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DE60026169T2 - Selektive neurokinin-antagonisten - Google Patents

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Ho-Jane Pine Brook SHUE
A. Gregory Morris Plains REICHARD
Sunil Scotch Plains PALIWAL
J. David North Caldwell BLYTHIN
J. John Clinton Township PIWINSKI
Dong Scotch Plains XIAO
Xiao Edison CHEN
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Art von substituierten cyclischen Harnstoffen und Derivaten davon, die als Antagonisten für Tachykininrezeptoren brauchbar sind, insbesondere als Antagonisten des Neuropeptiderezeptors für Neurokinin-1 (NK1).
  • Neurokininrezeptoren finden sich im Nervensystem und im Kreislaufsystem und den peripheren Geweben von Säugern und sind daher an vielen verschiedenen biologischen Verfahren beteiligt. Es ist daher zu erwarten, dass Neurokinin-Rezeptorantagonisten brauchbar zur Behandlung oder Vorbeugung von verschiedenen Erkrankungszuständen bei Säugern sind, beispielsweise Erkrankungen der Atemwege, wie chronischer Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Asthma, Allergie, Husten, Bronchospasmus; entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis und Psoriasis; Hauterkrankungen wie atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis; ophthalmalogischen Erkrankungen wie Retinitis, Glaukom und Katarakten; Suchterkrankungen wie Alkoholabhängigkeit und Missbrauch psychoaktiver Substanzen; mit Stress zusammenhängenden Erkrankungen, wie posttraumatischem Belastungssyndrom; obsessiven/Zwangserkrankungen; Essstörungen wie Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattacken; Manie; prämenstruellem Syndrom; Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ängstlichkeit, allgemeiner Angststörung, Panikattacken, Phobien, bipolaren Störungen, Migräne, Epilepsie, Schmerzen, Erbrechen, Depression, Psychose, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, mit AIDS zusammenhängender Demenz und Morbus Towne; gastrointestinalen Erkrankungen, wie Morbus Crohn und Colitis; Übelkeit; Blasenerkrankungen; Atherosklerose, fibrosierenden Erkrankungen; Fettleibigkeit; Diabetes Typ II; mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen, wie neuropathischem Schmerz, postoparativem Schmerz, Kopfschmerzen und chronischen Schmerzsyndromen sowie urogenitalen Erkrankungen wie interstitieller Zystitis und Urininkontinenz.
  • Es ist insbesondere berichtet worden, dass NK1-Rezeptoren an mikrovaskulärer Undichtigkeit und Schleimsekretion beteiligt sind, wodurch NK1-Rezeptorantagonisten besonders brauchbar zur Behandlung und Vorbeugung von Asthma, Erbrechen, Übelkeit, Depression, Ängstlichkeit, Husten, Schmerz und Migräne erscheinen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Formel I wiedergegeben:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin
    Ar1 und Ar2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R17-Heteroaryl und
    Figure 00020002

    X1 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR12-, -N(COR12)- oder -N(SO2R15)- ist;
    R1, R2, R3 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3)alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3; oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen C3-C6- Alkylenring bilden; oder, wenn X1 -O-, -S- oder -NR12- ist, R1 und R2 zusammen =O sind;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, -OR13 oder -SR12;
    n 1 bis 4 ist, wenn n größer als 1 ist, können R6 und R7 an jedem Kohlenstoff gleich oder verschieden sein;
    Figure 00030001
    ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00030002
    X2 -O-, -S- oder -NR5- ist;
    Y =O, =S oder =NR11 ist;
    Y1 H, C1-C6-Alkyl, -NR17R13, -SCH3, R19-Aryl(CH2)n6-, R19-Heteroaryl-(CH2)n6-, -(CH2)n6-Heterocycloalkyl, -(C1-C3)-Alkyl-NH-C(O)O(C1-C6)alkyl oder -NHC(O)R15 ist;
    R5 H oder -(CH2)n1-G ist, wobei n1 0 bis 5 ist, G H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6-Alkyl), -SO2R13, -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -NR13R14, -SO2N13R14-, -NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, C3-C8-Cycloalkyl, R19-Aryl, R19-Heteroaryl,
    Figure 00040001
    oder wenn n1 0 ist, R5 auch -C(O)R13 oder -C(S)R13 sein kann, mit der Maßgabe, dass G nicht H ist, wenn n1 = 0 ist;
    X -NR20-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CF2-, -CH2- oder -CR12F- ist;
    R8, R9 und R10 unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -OR12, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -COOR12, -CONR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n5R15, R16-aryl und R19-Heteroaryl ausgewählt sind;
    R11 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -NO2, -CN, OH, -OR12, -O(CH2)n6R12, -(C1-C3)-Alkyl-C(O)NHR12, R19-Aryl(CH2)n6- oder R19-Heteroaryl-(CH2)n6- ist;
    R4 und R12 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl;
    R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, R19-Aryl(CH2)n6- oder R19-Heteroaryl-(CH2)n6-; oder R13 und R19 zusammen C3-C6-Alkylen sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, oder eines der Kohlenstoffatome in der durch R13 und R14 gebildeten Alkylengruppe durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR12- ersetzt wird;
    R15 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -CF3 ist;
    R16 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen und -CF3;
    R17 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 oder -S(O)n5R15 ist;
    R18 H, C1-C6-Alkyl oder -P(O)(OH)2 ist;
    R19 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -OH, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6-Alkyl), -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 und -S(O)n5R15;
    R20 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -(CH2)n6-Heterocycloalkyl ist;
    R21 und R22 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl und Benzyl; oder R21 und R22 zusammen C3-C6-Alkylen sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, oder eines der Kohlenstoffatome in der durch R21 und R22 gebildeten Alkylengruppe durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR12- ersetzt wird;
    R23, R24, R25 und R26 H, C1-C6-Alkyl sind und zusammen als =O vorliegen können; wenn n5 = 0, und R25 und R26 = H, X nicht O, N, S ist;
    n3 und n4 unabhängig 1 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von n3 und n4 2 bis 6 ist;
    n5 unabhängig 0 bis 2 ist; und
    n6 unabhängig 0 bis 3 ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 und R7 jeweils H sind. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R3 jeweils H sind. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1, R3, R4 und R7 jeweils H sind. R6 ist vorzugsweise H oder -OH. X1 ist vorzugsweise -O- oder -NR12-. Ar1 und Ar2 sind jeweils vorzugsweise R8, R9, R10-Phenyl, wobei R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind. Y ist vorzugsweise =O, und n ist vorzugsweise 1 oder 2. Wenn Y =O ist, ist X2 vorzugsweise -NR5-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Q -X2-C(=Y)-NR4- ist (d. h. die erste in der Definition von Q gezeigte Struktur), R1, R3, R4 und R7 jeweils H sind; R6 H oder -OH ist; X1 -O- oder -NR12- ist; Ar1 und Ar2 jeweils R8, R9, R10-Phenyl sind; Y =O ist und X2 -NR5- ist; n 1 oder 2 ist; R5 H oder -(CH2)n1-G, wobei G nicht H ist, wenn n1 = 0 ist; R19-Aryl oder R19-Heteroaryl ist. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R5 H ist.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von beispielsweise Erkrankungen der Atemwege, wie chronischer Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Asthma, Allergie, Husten, Bronchospasmus; entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis und Psoriasis; Hauterkrankungen wie atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis; ophthalmalogischen Erkrankungen wie Retinitis, Glaukom und Katarakten; Suchterkrankungen wie Alkoholabhängigkeit und Missbrauch psychoaktiver Substanzen; mit Stress zusammenhängenden Erkrankungen, wie posttraumatischem Belastungssyndrom; obsessiven/Zwangserkrankungen; Essstörungen wie Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattacken; Manie; prämenstruellem Syndrom; Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ängstlichkeit, allgemeiner Angststörung, Panikattacken, Phobien, bipolaren Störungen, Migräne, Epilepsie, Schmerzen, Erbrechen, Depression, Psychose, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, mit AIDS zusammenhängender Demenz und Morbus Towne; gastrointestinalen Erkrankungen, wie Morbus Crohn und Colitis; Übelkeit und Erbrechen; Blasenerkrankungen; Atherosklerose, fibrosierenden Erkrankungen; Fettleibigkeit; Diabetes Typ II; mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen, wie neuropathischem Schmerz, postoparativem Schmerz, Kopfschmerzen und chronischen Schmerzsyndromen sowie urogenitalen Erkrankungen wie interstitieller Zystitis und Urininkontinenz. Vorgesehen ist die Behandlung von Säugern, sowohl von Menschen als auch nicht-menschlichen Säugern.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Antagonisieren der Wirkung von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle oder zum Blockieren von Neurokinin-1-rezeptoren bei einem Säuger, wobei eine Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird, die wirksam ist, um die Wirkung von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle bei einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, zu antagonisieren.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungszustände bei Säugern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) kombiniert werden (d. h. die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem SSRI kombiniert werden, oder die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit SSRI verabreicht werden).
  • Zahlreiche chemische Substanzen ändern bekanntermaßen die synaptische Verfügbarkeit von Serotonin durch die Hemmung der präsynaptischen Reakkumulation von neuronal freigesetztem Serotonin. Zu repräsentativen SSRIs gehören ohne Einschränkung Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertalin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Andere Verbindungen können leicht bewertet werden, um ihre Fähigkeit zur selektiven Hemmung der Wiederaufnahme (Reuptake) zu bestimmen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der obigen Erkrankungen und Störungen, wobei eine wirksame Menge eines NK1-Antagonisten der Formel I in Kombination mit einem oben beschriebenen SSRI verabreicht wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der obigen Erkrankungen und Störungen, wobei eine wirksame Menge eines NK1-Antagonisten der Formel I in Kombination mit einem SSRI ausgewählt aus Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertalin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen verabreicht wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erbrechen, Depression, Ängstlichkeit und Husten, wobei eine wirksame Menge eines NK1-Antagonisten der Formel I in Kombination mit einem oben beschriebenen SSRI verabreicht wird.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Kombination des erfindungsgemäßen NK1-Antagonisten (Verbindung der Formel I) mit einem oben beschriebenen SSRI verabreicht wird, können die Verbindung der Formel I und SSRI simultan, konsekutiv (eine nach der anderen innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums) oder sequentiell (erst eine und danach die andere über einen Zeitraum) verabreicht werden. Wenn die Antagonisten konsekutiv oder sequentiell verabreicht werden, wird der er findungsgemäße NK1-Antagonist (die Verbindung der Formel I) allgemein zuerst verabreicht.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia und Ib
    Figure 00090001
    worin R8 H oder Halogen ist; R2 H, -CH3 oder -CH2OH ist; R6 H oder -OH ist; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Gruppen mit der Formel -(CH2)n1-G wie folgt,
    Figure 00090002
    oder -(CH2)n1-G', wobei n1 2 bis 4 ist und G' H, -OH, -OCH3, -OEt, -O(i-Pr) , -O-Cyclopropyl oder -CONR13R19 ist, wobei R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -CH3, Et, i-Pr oder Cyclopropyl (Et ist Ethyl und i-Pr ist Isopropyl). Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic und Id
    Figure 00090003
    wobei X1 -O-, -NH-, -N(CH3)- oder -N(COCH3) ist; R8 H oder Halogen ist; R2 H, -CH3 oder -CH2OH ist; R9 -OCF3 oder 5-(Trifluormethyl)-1H-tetrazol-1-yl ist; R6 H oder -OH ist; R12 -CH3 oder Cyclopropyl ist, und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Gruppen mit der Formel -(CH2)n1-G, wie oben für Strukturen Ia und Ib gezeigt ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Beispiele 2, 61, 79a, 79b, 92, 93, 126, 127, 128, 129, 165a, 165b, 166a und 166b.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Der Begriff Alkyl bedeutet hier gerade oder verzweigte Al- kylketten. "Niederes Alkyl" bezieht sich auf Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und in ähnlicher Weise bezieht sich niederes Alkoxy auf Alkoxyketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • "Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Anthracenyl oder Fluorenyl. R16-Aryl und R19-Aryl bezieht sich auf jene Gruppen, in denen substituierbare Ringkohlenstoffatome einen R16- oder einen R19-Substituenten tragen.
