops, führt zu dem Imin der Formel (VIII). Das Imin der Formel (VIII), welches nicht in reinem Zustand isoliert wird, wird dann mittels des geeigneten Säurechlorids, welches kommerziell erhältlich ist oder gemäß einer klassischen Methode ausgehend von der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird, acyliert, um das acylierte Imin der Formel (IX) zu erhalten. Die fragliche Acylierungsreaktion wird in Gegenwart einer Base, im allgemeinen eines tertiären Amins, ausgeführt, um die während der Reaktion freigesetzte Salzsäure abzufangen. Das acylierte Imin der Formel (IX), welches nicht in reiner Form isoliert wird, wird dann durch Reduktion in das Amin der Formel (Ib) umgewandeltem

– entweder in einem erotischen Lösemittel oder einer Lösemittelmischung, in welcher wenigstens einer der Bestandteile ein erotisches Lösemittel ist, mittels Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid;
– oder in einem aprotischen Lösemittel mittels Natriumtriacetoxyborhydrid.

Die Reaktionsabfolge, wie sie in dem Schema B beschrieben ist, kann, sofern man dies wünscht, gemäß einer „Eintopf"-Technik ausgeführt werden. Der Begriff „Eintopf" bezeichnet, dass die aufeinanderfolgenden Schritte in einem einzigen Behältnis ausgeführt werden ohne andere Manipulationen als der nacheinander erfolgenden Zugabe der Reagenzien, dem Austausch von Lösemittel oder der Zugabe eines Colösemittels.
Die Verbindungen der Formel (Ic), besondere Fälle der Verbindungen der Formel (Ia), in denen

– u und v für ein Wasserstoffatom stehen,
– w ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,
– x ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist,
– y und z die gleiche Bedeutung wie zuvor haben,
– A ausgewählt wird unter:
– einem Pyrrol-1-yl-, Pyrazol-1-yl-, Imidazol-1-yl- oder [1,2,4]-Triazol-1-ylrest,
– einer Aminogruppe vom Typ (II) oder einer cyclischen Aminogruppe vom Typ (III),

Schema C
Die Verbindungen der Formel (Ic) können direkt ausgehend von den Verbindungen der Formel (Ia), in welchen die Gruppe A ein Fluoratom oder ein Chloratom ist, durch Umsetzung mit einem geeigneten Reagens vom Typ (HA) oder (Na⁺A^–) erhalten werden. Dieses Verfahren, wenn es anwendbar ist, weist den Vorteil auf, dass ein Schritt eines Schützens und ein Schritt einer Schutzgruppenentfernung während der Herstellung des Aldehyds der Formel (IV) vermieden wird. Das durch (HA) symbolisierte Reagens steht für ein primäres oder sekundäres Amin, welches kommerziell erhältlich ist, wie Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Isobutylamin, Dimethylamin, N-Ethylmethylamin, N-Methylpropylamin, Diethylamin, Cyclobutylamin, Cyclopropylamin, Azetidin oder Pyrrolidin. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (Ia: A = F oder Cl) und dem Reagens (HA), welche die Verbindung der Formel (Ic), in welcher A eine Aminogruppe vom Typ (II) oder eine cyclische Aminogruppe vom Typ (III) ist, liefert, wird im allgemeinen in Gegenwart eines Überschusses des Reagens (HA) bei einer Temperatur zwischen 25°C und 150°C ausgeführt.
Das ionisierte Reagens (Na⁺A^–) symbolisiert das Natriumsalz des Reagens (HA), welches nach Abstraktion eines Protons mittels einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, erhalten wird. Die vorteilhafterweise in ionisierter Form (Na⁺A^–) für die Substitution des Fluor- oder Chloratoms, welches in der Verbindung (Ia: A = F oder Cl) vorhanden ist, eingesetzten Reagenzien sind die Natriumsalze von Pyrrol, Pyrazol, Imidazol oder von [1,2,4]-Triazol. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (Ia: A = F oder Cl) und dem Reagens (Na⁺A^–), welche zu der Verbindung der Formel (Ic), in welcher A ein Pyrrol-1-yl-, Pyrazol-1-yl-, Imidazol-1-yl-, [1,2,4]-Triazol-1-ylrest ist, führt, wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 25°C und 100°C in einem aprotischen polaren Lösemittel ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel (Ia), (Ib) und (Ic), die die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, werden gemäß einer oder mehreren Methoden, die unter der Kristallisation, den Chromatographietech niken in flüssiger Phase, der Extraktion, der Filtration ausgewählt werden, gereinigt. Sie können dann, sofern man dies wünscht:

– mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in die Salzform überführt werden,
– sich an der Bildung eines Einschlusskomplexes beteiligen.

Die Herstellung der primären Amine der Formel (V) sowie der Derivate vom Azidotyp der Formeln (IV) ist detailliert in Schema D dargelegt.
Schema D
Das Epoxid der Formel (XI) wird ausgehend von dem acylierten Piperidon der Formel (X) gemäß einer analogen Methode zu der von Popp (J. Heterocyclic Chem. 1978, 15, 675–76) beschriebenen Methode erhalten.
Das Epoxid der Formel (XI), welches mit einem Überschuss des Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplexes behandelt wird, führt regioselektiv zum Fluorhydrin der Formel (XII) (Synthesis 1994, 225–38). Die primäre Alkoholfunktion des Fluorhydrins der Formel (XII) wird dann in Form eines Sulfonsäureesters aktiviert, wodurch die Verbindung der Formel (XIII) erhalten wird, in welcher „LG" eine Methyl-4-phenylsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe symbolisiert.
Gemäß dem Weg (c) liefert die Umsetzung des Derivats der Formel (XIII) mit Kaliumphthalimid die Verbindung der Formel (XIV), die durch Behandlung mittels eines Überschusses Hydrazinhydrat, Ethylendiamin oder Ethanolamin zu dem primären Amin der Formel (V) führt.
Gemäß dem Weg (d) führt die Umsetzung des Derivats der Formel (XIII) mit einem Alkalimetallazid, wie beispielsweise Natrium- oder Lithiumazid, zu der Verbindung der Formel (VI), die ihrerseits

– entweder an einer Kondensation vom Staudinger-aza-Wittig-Typ, wie zuvor beschrieben, Schema A, Verfahren (b), teilnehmen kann,
– oder in das primäre Amin der Formel (V) durch Reduktion der Azido-Funktion mittels eines Metallsalzes, wie beispielsweise Zinn(II)-Chlorid, in einem protischen Lösemittel oder einer Mischung von protischen Lösemitteln umgewandelt werden kann, Weg (e).

Das Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der Formel (IV) hängt von der Natur der Gruppe A und der Natur der Substituenten u, v und w ab.
Der Aldehyd der Formel (IVa), in welcher:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A ein Fluoratom ist,

Schema E
Der Aldehyd der Formel (IVa) wird durch eine oxidative Kopplung des Enamins der Formel (XV) mittels Natriumperiodat gemäß einem analogen Versuchsprotokoll zu jenem, das von Coe (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 219–22) beschrieben worden ist, hergestellt. Das Enamin der Formel (XV), welches im allgemeinen nicht in reiner Form isoliert wird, kann seinerseits ausgehend von 2-Fluor-6-methylpyridin, welches kommerziell erhältlich ist, gemäß einer analogen Methode zu jener, die von Bredereck (Chem. Ber. 1968, 101, 4048–56) beschrieben worden ist, hergestellt werden.
Die Methode zur Herstellung des Aldehyds der Formel (IVb), in welcher:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A ein Chloratom ist,

Die Aldehyde der Formel (IVc), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen;
– die Gruppe A steht für:
– eine Alkoxygruppe (R₁O-) oder eine Alkylthiogruppe (R₁S-), in welcher R₁ wie zuvor definiert ist,
– eine Aminogruppe vom Typ (II) (R₂R₃N-) , in welcher R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, wie zuvor definiert sind;
– eine cyclische Aminogruppe vom Typ (III), vorzugsweise einen Azetidin-1-ylrest;

Schema F
Die Aldehydfunktion der Verbindung der Formel (IVa) wird zuallererst in Form einer [1,3]-Dioxolan-2-ylgruppe unter ähnlichen Verfahrensbedingungen zu jenen, die für die Herstellung von 2-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin ausgehend von Pyridin-2-carbaldehyd eingesetzt worden sind (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 623–28), geschützt. Die Substitution des in der Verbindung der Formel (XVI) vorhandenen Fluoratoms mittels des geeigneten Reagens (HA) oder (Na⁺A^–) erlaubt dann, die gewünschte Gruppe A einzuführen. Das durch (HA) symbolisierte Reagens steht für ein primäres oder sekundäres Amin vom Typ Mono- oder Di(C₁-C₅-alkyl)-amin) oder ein cyclisches Amin, wie Azetidin oder Pyrrolidin. Die Reaktion zwischen dem Acetal der Formel (XVI) und dem Reagens (HA), welche zu der Verbindung der Formel (XVII), in welcher A eine Aminogruppe vom Mono- oder Di(C₁-C₅-alkyl)amino-Typ oder ein Azetidin-1-yl-Rest oder ein Pyrrolidin-1-yl-Rest ist, führt, wird in Gegenwart eines Überschusses des Reagens (HA) bei einer Temperatur von 100°C in einem polaren Lösemittel bewerkstelligt.
Das ionisierte Reagens (Na⁺A^–) symbolisiert ein Natriumalkoholat oder -thiolat, welches durch Deprotonierung des entsprechenden Alkohols oder Thiols mittels einer starken Base erhalten wird. Die Reaktion zwischen dem Acetal der Formel (XVII) und dem Reagens (Na⁺A^–), die zu der Verbindung der Formel (XVII), in welcher A für eine Gruppe vom (C₁-C₅)-Alkoxy- oder (C₁-C₅)-Alkylthio-Typ steht, führt, wird bei einer Temperatur zwischen 25°C und 100°C in einem polaren Lösemittel ausgeführt.
Die in der Verbindung der Formel (IVc) vorhandene Aldehydfunktion wird dann durch saure Hydrolyse der Acetalfunktion der Verbindung der Formel (XVII) mittels einer wässrigen Lösung von Ameisensäure bei einer Temperatur zwischen 20°C und 60°C regeneriert.
Die Aldehyde der Formel (IVd), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A entweder ein Furan-2-ylrest oder ein Furan-3-ylrest ist,

Schema G
Das Patent JP 05255251 beschreibt die Herstellung des Trifluormethansulfonsäure-6-methylpyridin-2-ylesters der Formel (XXIV) ausgehend von 6-Methylpyridin-2-ylamin. In der vorliegenden Anmeldung wurde die Verbindung (XXIV) durch Umsetzung eines geeigneten Derivats von Trifluormethansulfonsäure mit 6-Methylpyridin-2-ol, welches kommerziell erhältlich ist, erhalten.
Das Derivat der Formel (XXIV) kann dann mit den Organozinkverbindungen, welches sich von 2-Lithiofuran oder 3-Lithiofuran ableiten, in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators gekoppelt werden, um 2-Furan-2-yl-6-methylpyridin bzw. 2-Furan-3-yl-6-methylpyridin der Formel (XXV) zu erhalten. 2-Lithiofuran und 3-Lithiofuran wurden gemäß den in J. Heterocyclic Chem. 1975, 195–96, beschriebenen Verfahren erhalten. Das N-Oxid-Zwischenprodukt der Formel (XXVI) wird dann durch Behandlung der Verbindung der Formel (XXV) mittels eines organischen Peroxids, wie beispielsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem halogenierten Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, hergestellt.
Die Reaktion zwischen dem N-Oxid-Derivat der Formel (XXVI) und Trifluoressigsäureanhydrid gemäß der von Matsumoto (Heterocycles, 1986, 24, 2169–72) beschriebenen Methode führt zwischenzeitlich zu dem Trifluoressigsäure-6-furan-2-ylpyridin-2-ylmethylester oder zu dem Tri fluoressigsäure-6-furan-3-ylpyridin-2-ylmethylester, der nicht in reiner Form isoliert wird, sondern in situ mittels einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base verseift wird, wodurch die Verbindung der Formel (XXVII) erhalten wird.
Das Reaktionslösemittel des ursprünglichen Versuchsprotokolls von Matsumoto (N,N-Dimethylformamid) kann vorteilhafterweise durch ein wasserfreies etherisches Lösemittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, ersetzt werden. Die Oxidation des Alkohols der Formel (XXVII) zu dem Aldehyd der Formel (IVd) kann mittels Mangandioxid oder eines aktivierten Derivats von Dimethylsulfoxid, wie beispielsweise durch den Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex oder Oxalylchlorid aktiviertes Dimethylsulfoxid, gemäß Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, ausgeführt werden.
Das Derivat der Formel (IVd), in welchem die Gruppe A entweder ein Furan-2-ylrest oder ein Furan-3-ylrest ist, kann gleichfalls gemäß dem chemischen Verfahren erhalten werden, welches eingesetzt wird für die Herstellung der Aldehyde der Formel (IVe), in welchen:

– die Substituenten u und v für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen,
– der Substituent w ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Methylrest ist, ohne dass gleichwohl mehr als ein Methylrest gleichzeitig an den Positionen 3, 4 und 5 des Pyridinrings vorhanden ist und dass, wenn w ein Fluoratom ist, dann u und v Wasserstoffatome sind,
– die Gruppe A unter einem Furan-2-yl- oder Furan-3-yl- oder Thiophen-2-yl- oder Pyrrol-2-yl- oder 1-Methylpyrrol-2-ylrest ausgewählt wird.

Das für die Herstellung der Aldehyde der Formel (IVe) eingesetzte Verfahren wird in Schema H zusammengefasst.
Die Gesamtheit der primären Alkohole der Formel (LVII), Ausgangsverbindungen, welche in dem in Schema H zusammengefassten Verfahren eingesetzt werden, sind Verbindungen, welche bekannt sind oder gemäß klassischen Methoden hergestellt werden:

– (6-Chlorpyridin-2-yl)methanol (LVIIa) ist eine Verbindung, deren Herstellungsverfahren in der chemischen Literatur beschrieben ist (Tetrahedron 1982, 38, 3277–80);
– (5-Methyl-6-chlorpyridin-2-yl)methanol (LVIIb) wird durch Reduktion des 5-Methyl-6-chlorpyridin-2-carbonsäureethylesters mittels Natriumborhydrid in Ethanol, welcher seinerseits gemäß der durch Hoornaert (Tetrahedron 1996, 52, 2591–2602) beschriebene Methode hergestellt wird, erhalten;
– (3-Methyl-6-chlorpyridin-2-yl)methanol (LVIIc) wird durch Reduktion von 3-Methyl-6-chlorpyridin-2-carbaldehyd mittels Natriumborhydrid in Methanol, welches seinerseits durch Methylierung von 6-Chlorpyridin-2-carbaldehyd (IVb) gemäß der durch Comins (J. Org. Chem. 1990, 55, 69–73) beschriebenen Methode hergestellt wird, erhalten;
– (4-Methyl-6-brompyridin-2-yl)methanol (LVIId) wird ausgehend von 2-Brom-4,6-dimethylpyridin durch die modifizierte Matsumoto-Methode erhalten. Die Herstellung von 2-Brom-4,6-dimethylpyridin erfolgt ausgehend von kommerziell erhältlichem 2-Amino-4,6-dimethylpyridin gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, das durch Adams (J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 3168–71) beschrieben worden ist.

Schema H
Die primäre Alkoholfunktion der Verbindung der Formel (LVII) wird zuallererst geschützt, beispielsweise in Form einer Trimethylsilanylethoxymethylgruppe, abgekürzt SEM, gemäß einem Versuchsprotokoll, welches den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt ist. Wenn der Substituent an Position 6 ein Bromatom ist, kann die Verbindung der Formel (XXVIIIb) direkt in dem folgenden Schritt eingesetzt werden. Wenn der Substituent an Position 6 ein Chloratom ist, wird die Verbindung (XXVIIIa) vorab in das Zwischenprodukt (XXXI) umgewandelt, bevor sie in dem folgenden Schritt eingesetzt wird. Die bei der Herstellung des Triflats der Formel (XXXI) als Zwischenprodukt erzeugte Verbindung der Formel (XXX) wird erhalten, indem eine analoge Methode zu jener, die durch Sieburth (J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8163–64) beschrieben worden ist, angewendet wird.
Die Kopplung der Derivate der Formel (XXXI) oder (XXVIIIb) mit den Estern oder den Boronsäuren oder den Stannanen, welche sich von den gewünschten aromatischen Heterocyclen ableiten, symbolisiert durch (AM), in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators gemäß den klassischen Methoden von Suzuki oder Stille führt zu der Verbindung der Formel (XXXII).
In den Fällen, wo die Boronsäuren oder die Stannane der gewünschten aromatischen Heterocyclen (AM) nicht kommerziell erhältlich sind, werden sie durch Transmetallierung der entsprechenden, Lithium enthaltenden Heterocyclen, welche ihrerseits gemäß Versuchsprotokollen, welche den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, erhalten werden, hergestellt. Das Abspalten der Trimethylsilanylethoxymethylgruppe mittels Tetrabutylammoniumfluorid gemäß der in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5417–18 beschriebenen Methode führt zu dem primären Alkohol der Formel (XXXIII), welcher unter identischen Versuchsbedingungen zu jenen, die zuvor für die Oxidation von (XXXVI) zu dem Aldehyd (IVd) beschrieben worden sind, zu dem Aldehyd der Formel (IVe) oxidiert wird.
Die Aldehyde der Formel (IVf), (IVg) und (IVh), welche nachfolgend beschrieben werden, leiten sich allesamt von einer gemeinsamen Vorstufe, dem 2-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbonitril der Formel (XXXVI) ab, dessen Herstellungsverfahren in Schema I zusammengefasst ist.
Schema I
Das N-Oxid-Zwischenprodukt der Formel (XXXV), welches durch Oxidation des Derivats der Formel (XXXIV) mittels eines organischen Peroxids erhalten wird, liefert bei Behandlung unter analogen Bedingungen zu jenen, die von Fife (J. Org. Chem. 1983, 48, 1375–77) beschrieben werden, die Verbindung der Formel (XXXVI).
Die Aldehyde der Formeln (IVf), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen;
– die Gruppe A für einen 1H-Imidazol-2-yl- oder Thiazol-2-yl- oder Oxazol-2-ylrest steht;

Schema J, Weg f
Das Derivat der Formel (XXXVII) wird durch Addition von Methanol an die Verbindung der Formel (XXXVI) erhalten. Die Kondensation eines bifunktionellen Derivats, wie Ethylendiamin, 2-Aminoethanthiol oder 2-Aminoethanol, oder von deren Hydrochloriden mit dem Derivat der Formel (XXXVII) führt zu den Verbindungen der Formel (XXXVIII), in welcher Q entweder für eine NH-Gruppe oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom steht.
Die fragliche Kondensationsreaktion wird durch Erwärmen der Verbindung der Formel (XXXVII) und des gewünschten bifunktionellen Reagens in Abwesenheit von Lösemittel oder unter Rückfluss eines alkoholischen Lösemittels ausgeführt. Die Oxidation der Derivate der Formel (XXXVIII) mittels Mangandioxid, Nickelperoxid oder Bariumpermanganat führt zu den Verbindungen der Formel (XXXIX). Die fragliche Oxidationsreaktion wird im allgemeinen unter Rückfluss eines inerten apolaren Lösemittels ausgeführt, indem gegebenenfalls das im Verlauf der Umsetzung gebildete Wasser durch eine der klassischen Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, entfernt wird. Die saure Hydrolyse des Acetals der Formel (XXXIX) unter analogen Bedingungen zu jenen, die für die Hydrolyse des Acetals der Formel (XVII) eingesetzt werden, führt zu dem Aldehyd (IVf).
Die Aldehyde der Formel (IVg), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für einen Oxadiazol-3-yl- oder Methyl-5-oxadiazol-3-ylrest steht,

Schema J, Weg g
Die Addition des Hydrochlorids von Hydroxylamin an die Verbindung der Formel (XXXVI) liefert die Verbindung der Formel (XXXX). Die Kondensa tion eines geeigneten Derivats von Essigsäure, wie Acetylchlorid, mit dem Zwischenprodukt der Formel (XXXX) führt zu dem Derivat der Formel (XXXXI), in welcher R₄ ein Methylrest ist.
Auf eine analoge Weise führt die Kondensation eines geeigneten Ameisensäurederivats, wie eines Alkylorthoformiats, mit der Verbindung der Formel (XXXX) zu dem Derivat der Formel (XXXXI), in welcher R₄ ein Wasserstoffatom ist. Der Aldehyd der Formel (IVg) wird dann durch Hydrolyse der [1,3]-Dioxolan-2-yl-Funktion der Verbindung der Formel (XXXXI) unter ähnlichen Bedingungen zu jenen, die für die Hydrolyse des Acetals (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) eingesetzt werden, erhalten.
Die Aldehyde der Formel (IVh), in welchen:

– der Substituent u ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,
– die Substituenten v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für einen 1H-Pyrazol-3-yl- oder 1-Methyl-1-pyrazol-3-ylrest steht,

Schema J, Weg h
Die Addition von Methylmagnesiumbromid oder -chlorid an die Verbindung der Formel (XXXVI) liefert das Derivat der Formel (XXXXII). Die Verbindung der Formel (XXXXIII) wird dann durch Kondensation des Dimethylacetals von N,N-Dimethylformamid oder eines äquivalenten Reagens, wie beispielsweise tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan oder Tris(dimethylamino)methan, mit dem Keton der Formel (XXXXII) erhalten. Die fragliche Kondensationsreaktion wird in einem wasserfreien Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, ausgeführt. Die Umsetzung von Hydrazinhydrat mit dem Zwischenprodukt der Formel (XXXXIII) gemäß Methoden, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, führt dann zu der Verbindung der Formel (XXXXIV).
Gemäß dem Weg (i) führt die saure Hydrolyse des Acetals der Formel (XXXXIV) unter ähnlichen Bedingungen zu jenen, die zuvor eingesetzt wurden, zu dem Aldehyd der Formel (IVh-1).
Gemäß dem Weg (j) wird die Verbindung der Formel (XXXXIV) zuallererst regioselektiv mittels Methyliodid in basischem Milieu methyliert, dann wird die Acetalfunktion zu dem Aldehyd (IVh-2) unter ähnlichen Bedingungen zu jenen, die für die Hydrolyse des Acetals der Formel (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) eingesetzt werden, hydrolysiert.
Der Aldehyd der Formel (IVi), in welcher:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für einen Isopropylrest steht,

Schema K
Das ungesättigte Derivat der Formel (XXXXV) kann hergestellt werden durch eine klassische Wittig-Reaktion zwischen 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanon der Formel (XXXXII) und dem von (Methyl)triphenylphosphoniumbromid abgeleiteten Anion, welches seinerseits durch Behandlung von (Methyl)triphenylphosphoniumbromid mittels Kaliumtert.-butylat erhalten wird. Die Reduktion der Doppelbindung von 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-isopropenylpyridin der Formel (XXXXV) unter niedrigem Wasserstoffdruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff, führt zu 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-isopropylpyridin der Formel (XXXXVI). Die Hydrolyse des Acetals der Formel (XXXXVI) unter analogen Bedingungen zu den Bedingungen, die zuvor für die Hydrolyse des Acetals der Formel (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) eingesetzt wurden, liefert den Aldehyd (IVi).
Die Aldehyde der Formel (IVj), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für eine 1-Fluor-1-ethylgruppe steht,

Schema L
Die Reduktion der Ketonfunktion der Verbindung der Formel (XXXXII), welche mittels Natriumborhydrid in Methanol bei Umgebungstemperatur ausgeführt wird, führt zu dem sekundären Alkohol der Formel (XXXXVII). Das fluorierte Acetal der Formel (XXXXVIII) wird dann durch Behandlung des Alkohols der Formel (XXXXVII) mittels Diethylaminschwefeltrifluorid, abgekürzt DAST, gemäß einer klassischen Methode, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt ist, hergestellt. Der Aldehyd (IVj) wird durch saure Hydrolyse der Acetalfunktion der Verbindung der Formel (XXXXVIII) unter identischen Bedingungen zu jenen, die zuvor für die Hydrolyse des Acetals (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) beschrieben worden sind, erhalten.
Der Aldehyd der Formel (IVk), in welcher:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für einen Oxazol-5-ylrest steht,

Schema M
Die Methode zur Herstellung von 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd der Formel (XXXXIX) ist in der chemischen Literatur beschrieben (Monatsh. Chem. 1993, 124, 881–91). Die Kondensation von Tosylmethylisocyanat, abgekürzt, TOSMIC, mit dem Derivat der Formel (XXXXIX) gemäß einem analogen Versuchsprotokoll zu jenem, welches in Tetrahedron Lett. 1972, 2369–72 beschrieben wird, führt zu dem Acetal der Formel (L). Der Aldehyd (IVk) wird dann durch Hydrolyse der Acetalfunktion der Verbindung der Formel (L) unter ähnlichen Verfahrensbedingungen zu jenen, die zuvor für die Hydrolyse des Acetals (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) beschrieben worden sind, erhalten.
Der Aldehyd der Formel (IVl), in welcher:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für einen Cyclopropylrest steht,

Schema N
Das Zwischenprodukt der Formel (LI) wird durch eine Wittig-Reaktion zwischen dem Aldehyd der Formel (XXXXIX) und (Methyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, erhalten. Das Cyclopropan-Derivat der Formel (LII) wird dann durch Addition des von Trimethylsulfoniumiodid abgeleiteten Anions an 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-ethenylpyridin (LI) gemäß einer analogen Methode zu der Methode, die in J. Org. Chem. 1973, 38, 3942–44, beschrieben wird, hergestellt. Die Deprotonierung von Trimethylsulfoniumiodid erfolgt mittels n-Butyllithium in Tetrahydrofuran. Der Aldehyd der Formel (IVI) wird dann ausgehend von dem Derivat der Formel (LII) unter analogen Verfahrensbedingungen zu den Bedingungen, die zuvor für die Hydrolyse des Acetals der Formel (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) eingesetzt worden sind, erhalten.
Die Aldehyde der Formel (IVm), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A entweder für eine Monofluormethylgruppe oder eine Difluormethylgruppe steht,