  • "Halogen" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • "Heteroaryl" bedeutet 5- bis 10-gliedrige einzelne oder benzokondensierte aromatische Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N= und -NH- ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen. Beispiele für Einring-Heteroarylgruppen sind Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxa zolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und Triazinyl. Beispiele für benzokondensierte Heteroarylgruppen sind Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Indolyl und Chinolyl. N-Oxide von stickstoffhaltigen Heteroarylgruppen sind auch eingeschlossen. Es sind alle Positionsisomere eingeschlossen, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, und wenn R4 oder R5 Heteroaryl ist, können sie entweder über einen Ringkohlenstoff oder einen Ringstickstoff an das Stickstoffatom der "-Q-" Gruppe gebunden sein. R19-Heteroaryl bezieht sich auf jene Gruppen, wobei substituierbare Ringkohlenstoffatome einen R19-Substituenten tragen. Wenn R8, R9 oder R10 Heteroaryl ist, ist es vorzugsweise Tetrazolyl, das mit H, C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -CF3, -CO2- (C1-C6-alkyl) oder -OCF3 substituiert ist.
  • "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf 4- bis 7-gliedrige gesättigte Ringe, die 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR21-, worin R21 H oder C1-C6-Alkyl ist, und wobei die restlichen Ringglieder Kohlenstoff sind. Wenn ein heterocyclischer Ring mehr als ein Heteroatom enthält, werden keine Ringe gebildet, bei denen es benachbarte Sauerstoffatome, benachbarte Schwefelatome oder drei aufeinanderfolgende Heteroatome gibt. Beispiele für heterocyclische Ringe sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl.
  • In den obigen Definitionen meinen wir, wenn Variablen R1 bis R26 als unabhängig aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt bezeichnet werden, dass R1, R2, R3, usw. unabhängig ausgewählt sind, jedoch auch, dass, wenn ein R8 beispielsweise mehr als ein Mal in einem Molekül vorkommt, diese Vorkommen unabhängig ausgewählt sind (z. B. wenn X1 -NR12- ist, worin R12 Wasserstoff ist, kann G -COOR12 sein, worin R12 Methyl ist). In ähnlicher Weise können R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sein aus einer Gruppe von Substituenten, und wenn mehr als ein R8, R9 oder R10 von Wasserstoff verschieden ist, sind die Substituenten unabhängig ausgewählt; Fachleute werden erkennen, dass die Größe und Beschaffenheit des/der Substituenten die Anzahl der Substituenten beeinflussen, die vorhanden sein können.
  • Die "Q"-Gruppen sind immer wie gezeigt an den Rest des Moleküls gebunden, d. h. sie sind links nach rechts gebunden, wobei -X2- oder -NR5- an den Kohlenstoff gebunden ist, an den R6 und R7 gebunden sind, und -NR4- immer an den Kohlenstoff gebunden ist, an den Ar1 gebunden ist.
  • Verbindungen der Formel I können mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, und alle Isomere einschließlich Diastereomeren, Enantiomeren und Rotationsisomeren werden als Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder indem optisch reine oder optisch angereicherte Ausgangsmaterialien umgesetzt werden oder indem Isomere einer Verbindung der Formel I getrennt werden.
  • Fachleute werden erkennen, dass bei einigen Verbindungen der Formel I ein Isomer eine größere pharmakologische Aktivität als andere Isomere zeigt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine Aminogruppe aufweisen, können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Wein-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Das Salz wird hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz zu produzieren. Die freie Basenform kann durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat. Die freie Basenform unterscheidet sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas von ihren jeweiligen Salzformen, das Salz ist ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu seinen jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, die sauer sind (z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe besitzen), bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für solche Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Auch Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildet sind, kommen in Frage.
  • Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind. Nachfolgend werden typische Verfahren beschrieben, obwohl der Fachmann erkennt, dass andere Verfahren anwendbar sein können und dass das Verfahren geeignet modifiziert werden kann, um andere Verbindungen innerhalb des Bereichs der Formel I herzustellen.
  • Verfahren 1:
  • Verbindungen der Formel I, worin X1 -O- oder -S- ist und n 1 ist, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00140001
  • Ein Alkohol (3), in dem Ar1 und R3 wie oben definiert sind, wird durch Reaktion mit einem aktivierten Derivat (1) des Alkohols (4) in das Keton (2) überführt, wobei Ar2, R1 und R2 wie oben definiert sind.
  • Figure 00140002
  • Die Reaktion ist besonders günstig, wenn R1, R2 und R3 jeweils H sind, es kann in Abhängigkeit von der Abgangsgruppe L jedoch effizient funktionieren, wenn R1, R2 oder R3 C1-C6-Alkyl ist. Eine Abgangsgruppe, L, der Wahl ist CF3CO2- (Triflat), andere sind jedoch auch ausreichend, wie Br oder I. Die verwendete Base kann variieren, ist jedoch vorzugsweise eine der gehinderten, nicht-nukleophilen Art, ein Beispiel hierfür ist 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin.
  • Das Alkylierungsmittel (3a), wobei L Triflat ist, kann aus einem Ausgangsmaterial (4) vom Alkoholtyp unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und der gleichen gehinderten Base, die für die Alkylierung verwendet wird, hergestellt werden.
  • Das Keton (2) kann zur Herstellung von Verbindungen hergestellt werden, bei denen n 1 ist, X2 -NR5- ist und Y =O ist (5). Die Reaktion von (2) mit einem Metallcyanid (z. B. KCN) und (NH4)2CO3 führt zur Bildung des Hydantoins, ein Verfahren, das Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese wohl bekannt ist:
  • Figure 00150001
  • Selektive Reduktion des Amid-Carbonyls und nicht des Harnstoff-Carbonyls kann unter Verwendung einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (LAH) und AlCl3 als bevorzugtes Verfahren erreicht werden, obwohl auch andere Verfahren zur Verfügung stehen, wie die Verwendung von LAH in Ether oder THF bei oder oberhalb von Raumtemperatur bis zu dem Siedepunkt der Lösung.
  • Die Reaktion erzeugt erfindungsgemäße Verbindungen, in denen sowohl R4 als auch R5 H sind. Die Einführung eines Substituenten, R5, kann relativ selektiv durchgeführt werden, obwohl in einigen Fällen gleichzeitig ein zweiter Substituent R4 (wobei in diesem Fall R4 = R5 ist) eingeführt werden kann. Eine derartige Substitutionsreaktion an den Stickstoffatomen von (5) kann unter Verwendung von einer der vielen Kombinationen von Bedingungen bewirkt werden, die für solche Umwandlungen verwendet werden, beispielsweise der Verwendung einer organischen Base, wie Triethylamin oder Hünig'scher Base (Diisopropylethylamin) und des passenden Alkylierungsmittels, L-R5.
  • Die Reaktion des Hydantoins (5) mit p-Methoxybenzylchlorid in Aceton in Gegenwart von K2CO3 und einer katalytischen Menge an Tetra-n-butylammoniumiodid erzeugt das Derivat (5a), das leicht durch Verwendung milder Reduktionsbedingungen zu einer Mischung von Alkoholen (5B) reduziert werden kann. Geeignete Reagentien sind LAH in THF bei 0 bis 30° für 1 bis 6 Stunden.
  • Figure 00160001
  • Anschließende Entfernung der PMB-Schutzgruppe kann mit Ce(NH4)2(NO3)6 (CAN) in einem neutralen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise einer CH3CN/Wasser-Mischung. Die Mischung der chiralen Alkohole kann oft mittels chiraler HPLC getrennt und gereinigt werden, vorzugsweise an einer der Säulen auf Kohlehydratbasis, wie einer der Daicel Chiralcel® oder Chiralpak® Säulenreihen.
  • Verfahren 2:
  • Verbindungen der Formel I, worin X1 -O- oder -S- ist und Y =O oder =S ist, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Das Keton (2) kann auch durch die folgende Sequenz von Reaktionen hergestellt werden. Der Alkohol (1) kann mit einer starken Base, wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder dergleichen, in sein Alkoxidanion überführt werden, gefolgt von der Umsetzung mit dem N,O-Dimethylamid der Iodsäure (7) in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, um (8) zu erzeugen, das als ein "Weinreb-Amid" bekannt ist.
  • Figure 00160002
  • Die Addition eines organometallischen Derivats von Ar1 (9) führt zur Bildung des Ketons (2). Geeignete organometallische Reagentien schließen das Grignard- (M = Mg) oder Lithiumreagenz ein. Zu geeigneten Medien für diese Reaktion gehören neutrale unreaktive Lösungsmittel, wie Ether oder THF.
  • Figure 00170001
  • Das Keton (2) kann als nächstes in Gegenwart eines Lewissäurekatalysators, wie ZnI2, mit Trimethylsilylcyanid umgesetzt und nachfolgend bei Umgebungstemperatur mit gesättigtem NH3-CH3OH behandelt werden, um ein Intermediat zu ergeben, das direkt mit einem mächtigen Hydridreduktionsmittel, wie LAH, in neutralem Lösungsmittel, wie THF, direkt zu Diamin (10) reduziert werden kann.
  • Figure 00170002
  • Die Reaktion des Diamins (10) mit einem Reagenz, das bekanntermaßen ein Carbonyl zwischen zwei in der korrekten Position befindlichen Aminen einführt, führt zu den cyclischen Harnstoffen (5), die erfindungsgemäße Verbindungen sind. Beispiele für derartige Reagenzien sind COCl2, Carbonyldiimidazol und Methyl- oder Ethylchlorformiat. Nachfolgende Modifizierung durch Einführung von R4- und R5-Gruppen kann wie in Verfahren 1 beschrieben durchgeführt werden.
  • Die oben beschriebene Reaktion kann auch zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, in denen X1 -S- ist, indem das dem oben gezeigten Alkohol (4) entsprechende Thiol verwendet wird. Reagenzien, die bekanntermaßen die -C(=S)- Funktion zwischen zwei geeignet angeordneten Stickstoffatomen (wie Thiocarbonyldiimidazol) einführen, können zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, in denen Y =S ist.
  • Eine weitere Verwendung von Verbindungen wie 10A ist zur Einführung der Guanidinfunktionen in erfindungsgemäße Verbindungen. Die Umsetzung von (10A) mit CH3I in einem neutralen Lösungsmittel, wie CH3CN, THF oder einer Mischung der beiden, erzeugt das S-Methylderivat (10B), das dann mit einem Amin, R11-NH2, umgesetzt werden kann, um Guanidine (10C) oder ein Tautomer zu produzieren.