Schema O
Gemäß dem Weg (k) liefert (6-[1,3)-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)methanol (LIII), eine Vorstufe des Aldehyds der Formel (XXXXIX), behandelt durch Diethylaminschwefeltrifluorid (DAST) in einem halogenierten Lösemittel das fluorierte Acetal der Formel (LIV). Das Derivat der Formel (LIV) wird dann in den Aldehyd der Formel (IVm-1) unter ähnlichen Bedingungen zu jenen, die zuvor für die Hydrolyse des Acetals (XVII) zu dem Aldehyd (IVc) eingesetzt wurden, umgewandelt.
Gemäß dem Weg (1) führt der Aldehyd der Formel (XXXXIX) behandelt mit Diethylaminschwefeltrifluorid (DAST) zu dem difluorierten Acetal (LV). Das difluorierte Acetal der Formel (LV) wird dann in den Aldehyd der Formel (IVm-2) unter analogen Versuchsbedingungen zu jenen, die zuvor beschrieben worden sind, (Weg k) umgewandelt.
Der Aldehyd der Formel (IVo), in welcher:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe A für eine Methoxycarbonylgruppe steht,

Schema P
Der 6-Hydroxymethylpyridin-2-carbonsäuremethylester der Formel (LVI) wird ausgehend von dem Pyridin-2,6-carbonsäuremethylester gemäß dem in Z. Naturforsch. 1994, 49b, 1127–36 beschriebenen Protokoll hergestellt. Die Oxidation des Alkohols der Formel (LVI) unter ähnlichen Versuchsbedingungen zu jenen, die für die Oxidation des Alkohols der Formel (XXVII) zu dem Aldehyd (IVd) beschrieben worden sind, führt dann zu dem Aldehyd der Formel (IVo).
Die Verfahren zur Herstellung des Aldehyds der Formel (IVp), in welcher:

– die Substituenten A, u und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe v ein Chloratom ist,

– die Substituenten A, v und w für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe u ein Methylrest ist,

Der Aldehyd der Formel (IVq), in welchem:

– die Substituenten A, u und v für ein Wasserstoffatom stehen,
– die Gruppe w für ein Fluoratom steht,

Die Aldehyde der Formel (IVs), in welchen:

– die Substituenten u, v und w für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen, ohne dass gleichwohl mehr als ein Methylrest gleichzeitig an den Positionen 3, 4 und 5 des Pyridinrings vorhanden ist,
– die Gruppe A eine Aminogruppe vom Typ (II) (R₂R₃N-), wobei R₂ und R₃ wie zuvor definiert sind, oder eine cyclische Aminogruppe vom Typ (III) ist,

Schema Q
Die primären Alkohole der Formel (LVII), deren Herstellungsverfahren in dem das Schema H erläuternden Abschnitt angegeben sind, werden mit einem primären oder sekundären Amin vom Typ Mono- oder Di(C₁-C₅-alkyl)amin, vorzugsweise Methylamin oder Dimethylamin, oder einem cyclischen Amin vom Typ (III), vorzugsweise Azetidin, umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (LVIII) erhalten wird. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 70°C und 120°C in einem polaren Lösemittel ausgeführt. Die Oxidation der primären Alkoholfunktion der Verbindung der Formel (LIX) zu dem Aldehyd der Formel (IVs) erfolgt dann mittels aktivierten Mangandioxids unter Rückfluss eines halogenierten Lösemittels, wie beispielsweise Chloroform.
Die Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (IVh), (IVi), (IVj), (IVk), (IVl), (IVm), (IVn), (IVo), (IVp), (IVq), (IVr) und (IVs) bilden die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (IV).
Schema C
Schema D
Schema F
Schema G
Schema H
Schema I
Schema J
Schema K
Schema L
Schema N
Schema O
Schema P
Schema Q
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und beschränken sie in keiner Weise.
In den nachfolgenden Beispielen:

(i) wird das Fortschreiten der Umsetzungen durch Dünnschichtchromatographie (DSC) verfolgt und dementsprechend werden die Reaktionszeiten lediglich zur Unterrichtung erwähnt.
(ii) können unterschiedliche Kristallformen unterschiedliche Schmelzpunkte ergeben; die in der vorliegenden Anmeldung angegebenen Schmelzpunkte sind jene der Produkte, die gemäß der beschriebenen Methode hergestellt wurden, und sind nicht korrigiert.
(iii) wird die Struktur der erfindungsgemäß erhaltenen Produkte durch Kernmagnetresonanz- (NMR), Infrarot- (IR)-Spektren und Elementaranalyse bestätigt, die Reinheit der Endprodukte wird durch DSC verifiziert.
(iv) werden die NMR-Spektren in dem angegebenen Lösemittel aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen (6) sind ausgedrückt in Teil pro Million (ppm) bezogen auf Tetramethylsilan. Die Multiplizität der Signale wird angegeben durch: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; 1, breit.
(v) haben die verschiedenen Symbole der Einheiten ihre gewöhnliche Bedeutung: mg (Milligramm); g (Gramm); kg (Kilogramm); ml (Milliliter); °C (Grad Celsius); mmol (Millimol); nmol (Nanomol); cm (Zentimeter); μm (Mikrometer). Die Abkürzungen haben die folgende Bedeutung Schmp. (Schmelzpunkt); Sdp. (Siedepunkt).
(vi) versteht man unter „Umgebungstemperatur" eine Temperatur zwischen 20°C und 25°C.

In der vorliegenden Anmeldung sind die Drücke in Millibar angegeben.
BEISPIEL 1: Herstellung von 6-Fluorpyridin-2-carbaldehyd (IVa)
Man mischt 30 g 2-Fluor-6-methylpyridin (270 mmol) und 70 g tert.-Butoxybis(dimethylamino)methan (405 mmol) unter Stickstoffatmosphäre. Man erwärmt die Mischung 24 h auf 140°C. Man verdünnt die Mischung mit 50 ml Tetrahydrofuran und man setzt die erhaltene Lösung tropfenweise zu einer wässrigen Lösung von 115 g Natriumperiodat (538 mmol) zu. Man bewegt eine Nacht bei Umgebungstemperatur, man entfernt den gebildeten Niederschlag durch Filtration, dann verdampft man das Tetrahydrofuran. Man extrahiert den Rückstand durch Dichlormethan, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann wird das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Destillation mittels eines Kugelofens isoliert, Sdp.₇₇: 70–80°C. Man gewinnt 34 g eines gelben Öls, welches ungefähr 20% N,N-Dimethylformamid enthält.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 7,16(dd, 1H); 7,82(dd, 1H); 7,96(m, 1H); 9,90(s, 1H).
IR (Film) ν: 1713 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 2: Herstellung von 6-Dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd (IVc-1)
Schritt 1: (6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)dimethylamin
Man mischt 0,60 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-fluorpyridin (3,55 mmol) und 2,50 ml einer 33%-igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol (17,7 mmol), dann erhöht man die Temperatur 12 h auf 100°C. Nach Eindampfen unter Vakuum nimmt man den Rückstand mittels Chloroform auf, man wäscht mit Wasser, man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und man verdampft das Chloroform unter Vakuum. Man erhält das in der Überschrift angegebene Produkt in Form eines gelben Öls, welches in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 3,07(s, 6H); 4,10(m, 4H); 5,72(s, 1H); 6,46(d, 1H); 6,73(d, 1H); 7,45(dd, 1H).
Schritt 2: 6-Dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd
Man mischt 0,60 g (6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)dimethylamin (3,09 mmol) mit 10 ml einer 80%-igen wässrigen Ameisensäurelösung, dann erwärmt man die Lösung 20 h auf 60°C. Man entfernt die Lösemittel durch Mitreißen in Form eines Azeotrops mit Toluol, man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, man kühlt die Mischung auf 0°C ab, dann macht man das Medium durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch. Man extrahiert mit Ethylacetat, man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert, man verdampft das Lösemittel unter Vakuum. Man erhält das in der Überschrift angegebene Produkt in Form eines gelben Öls (0,43 g), welches in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,12(s, 6H); 6,68(d, 1H); 7,18(d, 1H); 7,55(dt, 1H); 9,87(s, 1H).
IR (Film) ν: 1697 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 3: Herstellung von 6-Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd (IVd-1)
Schritt 1: 2-Furan-2-yl-6-methylpyridin
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4,36 ml Furan (60 mmol) und 40 ml Tetrahydrofuran setzt man tropfenweise 40 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butllithium in Hexan zu. Man bewegt die Lösung 3 h bei 0°C, dann kühlt man auf –40°C ab, bevor 120 ml einer 0,5 M Lösung von Zinkdichlorid in Tetrahydrofuran zugesetzt werden. Man bewegt 2 h bei Umgebungstemperatur, dann wird die Reaktionsmischung zu einer Lösung von 9,17 g Trifluormethansulfonsäure-6-methylpyridin-2-ylester (40 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 2,30 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (2 mmol) hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h unter Stickstoff unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und durch 1 N HCl extrahiert. Die saure wässrige Phase wird mit 10 N NaOH neutralisiert, dann durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Das erwartete Produkt wird durch Rektifizierung unter verringertem Druck isoliert.
Sdp._5,6·10 ^–2 = 100–105°C.
Man gewinnt 5,20 g eines farblosen Öls.
Ausbeute: 81,5% ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,56(s, 3H); 6,48(dd, 1H); 6,99(m, 2H); 7,50(m, 3H).
Schritt 2: 2-Furan-2-yl-6-methylpyridin-1-oxid
Zu einer Lösung von 2,20 g 2-Furan-2-yl-6-methylpyridin (13,8 mmol) in 50 ml auf 0°C gekühltem Chloroform setzt man in Anteilen 4,90 g m-Chlorperbenzoesäure zu. Man bewegt 12 h bei Umgebungstemperatur, dann entfernt man den Niederschlag durch Filtration und man wäscht das Filtrat mit einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 99 : 1) isoliert. Man gewinnt 1,25 g eines weißen Pulvers.
Ausbeute: 52%
Schmp.: 79°C ¹H-NMR CDCl₃) δ: 2,58(s, 3H); 6,60(q, 1H) 7,18(m, 2H); 7,58(d, 1H); 7,85(dd, 1H); 8,03(d, 1H).
Schritt 3: (6-Furan-2-ylpyridin-2-yl)methanol
Man löst 2,75 g 2-Furan-2-yl-6-methylpyridin-1-oxid (15,7 mmol) in 27 ml Tetrahydrofuran. Zu der auf 0°C abgekühlten Lösung setzt man unter Stickstoffatmosphäre 6,65 ml Trifluoressigsäureanhydrid (47,1 mmol) zu. Man bewegt 12 h bei Umgebungstemperatur, dann setzt man 25 ml einer 4 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zu. Das Tetrahydrofuran wird verdampft, man nimmt den Rückstand mittels einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wieder auf, dann extrahiert man mit Chloroform. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Ethylacetatl 90 : 10) isoliert. Man gewinnt 2,03 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 73,8%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 3,99(sl, 1H(austauschbar)); 4,74(s, 2H); 6,53(q, 1H); 7,09(m, 2H); 7,57 (m, 2H) 7,71(t, 1H).
Schritt 4: 6-Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 2 g (6-Furan-2-ylpyridin-2-yl)methanol (11,4 mmol) und 50 ml Chloroform setzt man 8 g Mangandioxid zu. Die Reaktionsmischung wird 1 h 30 min unter Rückfluss erwärmt mit kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers. Der in Suspension vorliegende Feststoff wird durch Filtration durch Celite entfernt, dann wird das Lösemittel verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform) isoliert. Man gewinnt 1,45 g eines gelben Feststoffs.
Ausbeute: 73,4%
Schmp.: 46–48°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 6,55(q, 1H); 7,16(d, 1H); 7, 55(d, 1H); 7,82(m, 3H); 10,07(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1717 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 4: 6-Furan-3-ylpyridin-2-carbaldehyd (IVd-2)
Indem man wie in Beispiel 3 vorgeht, aber indem man in Schritt 1 das 2-Lithiofuran durch 3-Lithiofuran, erhalten durch Halogen/Metall-Austausch ausgehend von 3-Bromfuran, vorgeht, stellt man die in der Überschrift angegebene Verbindung her.
Schmp.: 59–61°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 6,94 q, 1H); 7,54(t, 1H); 7,68(dd, 1H); 7,83(m, 2H); 8,12(s, 1H); 10,05(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1713 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 5: 6-(1H-Pyrrol-2-yl)pyridin-2-carbaldehyd (IVe-1)
Schritt 1: 2-Chlor-6-(2-trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin
Zu einer unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen und auf 0°C abgekühlten Lösung, die 2,50 g (6-Chlorpyridin-2-yl)methanol (17,4 mmol), 3,30 ml Diisopropylethylamin (19,1 mmol) und 20 ml Dichlormethan enthält, setzt man tropfenweise 3,20 ml Chlormethyl-2-(trimethylsilyl)ethylether (18,2 mmol) zu. Man bewegt 3 h bei Umgebungstemperatur, dann verdampft man das Dichlormethan, man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, man extrahiert mit Diethylether, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösemittels wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan) isoliert. Man gewinnt 3,65 g eines farblosen Öls.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 0(s, 9H); 0,95(t, 2H); 3,68(t, 2H); 4,67(s, 2H); 4,80(s, 2H); 7,24(d, 1H); 7,35(d, 1H); 7,64(t, 1H).
Schritt 2: 2-Benzyloxy-6-(2-trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin
Zu einer auf 0°C abgekühlten und unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen Suspension von 0,91 g Natriumhydrid (22,6 mmol) in 20 ml N,N-Dimethylformamid setzt man tropfenweise 2,10 ml Benzylalkohol (19,9 mmol) ver dünnt in 3 ml N,N-Dimethylformamid zu. Man bewegt 1 h 30 min bei 0°C, dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 3,65 g 2-Chlor-6-(2-trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin (13,3 mmol) in 3 ml N,N-Dimethylformamid zu. Man erwärmt die Umsetzung 12 h auf 40°C, die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösemittels wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Dichlormethan/Hexan; 60 : 40) isoliert. Man gewinnt 3 g eines farblosen Öls.
Ausbeute: 65,3%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 0(s, 9H); 0,94(t, 2H); 3,67(t, 2H); 4,61(s, 2H); 4,80(s, 2H); 5,35(s, 2H); 6,66(d, 1H); 6,97(d, 1H); 7,34(m, 2H); 7,42(m, 2H); 7,54(t, 2H).
Schritt 3: 6-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin-2-ol
Zu einer Lösung von 7 g 2-Benzyloxy-6-(2-trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin in 75 ml mit Wasserstoff gesättigtem Ethanol setzt man 7 g Raney-Nickel zu. Man bewegt die Suspension 1 h 30 min kräftig unter niedrigem Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur. Man entfernt den in Suspension vorliegenden Feststoff durch Filtration mittels Celite, dann verdampft man das Ethanol. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Dichlormethan/Methanol; 98 : 2) isoliert. Man gewinnt 4 g eines farblosen Öls.
Ausbeute: 76,8%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 0(s, 9H) ; 0,93(t, 2H); 3,61(t, 2H); 4,50(s, 1H); 4,75(s, 2H); 6,21(d, 1H); 6,47(d, 1H); 7,36(d, 1H); 7,41(d, 1H); 12,28(s, 1H(austauschbar)).
Schritt 4: Trifluormethansulfonsäure-6-(2-trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin-2-ylester
Zu einer bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen Lösung von 3,80 g 6-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin-2-ol (14,8 mmol) und 35 ml Pyridin, enthaltend 0,10 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin, setzt man tropfenweise 2,63 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid (14,9 mmol) zu. Man bewegt die Lösung 2 h bei 0°C, dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Dichlormethan) isoliert. Man gewinnt 4,30 g eines farblosen Öls.
Ausbeute: 75%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 0(s, 9H); 0,93(t, 2H); 3,66(t, 2H), 4,68(s, 2H); 4,80(s, 2H); 7,05(d, 1H); 7,52(d, 1H); 7,87(t 1H).
Schritt 5: 2-[6-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin-2-yl]pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester
Die Herstellung von 1-tert.-Butoxycarbonylpyrrol-2-ylboronsäure erfolgt gemäß der in Synthesis, 1991, 613–15 beschriebenen Methode.
Zu einer Lösung von 4 g Trifluormethansulfonsäure-6-(2-trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin-2-ylester (10,3 mmol) und 40 ml durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entgastem Benzol setzt man 9,68 g Thalliumcarbonat (20,6 mmol), 1 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,86 mmol) und 2,45 g 1-tert.-Butoxycarbonylpyrrol-2-ylboronsäure (11,6 mmol) zu. Man bewegt 23 h unter Argonatmosphäre. Das unlösliche Material wird durch Filtration mittels Celite entfernt, dann wird die Lösung unter Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Dichlormethan/Ethylacetat; 99 : 1) isoliert. Man gewinnt 3,90 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 93,6%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 0(s, 9H); 0,94(t, 2H); 1,32(s, 9H); 3,67(t, 2H); 4,73(s, 2H); 4,82(s, 2H); 6,21(t, 1H); 6,37(m, 1H); 7,27(d, 1H); 7,32(m, 1H); 7,34(d, 1H); 7,68(t, 1H).
Schritt 6: [6-(1H-Pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl]methanol
Zu einer Lösung von 3 ml 1,1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, 45 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Hexamethylphosphoramid, enthaltend 10 g Molekularsieb (4 Angström), setzt man 3 g 2-[6-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxymethyl)pyridin-2-yl]pyrrol-1-carbonsäuretert.-butylester (7,41 mmol) zu. Man bewegt bei 45°C unter Argon 8 h. Nach Abfiltration des unlöslichen Materials mittels Celite wird das Tetrahydrofuran verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat; 99 : 1) gereinigt. Man gewinnt 0,50 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 38,7%
Schmp.: 73–75°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 3,61(sl, 1H); 4,74(s, 2H); 6,30(dd, 1H); 6,73(m, 1H); 6,92(m, 1H); 6,98(d, 1H); 7,45(d, 1H); 7,62(t, 1H); 9,56(sl, 1H).
Schritt 7: 6-(1H-Pyrrol-2-yl)pyridin-2-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 0,30 g [6-(1H-Pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl]methanol (1,72 mmol) in 6 ml Dichlormethan setzt man 0,75 g Mangandioxid (8,61 mmol) zu. Man bewegt die Suspension 3 h bei Umgebungstemperatur kräftig, dann entfernt man das unlösliche Material durch Filtration über Celite. Nach Verdampfen des Dichlormethans wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Dichlormethan) gereinigt. Man gewinnt 0,20 g eines weißen Pulvers.
Ausbeute: 69%
Schmp.: 112–113°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,31(dd, 1H); 6,77(m, 1H); 6,95(m, 1H); 7,63–7,81 (m, 3H); 9,67(sl, 1H); 10,03(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1701 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 6: Herstellung von 6-Thiophen-2-ylpyridin-2-carbaldehyd (IVe-2)
Indem man wie in Beispiel 5 vorgeht, man aber in Schritt 5 die 1-tert.-Butoxycarbonylpyrrol-2-ylboronsäure durch Thiophen-2-ylboronsäure, welche kommerziell erhältlich ist, ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Feststoffs.
Schmp.: 48–50°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 7,15(d, 1H); 7,46(dd, 1H); 7,69(dd, 1H); 7,78–7,88 (m, 3H); 10,16(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1714 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 7: Herstellung von 6-Thiazol-2-ylpyridin-2-carbaldehyd ( IVf-1)
Schritt 1: 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbonitril
Man löst 3,34 g 2-[2,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-1-oxid (19,98 mmol) in 40 ml Dichlormethan, dann setzt man nacheinander 2,93 ml Cyantrimethylsilan (21,97 mmol) und 2,53 ml Diethylcarbamoylchlorid (19,96 mmol) zu. Man bewegt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre 240 h bei Umgebungstemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung langsam in eine 10%-ige, wässrige, eisgekühlte Lösung von Kaliumcarbonat, man extrahiert mit Chloroform, dann wird die organische Phase mit einer 10%-igen wässrigen Kaiumcarbonatlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und man verdampft das Chloroform unter Vakuum. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform) isoliert. Man gewinnt 2,75 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 78,1%
Schmp.: 64°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 4,14(m, 4H); 5,86(s, 1H); 7,71(dd, 1H); 7,78(dd, 1H); 7,91(t, 1H).
Schritt 2: 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carboximidsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbonitril (11,35 mmol) in 10 ml Methanol setzt man 0,20 g Natriummethylat (3,7 mmol) zu. Die Reaktionsmischung wird 24 h unter Stickstoffatmosphäre bewegt. Man verdampft das Methanol, dann nimmt man den Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wieder auf und man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Man erhält 2,30 g eines weißen Feststofffs, der in dem folgenden Schritt direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Schritt 3: 2-(4,5-Dihydrothiazol-2-yl)-6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin
Man mischt 1 g 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carboximidsäuremethylester (4,80 mmol) und 0,47 g 2-Aminoethanthiol (2,16 mmol). Man erwärmt die Mischung 1 h 30 min auf 130°C. Die Reaktonsmischung wird in Chloroform wieder aufgenommen, mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösemittels wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 98 : 2) isoliert. Man gewinnt 1,10 g Feststoff.
Ausbeute: 97%
Schmp.: 50–52°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 3,36(t, 2H); 4,15(m, 4H); 4,55(t, 2H); 5,91(s, 1H); 7,60(dd, 1H); 7,81(t, 1H); 8,03(dd, 1H).