  • Figure 00180001
  • Das Diamin (10) ist auch ein brauchbares Intermediat zur Herstellung von erfindungsgemäßen Produkten, bei denen X2 -NR5- ist. Die Gruppe R5 wird durch Verwendung eines Aldehyd- oder Ketonvorläufers von R5 durch einen Prozess der reduktiven Aminierung (auch als reduktive Alkylierung des Amins (10) bekannt) eingeführt. Eine Voraussetzung dieses Verfahrens ist, dass die R5-Gruppe kein quaternäres Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom enthalten darf. Es kann auch weder H noch bestimmte andere der Definitionen von R5 sein, beispielsweise kann, wenn G -OH, -SO2R13 oder -NRS13R14 usw. ist, n1 nicht 0 sein. Zur Beschreibung des Verfahrens wird das Ausgangsmaterial (10D) verwendet. Durch Umsetzung von (10) mit (10D) in einem neutralen Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (Natriumtriacetoxyborhydrid ist für diese Reaktion besonders geeignet) und konventionelle Aufarbeitung wird ein Produkt (10E) gebildet (R5 ist -(CH2)n1-G, worin n1 0 ist und G
    Figure 00190001
    ist, worin n3 = n4 = 2 und X = 0 ist;
  • Figure 00190002
  • In dieser Reaktion kann in Abhängigkeit von den Reaktanten auch eine variable Menge der isomeren Struktur (10F) (siehe oben) gebildet werden. Sie kann von (10E) durch konventionelle chromatographische Verfahren getrennt werden und wie oben umgesetzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu ergeben, in denen R4 statt R5 der eingeführte Substituent ist.
  • Reaktionen mit anderen Vorläufern der R5-Gruppe sind auch möglich, wie ein Fachmann auf dem Sektor der organischen und medizinischen Chemie wissen wird. Der Ringschluss von (10E) kann durch direkte Cyclisierung durchgeführt werden, um viele der erfindungsgemäßen Q-Gruppen herzustellen, worin eine R5-Gruppe vorhanden ist und Y =O oder =S ist, oder Verbindungen, worin Y =N-R5 ist, können durch die zuvor für die Synthese von (10C) beschriebene Sequenz von Reaktionen hergestellt werden.
  • Eine weitere Verwendung des Diamins (10) ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Y1 wie oben definiert ist, außer dass es nicht -NH2, -NHCH3 oder -SCH3 ist. Das Diamin (10) kann mit einer Carbonsäure, Y1-CO2H, in einem hoch siedenden, neutralen Lösungsmittel, wie Toluol, erwärmt werden, um die erfindungsgemäßen Amidine (10G) herzustellen:
    Figure 00200001
  • Verfahren 3:
  • Ein Alkohol (3) kann mit einem O-substituierten Hydroxylaminderivat, vorzugsweise Methoxylamin, umgesetzt werden, um das Oximderivat (11) zu ergeben. Die Umwandlung des Oxims in das Alkoxid kann unter Verwendung einer starken Base, wie NaH, in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie THF, durchgeführt werden. Die Reaktion dieses Anions mit dem substituierten Alkylhalogenid (12), worin Hal vorzugsweise I oder Br ist, erzeugt den Oxim-Ether (13).
  • Figure 00200002
  • Spaltung des Oxim-Ethers (13) unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von 6N HCl bei erhöhter Temperatur für 5 bis 50 Stunden, führt zur Isolierung des Ketons (2).
  • Weitere Verarbeitung von (2) kann wie oben in Verfahren 1 beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 4:
  • Verbindungen der Formel I, wobei X1 -O- ist und n 2 bis 4 ist, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden (es ist in den Formeln nur R6 gezeigt, es können jedoch sowohl R6 als auch R7 vorhanden sein).
  • Ein zweifach geschützter Arylglycinester, wie (14), wobei "Prot" eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl, und "E" eine Estergruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, ist, kann mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem Etherlösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur von etwa –78°C in ihr Anion überführt werden. Die Reaktion des Anions mit einem Halogennitril (15), wobei "Hal" vorzugsweise I ist, bei Temperaturen zwischen –78°C und 0°C führt zu dem geschützten Intermediat (16).
  • Figure 00210001
  • Gleichzeitige Reduktion des Esters und des Nitrils unter Verwendung eines starken Hydrid-Reduktionsmittels, wie LAH, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und 0°C erzeugt Aminoalkohol (17).
  • Figure 00210002
  • Die Entfernung der Schutzgruppen unter Standardbedingungen (z. B. 20 % Pd(OH)2 auf Aktivkohle in Methanol, wenn "Prot" Benzyl ist) ergibt den Diaminalkohol (18), der mit einem der Reagenzien, die bekanntermaßen eine C=O, C=S oder -SO2- Gruppe zwischen zwei geeignet angeordneten Stickstoffatomen einführen (z. B. COCl2; Carbonyldiimidazol; Thiocarbonyldiimidazol, usw.), cyclisiert werden kann, um (19) zu ergeben.
    Figure 00220001
    wobei =Y =O oder =S ist; der Thioharnstoff kann in ähnlicher Weise hergestellt werden.
  • Der Alkohol (19) kann durch Umsetzung des Monoanions, das unter Verwendung einer starken Base, wie NaH, hergestellt werden kann, mit einem Benzylhalogenid in Gegenwart von Ag2O in eine erfindungsgemäße Verbindung (20) überführt werden. "Hal" ist wie oben definiert, und das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein polares, nicht-hydroxylisches Lösungsmittel, wie DMF.
  • Figure 00220002
  • Nachfolgende Modifizierung durch Einführung von R4- und R5-Gruppen kann wie in Verfahren 1 beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 4a:
  • Das obige Intermediat (17) kann auch über ihr di-BOC-geschütztes Derivat (21) in erfindungsgemäße Verbindungen umgewandelt werden.
  • Die Entfernung der ursprünglichen Schutzgruppen (falls sie Benzylgruppen oder ähnlich sind) durch Hydrogenolyse in Gegenwart von (BOC)2O ergibt das Di-BOC-Derivat (21).
  • Figure 00230001
  • Solche Zwischenstufen können durch Reaktion mit einem Arylhalogenid (23), vorzugsweise einem Bromid oder Iodid, in die Ether (22) überführt werden. Die Verwendung von Silberoxid (Ag2O) als Katalysator und Base ist erwünscht.
  • Figure 00230002
  • Die Entfernung der BOC-Schutzgruppen unter Standardbedingungen (z. B. HCl/Ether) erzeugt das Diamin, das mit den gleichen Reagenzien, wie zuvor in Verfahren 2 beschrieben wurden, z. B. COCl2, Carbonyldiimidazol, Sulfonyldiimidazol, usw. zu erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert werden kann.
  • Verfahren 5:
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X1 eine der stickstoffhaltigen Gruppen ist, können aus den Aminoketonderivaten (10G) synthetisiert werden, von denen einige möglicherweise im Handel erhältlich sind, während andere nach wohl bekannten Literaturtechniken synthetisiert werden können. Der Schutz der Aminogruppe in (10G), beispielsweise als BOC-Derivat, ermöglicht das Stattfinden der Hydantoin bildenden Reaktion unter Bildung der Intermediate (10H), wobei "Prot" die zuvor eingebrachte Schutzgruppe ist, z. B. BOC:
  • Figure 00230003
  • Die Reduktion von einer der Carbonylgruppen, vorzugsweise wie bereits beschrieben unter Verwendung der LiAlH4/AlCl3-Mischreagenzien, und anschließende Entfernung der Schutzgruppe nach einem geeigneten Verfahren (z. B. CF3CO2H oder HCl, falls es BOC ist) produziert das Amin (10I).
  • Figure 00240001
  • Reduktive Alkylierung der Amingruppe mit einem Aldehyd oder Keton (10J) unter Bedingungen, die zuvor für diese Transformation beschrieben wurden (unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid) oder unter Verwendung von einem der vielen veröffentlichten Verfahren, die bekanntermaßen diese Reaktion durchführen (z. B. Natriumborhydrid in einem Alkohollösungsmittel) führt zu dem Amin (10K), das durch im Stand der Technik wohl bekannte Reaktionen weiter modifiziert werden kann, um andere erfindungsgemäße Verbindungen zu produzieren, (10L) und (10M).
  • Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • Reaktive Gruppen, die an den obigen Verfahren nicht beteiligt sind, können während der Reaktionen durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Reaktion durch Standardverfahren entfernt werden können. Die folgende Tabelle 1 zeigt einige typische Schutzgruppen:
  • Tabelle 1
    Figure 00250002
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, disper gierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge der Wirkverbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Erkrankungen; Hautkrankheiten; ophthalmologischen Krankheiten; Suchterkrankungen; mit Stress zusammenhängenden Erkrankungen; obsessiven/Zwangserkrankungen; Essstörungen; Manie; prämenstruellem Syndrom; Erkrankungen des zentralen Nervensystems; gastrointestinalen Erkrankungen; Blasenkrankheiten; Atherosklerose; fibrosierenden Erkrankungen; Fettleibigkeit; Diabetes Typ II; mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen und urogenitalen Erkrankungen kann von etwa 1 mg bis etwa 1500 mg, vorzugsweise etwa 50 mg bis etwa 500 mg, insbesondere etwa 20 mg bis etwa 200 mg gemäß der speziellen Anwendung variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 1.500 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Es folgen Beispiele zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Wie hier verwendet ist RT Raumtemperatur, Me ist Methyl, Bu ist Butyl, Br ist Brom, Ac ist Acetyl, Et ist Ethyl, Ph ist Phenyl, THF ist Tetrahydrofuran, EtOAc ist Ethylacetat, Et2O ist Ether, LAH ist Lithiumaluminiumhydrid, CDI ist 1,1-Carbonyldiimidazol; HOBT ist Hydroxybenzotriazol; DEC ist 1,2-Diethylaminoethylchlorid; TFA ist Trifluoressigsäure; Et3N ist Triethylamin, MTBE ist t-Butylmethylether; DAST ist Diethylaminoschwefeltrifluorid.
  • Beispiel 1
    Figure 00280001
  • Verfahren 1: Stufe 1:
    Figure 00280002
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-N-methylacetamid 98 % (10,4 g, 74 mmol) in Aceton (120 ml) wurde NaI (12,2 g, 81,4 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit N2 gefüllt und mit Aluminiumfolie bedeckt. Nachdem 30 Stunden bei RT gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 2:
    Figure 00290001
  • Zu einer gekühlten Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylalkohol (18,06 g, 74 mmol) in wasserfreiem THF (140 ml) wurde bei 0°C langsam festes KN(TMS)2 (16,24 g, 81,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 0°C gehalten. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 2 in wasserfreiem THF (60 ml) zu der gekühlten Lösung gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht unter einer N2-Atmosphäre allmählich auf RT erwärmen gelassen. Nachdem mit gesättigter NHgCl gequencht worden war, wurde die Reaktion mit 1N HCl leicht angesäuert und mit EtOAc (200 ml × 4) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (200 ml × 2) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, mit 20 % EtOAc in Hexan eluiert, um 3 als Öl (12,3 g, 35,6 mmol, 48 % Ausbeute) zu ergeben.
  • Stufe 3:
    Figure 00290002
  • Zu einer gekühlten Lösung von 3 (12,2 g, 35,34 mmol) in wasserfreiem THF (150 ml) bei –75°C wurde tropfenweise Phenyllithium (22,58 ml, 40,64 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden auf niedriger Temperatur gehalten, danach wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion unter N2-Schutz auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung (200 ml) unter Verwendung eines Tropftrichters gequencht, anschließend wurde die wässrige Lösung mit 1 N HCl auf pH ~ 7 neutralisiert. Nachdem 15 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit EtOAc (200 ml × 4) extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung (200 ml × 2) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde mit Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, mit 15 % EtOAc in Hexan eluiert, um Verbindung 4 (10,7 g, 28,44 mmol) in ~ 80 % Ausbeute zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 263,1.