Schritt 4: 2-Thiazol-2-yl-6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin
Zu einer Lösung von 1,33 g 2-(4,5-Dihydrothiazol-2-yl)-6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin (5,62 mmol) in 50 ml Benzol, welche unter kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers unter Rückfluss gehalten wird, setzt man 10 g Nickelperoxidhydrat in Anteilen von 1 g im Verlauf von 20 h zu. Das unlösliche Material wird durch Filtration mittels Celite entfernt, dann verdampft man das Lösemittel. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Ethylacetat; 85 : 15) isoliert. Man gewinnt 0,42 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 31,5%
Schmp.: 71°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,16(m, 4H); 5,91(s, 1H); 7,42(d, 1H); 7,54(dd, 1H); 7,81(d, 1H); 7,89(t, 1H); 8,17(dd, 1H).
Schritt 5: 6-Thiazol-2-ylpyridin-2-carbaldehyd
Eine Lösung von 0,93 g 2-Thiazol-2-yl-6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin (3,97 mmol) in 8 ml Ameisensäure und 2 ml Wasser wird 1 h 30 min auf 60°C erwärmt. Die Lösemittel werden durch Mitreißen in Form eines Azeotrops mit Toluol entfernt. Man nimmt den Rückstand in Eiswasser wieder auf, man neutralisiert mit einer 4 N wässrigen Natriumhydroxidlösung, dann extrahiert man mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Zugabe von Isopropylether kristallisiert. Man gewinnt 0,59 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 78%
Schmp.: 91°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,48(d, 1H); 7,96(m, 3H); 8,38(m, 1H); 10,09(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1705 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 8: Herstellung von 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1H-imidazol-2-yl)pyridin-2-carbaldehyd (IVf-2)
Indem man wie in Beispiel 7 vorgeht, aber in Schritt 3 das 2-Aminoethanthiol durch Ethylendiamin und in Schritt 4 das Nickelperoxid durch Bariumpermanganat ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Feststoffs.
Schmp.: 148°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,77(s, 1H(austauschbar)); 7,22(d, 2H); 7,89(m, 2H); 8,35(d, 1H); 10,03(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1704 cm ^–1 (C=O).
BEISPIEL 9: Herstellung von 6-(Methyl-5-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-carbaldehyd (IVg-1)
Schritt 1: 6-[1,3]-Dioxolan-2-yl-N-hydroxypyridin-2-carboxamidin
Man mischt 0,88 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbonitril (4,99 mmol), 1,74 g Hydroxylaminhydrochlorid (25 mmol) und 3,45 g Kaliumcarbonat (25 mmol) in 15 ml Ethanol, dann erwärmt man die Reaktionsmischung 4 h unter Rückfluss. Nach Verdampfen des Ethanols wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Zugabe von Wasser zu dem Rückstand kristallisiert. Man gewinnt 0,80 g eines farblosen Pulvers.
Ausbeute: 76,6%
Schmp.: 148°C
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,06(m, 4H); 5,77(s, 1H); 5,82(s, 2H(austauschbar)); 7,52(m, 1H); 7,85(m, 2H); 9,98(s, 1H(austauschbar)).
Schritt 2: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(methyl-5-oxadiazol-3-yl)pyridin
Man löst 0,30 g 6-[1,3]-Dioxolan-2-yl-N-hydroxypyridin-2-carboxamidin (1,43 mmol) in 0,60 ml Pyridin, dann setzt man 0,15 ml Acetylchlorid (2,11 mmol) zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h 15 min bis zum Rückfluss des Lösemittels erwärmt. Man gießt die Mischung in eine eisgekühlte wässrige Lösung von saurem Kaliumsulfat, dann extrahiert man mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und verdampft das Ethylacetat. Das in der Überschrift ange gebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Ethylacetat: 80 : 20) isoliert.
Man gewinnt 0,15 g eines weißen Pulvers.
Ausbeute: 45%
Schmp.: 90–91°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 2,67(s, 3H); 4,13(m, 4H); 5,95(s, 1H); 7,68(dd, 1H); 7,87(t, 1H); 8,07(t, 1H).
Schritt 3: 6-(Methyl-5-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-carbaldehyd
Die saure Hyrolyse von 0,74 g 6-[1,3]-Dioxolan-2-yl-N-hydroxypyridin-2-carboxamidin (3,17 mmol) erfolgt gemäß einem analogen Protokoll zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird.
Man erhält 0,42 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers.
Ausbeute: 70%
Schmp.: 123°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 2,74(s, 3H); 8,04(t, 1H); 8,10(dd, 1H); 8,34(dd, 1H); 10,23(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1703 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 10: Herstellung von 6-(1H-Pyrazol-3-yl)pyridin-2-carbaldehyd (IVh-1a)
Schritt 1: 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanon
Man löst 0,88 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbonitril (4,99 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran. Zu der auf –10°C abgekühlten Lösung setzt man tropfenweise 3,50 ml einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether zu. Man bewegt die Reaktionsmischung 3 h bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Man gießt die Mischung in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, man extrahiert mit Ethylacetat, die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform) isoliert. Man gewinnt 0,80 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 83%
¹H-NMR (CDCl₃) Fehler! Zeichen nicht definiert.: 2,72(s, 3H); 4,15(m, 4H); 5,89(s, 1H); 7,70(dd, 1H); 7,86(t, 1H); 8,01(dd, 1H).
IR (Film) ν: 1700 cm^–1 (C=O).
Schritt 2: 3-Dimethylamino-1-(6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)propenon
Man mischt 0,80 g 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanon (4,14 mmol) und 1 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (7,53 mmol). Man erwärmt die Mischung 12 h unter Rückfluss und man verdampft den Überschuss von N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal unter Vakuum. Man erhält das in der Überschrift angegebene Produkt in Form eines orangefarbenen Öls, das in dem folgenden Schritt direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Schritt 3: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyridin
Das in Schritt 2 erhaltene Rohprodukt wird in 5 ml Ethanol wieder aufgenommen, dann setzt man 0,80 ml Hydrazinhydrat (25,68 mmol) zu. Man erwärmt die Lösung 5 min unter Rückfluss. Das Ethanol wird verdampft, man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf und man extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 98 : 2) isoliert. Man erhält 0,65 g eines blassgelben Gummis.
Ausbeute für Schritt 2 und Schritt 3 zusammen 72,3%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 4,15(m, 4H); 5,90(s, 1H); 6,80(d, 1H); 7,48(dd, 1H); 7,65(d, 1H); 7,76(m, 2H); 11,23(s1, 1H).
Schritt 4: 6-(1H-Pyrazol-3-yl)pyridin-2-carbaldehyd
Die Entfernung der Schutzgruppe von der Acetalfunktion von 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyridin erfolgt an 0,65 g Produkt (2,99 mmol) gemäß einem analogen Protokoll zu jenen, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 98 : 2) isoliert. Man erhält 0,31 g eines weißen Schaums.
Ausbeute: 59,9%.
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,91(d, 1H); 7,80(m, 2H); 8,03(t, 1H); 8,20(d, 1H); 9,99(s, 1H); 13,17(sl, 1H(austauschbar)).
IR (Film) ν: 1710 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 11: Herstellung von 6-(1-Methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-carbaldehyd (IVh-2a)
Schritt 1: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1-methylpyrazol-3-yl)pyridin
Zu einer Suspension von 0,48 g Natriumhydrid (20 mmol) in 4 ml N,N-Dimethylformamid setzt man tropfenweise 2,50 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyridin (11,5 mmol), gelöst in 4 ml N,N-Dimethylformamid, zu. Man bewegt die Reaktionsmischung 1 h unter Stickstoffatmosphäre, dann setzt man der Reaktionsmischung tropfenweise 0,93 ml Methyliodid (15 mmol) verdünnt in 1 ml N,N-Dimethylformamid zu. Man bewegt die Lösung 12 h bei Umgebungstemperatur, dann gießt man die Mischung in Eiswasser und man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 99 : 1) isoliert. Man erhält 0,83 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 31%
Schmp.: 88°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,99(s, 3H) ; 4,11(m, 4H); 5,90(s, 1H); 6,91(d, 1H); 7,36(d, 1H); 7,42(dd, 1H); 7,72(t, 1H); 7,90(dd, 1H).
Schritt 2: 6-(1-Methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-carbaldehyd
Die Entfernung der Schutzgruppe von 0,77 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1-methylpyrazol-3-yl)pyridin (3,31 mmol) gemäß einem analogen Protokoll zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird, liefert 0,48 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (2,51 mmol) nach einer Reinigung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidssäule (Elutionsmittel : Ethylacetat).
Ausbeute: 75,8%
Schmp.: 98–100°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,98(s, 3H); 6,93(d, 1H); 7,42(d, 1H); 7,84(m, 2H); 8,09(dd, 1H); 10,12(s, 1H);
IR (KBr) ν: 1710 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 12: Herstellung von 6-Isopropylpyridin-2-carbaldehyd (IVi)
Schritt 1: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-isopropenylpyridin
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 5,25 g (Methyl)triphenylphosphoniumbromid (14,7 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran setzt man in Anteilen 1,62 g Kaliumtert.-butylat (14,4 mmol) zu. Man bewegt die Mischung 45 min, dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 0,95 g 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanon (4,92 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man bewegt die Mischung 12 h bei Umgebungstemperatur, dann gießt man sie in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether wieder aufgenommen und man entfernt den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Nach Verdampfen des Lösemittels wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Chromatographie an einer Siiciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/Ethylacetat; 85 : 15) isoliert. Man erhält 0,67 g eines blassgelben Öls.
Ausbeute: 71,6%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,22(s, 3H); 4,16(m, 4H); 5,31(m, 1H); 5,87(s, 1H); 5,91(m, 1H); 7,44(m, 2H); 7,70(t, 1H).
Schritt 2: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-isopropylpyridin
Eine Suspension von 0,60 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-isopropenylpyridin (3,15 mmol) und 0,10 g 10% Palladium auf Kohlenstoff in 7 ml Methanol wird unter niedrigem Wasserstoffdruck 4 h bei Umgebungstemperatur kräftig bewegt. Der Feststoff wird durch Filtration mittels Celite entfernt, dann wird das Methanol verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Ethylacetat; 97 : 3) isoliert. Man erhält 0,40 g eines blassgelben Öls.
Ausbeute: 66%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30(d, 6H); 3,07(m, 1H); 4,13(m, 4H); 5,83(s, 1H) 7,17(d, 1H); 7,36(d, 1H); 7,66(t, 1H).
Schritt 3: 6-Isopropylpyridin-2-carbaldehyd
Die Schutzgruppenentfernung von 0,36 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-isopropylpyridin (1,87 mmol) gemäß einem ähnlichen Protokoll zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird, liefert 0,31 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (1,81 mmol) nach Reinigung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform).
Ausbeute: 96,8%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,34(d, 6H); 3,10(m, 1H); 7,37(m, 1H); 7,73(d, 2H); 10,03(s, 1H).
IR (Film) ν: 1712 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 13: Herstellung von 6-Oxazol-5-ylpyridin-2-carbaldehyd (IVk)
Schritt 1: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-oxazol-5-ylpyridin
Man mischt 1 g 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd (5,58 mmol), 1,10 g Tosylmethylisocyanat (5,63 mmol) und 0,80 g Kaliumcarbonat (5,79 mmol) in 15 ml Methanol. Die Suspension wird 2 h unter Rückfluss erwärmt. Man verdampft das Methanol, man nimmt den Rückstand durch eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung wieder auf und man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/Ethylacetat; 50 : 50) isoliert. Man erhält 1,14 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 93,6%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 4,13(m, 4H) ; 5,86(s, 1H); 7,48(d, 1H); 7,63(d, 1H); 7,77(m, 2H); 7,95(s, 1H).
Schritt 2: 6-Oxazol-5-ylpyridin-2-carbaldehyd
Die Schutzgruppenentfernung von 0,95 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-oxazol-5-ylpyridin (4,35 mmol) gemäß einem analogen Protokoll zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird, liefert 0,32 g des in der Überschrift angegebenen Produkts nach Reinigung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Ethylacetat; 80 : 20).
Ausbeute: 42,3%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,81–8,01(m, 5H); 10,08(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1703 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 14: Herstellung von 6-Cyclopropylpyridin-2-carbaldehyd (IV1)
Schritt 1: 2-[1,3]-Dioxolan-2-ylvinylpyridin
Eine Mischung von 3,10 g 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd (17,3 mmol), 9,26 g (Methyl)triphenylphosphoniumbromid (25,9 mmol) und 4,80 g Kaliumcarbonat (34,8 mmol) in 60 ml 1,4-Dioxan wird 5 h unter Rückfluss gehalten. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt, dann verdampft man das Lösemittel. Der Rückstand wird in Ethylacetat wieder aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert. Nach Verdampfen des Lösemittels isoliert man die in der Überschrift angegebene Verbindung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/Ethylacetat; 80 : 20). Man erhält 1,63 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 53,2%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 5,47(dd, 1H); 5,83(s, 1H); 6,18(dd, 1H); 6,83(dd, 1H); 7,36(m, 2H); 7,67(t, 1H).
Schritt 2: 2-Cyclopropyl-6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin
Zu einer auf –15°C abgekühlten Suspension von 2,71 g Trimethylsulfoniumiodid (13,3 mmol) in 25 ml Tetrahydrofuran setzt man tropfenweise 5,60 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Man bewegt die Lösung bei –15°C 20 min unter Stickstoff, dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 1,57 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-vinylpyridin (8,90 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 h Bewegung bei –15°C wird die Suspension 3 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Das Tetrahydrofuran wird verdampft, man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf und man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/Ethylacetat; 50 : 50) isoliert. Man erhält 1,24 g eines farblosen Öls.
Ausbeute: 73%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 0,98(m, 4H); 2,06(m, 1H); 4,09(m, 4H); 5,76(s, 1H); 7,03(dd, 1H); 7,25(dd, 1H); 7,55(t 1H).
Schritt 3: 6-Cyclopropylpyridin-2-carbaldehyd
Die Schutzgruppenentfernung von 1,14 g 2-Cyclopropyl-6-[1,3]-dioxolan-2-ylpyridin (5,96 mmol) gemäß einem ähnlichen Protokoll zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird, liefert 0,75 g des in der Überschrift angegebenen Produkts nach Reinigung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/Ethylacetat; 90 : 10)
Ausbeute: 85%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,09(m, 4H); 2,10(m, 1H); 7,33(m, 1H); 7,68(m, 2H); 9,96(s, 1H).
IR (Film) ν: 1713 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 15: Herstellung von 6-(1-Fluorethyl)pyridin-2-carbaldehyd (IVj)
Schritt 1: 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanol
Zu einer Lösung von 0,90 g 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanon (4,66 mmol) in 15 ml Methanol setzt man in Anteilen 0,50 g Kaliumborhydrid (9,27 mmol) zu. Man bewegt 12 h bei Umgebungstemperatur, dann verdampft man das Methanol und man nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum aufkonzentriert. Man erhält 0,70 g eines blassgelben Öls, welches in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,47(d, 3H); 1,84(s, 1H(austauschbar)); 4,11(m, 4H); 4,88(m, 1H); 5,82(s, 1H); 7,25(d, 1H); 7,41(d, 1H); 7,75(t, 1H).
Schritt 2: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1-fluorethyl)pyridin
Zu einer auf –78°C abgekühlten und unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Lösung von 0,60 g 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanol (3,07 mmol) in 25 ml Dichlormethan setzt man 0,81 ml Diethylaminschwefeltrifluorid (6,14 mmol) zu. Man bewegt 30 min bei –78°C, dann 2 h bei Umgebungstemperatur. Man gießt die Mischung langsam in eine 10%-ige wässrige Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform) isoliert. Man erhält 0,42 g eines gelben Öls.
Ausbeute für die 2 Schritte zusammen: 53,4%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,69(dd, 3H); 4,11(m, 4H); 5,77(dq, 1H); 5,83(s, 1H); 7,48(d, 2H); 7,79(t, 1H).
Schritt 3: 6-(1-Fluorethyl)pyridin-2-carbaldehyd
Die Schutzgruppenentfernung von 0,40 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1-fluorethyl)pyridin (2 mmol) gemäß einem analogen Protokoll zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird, liefert 0,32 g des in der Überschrift angegebenen Produkts in Form eines gelben Öls, das in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,72(dd, 3H); 5,75(dq, 1H); 7,70(dd, 1H); 7,90(m, 2H); 10,03(s, 1H).
IR (Film) ν: 1715 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 16: Herstellung von 6-(1-Fluormethyl)pyridin-2-carbaldehyd (IVm-1)
Indem man wie in Beispiel 15 vorgeht, aber das 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)ethanol durch 1-(6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-yl)methanol in Schritt 2 ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Feststoffs.
Schmp.: 60°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,55(d, 2H, J = 47 Hz); 7,68(dd, 1H); 7,90(m, 2H); 15,35(s, 1H).
IR (KBr) ν: 1721 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 17: Herstellung von 6-(1,1-Difluormethyl)pyridin-2-carbaldehyd (IVm-2)
Schritt 1: 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1,1-difluormethyl)pyridin
Zu einer Lösung von 2,40 g 6-[1,3]-Dioxolan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd (13,4 mmol) in 20 ml Choroform setzt man tropfenweise 2,21 ml Diethylaminschwefeltrifluorid zu. Man bewegt bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 12 h, dann wird die Mischung in eine eisgekühlte, 20%-ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform) isoliert. Man erhält 1,60 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 59,3%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 4,11(m, 4H); 5,85(s, 1H); 6,65(t, 1H); 7,63(m, 2H); 7,88(t, 1H).
Schritt 2: 6-(1,1-Difluormethyl)pyridin-2-carbaldehyd
Die Schutzgruppenentfernung von 0,85 g 2-[1,3]-Dioxolan-2-yl-6-(1,1-difluormethyl)pyridin (4,20 mmol) gemäß einem ähnlichen Protokol zu jenem, das in Schritt 5 von Beispiel 7 eingesetzt wird, liefert 0,70 g des Produkts in Form eines gelben Öls, welches in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,69(t, 1H); 7,85(m, 1H); 8,03(m, 2H); 10,05(s, 1H).
IR (Film) ν: 1721 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 18: Herstellung von 6-Formylpyridin-2-carbonsäuremethylester (IVo)
Eine Lösung von 3 g 6-Hydroxymethylpyridin-2-carbonsäuremethylester (16,5 mmol) in 70 ml 1,2-Dichlorethan, enthaltend 15 g Mangandioxid (165 mmol), wird 4 h bis zum Rückfluss erwärmt mit kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers. Das feste Material wird durch Filtration mittels Celite entfernt, dann wird das Dichlormethan verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule isoliert (Elutionsmittel : Dichlormethan/Ethylacetat; 70 : 30). Man gewinnt 2,33 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 79%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,36(t, 3H); 4,41(m, 2H); 8,13(dd, 1H); 8,24(t, 1H); 8,32(dd, 1H); 10,02(s, 1H).
IR (Film) ν: 1700 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 18a: Herstellung von 5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-carbaldehyd (IVs-1)
Schritt 1: (6-Chlor-5-methylpyridin-2-yl)methanol
Zu einer bei Umgebungstemperatur gehaltenen Lösung von 1,20 g 6-Chlor-5-methylpyridin-2-carbonsäureethylester (6,00 mmol) und 10 ml Ethanol setzt man in Anteilen 0,40 g Natriumborhydrid (10,5 mmol) zu. Man bewegt 4 h, dann wird die Mischung in eine wässrige Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform) isoliert. Man gewinnt 0,69 g eines farblosen Öls.
Ausbeute: 73%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,37(s, 3H); 4,70(s, 2H); 2,94(s; breit); 7,17(d, 1H), 7,55(d, 1H).
Schritt 2: (5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-yl)methanol
0,96 g (6-Chlor-5-methylpyridin-2-yl)methanol (6,09 mmol) und 7 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol werden in einer Bombe 96 h auf 120°C erwärmt. Alle 24 h werden 2 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum auf konzentriert und die in der Überschrift angegebene Verbindung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Cyclohexan/Ethylacetat; 40 : 60) isoliert.
Man gewinnt 0,34 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 37%
Schmp.: 87°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,06(s, 3H); 3,05(d, 3H); 4,13(s, 1H); 4,24(s, 1H); 4,59(d, 2H); 6,39(d, 1H); 7,18(d, 1H).
Schritt 3: 5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-carbaldehyd
Eine Suspension von 0,33 g (5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-yl)methanol (2,17 mmol), 1,6 g Mangandioxid (18,4 mmol) in 12 ml Chloroform wird 1 h bis zum Rückfluss erwärmt. Das unlösliche Material wird durch Filtration mittels Celite entfernt, dann wird das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmit tel: Chloroform) gereinigt. Man gewinnt 0,25 g eines gelben Feststoffs.
Ausbeute: 77%
Schmp.: 79°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,15(s, 3H); 3,12(d, 3H); 4,36(s, 1H); 7,22(d, 1H); 7,35(d, 1H), 9,93(s, 1H).
BEISPIEL 18b: Herstellung von 5-Methyl-6-dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd (IVs-2)
Indem man wie in Beispiel 18a vorgeht, aber in Schritt 2 die 33%-ige Lösung von Methylamin in Ethanol durch eine 33%-ige Lösung von Diethylamin in Ethanol ersetzt, stellt man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Öls her.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,37(s, 3H); 2, 93(s, 6H); 7,45(d, 1H); 7,50(d, 1H); 9,93(s, 1H).
BEISPIEL 18c: Herstellung von 3-Methyl-6-dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd (IVs-3)
Zu einer auf –60°C abgekühlten Lösung von 0,53 ml N,N,N'-Trimethylethylendiamin (4,24 mmol) und 10 ml Tetrahydrofuran setzt man 2,65 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Man bewegt die Lösung 15 min bei –40°C, dann kühlt man sie auf –70°C ab und man setzt tropfenweise eine Lösung von 0,50 g 6-Chlorpyridin-2-carbaldehyd (3,53 mmol) und 4 ml Tetrahydrofuran zu. Die orangefarbene Lösung wird 30 min bei –70°C bewegt, dann setzt man 1,28 ml Tetramethylethylendiamin (8,48 mmol), dann nach 10 min 5,30 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Die braune Lösung wird 2 h bei –78°C bewegt, dann setzt man tropfenweise 1,50 ml Methyliodid (25 mmol) zu. Nach einer Stunde Bewegung bei –78°C, dann 10 min bei 20°C wird die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Man gewinnt 0,23 g des in der Überschrift angegebenen Produkts nach einer Reinigung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/ Ethylacetat : 95 : 5).
Ausbeute: 41,9%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,64(s, 1H); 7,42(d, 1H); 7,61(d, 1H); 10,09(s, 1H)
IR (Film) ν: 1710 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 19: Herstellung von (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon (V-I)
Schritt 1: (4-Fluor-4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon
Man löst 11,9 g (1-Oxa-6-aza-spiro[2.5]oct-6-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon (44,12 mmol) in 20 ml Dichlormethan. Zu der auf 0°C abgekühlten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung setzt man 13 ml HF-Pyridin-Komplex (441 mmol) zu. Man bewegt die Lösung 12 h bei Umgebungstemperatur, dann gießt man die Mischung in Eiswasser. Das Medium wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gemacht, dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Umkristallisation in einer Mischung von Ethanol/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 6,40 g eines kristallinen weißen Pulvers.
Ausbeute: 50%
Schmp.: 188–90%
Analyse C₁₃H₁₄ClF₂NO₂:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35–2,15(m, 4H); 1,63(s, 1H(austauschbar)); 2,95-3,50(m, 3H); 3,64(d, 2H); 4,29–4,70(m, 1H); 7,12–7,32(m, 2H); 7,47 (dd, 1H).
IR (KBr) ν: 1612 cm^–1 (C=O); 3328 cm^–1 (O-H).
Schritt 2: Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester
Zu einer auf 0°C abgekühlten und unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen Lösung von 6,70 g (4-Fluor-4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon (23,12 mmol) in 40 ml Pyridin setzt man langsam 4,87 g p-Toluolsulfonylchlorid (25,5 mmol) zu. Man bewegt 12 h bei Umgebungstemperatur, dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen, man extrahiert mit Chloroform, dann wäscht man die organische Phase mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Umkristallisation in einer Mischung von Dichlormethan/Diisopropylether gereinigt. Man erhält 7,73 g eines kristallinen weißen Pulvers.
Ausbeute: 76%
Schmp.: 92°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35–1,95(m, 4H); 2,43(s, 3H); 2,95–3,90(m, 2H); 3,60(dd, 1H); 3,97(d, 2H); 4,25–4,70(m, 1H); 7,15(t, 1H); 7,25(m, 2H); 7,34(d, 1H); 7,44(dd, 1H); 7,76(d, 2H).
Schritt 3: 2-[1-(Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethyl]isoindol-l,3-dion.
Eine Mischung von 5,42 g Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester (12,2 mmol) und 2,96 g Kaliumphthalimid (16 mmol) in 70 ml N,N-Dimethylformamid wird 5 h auf 150°C erwärmt. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, dann extrahiert man mit Chloroform. Nach Verdampfen der Lösemittel unter Vakuum wird das in der Überschrift angegebene Produkt durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Ethylacetat; 90 : 10) isoliert. Man erhält 4,02 g eines kristallinen weißen Pulvers.
Ausbeute: 79%
Schmp.: 133–134°C
Analyse C₂₁H₁₇F₂ClN₂O₃:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,90(m, 4H); 3,25(m, 2H) ; 3,65(m, 1H); 3,90(d, 2H); 4,55(m, 1H); 7,12(t, 1H); 7,27(m, 1H); 7,48(dd, 1H); 7,75(m, 2H); 7,88(m, 2H).
IR (KBr) ν: 1716 und 1776 cm^–1 (C=O).
Schritt 4: (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon
Man mischt 0,10 g 2-[1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethyl]isoindol-1,3-dion (0,238 mmol) und 0,50 ml Ethanolamin (8,28 mmol), dann erwärmt man die erhaltene Lösung unter Stickstoffatmosphäre 2 h auf 55°C. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Man erhält 0,06 g des in der Überschrift angegebenen Produkts in Form eines farblosen Öls, welches in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,21–1,75(m, 4H, von denen 2H austauschbar sind); 1,90(m, 2H); 2,79(d, 2H); 3,22(m, 2H); 3,62(m, 1H); 4,49(m, 1H); 7,14(t, 1H); 7,25(m, 1H); 7,44(dd, 1H).
BEISPIEL 20: Herstellung von (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon (V-2)
Indem man wie in Beispiel 19 vorgeht, aber in Schritt 1 das 1-(Oxa-6-aza-spiro[2.5]oct-6-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon durch (1-Oxa-6-aza-spiro[2.5]oct-6-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon, in Schritt 2 das (4-Fluor-4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon durch (4-Fluor-4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon, in Schritt 3 den Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester durch Toluol-4-sulfonsäure-1-(3,4-dichlorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester und in Schritt 4 das 2-[1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethyl)isoindol-1,3-dion durch 2-[1-(3,4-Dichlorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethyl]isoindol-1,3-dion ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Öls.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,24–1,80(m, 4H, von denen 2H austausbar sind); 1,94 (m, 2H); 2,82(d, 2H); 3,28(m, 2H); 3,59(m, 1H); 4,52(m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,48(m, 2H).
BEISPIEL 20a: Herstellung von (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-methylphenyl)methanon (V-3)
Indem man wie in Beispiel 19 vorgeht, aber als Ausgangsprodukt (1-Oxa-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-(3-chlor-4-methylphenyl)methanon einsetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Öls.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,23(m, 2H); 1,59(m, 2H); 1,95(m, 2H); 2,40(s, 2H); 2,87(d, 2H); 3,14(m, 1H); 3,37(m, 1H); 3,60(m, 1H); 4,56(m, 1H); 7,21(dd, 1H); 7,27(d, 1H); 7,39(d, 1H).
BEISPIEL 21: Herstellung von (4-Azidomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon (VI-1)
Man mischt 0,70 g Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester (1,57 mmol), 0,308 g Natriumazid (4,70 mmol) und 0,20 g Tetrabutylammoniumazid (0,70 mmol) in 3,50 ml Dimethylsulfoxid. Man erwärmt die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 20 h auf 110°C. Man gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser, dann extrahiert man mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxidsäule (Elutionsmittel : Hexan/Ethylacetat; 70 : 30) isoliert. Man erhält 0,313 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 63%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,63(m, 2H); 1,98(m, 2H); 3,25(m, 2H); 3,36(d, 2H); 3,66(m, 1H); 4,54(m, 1H); 7,14–7,50(m, 3H).
IR (Film) ν: 1635 cm^–1 (C=O); 2102 cm^–1 (N₃).
BEISPIEL 22: Herstellung von (4-Azidomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon (VI-2)
Auf analoge Weise zu Beispiel 21, aber indem man von Toluol-4-sulfonsäure-1-(3,4-dichlorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester anstelle von Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-ylmethylester ausgeht, erhält man das in der Überschrift angegebene Produkt in Form eines gelben Öls.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,55(m, 2H); 1,96(m, 2H); 3,20(m, 2H); 3,33(d, 2H); 3,60(m, 1H); 4,54(m, 1H); 7,20(dd, 1H); 7,47(m, 2H).
IR (Film) ν: 1638 cm^–1 (C=O); 2102 cm^–1 (N₃).
BEISPIEL 23: Herstellung von (3,4-Dichlorphenyl)-4-{[(6-fluorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (I-51)
Man mischt 0,29 g 6-Fluorpyridin-2-carbaldehyd (2,31 mmol) und 0,264 g Piperidin-4-ylmethylamin (2,31 mmol) in 20 ml Benzol. Man erwärmt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluss unter kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers. Man verdampft das Lösemittel, dann nimmt man den Rückstand in 2 ml Tetrahydrofuran wieder auf. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C abgekühlt, man gibt nacheinander 0,50 ml Triethylamin (3,50 mmol), dann tropfenweise 0,469 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (2,24 mmol), verdünnt in 1 ml Tetrahydrofuran, zu. Man bewegt 2 h bei Umgebungstemperatur. Man setzt 10 ml Methanol, dann in Anteilen 0,25 g Kaliumborhydrid (4,62 mmol) zu. Nach 4 h bei Umgebungstemperatur werden die Lösemittel verdampft, der Rückstand wird in Wasser wieder aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 95 : 5) isoliert. Man erhält 0,40 g eines gelben Feststoffs.
Ausbeute: 40%
Schmp.: 78°C
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,18(m, 2H); 1,77(m, 3H); 1,99(s, 1H(austauschbar); 2,52(d, 2H); 2,86(m, 2H); 3,66(m, 1H); 3,82(s, 2H); 4,67 (m, 1H); 6,78(dd, 1H); 7,22(m, 2H); 7,46(m, 2H); 7,72(q, 1H).
BEISPIEL 24: Herstellung von (4-{[(6-Azetidin-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)-3,4-dichlorphenyl)-methanon (I-17)
Zu einer Lösung von 0,70 g (3,4-Dichlorphenyl)-4-{[(6-fluorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (1,77 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran setzt man 0,121 g Azetidin (3,15 mmol) zu. Man erwärmt die Lösung 32 h auf 100°C. Das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft, dann wird der Rückstand in Wasser wieder aufgenommen, mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, dann einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 90 : 10) isoliert. Man erhält 0,401 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 52,3%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,22(m, 2H); 1,78(m, 3H); 2,13(s, 1H(austauschbar) ); 2,34(m, 2H); 2,51(d, 2H); 2,75(m, 1H); 3,01(m, 1H); 3, 60 (m, 1H); 3,69(s, 2H); 3,97(t, 4H); 4,61(m, 1H); 6,10(d, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,18(dd, 1H); 7,34(dd, 1H); 7,42(m, 2H).