  • Stufe 4:
    Figure 00300001
  • Trimethylsilylcyanid (0,92 ml, 6,9 mmol) wurde in einen Kolben gegeben, der eine Lösung von 4 (2,0 g, 5,52 mmol) in CH2Cl2 (11 ml) enthielt, mit einem Wasserbad gekühlt, anschließend ZnI2 (88 mg, 0,276 mmol) zugegeben. Die Reaktion war in einer Stunde abgeschlossen. Das unlösliche ZnI2 wurde abfiltriert und mit CH2Cl2 gespült. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein hellgelbes Öl als Rohprodukt, das in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Figure 00300002
  • Das Rohmaterial 5 wurde mit gesättigtem NH3-CH3OH (10 ml) behandelt und in einem Ölbad unter N2 auf 45°C erwärmt. Nach 2-stündigem Erwärmen wurde Feststoff abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um 5a zu ergeben.
  • Zu einer Suspension von LAH (0,84 g, 22 mmol) in wasserfreiem Et2O (40 ml) wurde bei –78°C durch einen Zugabetrichter unter N2-Schutz eine Suspension von 5a in wasserfreiem Et2O (40 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde Et2O (250 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde mit gesättigter Na2SO4-Lösung gequencht und 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat über MgSO4 getrocknet, erneut filtriert und mit 4 M HCl in Dioxan (3 ml) behandelt. Verdampfen der gesamten flüchtigen Lösungsmittel ergab das Rohprodukt, das mit einer Biotage-Kartusche weiter gereinigt wurde, wobei mit 7,5 NH9OH-CH3OH (1:9) in 92,5 % CH2Cl2 eluiert wurde, um 6 als Öl zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 393,1.
  • Stufe 5:
  • Zu einer Lösung von 6 (0,155 g, 0,395 mmol) in wasserfreiem THF (12 ml) wurden 3 Å Molekularsiebe (200 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (76,6 mg, 0,474 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT unter N2 gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml EtOAc verdünnt, mit Salzlösung (100 ml × 2) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 5 % NH4OH-CH3OH (1:9) in 95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff mit 97 % Ausbeute zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 419,1.
  • Verfahren 2: Stufe 1:
    Figure 00320001
  • Eine Mischung aus 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylalkohol (39,9 g, 0,163 Mol) und 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin (68,56 g, 0,33 Mol) wurde in einen 2 Liter-Dreihalskolben gegeben und über Nacht vakuumgetrocknet. Zu dieser grünen Mischung wurde trockenes CH2Cl2 (600 ml) (gekühlt mit einem Wasserbad) gegeben, anschließend wurde durch einen Tropftrichter unter einer N2-Atmosphäre langsam Trifluormethylmethansulfonsäureanhydrid (50 g, 0,177 Mol) zugegeben. Nachdem 4 Stunden bei RT gerührt worden war, wurde eine Lösung von 2-Hydroxyacetophenon (20,36 g, 0,149 Mol) in trockenem CH2Cl2 (120 ml) langsam unter N2 durch einen Tropftrichter zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage bei RT gerührt, danach wurde Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung (200 ml, 3×) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben, das mit Silikagel von Flash-Qualität (1 kg) gereinigt wurde, wobei mit 10 % EtOAc/Hexan eluiert wurde. Verbindung 4 wurde als Feststoff (39,63 g, 0,11 Mol, 74 % Ausbeute) erhalten.
  • Stufe 2:
    Figure 00330001
  • Eine Mischung, die Verbindung 4 (39,5 g, 109 mmol), KCN (10,64 g, 163 mmol) und (NH4)2CO3 (37,47 g, 380 mmol) in 50 EtOH/H2O enthielt, wurde unter einer N2-Atmosphäre 22 Stunden in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser (780 ml) zugegeben und die Mischung eine Stunde gerührt. Der weiße Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde aus heißem Dichlorethan kristallisiert. Reine Verbindung 7 wurde als weißer Feststoff (39 g, 90 mmol, 83 %) erhalten.
  • Zu einem 1 L-Rundkolben (der mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde), der AlCl3 (24m,6 g, 186 mmol) wurde unter einer N2-Atmosphäre langsam 1 M LAH-Lösung in Et2O (150 ml, 140 mmol) gegeben. Nachdem 10 Minuten bei 0°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von Verbindung 7 (20 g, 46,2 mmol) in trockenem THF (170 ml) langsam zu der LAH-AlCl3-Mischung gegeben. Sie wurde allmählich auf RT erwärmt und 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Ende mit THF (200 ml) verdünnt, und überschüssiges LAH wurde mit gesättigtem Na2SO4 und 3 N NaOH zersetzt. Die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt, und Feststoff wurde durch ein Celitekissen abfiltriert. Das Filtrat wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben, die an Flash-Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 3,5 % (1:9) NH4OH/CH3OH in 96,5 % CH2Cl2 eluiert wurde, um reine Titelverbindung (16 g, 40 mmol, 87 % Ausbeute) als Feststoff zu ergeben.
  • Die racemische Titelverbindung wurde an einer chiralen Säule durch Verwendung einer ChiralPak AS- (Hexan/IPA (80:20)) oder einer Chiralcel OD (CH3CN)-Säule getrennt, um Enantiomer A und Enantiomer B (Schmelzpunkt 138 bis 140°C) zu ergeben. Enantiomer B: HRMS berechnet für [M+1]: C19H17F6N2O2 419,1194, gefunden: 419,1190; C, H, N Analyse: berechnet C, 54,57; H, 3,71; N, 6,55; F 27,25 gefunden: C 54,55; H, 3,89; N, 6,59; F, 27,22; Drehung in CH3OH [α]20 D –67,0°.
  • Beispiel 2
    Figure 00340001
  • Teil A: Stufe 1:
    Figure 00340002
  • Eine Suspension von 2-Brom-4'-fluoracetophenon, 8, (30 g, 0,1368 Mol) und HCOONa (59,2 g, 0,87 Mol) in 85 % EtOH (360 ml) wurde 5 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde über Nacht unter N2 bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch Abdampfen des EtOH gestoppt, und der Rückstand wurde erneut in Salzlösung (500 ml) gelöst und mit EtOAc (200 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das gereinigte Produkt wurde erhalten, indem das Rohmaterial mit CH2Cl2, EtOAc und Hexan trituriert wurde, um 9 als Feststoff zu ergeben (18 g, 116 mmol, 85 % Ausbeute).
  • Stufe 2:
    Figure 00350001
  • Zu einer Suspension von 9 (5,0 g, 32,44 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wurden 3 Å Molekularsiebe (0,8 g), CH3NH2·HCl (4,146 g, 48,67 mmol) und Et3N (6,77 ml, 48,67 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter N2 auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und das Rohprodukt erneut in EtOAc (350 ml) gelöst. Diese organische Phase wurde mit Salzlösung (150 ml × 3) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft, um 10 als Feststoff (13,5 g, 7,36 mmol) in 97 % Ausbeute zu ergeben.
  • Stufe 3:
    Figure 00350002
  • Zu einer gekühlten Lösung von 10 (12,0 g, 65,5 mmol) in wasserfreiem THF (60 ml) (gekühlt in einem Eiswasserbad) wurde 60 % NaH in Mineralöl (3,14 g, 78,61 mmol) gegeben. Nachdem 15 Minuten bei RT gerührt worden war, wurde die gelbe Suspension mit einer Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (13,62 ml, 72,05 mmol) in THF (13,62 ml) behandelt. DC zeigte, dass die Reaktion nach 1,5 Stunden bei RT abgeschlossen war. Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde erneut in EtOAc (200 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Salzlösung (50 ml × 2) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und kon zentriert, um 11 als Öl zu ergeben (26,5 g, 64,77 mmol, 98 Ausbeute). FAB MS [M+1]+ 410,1.
  • Stufe 4:
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von 11 (26 g, 63,55 mmol) in Dioxan (116 ml) wurde 6 N HCl (378 ml, 2,268 Mol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nachdem die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt worden war, wurde sie in eiskalte KOH-Lösung gegossen (120 g, ~ 2,142 Mol in 240 ml H2O). Die Produkte wurden mit CH2Cl2 (200 ml × 3) aus wässriger Lösung extrahiert, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Lösungsmittel wurden eingedampft, um ein Rohprodukt als braunes Öl zu ergeben. Das Endprodukt wurde mit Flash-Chromatographie weiter gereinigt, mit 10 % EtOAc in Hexan eluiert, um 12 als Feststoff (13,41 g, 35,27 mmol, 55,5 % Ausbeute) zu ergeben.
  • Teil B: Stufe 1:
    Figure 00360002
  • Zu der Mischung von 12 (3,23 g, 8,5 mmol) in 1:1 EtOH/H2O (20 ml) wurden KCN (0,83 g, 12,8 mmol) und (NH4)2CO3 (2,86 g, 29,8 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 56°C erwärmt, danach auf RT abgekühlt. Zu der abgeschlossenen Reaktion wurde Eiswasser (60 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde der Feststoff abfiltriert und mit CH2Cl2 gespült, um 13 als weißes pulveriges Produkt zu ergeben (3,12 g, 82 %). FAB MS [M+1]+ 451,1.
  • Stufe 2:
  • In einen gekühlten Dreihalskolben, der AlCl3 (1,4 g, 10,7 mmol) bei 0°C enthielt, wurde 1 M LAH in Et2O (8 ml, 8 mmol) tropfenweise mittels einer Spritze gegeben. Eine Lösung von 13 (1,2 g, 2,67 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde langsam zugegeben und die Reaktionsmischung bei RT über Nacht rühren gelassen. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde THF (100 ml) zugefügt und überschüssiges LAH mit gesättigter Na2SO4 und 4 N NaOH zersetzt. Nachdem eine Stunde gerührt worden war, wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt, mit 3,5 % NH9OH-CH3OH (1:9)/96,5 CH2Cl2 eluiert, um die Titelverbindung als weißen Schaum (0,95 g, 0,22 Mol, 82 % Ausbeute) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 437,1.
  • Die racemische Verbindung wurde mit einer Chiracel OD Säule getrennt, wobei mit CH3CN eluiert wurde, um die Enantiomere A und B zu ergeben. Die Enantiomere A und B wurden getrennt mit LAH-AlCl3 reduziert, um die chiralen Verbindungen A und B zu ergeben. Reines chirales B wurde durch Kristallisation aus heißem CH3CN und Hexan erhalten. Enantiomer B: HRMS berechnet für [M+1]: C19H16F7N2O2 437,1103, gefunden: 437,1100; C, H, N Analyse: berechnet C, 52,30; H, 3,46; N, 6,42; gefunden: C 52,38; H, 3,42; N, 6,31; Drehung in CH3OH [α]20 D = –55,7, Schmelzpunkt: 130–132°C.
  • Beispiel 3
    Figure 00380001
  • Zu der gekühlten Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd 14 (15 g, 62 mmol) in wasserfreiem Et2O (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise 3 M CH3MgBr (25 ml, 75 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde weitere 2 Stunden bei 0°C gehalten, danach 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde gequencht, indem sie in eiskalte gesättigte NH4Cl gegossen wurde. Routineaufarbeitung ergab 15 als schmutzigweißes festes Produkt (15,4 g).
  • Stufe 2:
    Figure 00380002
  • Zu der gekühlten Lösung von 15 (18,8 g, 72,9 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde bei 0°C portionsweise festes KN(TMS)2 (17,4 g, 87 mmol) gegeben. Nachdem eine Stunde bei 0°C gerührt wurde, wurde die Kaliumsalzlösung von 15 tropfenweise zu einer Lösung von 2 (17,5 g, 76,4 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht auf 0°C gehalten und mit gesättigter NH4Cl (300 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (300 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl (22 g) kon zentriert. Das Rohprodukt wurde weiter an Silikagel gereinigt (1:4 EtOAc/Hexan), um 16 als blassgelbes Material (11 g, 31 mmol, 43 % Ausbeute) zu ergeben.
  • Stufe 3:
    Figure 00390001
  • In einen gekühlten Kolben (Eis-Wasser-Bad), der Mg-Späne (1,12 g, 46,2 mmol) in wasserfreiem Et2O (100 ml) enthielt, wurde langsam 4-Bromfluorbenzol 17 (7,7 g, 44 mmol) gegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge 1,2-Dibromethan. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion unter einer N2-Atmosphäre über Nacht auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 16 (7,9 g, 22 mmol) in wasserfreiem Et2O (40 ml) langsam bei RT zu der Grignard-Lösung gegeben. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde langsam unter einer N2-Atmosphäre eine gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 aus wässriger Lösung extrahiert, kombiniert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, um 18 als Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde an Silikagel (400 g) von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 15 % EtOAc/85 % Hexan eluiert wurde, um 18 (7 g, 1,78 mmol, 87 % Ausbeute) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 395,0.
  • Stufe 4:
    Figure 00400001
  • Verbindung 19 wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen von Beispiel 1 (Stufe 4) unter Verwendung von Verbindung 18 anstelle von Verbindung 4 hergestellt.
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen von Beispiel 1 (Stufe 5) unter Verwendung von Verbindung 19 anstelle von Verbindung 6 hergestellt. Zwei Sätze von Diastereomeren A und B wurden durch Flash-Silikagelchromatographie im Stadium von Verbindung 19 isoliert, und diese wurden getrennt mit CDI-Reagenz zu den Titelverbindungen cyclisiert. Diastereomer A der Titelverbindung, FAB MS [M+1]+ 451,1265, berechnet [M+1]+ 451,1257; Diastereomer B der Titelverbindung, FAB MS [M+1]+ 451,1261, berechnet [M+1]+ 451,1257.
  • Beispiel 4
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das für Beispiele 1 und 3 beschrieben ist, unter Verwendung von α-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzylalkohol anstelle von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylalkohol hergestellt. Zwei Sätze von Diastereomeren wurden durch Flash-Silikagelchromatographie im Stadium von Verbindung 21 isoliert, und diese wurden getrennt mit CDI-Reagenz zu den Titelverbindungen cyclisiert. Diastereomer A der Titelverbindung, FAB MS [M+1]+ 433,1358, berechnet [M+1]+ 433,1351; Diastereomer B der Titelverbindung, FAB MS [M+1]+ 433,1358, berechnet [M+1]+ 433,1351.
  • Beispiel 5
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 19 (0,22 g, 0,52 mmol) (hergestellt aus Verbindung 18 in Beispiel 3) in Pyridin (2 ml) wurde Sulfamid (50 mg, 0,52 mmol) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit EtOAc (200 ml) verdünnt, mit 0,5 N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein Gummi zu ergeben, das weiter an Silikagel (1:4 EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (40 mg, 16 % Ausbeute) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 487,3.
  • Beispiel 6
    Figure 00420001
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 2 (0,42 g, 0,96 mmol), Toluol (5 ml), CH3ONa (0,13 g, 2,3 mmol) und Bu4NHSO4 (3,3 mg, 0,01 mmol) wurde eine Stunde auf 90°C erwärmt. Später wurde Methylbromacetat (0,35 g, 2,3 mmol) zugegeben. Nachdem 48 Stunden bei 80°C gerührt worden war, wurde die Reaktion auf RT abgekühlt, und Produkt wurde mit CH2Cl2 (50 ml, 3×) aus der wässrigen Phase extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und die organische Phase getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein trübes Gummi (0,4 g) zu ergeben, das weiter mit 3 % NH3-CH3OH (1:9)/97 % CH2Cl2) chromatographiert wurde, um reine Titelverbindung als Feststoff (35 mg, 0,07 mmol, 8 Ausbeute) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 509,1.
  • Beispiel 7
    Figure 00420002
  • Stufe 1:
    Figure 00430001
  • Zu der Mischung von 22 (0,205 g, 0,5 mmol) (hergestellt analog zu den für 6 in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) in Dichlorethan (4 ml) wurden Tetrahydro-4H-pyranon (50 mg, 0,5 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,21 mg, 1 mmol) gegeben. Nachdem über Nacht bei RT gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde weiter an Silikagel gereinigt, wobei mit 3,5 % [1:9] NH3-CH3OH in 96,5 CH2Cl2 eluiert wurde. Verbindung 23 wurde als Öl (0,21 g, 0,43 Mol, 84 % Ausbeute) erhalten. FAB MS [M+1]+ 495,45.
  • Stufe 2:
  • Eine Mischung aus 23 (0,15 g, 0,303 mmol) und CDI (120 mg, 0,74 mmol) in THF (5 ml) wurde bei RT über Nacht unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein gummiartiges Material als Rohprodukt erhalten, das dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 2 % NH3-CH3OH (1:9)/98 CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Schaum (0,11 g, 0,22 mmol, 73 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 521,2.
  • Beispiel 8 (präparativ)
    Figure 00430002
  • Die Titelverbindung 24 wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 7 für Verbindung 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-t-Butoxylcarbonyl-4-piperidon anstelle von Tetrahydro-4H-pyranon hergestellt. FAB MS [M+1]+ 594,1.
  • Beispiel 9
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 24 nach einem analogen Verfahren zu demjenigen hergestellt, das für die Titelverbindung von Beispiel 7 beschrieben wurde. FAB MS [M+1]+ 620,2.
  • Beispiel 10
    Figure 00440002
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 9 (95 mg, 0,153 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde 2 Stunden lang mit 4 M HCl in Dioxan (2 ml) behandelt. Die Reaktion wurde aufgearbeitet, indem Lösungsmittel und überschüssige HCl verdampft wurden. Die Titelverbindung wurde als schmutzigweißes Salz erhalten. FAB MS [M+1]+ 520,3.
  • Beispiel 11
    Figure 00450001
  • Stufe 1:
    Figure 00450002
  • Zu einer Suspension des (R)-(-)-2-Phenylglycinmethylester-Hydrochloridsalzes 25 (10 g, 49,6 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) und wasserfreiem DMF (10 ml) wurden bei RT Et3N (22,13 ml, 158,9 mmol) und Benzylbromid (14,74 ml, 123,9 mmol) gegeben. Nachdem 5 Stunden erwärmt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit einem weiteren Äquivalent Benzylbromid (5,89 ml, 49,6 mmol) und Et3N (6,9 ml, 49,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde unter einer N2-Atmosphäre über Nacht auf 80°C erwärmt. Am nächsten Tag wurde weiteres Benzylbromid (6,9 ml, 49,6 mmol) zugegeben und über Nacht weiter auf 80°C erwärmt, um die Reaktion zu vollenden. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt und in einen Scheidetrichter gegossen, der NaHCO3-Lösung und EtOAc enthielt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (200 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (3 EtOAc in Hexan) gereinigt, um 26 als Öl zu ergeben (8,36 g, 22,62 mmol, 46 % Ausbeute). Elektrospray-MS [M+1]+ 346,1.
  • Stufe 2:
    Figure 00460001
  • Zu einer gekühlten Lösung von 26 (18 g, 52,11 mmol) in wasserfreiem THF (125 ml) wurde bei –78°C langsam eine 2 M Lösung von LDA (32,6 ml, 65,2 mmol) in THF/n-Heptan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer N2-Atmosphäre weitere 2 Stunden auf dieser niedrigen Temperatur gehalten, danach tropfenweise durch eine Spritze mit 95 % ICH2CN (4,97 ml, 65,2 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 4 Stunden bei –78°C und über Nacht bei –20°C gerührt. Eine Mischung aus gekühlter gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung wurde zugesetzt, um die Reaktion zu quenchen. Die abgetrennten wässrige Phase wurde mit EtOAc (200 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurde mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (15 % EtOAc in Hexan) gereinigt, um 27 als Öl zu ergeben (10,24 g, 51,2 %). Elektrospray-MS [M+1]+ 385,1.
  • Zu einer Lösung von 27 (6,0 g, 15,6 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde langsam unter einer N2-Atmosphäre bei –78°C 1 M LAH in THF (100 ml, 100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht von –78°C auf RT rühren gelassen. Nach Abschluss der Reaktion wurde diese mit THF (100 ml) verdünnt und langsam durch einen Tropftrichter mit einer gesättigten wässrigen Na2SO4-Lösung gequencht (unter Kühlen mit einem Eisbad). Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, danach filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit CH3OH und EtOAc trituriert und filtriert. Der Feststoff (2,24 g) war die ge wünschte reine Verbindung. Das Filtrat wurde weiter an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 6 % NH4OH-CH3OH (1:9)/94 % CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung 28 (1,3 g) als Feststoff in einer Gesamtausbeute von 64 % zu ergeben.
  • Stufe 3:
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von 28 (1,27 g, 3,523 mmol) in CH3OH (150 ml) wurde t-BOC-Anhydrid (1,8 g, 8,24 mmol) und 20 % Pd(OH)2 auf Kohle (0,254 g) gegeben. Die Mischung wurde mit 50 psi in einer Parr-Schüttelmaschine über Nacht hydrogenolysiert. Am Ende wurde überschüssiger Katalysator abfiltriert und mit CH3OH gespült. Das Lösungsmittel wurde konzentriert und ergab das Rohprodukt 29, das weiter an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt wurde, wobei mit 5 % NH3-CH3OH (1:9) in 95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um 29 als weißen Feststoff (1,14 g, 2,99 mmol) mit 85 % Ausbeute zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 381,1.
  • Stufe 4:
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung von 29 (2,4 g, 6,306 mmol) (aus einer anderen Charge) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre 4 Å. Molekularsiebe (1 g), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (1,736 ml, 9,459 mmol) und Ag2O (2,998 g, 12,61 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde im Dunkeln bei RT über Nacht gerührt. Es wurde EtOAc (300 ml) zugefügt, und die Mischung wurde mit Salzlösung (100 ml × 2) gewaschen, über MgSO4 ge trocknet, filtriert und eingedampft, um 30 als gelbes Öl zu ergeben. Es wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei mit 0,75 % NH3-CH3OH (1:9) eluiert wurde, um 30 als Feststoff (2,4 g, 3,95 mmol, 63 % Ausbeute) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 607,1.
  • Stufe 5:
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von 30 (1,38 g, 2,27 mmol) in CH2Cl2 (8,5 ml) wurde 2 N HCl/Et2O (8,5 ml, 17 Mol) gegeben. Die Lösung wurde unter einer N2-Atmosphäre über Nacht bei RT gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurden alle Lösungsmittel verdampft, um Verbindung 31 als Feststoff zu ergeben. Rohausbeute: 1,08 g, 99,6 %.
  • Stufe 6:
  • Zu einer Suspension von 31 (1,07 g, 2,233 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurden bei 0°C 4 Å Molekularsiebe (1,0 g), Et3N (0,653 ml, 4,69 mmol) und CDI (0,434 g, 2,679 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter einer N2-Atmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abschluss wurde die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser (300 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde kombiniert und mit Salzlösung (50 ml × 3) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein klares Öl der Titelverbindung zu ergeben. Das Rohprodukt wurde weiter an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 5 % NH4OH-MeOH (1:9)/95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (0,46 g, 1,06 mmol) in 48 % Ausbeute zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 433,1.