Man löst 0,34 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (0,784 mmol) in 1 ml Ethanol, dann setzt man 0,067 g Oxalsäure (0,745 mmol) zu. Nach der Auflösung wird das Salz durch Zugabe von Ethylacetat ausgefällt, abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, dann bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 0,290 g des Oxalats der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines kristallinen weißen Pulvers.
Schmp.: 220–21°C
Analyse C₂₄H₂₈Cl₂N₄O₅:
¹H-NMRDMSO-d6) δ: 1,19(m, 2H); 1,80(m, 2H); 2,00(m, 1H); 3,35(m, 2H); 2,75(m, 1H); 2,88(d, 2H); 3,04(m, 1H); 3,49(m, 1H); 3,95(t, 4H); 4,09(s, 2H); 4,39(m, 1H); 6,31(d, 1H); 6,68(d, 1H); 7,35(dd, 1H); 7,53(t, 1H); 7,65(d, 1H); 7,70(d, 1H).
IR (KBr) ν: 1632 und 1710 cm ¹ (C=O).
BEISPIEL 25: Herstellung von (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (I-32)
Man mischt 0,687 g (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon (2,38 mmol) und 0,371 g 6-Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd (2,38 mmol) in 25 ml Toluol. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluss erwärmt, wobei das gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird. Das Toluol wird verdampft, der Rückstand wird in 25 ml Methanol wieder aufgenommen, dann setzt man in Anteilen 0,257 g Kaliumborhydrid (4,51 mmol) zu. Man bewegt die Reaktionsmischung 5 h bei Umgebungstemperatur, dann verdampft man das Methanol. Man nimmt den Rückstand in Chloroform auf, die organische Phase wird mit Wasser, dann einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 98 : 2) isoliert. Man erhält 0,65 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 61,2%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,40–2,20(m, 5H, von denen 1H austauschbar ist)); 2,81(d, 2H); 3,28(m, 2H); 3,57(m, 1H); 3,94(s, 2H) , 4,48(m, 1H); 6,51(q, 1H) ; 7,02(d, 1H); 7,19(m, 4H) ; 7,55(m, 3H).
Man löst 0,620 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (1,39 mmol) in 20 ml Ethanol, dann setzt man 0,160 g Fumarsäure (1,38 mmol) zu. Man konzentriert die Lösung auf, das Salz wird durch Zugabe von Ethylacetat ausgefällt, abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, dann unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 0,520 g des Fumarats der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen kristallinen Pulvers.
Schmp.: 158°C
Analyse C₂₇H₂₆ClF₂N₃O₆:
¹H-NMR DMSO-d6) δ: 1,72(m, 1H); 1,85(m, 3H); 2,81(d, 2H); 2,95–3,55 (m, 3H); 3,91(s, 2H); 4,25(m, 1H); 6,60(s, 2H); 6,64(q, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,34(d, 1H); 7,47(m, 2H); 7,62(m, 2H); 7,82(t, 2H).
IR (KBr) ν: 1621 und 1701 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 26: Herstellung von (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (I-13)
Indem man wie in Beispiel 25 vorgeht, aber das 6-Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd durch 6-Dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Öls nach Reinigung an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol; 97 : 3).
Ausbeute: 69,5%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,57(m, 1H); 1,73(m, 1H); 2,00(m, 2H); 2,15(s, 1H (austauschbar)); 2,75(d, 2H); 3,04(s, 6H); 3,25(m, 2H); 3,55(m, 1H); 3,72(s, 2H); 4,62(m, 1H); 6,34(d, 1H); 6,43(d, 1H); 7,14(t, 1H); 7,27(m, 1H); 7,35(dd, 1H); 7,46(dd, 1H).
Man löst 0,650 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (1,53 mmol) in 20 ml Ethanol, dann setzt man 0,170 g Fumarsäure (1,46 mmol) zu. Man konzentriert die Lösung auf, das Salz wird durch Zugabe von Ethylacetat ausgefällt, abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, dann unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 0,560 g des Fumarats der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines kristallinen weißen Pulvers.
Schmp.: 159°C
Analyse C₂₅H₂₉ClF₂N₉O₅:
¹H-NMRDMSO-d6) δ: 1,65(m, 1H); 1,85(m, 3H); 2,82(d, 2H); 3,00(s, 6H); 3,10–3,60(m, 3H); 3,75(s, 2H); 4,25(m, 1H); 6,50(d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,60(s, 2H); 7,46(m, 3H); 7,68(dd, 1H).
IR (KBr) ν: 1637, 1686 und 1700 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 27: Herstellung von (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (I-14)
Indem man wie in Beispiel 25 vorgeht, aber 6-Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd durch 6-Dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd und (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon durch (4-Aminomethyl-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Öls nach Reinigung an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Ethylacetat).
Ausbeute: 57,8%.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,40–1,85(m, 2H); 2,02(s, 1H(austauschbar)); 2,04 (m, 2H); 2,76(d, 2H); 3,05(s, 6H); 3,10–3,65(m, 3H); 3,73(s, 2H); 4,48(m, 1H); 6,35(d, 1H); 6,44(d, 1H); 7,20(dd, 1H); 7,36(dd, 1H); 7,47(m, 2H).
Man löst 0,450 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (1,02 mmol) in 10 ml Ethanol, dann setzt man 0,115 g Fumarsäure (0,99 mmol) zu. Man konzentriert die Lösung auf, die Kristallisation wird durch Zugabe von Ethylacetat initiiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, dann unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 0,470 g des Fumarats der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen kristallinen Pulvers.
Schmp.: 174°C
Analyse C₂₅H₂₉Cl₂FN₄O₅:
¹H-NMR DMSO-d6) δ: 1,71(m, 1H); 1,83(m, 1H); 2,79(d, 2H); 2,99(s, 6H); 3,05–3,50(m, 3H); 3,72(s, 2H); 4,23(m, 1H); 6,48(d, 1H); 6,56 (d, 1H); 6,58(s, 2H); 7,37(dd, 1H); 7,44(dd, 1H); 7,69(m, 2H).
IR (KBr) ν: 1636 und 1702 cm^–1 (C=O).
BEISPIEL 28: Herstellung von (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (I-55)
Indem man wie in Beispiel 25 vorgeht, aber das 6-Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd durch 5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-carbaldehyd ersetzt, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelben Öls nach Reinigung durch eine Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Dichlormethan/Methanol; 95 : 5).
Ausbeute: 55,6%
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,60(m, 2H); 1,98(m, 6H); 2,72(d, 2H); 2,95(s, 3H); 3,11(m, 1H); 3,32(m, 1H); 3,51(m, 1H); 3,68(s, 2H); 4,08(s, 1H); 4,44(m, 1H); 6,38(d, 1H); 7,10(m, 2H); 7,21(m, 1H); 7,42(dd, 1H)
Die Überführung des in der Überschrift angegebenen Produkts in ein Salz durch Fumarsäure in Ethanol liefert 0,345 g des Fumarats der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen kristalli nen Pulvers.
Schmp.: 163-64°C
Analyse C₂₅H₂₉ClF₂N₄O₅
¹H-NMRDMSO-d6) δ: 1,72(m, 2H); 1,78(m, 3H); 2,00(s, 3H); 2,80(d, 2H); 2,83(s, 3H); 3,06(m, 1H); 3,25(m, 1H); 3,51(m, 1H); 3,69(s, 2H); 4,26(m, 1H); 5,91(d, 1H); 6,44(d, 1H); 6,59(s, 2H); 7,15(d, 1H); 7,46(m, 2H); 7,65(dd, 1H).
IR (KBr) ν: 1638 und 1690 cm^–1.
BEISPIEL 29: Herstellung von (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (I-61)
Indem man wie in Beispiel 25 vorgeht, aber das Furan-2-ylpyridin-2-carbaldehyd durch 5-Methyl-6-dimethylaminopyridin-2-carbaldehyd und das Reaktionslösemittel (Toluol) durch Benzol ersetzt, isoliert man die in der Überschrift angegebene Verbindung durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel : Ethylacetat/Methanol; 98 : 2).
Ausbeute: 66,7%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,68(m, 2H); 2,04(m, 2H); 2,26(s, 3H); 2,80(d, 2H); 2,85(s, 6H); 3,17(m, 1H); 3,39(m, 1H); 3,60(m, 1H); 3,79(s, 2H); 4,52(m, 1H); 6,69(d, 1H); 7,17(t, 1H); 7,28(m, 2H); 7,48(d, 1H).
Die Überführung des in der Überschrift angegebenen Produkts in das Salz durch Oxalsäure in Ethanol liefert 0,46 g des Oxalats der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen kristallinen Pulvers.
Schmp.: 205°C
Analyse C₂₄H₂₉ClF₂N₄O₅:
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75(dt, 1H); 1,85(m, 2H); 1,98(m, 1H); 2,24(s, 3H); 2,82(s, 6H); 3,07(m, 1H); 3,18(d, 2H); 3,26(m, 1H); 3,44(m, 1H); 4,08(s, 2H); 4,30(m, 1H); 6,89(d, 1H); 7,45(m, 3H); 7,67(dd, 1H).
IR (KBr) ν: 1636 und 1704 cm^–1.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ausgehend von den Zwischenprodukten oder analogen Zwischenprodukten zu jenen der Beispiele 1 bis 22, gemäß ähnlichen Verfahren zu jenen der Beispiele 23 bis 29 erhalten werden und die gewünschten Substituenten umfassen, sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Derivate der Formel (I):
Tabelle 1
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG
1 – Messung der Affinität der Verbindungen der Erfindung für die 5-HT1A-Rezeptoren.
PROTOKOLL
Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für die 5-HT1A-Rezeptoren in vitro wurde durch die Messung der Verdrängung von (³H)8-OH-DPAT (TK 850; 160–240 Ci/mmol) bestimmt.
Die Untersuchung der Bindung an den 5-HT_1A-Rezeptor erfolgt, wie durch Sleight und Peroutka (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco. 1991, 343, 106–16) beschrieben. Für diese Experimente werden Großhirnrinden von Ratten eingesetzt. Nach Auftauen des Gehirns in 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH = 7,40 bei 25°C, wird die Großhirnrinde entnommen und in 20 Volumen Puffer, welcher bei 4°C gehalten wird, homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 39000 g 10 min zentrifugiert, der Zentrifugenrückstand wird in dem gleichen Volumen Puffer suspendiert und erneut zentrifugiert. Nach einer neuen Suspendierung unter den gleichen Bedingungen wird das Homogenisat 10 min bei 37°C inkubiert, dann erneut zentrifugiert. Der endgültige Rückstand wird in dem kalten Reaktionspuffer 50 mM Tris-HCl, pH = 7,40 bei 25°C, welcher 10 mM Pargylin, 4 mM CaCl₂ und 0,10% Ascorbinsäure enthält, suspendiert. Die Gewebe-Endkonzentration in dem Inkubationsmedium beträgt 10 mg/Röhrchen.
Die Reaktionsröhrchen enthalten 0,10 ml (³H)8-OH-DPAT (0,20 mmol Endkonzentration), 0,10 ml zu untersuchendes Produkt in 6–7 Konzentrationen und 0,80 ml Gewebe. Die nicht-spezifische Bindung wird definiert, indem 10 mmol 5-HT eingesetzt werden. Die Reaktionsröhrchen werden bei 23°C 30 min inkubiert, dann wird ihr Inhalt schnell unter Vakuum durch Whatman GF/B-Filter filtriert, die Röhrchen werden mit zweimal 5 ml 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH = 7,4 bei 25°C, gespült. Die auf dem Filter gesammelte Radioaktivität wird mittels Flüssigkeitsszintillation analysiert, indem 4 ml Szintillationsflüssigkeit (Emulsifier Safe, Packard) zugesetzt werden. Alle Experimente werden dreifach ausgeführt.
2 – Messung der Affinität der Verbindungen der Erfindung für die D₂-Rezeptoren
PROTOKOLL
Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für die dopaminergen D₂-Rezeptoren in vitro wurde durch die Messung der Verdrängung von (³H)YM-09151-2 (NET-1004 70–87 Ci/mmol) bestimmt. Die Untersuchung der Bindung an den D₂-Rezeptor erfolgt, wie von Niznik (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Methods, 1985, 329, 333–38) beschrieben. Für diese Experimente setzt man das Striatum von Ratten ein. Nach Auftauen des Gehirns in 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH = 7,40 bei 25°C, wird das Striatum entnommen und in 40 Volumen bei 4°C gehaltenem Puffer homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 20000 g 10 min zentrifugiert, der Zentrifugationsrückstand wird in dem gleichen Volumen Puffer suspendiert und erneut zentrifugiert. Der endgültige Rückstand wird in dem kalten Reaktionspuffer 50 mM Tris-HCl, pH = 7,40 bei 25°C, welcher 120 mM NaCl und 5 mM KCl enthält, suspendiert. Die Gewebe-Endkonzentration in dem Inkubationsmedium beträgt 2 mg/Röhrchen. Die Reaktionsröhrchen enthalten 0,20 ml [³H]YM-09151-2 (0,05 mmol Endkonzentration), 0,20 ml zu untersuchendes Produkt in 6–7 Konzentrationen und 1,60 ml Gewebe. Die nicht-spezifische Bindung wird definiert, indem 1 mmol (+)-Butaclamol eingesetzt wird. Die Reaktionsröhrchen werden bei 23°C 60 min inkubiert, dann wird ihr Inhalt schnell unter Vakuum durch Whatman GF/B-Filter filtriert, die Röhrchen werden zweimal mit 5 ml 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH = 7,40 bei 25°C, gespült. Die auf dem Filter gesammelte Radioaktivität wird mittels Flüssigkeitsszintillation analysiert, indem 4 ml Szintillationsflüssigkeit (Emulsifier Safe, Packard) zugesetzt werden. Alle Experimente werden dreifach ausgeführt.
ERGEBNISSE
Die Inhibitionskonstanten (Ki) der Produkte der Erfindung werden ausgehend von den Verdrängungsexperimenten unter Einsatz des nichtlinearen Regressionsprogramms RADLIG, Version 4, von EBDA (Equilibrium Binding Data Analysis) (Biosoft, Cambridge, Vereinigtes Königreich, McPherson, 1985) abgeschätzt. Die in den Berechnungen eingesetzten Dissoziationskonstanten der radioaktiven Liganden betragen 0,31 mmol für (³H)8-OH-DPAT und 0,036 mmol für (³H)YM-09151-2. Die Werte von pKi (-logKi) sind in Form des Mittelwerts ± Standardabweichung von wenigs tens 3 Experimenten angegeben. Die Tabelle 2 gibt beispielhaft die pKi (D2) sowie die 5-HT1A/D2-Selektivität für mehrere Verbindungen der Erfindung bezogen auf Buspiron und 8-OH-DPAT, welche als Referenzprodukte ausgewählt wurden, an.
Tabelle 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind dementsprechend sehr starke Liganden der 5-HT_1A-Rezeptoren und sie erweisen sich gegenüber den D₂-Rezeptoren als sehr selektiv.
3 – Auswertung der Agonistenaktivität der Verbindungen der Erfindung gegenüber den 5-HT_1A-Rezeptoren in vivo
PROTOKOLL
Man setzt männliche Sprague Dawley-Ratten (ICO: OFAD [IOPS], Iffa Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 160–180 g bei ihrer Ankunft und 180–200 g zu Beginn der Tests ein. Die Tiere werden vor ihrer Verwendung in den Experimenten 4 bis 8 Tage mit freiem Zugang zu standardisiertem Laborfutter unter Quarantäne gestellt. Die Tiere werden 24 h vor den Tests einzeln in Kunststofftragekäfigen (28 cm × 21 cm × 18 cm) mit einem mit einem Gitter versehenen Boden (RC Iffa Credo) untergebracht. Dank einem automatischen Verteiler steht 0,22 μm-filtriertes Wasser je nach Wunsch zur Verfügung. Die Quarantänezone und das Versuchslaboratorium sind klimatisiert (Temperatur: 22 ± 1°C; relative Luftfeuchtigkeit: 55 ± 5) und von 7 Uhr bis 19 Uhr beleuchtet. Alle Ratten werden gemäß den ethischen Grundsätzen in Zusammenhang mit Labortieren (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. Department of Agriculture. Public Health Service. Veröffentlichung der National Institutes of Health Nr. 85–23, durchgesehen 1985) behandelt und das Protokoll (Nr. 15) wird in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des örtlichen Ethikkommittees in Zusammenhang mit Versuchstieren ausgeführt.
Die eingesetzten Methoden sind im wesentlichen identisch mit jenen, die zuvor beschrieben worden sind (Drug. Dev. Res. 1992, 26, 21–48; Eur. J. Pharmacol. 1995, 281, 219–28).
Man beobachtet das Verhalten des Tiers während eines Zeitraums von jeweils 10 min, mit Mittelpunkt bei t = 60 min nach Verabreichung auf oralem Wege. Vier Tiere werden einzeln während des Zeitraums von 10 min (von t55 bis t65) beobachtet; die 4 Ratten werden der Reihe nach alle 15 Sekunden, Beobachtungsdauer 10 Sekunden pro Tier, beobachtet. Während jedem dieser Beobachtungszeiträume notiert man das Vorhandensein (1) oder das Fehlen (0) der Retraktion der Unterlippe (LLR) des Tiers. Man bewertet, dass es eine Retraktion der Unterlippe gibt, wenn das Tier ununterbrochene Anzeichen während wenigstens 3 Sekunden zeigt. Dieser Zyklus wird während eines Zeitraums von 10 min zehnmal wiederholt, so dass die Häufigkeit eines Verhaltens für jeden Beobachtungszeitraum von 0 bis 10 variieren kann. Jeden Tag erhalten zwei Tiere aus jeder Gruppe die gleiche Dosis des gleichen Produkts.
Die Produkte werden in destilliertem Wasser gelöst oder werden in einer wässrigen Lösung von Tween 80 (2 Tropfen/10 ml destilliertes Wasser) suspendiert. Die Produkte werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht und die Dosen sind bezogen auf das Gewicht der Base ausgedrückt. Die Verabreichungsreihenfolge der Produkte und der Dosen ist randomisiert.
ERGEBNISSE
Die Tabelle 2 gibt beispielhaft die aktiven Dosen (ED₅₀) für bestimmte Derivate der Erfindung bezogen auf Buspiron und 8-OH-DPAT an.
Die Ergebnisse der Versuche zeigen dementsprechend, dass bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Agonistenaktivität auf Ebene der 5-HT_1A-Rezeptoren nach oraler Verabreichung bei der Ratte aufweisen, welche jener der Referenzprodukte sehr deutlich überlegen ist.