  • Beispiel 12
    Figure 00490001
  • Stufe 1:
    Figure 00490002
  • Zu einer gekühlten Lösung von 31 (0,5 g, 1,044 mmol) in CH3OH (14,65 ml) wurden bei 0°C unter N2-Atmosphäre Et3N (0,29 ml, 2,088 mmol), Na2SO4 (200 mg) und Tetrahydro-4H-pyran-4-on (98 μl, 1,044 mmol) gegeben. Nach einer Stunde wurden NaBH3N (103,5 mg, 1,566 mmol) und HOAc (125,6 μl, 2,088 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, und es wurde 1 N NaOH zugefügt, bis die Lösung pH 10 erreichte. Das flüchtige Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und mit einer wässrigen Mischung aus gesättigtem NaHCO3-NaCl-H2O gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 32 als Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch 50 g Silikagel von Flash-Qualität gegeben, wobei mit 5 % NH3-CH3OH (1:9)/95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um 32 als Öl (0,28 g, 0,57 mmol, 55 %) zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (100 mg) wurde wieder in CH2Cl2 gelöst, und es wurden zwei Äquivalente HCl-Etherlösung zugefügt. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurden die Lösungsmittel verdampft, um das HCl-Salz von Verbindung 32 als Feststoff zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 491,1.
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von 32 (180 mg, 0,367 mmol) in wasserfreiem THF (7,0 ml) wurden 4 Å Molekularsiebe (300 mg) und CDI (71,4 mg, 0,44 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 50 Stunden bei RT gerührt. Es wurde eine geringe Menge NaHCO3-Lösung zugefügt, um die Reaktion zu quenchen. Die trübe Mischung wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50 ml × 3) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an 30 g Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 5 % NH3-CH3OH (1:9)/95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Öl (0,118 g, 0,23 mmol, 63 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 517,1.
  • Beispiel 13
    Figure 00500001
  • Zu einer gekühlten Lösung des Produkts von Beispiel 11 (0,36 g, 0,832 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde bei 0°C 60 % NaH (40 mg, 0,998 mmol) in Mineralöl gegeben. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde Methylbromacetat (88 μl, 0,915 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde unter einer N2-Atmosphäre über Nacht bei 0°C gerührt. Es wurde EtOAc (300 ml) zugefügt, und die Mischung wurde mit Salzlösung (100 ml × 3) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben. Es wurde an Silikagel von Flash-Qualität (50 g) getrennt, wobei mit 5 % NH3-CH3OH (1:9) in 95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als gummi artiges Öl (15 mg, 0,029 mmol, 3,5 %) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 505,1.
  • Beispiel 14
    Figure 00510001
  • Verbindung 33 wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in den Beispielen 8 und 9 beschrieben ist, unter Verwendung von Verbindung 31 als Ausgangsmaterial anstelle von Verbindung 22 hergestellt. Elektrospray-MS [M+1]+ 616,1.
  • Zu einer Lösung von 33 (328 mg, 0,533 mmol) in CH2Cl2 (2,66 ml) wurde 2 N HCl-Et2O (2,66 ml, 5,33 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer N2-Atmosphäre 18 Stunden lang bei RT gerührt. Die rohe Titelverbindung wurde erhalten, indem die Lösungsmittel abgedampft wurden, und wurde direkt in der folgenden Stufe verwendet. FAB MS [M+1]+ 516,1.
  • Beispiel 15
    Figure 00510002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 14 (110 mg, 0,199 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (2,2 ml) wurde Et3N (61 μl, 0,438 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von HOAc (12 μl, 0,2 mmol), HOBT (27 mg, 0,2 mmol) und DEC (46 mg, 0,24 mmol). Die Reaktionsmischung wurde unter einer N2-Atmosphäre 3 Stunden lang bei RT gerührt. Am Ende wurde CH2Cl2 (200 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung mit Salzlösung (50 ml × 2) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben. Das Rohmaterial wurde an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 5 % NH3-CH3OH (1:9)/95 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (90 mg, 0,16 mmol, 81 %) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 558,1.
  • Beispiel 16
    Figure 00520001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 13 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol anstelle von Methylbromacetat und 60 % NaH in Mineralöl (1,5 Äquivalente) hergestellt. Elektrospray-MS [M+1]+ 542,1.
  • Beispiel 17
    Figure 00520002
  • Figure 00530001
  • Die Titelverbindung und Verbindung 34 wurden nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in den Beispielen 12 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Methyl-4-piperidon anstelle von Tetrahydro-4H-pyran-4-on hergestellt. Elektrospray-MS [M+1]+ 530,1.
  • Beispiel 18
    Figure 00530002
  • Stufe 1:
    Figure 00530003
  • Zu einer Lösung von 35 (14,8 g, 86,23 mmol) und Et3N (36 ml, 258,69 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde bei RT (BOC)2O (20,7 g, 94,85 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde, nachdem 18 Stunden gerührt wurde, gestoppt, indem mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt wurde. Die organische Mischung wurde mit Wasser (100 ml × 2) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen hellgelben Feststoff 36 (20 g, 85 mmol, 99 %) zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
  • Stufe 2:
    Figure 00540001
  • In einen Kolben, der 36 (20,28 g, 86,195 mmol), (NH4)2CO3 (28,99 g, 301,68 mmol) und KCN (8,42 g, 129,29 mmol) enthielt, wurde eine (1:1) Mischung aus EtOH und Wasser (180 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter einer N2-Atmosphäre 48 Stunden lang auf 56°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit einem Eisbad gekühlt und danach der Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Wasser, danach Hexan gespült und luftgetrocknet, um 37 als weißen Feststoff (20 g) zu ergeben. Das Filtrat wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Feststoff wurde mit Et2O, danach CH2Cl2 trituriert und in Luft getrocknet, um weiteres 37 (4,8 g) als Feststoff zu ergeben (insgesamt 24,8 g, 81,2 mmol, 94 %).
  • Stufe 3:
    Figure 00540002
  • In einen Dreihalskolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurde AlCl3 (10,48 g, 78,60 mmol) gegeben. Unter dem Kolben wurde ein Eisbad angeordnet. Eine Lösung von 1 M LAH in Et2O (59 ml, 59 mmol) wurde tropfenweise in den gekühlten Kolben gegeben. Nach 10 Minuten wurde langsam eine Lösung von Hydantoin 37 (6 g, 19,65 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) in die Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktion wurde weitere 15 Minuten auf 0°C gehalten, danach allmählich über Nacht auf RT erwärmt. In einem Kühlbad wurde die Reaktion vorsichtig mit Wasser (3 ml), anschließend 15 % NaOH (3 ml) und Wasser (9 ml), unter einer N2-Atmosphäre gequencht. Die Reaktionsmischung wurde, nachdem sie 15 Minuten gerührt worden war, filtriert und mit EtOAc, danach THF gespült. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, der Wasser (50 ml) enthielt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 38 als weißen Feststoff (4,5 g, 15,44 mmol, 79 %) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. FAB MS [M+1]+ 292,1.
  • Stufe 4:
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung von 38 (0,9 g, 3,09 mmol) in CH3OH (20 ml) wurde eine Lösung von 4 N HCl (8 ml, 31 mmol) in Dioxan gegeben. Nachdem 2 Stunden lang bei RT gerührt worden war, wurde die Reaktion gestoppt, indem die flüchtigen Lösungsmittel verdampft wurden. Zwei Mal wurde CH3OH zugegeben und nachfolgend verdampft. Als Rohprodukt wurde ein weißer Schaum (0,65 g, 2,85 mmol, 92 % Ausbeute) erhalten, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 5:
    Figure 00550002
  • Zu einer Lösung von Alkohol 40 (0,5 g, 2,43 mmol) in Dioxan (2,5 ml) wurde Wasser (0,15 ml) und anschließend Cs2CO3 (3,96 g, 12,15 mmol) und CH3I (0,45 ml, 7,29 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem versiegelten Röhrchen 3 Stunden auf 72°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf RT abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel flash-chromatographiert, wobei mit 40 % EtOAc/Hexan eluiert wurde. Verbindung 41 wurde als Öl (0,52 g, 2,36 Mol, 97 % Ausbeute) erhalten.
  • Stufe 6:
  • Zu einer Lösung von 39 (0,28 g, 1,23 mmol) in (9:1) Trifluorethanol/Et3N (10 ml) wurde Aldehyd 41 (0,27 g, 1,23 mmol) gegeben, gefolgt von 3 Å Molekularsieben (1,5 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,91 g, 4,31 mmol). Diese trübe Reaktion wurde durch Zugabe von Dichlorethan (15 ml) klar gemacht. Die Reaktionsmischung wurde nach 18 Stunden filtriert und mit EtOAc (200 ml) und CH3OH (200 ml) gespült. Das kombinierte Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (250 ml) gelöst und zwei Mal mit gesättigter NaHCO3 (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde an Flash-Silikagel gereinigt, wobei mit EtOAc/Et3N (9:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Öl (0,3 g, 0,76 mmol, 62 % Ausbeute) zu ergeben, FAB MS [M+1]+ 396,1. Die Verbindung wurde mit einem Äquivalent 1 N HCl-Et2O-Lösung behandelt und als HCl-Salz isoliert.
  • Beispiel 19
    Figure 00560001
  • Stufe 1:
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (99,5 g, 379,43 mmol) in CCl4 (51 ml) wurden Et3N (16,98 ml, 121,80 mmol) und Trifluoressigsäure, 42, (7,8 ml, 101,08 mmol) gegeben. Nachdem 10 Minuten lang bei 0°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von p-Anisidin 43 (15 g, 121,80 mmol) in CCl4 (51 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, nachdem sie auf RT abgekühlt worden war, und mit Hexan gespült, bis keine weitere gelbe Farbe mehr abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und der braune Rückstand bei 110°C destilliert, um das gewünschte Produkt 44 (17 g, 71,55 mmol, 59 % Ausbeute) als gelbes Öl zu ergeben.
  • Stufe 2:
    Figure 00570002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 44 (7 g, 29,46 mmol) in AcOH (110 ml) wurde NaN3 (6,13 g, 94,27 Mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 70°C erwärmt. Nachdem auf RT abgekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Verbindung 45 (7 g, 28,67 mmol, 98 % Ausbeute) wurde erhalten und direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 3:
    Figure 00580001
  • In den Kolben, der Verbindung 45 (15 g, 61,43 mmol) und AcOH (100 ml) enthielt, wurde 48 % wässrige HBr (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde, nachdem sie auf RT abgekühlt war, am Rotationsverdampfer auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und mit EtOAc (200 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (150 ml × 3) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 46 (8,0 g, 34,76 mmol, 57 % Ausbeute) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 4:
    Figure 00580002
  • Zu der Lösung von Phenol 46 (4 g, 17,39 mmol) in TFA (40 ml) wurde Hexamethylentetramin (11,2 g, 79,89 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer N2-Atmosphäre 48 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde, nachdem sie RT abgekühlt worden war, in 2 N H2SO4 (100 ml) gegossen. Diese Mischung wurde danach mit EtOAc (200 ml, 2×) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um Verbindung 47 (3,4 g, 13,17 mmol, 76 % Ausbeute) als Roh produkt zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Verbindung 47 (3,4 g, 13,17 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden K2CO3 (3,6 g, 26,34 mmol) und CH3I (1,7 ml, 26,34 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt und danach in einen Scheidetrichter gegossen, der Wasser (125 ml) und EtOAc (250 ml) enthielt. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml × 2), Salzlösung (100 ml) gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Silikagel gereinigt, wobei mit Hexan/EtOAc (9:1) eluiert wurde, um 48 als weißen Feststoff (3 g, 1,02 mmol, 84 %) zu ergeben.