Claims

Derivate von Pyridin-2-ylmethylamin der Formel (I):
in welcher: u für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht mit der Maßgabe, dass, wenn u ein Methylrest ist, dann v und w für ein Wasserstoffatom stehen; v für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom oder einen Methylrest steht mit der Maßgabe, dass, wenn v für ein Chloratom oder einen Methylrest steht, dann u und w für ein Wasserstoffatom stehen; w für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder einen Methylrest steht mit der Maßgabe, dass, wenn w für ein Fluoratom oder einen Methylrest steht, dann u und v für ein Wasserstoffatom stehen; x für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht; y für ein Chloratom oder einen Methylrest steht; z für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder einen Methylrest steht; A steht für: – ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom; – einen C₁-C₅-Alkylrest, d.h. einen gesättigten aliphatischen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 1- Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 2-Ethylpropyl; – einen Fluoralkylrest, wie Monofluormethyl (-CH₂F) oder Difluormethyl (-CHF₂) oder Trifluormethyl (-CF₃) oder 1-Fluor-1-ethyl (CHFCH₃) oder 1,1-Difluor-1-ethyl (-CF₂CHs); – einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest; – eine heterocyclische aromatische Gruppe mit 5 Kettengliedern, ausgewählt unter Furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-), Furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-), 1H-Pyrrol-2-yl, (NH.CH:CH.CH:C-), 1H-Pyrrol-3-yl, (CH:CH.NH.CH:C-), 1-Methylpyrrol-2-yl, (N(CH₃).CH:CH.CH:C-), 1-Methylpyrrol-3-yl, (CH:CH.N(CH₃).CH:C-), Thiophen-2-yl, (S.CH:CH.CH:C-), Thiophen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-), Pyrazol-1-yl, (N:CH.CH:CH.N-), 1H-Pyrazol-3-yl, (CH:CH.NH.N:C-), 1H-Pyrazol-4-yl, (CH:N.NH.CH:C-), 1-Methylpyrazol-3-yl, (CH:CH.N(CH₃).N:C-), Imidazol-1-yl, (CH:N.CH:CH.N-), 1H-Imidazol-2-yl, (NH.CH:CH.N:C-), 1H-Imidazol-4-yl, (N:CH.NH.CH:C-), Oxazol-2-yl, (O.CH:CH.N:C-), Oxazol-4-yl, (N:CH.O.CH:C-), Oxazol-5-yl, (O.CH:N.CH:C-), Isoxazol-5-yl (O.N:CH.CH:C-), Isoxazol-4-yl, (CH:N.O.CH:C-), Isoxazol-3-yl, (CH:CH.O.N:C-), Thiazol-2-yl, (S.CH:CH.N:C-), Thiazol-4-yl, (N:CH.S.CH:C-), Thiazol-5-yl, (S.CH:N.CH:C-), Isothiazol-5-yl, (S.N:CH.CH:C-), Isothiazol-4-yl, (CH:N.S.CH:C-), Isothiazol-3-yl, (CH:CH.S.N:C-), [1,2,4]-Triazol-1-yl, (CH:N.CH:N.N-), 1H-[1,2,4]-Triazol-3-yl, (N:CH.NH.N:C-), [1,2,4]-Oxadiazol-3-yl, (N:CH.O.N:C-), [1,2,4]-Oxadiazol-5-yl, (O.N:CH.N:C-), 5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl, (N:C(CH₃).O.N:C-) und 1H-Tetrazol-5-yl, (NH.N:N.N:C-); – eine Alkoxygruppe (R₁O-) oder Alkylthiogruppe (R₁S-), in welcher der Rest R₁ für – einen C₁-C₅-Alkylrest, wie zuvor definiert, – einen Monofluormethyl- oder Trifluormethylrest, – einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest steht; – eine Aminogruppe vom Typ II
in welcher R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder einen C₁-C₅-Alkylrest, wie zuvor definiert, oder einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest oder einen Trifluormethylrest stehen; – eine gesättigte cyclische Aminogruppe vom Typ III
in welcher n die ganzen Zahlen 1 oder 2 annehmen kann; – eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe (CH₃COC-) oder eine Ethoxycarbonylgruppe (CH₃CH₂OCO-), wie auch die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen Säuren oder den organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbar sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt werden unter: (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-{[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl-methyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (4-Chlor-3-methylphenyl)-(4-{[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlorphenyl)-(4-{[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (4-{[(6-Pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)-m-tolyl-methanon (3,4-Dichlorphenyl)-4-fluor-4-{[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-imidazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-[1,2,4]-triazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-pyrrol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-4-fluorpiperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-4-fluorpiperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-({[6-(ethylmethylamino)-pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)-4-fluorpiperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-({[6-(methylpropylamino)-pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (4-{[(6-Azetidin-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon (4-{[(6-Azetidin-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon (4-{[(6-Pyrrolidin-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-piperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon (4-{[(6-Chlorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)(3,4-dichlorphenyl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-({[6-(1H-pyrazol-3-yl)pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-fluor-4-({[6-(1H-pyrazol-3-yl)pyridin-2-ylmethyl)amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-fluor-4-({[6-(1-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-({[6-(1H-imidazol-2-yl)pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-thiazol-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-thiazol-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-({[6-(1H-pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl-methyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-thiophen-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-thiophen-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-furan-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-oxazol-5-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-oxazol-5-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-3-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-({[6-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-isopropylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-cyclopropylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-4-fluorpiperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-fluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-difluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-difluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-4-fluorpiperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[4-fluor-4-({[6-(1-fluorethyl)pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon 6-({[1-(3,4-Dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethyl]amino}methyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester 6-({[1-(3,4-Dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethyl]amino}methyl)pyridin-2-carbonsäureethylester (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-methoxypyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-methoxypyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-isopropyloxypyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (4-{[(6-Cyclopentyloxypyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)-(3,4-dichlorphenyl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-methylsulfanylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-{[(6-fluorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-fluorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-{[(3-fluorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (4-{[(4-Chlorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)(3,4-dichlorphenyl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-furan-2-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlorphenyl)-[4-fluor-4-({[5-methyl-6-(1H-pyrazol-3-yl)-2-ylpyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (4-{[(6-Azetidin-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}-4-fluorpiperidin-1-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-oxazol-5-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-ethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-methylphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[4-fluor-4-({[6-(1H-pyrazol-3-yl)pyridin-2-ylmethyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(3-methyl-6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3,4-Dichlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-diethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluormethyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-chlorpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(4-methyl-6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (3-Chlorphenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl piperidin-1-yl)methanon
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldehyd der allgemeinen Formel (IV) mit ei nem Amin der allgemeinen Formel (V) in reduzierendem Milieu umsetzt:
worin: A, u, v, w, x, y und z wie zuvor definiert sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldehyd der allgemeinen Formel (IV) mit einem Derivat vom Azido-Typ mit der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Aryl- oder Alkylphosphins in reduzierendem Milieu umsetzt:
worin: A, u, v, w, x, y und z wie zuvor definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (Ib), einem besonderen Fall der Verbindungen der Formel (Ia), worin x ein Wasserstoffatom ist, nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldehyd der Formel (IV) nacheinander mit Piperidin-4-ylmethylamin, einem Säurechlorid, dann einem Reduktionsmittel gemäß einer „Eintopf"-Technik umsetzt:
worin: A, u, v, w, x, y und z wie zuvor definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (Ic), einem besonderen Fall der Verbindungen der Formel (Ia), nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens vom Typ (HA) oder (A^–Na⁺) auf eine Verbindung der Formel (Ia: A = F oder Cl) einwirken lässt:
worin: – u, v, w, x, y und z wie zuvor definiert sind. – A unter einer Aminogruppe vom Typ II oder einer gesättigten cyclischen Aminogruppe vom Typ III oder einem Pyrrol-1-yl-, Pyrazol-1-yl-, Imidazol-1-yl- oder [1,2,4]-Triazol-1-ylrest ausgewählt wird.
Synthesezwischenprodukte der Formel (V), die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) eingesetzt werden:
worin y und z wie in Anspruch 1 definiert sind.
Synthesezwischenprodukte der Formel (VI), die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden:
worin y und z wie in Anspruch 1 definiert sind.
Derivate nach Anspruch 1 oder 2 als Arzneimittel.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Depressionen.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Angst.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von obsessiv-kompulsiven Störungen oder Leiden.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Panikattacken.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Schmerzwahrnehmungen.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Aggressivität, Alkoholmissbrauch, Schlafstörungen.
Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Gefäßerkrankungen oder -störungen, insbesondere zerebrovaskulären Erkrankungen oder Störungen, Migräne und Emesis.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 oder eines von deren Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einer bzw. einem oder mehreren Trägersubstanzen oder Vehikeln, die pharmazeutisch annehmbar sind, enthält.