  • Stufe 5:
  • Zu einer Lösung des Hydrochloridsalzes von 39 (0,25 g, 1,098 mmol) wurden eine (9:1) Mischung von Trifluorethanol/Et3N (20 ml) und Aldehyd 48 (0,3 g, 1,098 mmol) gegeben, anschließend 3 Å Molekularsieb (1,5 g). Die Reaktionsmischung wurde unter N2-Schutz eine halbe Stunde gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (0,81 g, 3,83 mmol) zugegeben wurden. Nachdem 18 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktion filtriert und mit einer (1:1) Mischung von CH3OH/EtOAc (200 ml) gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit EtOAc/Et3N (9:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Öl (0,3 g, 0,67 mmol, 61 % Ausbeute) zu ergeben, FAB MS [M+1]+ 448,1. Die Verbindung wurde mit einem Äquivalent 1 N HCl-Et2O-Lösung behandelt und als HCl-Salz isoliert.
  • Beispiel 20
    Figure 00600001
  • Stufe 1:
    Figure 00600002
  • Zu der Lösung der Hydantoinverbindung 7 (0,1 g, 0,23 mmol) (Beispiel 1, Verfahren 2) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde K2CO3 (45 mg, 0,322 mmol) gegeben. Nachdem 25 Minuten bei RT gerührt worden war, wurde CH3I (29 μl, 0,46 mmol) zugegeben. Nachdem über Nacht bei RT gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung durch Gießen in EtOAc (100 ml) gequencht. Die organische Phase wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung (100 ml × 2) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 1:4) gereinigt, um Verbindung 49 als Feststoff (67 mg, 0,17 mmol, 74 % Ausbeute) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 447,1.
  • Stufe 2:
  • In einen Zweihalskolben, der AlCl3 (0,37 g, 2,77 mmol) enthielt, wurde langsam 1 M LAH (2,07 ml, 2,07 mmol) in Et2O gegeben. Es wurde einige Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von Hydantoin 49 (0,31 g, 0,69 mmol) in wasserfreiem Et2O (5 ml) zu der weißen Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden auf RT gelassen und gequencht, indem tropfenweise Wasser (1 ml) und anschließend 15 % NaOH (1 ml) zugegeben wurden. Der weiße Niederschlag wurde filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde mit Salzlösung (50 ml) ge waschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Chromatographie (2 % CH3OH in CH2Cl2) gereinigt, und die Titelverbindung wurde als Feststoff (0,22 g, 0,51 mmol, 74 % Ausbeute) isoliert. FAB MS [M+1]+ 433,1.
  • Beispiel 21
    Figure 00610001
  • Zu der Mischung der Verbindung von Beispiel 18 (0,05 g, 0, 126 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurden Et3N (35 μl, 0, 252 mmol) und CH3COCl (18 μl, 0,252 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf RT gelassen und durch Silikagel geflasht, wobei mit EtOAc/Et3N (9:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Schaum (35 mg, 0,075 mmol, 60 % Ausbeute) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 438,1.
  • Beispiel 22
    Figure 00610002
  • Stufe 1:
    Figure 00610003
  • Zu der Lösung von 37 (2 g, 6,55 mmol) in wasserfreiem DMF (12 ml) wurde K2CO3 (1,27 g, 9,19 mmol) gegeben. Nachdem 0,5 Stunden bei RT gerührt worden war, wurde CH3I (0,82 ml, 13,17 mmol) zugegeben. Nachdem über Nacht bei RT gerührt worden war, wurde die Reaktion mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml × 2) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen weißen Feststoff als Rohmaterial 50 zu ergeben. Das Rohmaterial wurde an dem Silikagel von Flash-Qualität weiter gereinigt, wobei mit 20 % EtOAc in Hexan eluiert wurde, um reines 50 als Feststoff zu ergeben (1,88 g, 5,89 mmol, 90 % Ausbeute).
  • Zu einem gekühlten Kolben, der AlCl3 (3,14 g, 23,55 mmol) enthielt, wurde bei 0°C langsam 1 M Lösung von LAH in wasserfreiem THF (18 ml, 18 mmol) gegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde mit einer Lösung von Hydantoin 50 (1,88 g, 5,89 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei RT gerührt. Es wurde vorsichtig Wasser (2 ml) zugegeben, um die restlichen Reaktanten zu quenchen, gefolgt von 15 % NaOH (2 ml) und Wasser (6 ml). Die Mischung wurde danach in einen Scheidetrichter gegossen, der EtOAc (200 ml) enthielt, und die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml × 2) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt 51 (1,28 g, 4,19 mmol, 72 % Ausbeute) wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 2:
    Figure 00620001
  • Die Mischung der BOC-Verbindung 51 (1,28 g, 4,19 mmol) in 4 M HCl-Lösung von Dioxan (25 ml, 100 mmol) wurde 18 Stunden bei RT gerührt. Am Ende wurden alle Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch zweimalige azeotrope Destillation mit CH3OH getrocknet. Das schaumige Rohprodukt 52 (0,1 g, 0,487 mmol) wurde in einer Lösung von CF3CH2OH/Et3N 9:1 (10 ml) ge löst. Zu dieser klaren Lösung wurde Aldehyd 41 (0,107 g, 0,187 mmol) und anschließend 3 Å Molekularsiebe (0,7 g) gegeben. Nachdem 45 Minuten lang bei RT gerührt worden war, wurde NaBH(OAc)3 (0,36g, 1,7 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Mischung filtriert und mit CH3OH und EtOAc gewaschen. Das Eindampfen aller Lösungsmittel ergab die Titelverbindung als Rohprodukt, das weiter durch Silikagelchromatographie mit EtOAc/Hexan (1:1) als Eluierungslösungsmittel gereinigt wurde, um die Titelverbindung (80 mg, 0,195 mmol, 40 %) als Öl zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 410,1.
  • Die Verbindung wurde mit einem Äquivalent 1 N HCl-Et2O-Lösung behandelt und als HCl-Salz isoliert.
  • Beispiel 23
    Figure 00630001
  • Stufe 1:
    Figure 00630002
  • Eine Lösung des Alkohols 53 (10 g, 81,2 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt und portionsweise mit 60 % NaH (3,6 g, 89,3 mmol) in Mineralöl behandelt. Das Kühlbad wurde nach 30 Minuten entfernt, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und danach mit Bromid 54 behandelt. Nachdem 4 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung durch Gießen in EtOAc (250 ml) gequencht. Die organische Mi schung wurde mit Wasser (200 ml, × 4), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Biotage 75S Säule gereinigt, wobei mit Hexan/EtOAc (5:1) eluiert wurde, um 55 (22,2 g, 63,3 mmol, 78 % Ausbeute) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 350,1.
  • Stufe 2:
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von 55 (10 g, 28,6 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde mit MCPBA (6,2 g, 28,6 mmol) behandelt. Nach 2 Stunden wurden weitere 2 g MCPBA zugegeben und die Mischung 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in EtOAc (250 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger Na2S2O3 (200 ml), gesättigter wässriger NaHCO3 (200 ml) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um das N-Oxid 56 als hellfarbenen Feststoff (10,18 g, 27,9 mmol, 97,5 % Ausbeute) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 366,1.
  • Stufe 3:
    Figure 00640002
  • Eine Mischung von N-Oxid 56 (6,0 g, 16,43 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (17,3 g, 82,2 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt und danach über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (40 ml) gelöst und gesättigte wässrige NaHCO3 zugegeben, bis sich kein weiteres Gas entwickelte. EtOAc (200 ml) und Salzlösung (200 ml) wurden zugefügt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (150 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein rohes oranges Öl zu ergeben, das an der Biotage-Säule weiter gereinigt wurde, wobei mit Hexan/EtOAc (4:1) eluiert wurde, um 57 (4,11 g, 11,26 mmol, 68,5 % Ausbeute) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 366,9.
  • Stufe 4:
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung von Alkohol 57 (4,11 g, 11,25 mmol) in warmem DMSO (11 ml) wurde CH2Cl2 (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und danach wurde portionsweise im Verlauf von 30 Minuten P2O5 (6,39 g, 22,5 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Et3N (6,3 ml, 45 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei RT gerührt, danach mit gesättigter wässriger NaHCO3 gequencht. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (200 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan trituriert, um ein hellbraunes Pulver als erwünschtes Produkt zu ergeben. Das Filtrat wurde an der Biotage 75S Säule weiter gereinigt, wobei mit Hexan/EtOAc (4:1) eluiert wurde, um 58 (2,46 g, 6,74 mmol, 60,25 % Ausbeute) als bräunlichen Feststoff zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 364,1.
  • Stufe 5:
    Figure 00660001
  • Eine Suspension von Keton 58 (2,30 g, 6,30 mmol) in einer Mischung aus (1:1) Wasser/EtOAc (30 ml) wurde mit (NH4)2CO3 (2,12 g, 22,1 mmol) und anschließend mit KCN (0,62 g, 9,5 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf 60°C erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde, nachdem sie auf RT abgekühlt war, in EtOAc (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (100 ml × 2) gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Biotage-Säule gereinigt, wobei mit Hexan/EtOAc (1:1) eluiert wurde, um das gewünschte Produkt 59 als weißen Feststoff (2,03 g, 4,69 mmol, 74,5 %) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 434,1.
  • Stufe 6:
  • Zu einem gekühlten Kolben, der AlCl3 (614 mg, 4,6 mmol) enthielt, wurde bei 0°C tropfenweise eine 1 M Lösung von LAH in Et2O (3,5 ml, 3,5 mmol) gegeben. 10 Minuten später wurde langsam eine Lösung von Hydantoin 59 (500 mg, 1,15 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben. Die Reaktion war nach 25 Minuten bei 0°C gemäß DC abgeschlossen. Der Reaktionsmischung wurde langsam Wasser (3 ml) und anschließend 15 % NaOH (3 ml) und Wasser (9 ml) zugegeben. Nachdem 15 Minuten lang bei RT gerührt worden war, wurde die Emulsion filtriert und mit EtOAc und THF gespült. Das Filtrat wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Biotage-Säule gereinigt, wobei mit EtOAc/Et3N (9:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (0,229 g, 0,546 mmol, 47,5 % Ausbeute) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 420,1.
  • Beispiel 24
    Figure 00670001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie demjenigen, das in Beispiel 23, Stufe 2 beschrieben ist, unter Verwendung des cyclischen Harnstoffs 56 von Beispiel 23 anstelle des Ethers 55 hergestellt. Die Ausbeute betrug 67,1 %. Elektrospray-MS [M+1]+ 436,1.
  • Beispiel 25
    Figure 00670002
  • Stufe 1:
    Figure 00670003
  • In den Kolben, der Verbindung 13 (1,35 g, 3 mmol) in Aceton (45 ml) enthielt, wurde 4-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochloridsalz, 60, (0,614 g, 3,3 mmol) gegeben, gefolgt von KI (0,1 g, 0,6 mmol) und K2CO3 (1,24 g, 9 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 44 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Nachdem auf RT abgekühlt worden war, wurde EtOAc (60 ml) zugegeben und die organische Mischung mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 61 als Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde weiter an einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit 20 % EtOAc/CH2Cl2 gereinigt wurde, um 61 (1,3 g, 2,3 mmol, 76 % Ausbeute) zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Zu einem gekühlten Kolben, der AlCl3 (0,35 g, 2,63 mmol) enthielt, wurde bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre tropfenweise eine 1 M Lösung von LAH in Et2O (2,0 ml, 2,0 mmol) gegeben. Es wurde 5 Minuten gerührt, danach wurde langsam eine Lösung von 61 (0,37 g, 0,66 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende von 0°C auf RT rühren gelassen und mit 20 % NaOH (1 ml) gequencht. Die Feststoffe wurden, nachdem 15 Minuten gerührt worden war, filtriert und gut mit CH2Cl2 gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 5 % CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Schaum (70 mg, 0,13 mmol, 20 % Ausbeute) zu ergeben. Hochauflösendes MS: [M+1]+ gemessen 566,1899, berechnet 566,1890.
  • Beispiel 26
    Figure 00680001
  • Zu einem gekühlten Kolben, der AlCl3 (1,23 g, 9,24 mmol) enthielt, wurde bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre tropfenweise eine 1 M Lösung von LAH in Et2O (7,0 ml, 7,0 mmol) gegeben. Es wurde 5 Minuten gerührt, danach wurde langsam eine Lösung von 61 (1,3 g, 2,3 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei 0°C rühren gelassen, danach 64 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 20 % NaOH (2 ml) gequencht und 15 Minuten lang bei RT gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und gut mit CH2Cl2 gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 5 % CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Gummifeststoff (0,46 g, 0,8 mmol, 36 % Ausbeute) zu ergeben. Hochauflösendes MS: [M+1]+ gemessen 550,1948, berechnet 550,1941.
  • Beispiel 27
    Figure 00690001
  • Verbindung 62 wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben unter Verwendung von 2-Chlorethyl-1-piperidin anstelle von 4-(2-Chlorethyl)morpholin hergestellt. Eine Mischung von Beispiel 27A und Beispiel 27B wurde durch Flash-Säulenchromatographie getrennt, wobei mit 2–5 % CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde, um Beispiel 27A (33 % Ausbeute) (FAB MS [M+1]+ 564) und Beispiel 27B (43 % Ausbeute) (FAB MS [M+1]+ 549) zu ergeben.
  • Beispiel 28
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 16 beschrieben ist, unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 anstelle der Verbindung von Beispiel 11 hergestellt, um die Titelverbindung in 22 % Ausbeute zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 546,3.
  • Beispiel 29
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung wurde nach analogen Verfahren, wie für Beispiele 1 und 2 beschrieben, hergestellt, außer der Herstellung des Ketonintermediats 66. Verbindung 66 wurde durch Behandlung von Verbindung 64 (24,1 g, 98,8 mmol) und 2,6-Di-t- butyl-4-methylpyridin (42 g, 206 mmol) in trockenem CH2Cl2 (400 ml) bei 0°C durch langsame Zugabe von Trifluormethylmethansulfonsäureanhydrid (30 g, 107 mmol) unter einer N2-Atmosphäre hergestellt. Nachdem eine Stunde bei RT gerührt worden war, wurde tropfenweise eine Lösung von Verbindung 64 (14 g, 82,3 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) zugegeben. Nachdem 6 Tage bei RT gerührt worden war, wurde der Feststoff filtriert und das Filtrat mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial 66 als braunes Öl zu ergeben. Verbindung 66 wurde durch Reinigung durch Silikagel von Flash-Qualität erhalten, wobei mit 8 % EtOAc/Hexan eluiert wurde, um 66 als Öl (19,5 g, 50 ml, 61 % Ausbeute) zu ergeben. Verbindung 67 wurde aus Verbindung 66 in 60 % Ausbeute hergestellt, und die Titelverbindung wurde aus 67 durch selektive Reduktion mit AlCl3-LAH in 52 % Ausbeute hergestellt. FAB MS [M+1]+ 467.
  • Beispiel 30
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog zu demjenigen, das in Beispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von Verbindung 22 und Ersetzen von Tetrahydro-4H-pyranon durch 1-Methyl-4-piperidon hergestellt. HRMS [M+1]+ berechnet 534,1992; gefunden 534,1987.
  • Beispiel 31
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 10 (0,2 g, 0,36 mmol) in Dichlorethan (3 ml) und Aceton (21 mg, 0,36 mmol) wurde bei RT Na(OAc)3BH (0,15 g, 0,72 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter einer N2-Atmosphäre zwei Tage lang bei RT gerührt. Am Ende wurde zu der Reaktion CH2Cl2 (50 ml) und gesättigte NaHCO3-Lösung gegeben und anschließend routinemäßig aufgearbeitet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde an Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit 3 % NH4OH-MeOH (1:9)/97 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (0,12 g, 0,22 mmol) in 62 % Ausbeute zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 562,4.
  • Beispiel 32
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie demjenigen, das in Beispiel 25 für Verbindung 61 in Stufe 1 beschrieben ist, unter Verwendung von Verbindung 7 anstelle von Verbindung 13 und N,N-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochlorid hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 96 % Ausbeute als Feststoff erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 504,1.
  • Beispiel 33
    Figure 00730001
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 32 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 32 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 490,1.
  • Beispiel 34
    Figure 00730002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-HCl-Salz anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochloridsalz hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 77 % Ausbeute als Feststoff erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 548,1.
  • Beispiel 35
    Figure 00730003
  • Reduktion der Verbindung des Produkts von Beispiel 34 mit LAH-AlCl3-Komplex wie in Beispiel 26 beschrieben, Erwärmen auf 70°C für einen Tag, ergab die Titelverbindung in 36 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 550,1.
  • Beispiel 36
    Figure 00740001
  • Reduktion des Produkts von Beispiel 34 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem Verfahren, wie in Beispiel 26 beschrieben, bei 70°C für einen Tag ergab die Titelverbindung in 11 Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 534,1.
  • Beispiel 37
    Figure 00740002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Dimethylaminethylchlorid-Hydrochloridsalz anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochloridsalz hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 83 % Ausbeute als Feststoff erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 522,1.
  • Beispiel 38
    Figure 00740003
  • Reduktion des Produkts von Beispiel 37 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem Verfahren, wie in Beispiel 26 beschrieben, bei 70°C für einen Tag ergab die Titelverbindung in 26 Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 524,1.
  • Beispiel 39
    Figure 00750001
  • Reduktion des Produkts von Beispiel 38 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem Verfahren, wie in Beispiel 26 beschrieben, bei 70°C für einen Tag ergab die Titelverbindung in 15 Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 508,1.
  • Beispiel 40
    Figure 00750002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, unter Verwendung von 3-Chlorpropylmorpholin anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochlorid hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 57 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 578,1.
  • Beispiel 41
    Figure 00760001
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 40 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 9 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 564,1.
  • Beispiel 42
    Figure 00760002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, unter Verwendung von N,N-Dimethylaminopropylchlorid-HCl anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochlorid hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 69 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 536,1.
  • Beispiel 43
    Figure 00760003
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 42 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 1,5 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 522,3.
  • Beispiel 44
    Figure 00770001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, unter Verwendung von Brommethylcyclopropan, das 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochlorid ersetzte, hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 94 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 505,1.
  • Beispiel 45
    Figure 00770002
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 44 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 57 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 491,1.
  • Beispiel 46
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen von Beispiel 25, Stufe 1, unter Verwendung von Verbindung 7 anstelle von Verbindung 13 hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 90 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 546,1.
  • Beispiel 47
    Figure 00780002
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 46 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 67 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 532,1.
  • Beispiel 48
    Figure 00780003
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, un ter Verwendung von Verbindung 7 anstelle von Verbindung 13 und 1-(2-Chlorethyl)piperidin-Hydrochlorid anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochloridsalz hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 90 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 544,3.
  • Beispiel 49
    Figure 00790001
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 48 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 52 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 530,1.
  • Beispiel 50
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu demjenigen, das in Beispiel 25, Stufe 1, beschrieben ist, unter Verwendung von Verbindung 7 anstelle von Verbindung 13 und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid anstelle von 1-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochloridsalz hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 76 % Ausbeute als Feststoff erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 530,1.
  • Beispiel 51
    Figure 00800001
  • Die Reduktion der Verbindung aus Beispiel 50 mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 65 % Ausbeute. Elektrospray-MS [M+1]+ 516,1.
  • Beispiel 52
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 42 analogen Verfahren unter Verwendung von 7 anstelle von 13 hergestellt. Die Reduktion des resultierenden Hydantoins mit LAH-AlCl3-Komplex analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung in 8 % Ausbeute. FAB MS [M+1] 504,1.
  • Beispiel 53
    Figure 00800003
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog zu demjenigen, das in Beispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von N-Methylpiperidon anstelle von Tetrahydro-4H-pyranon hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 28 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 534.
  • Beispiel 54
    Figure 00810001
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 10 (0,3 g, 0,54 mmol) in CH2Cl2 (3 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,24 g, 1,9 mmol) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid (92 mg, 0,54 mmol) wurde unter einer N2-Atmosphäre 14 Tage bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein trübes Gummi als Rohprodukt erhalten, das dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 4,5 % NH3-CH3OH (1:9)/95, 5 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (20 mg, 7 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 617,1.
  • Beispiel 55
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 54 analogen Verfahren unter Verwendung von 4-(2-Chlorethyl)morpholin anstelle von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 35 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1]+ 633,3.
  • Beispiel 56
    Figure 00820001
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 10 (0,2 g, 0,36 mmol) in 1,2-Dichlorethan (3 ml), Aceton (21 mg, 0,36 mmol) und Na(OAc)3BH (0,15 g, 0,72 mmol) wurden unter N2-Atmosphäre 2 Tage bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 3 % NH3-CH3OH (1:9)/97 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (120 mg, 60 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 562,4.
  • Beispiel 57
    Figure 00820002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 10 analogen Verfahren unter Verwendung von 6 anstelle von 22 hergestellt. Die Titelverbindung wurde als HCl-Salz erhalten, FAB MS [M+1] 502,1.
  • Beispiel 58
    Figure 00820003
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 57 (0,3 g, 0,56 mmol) in CH2Cl2 (3 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,14 g, 1,12 mmol) und CH3I (71 mg, 0,5 mmol) wurden 2 Stunden unter N2- Atmosphäre bei 0°C gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 3,5 % NH3-CH3OH (1:9)/96,5 CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (90 mg, 36 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 516,1.
  • Beispiel 59
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 56 analogen Verfahren unter Verwendung des Produkts von Beispiel 57 anstelle von Beispiel 10 hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 52 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1] 544,2.
  • Beispiel 60
    Figure 00830002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 15 analogen Verfahren unter Verwendung von Beispiel 57 anstelle von Beispiel 14 hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 80 Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1] 544,1.
  • Beispiel 61
    Figure 00840001
  • Stufe 1:
    Figure 00840002
  • Zu einer gekühlten Lösung von (S)-N-t-Boc-4-Fluorphenylglycin in wasserfreiem CH2Cl2 wurden bei 0°C HOBT (3,66 g, 22,4 mmol), Et3N (3,12 ml, 22,4 mmol), DEC (4,29 g, 22,4 mmol) und 2 M CH3NH2 in THF (10,23 ml, 20,46 mmol) gegeben. Nachdem 30 Minuten bei 0°C gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter N2-Schutz allmählich auf RT erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt und mit 10 % Citronensäure (2 × 100 ml), gesättigter NaHCO3-NaCl-Lösung (2 × 100 ml), Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um Rohmaterial 69 (4,88 g) zu ergeben.
  • Stufe 2:
    Figure 00840003
  • Zu einer gekühlten Lösung von 69 (24,3 g, 86 mmol) in CH2Cl2 (58,8 ml) und CH3OH (30 ml) wurde bei 0°C 4 M HCl- Dioxanlösung (200 ml, 800 mmol) gegeben. Die klare Lösung wurde 2,5 Stunden auf 0°C gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das feste Material mit destilliertem Wasser (200 ml) aufgenommen, mit NaOH (3,4 g) in Wasser (100 ml) neutralisiert. Der End-pH-Wert wurde mit K2CO3 auf 9,5 eingestellt. Diese wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (4 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der weiter in einen blassgelben Feststoff 70 überging (14,9 g, 96 %).
  • Stufe 3:
    Figure 00850001
  • Eine Mischung aus Verbindung 70 (14,84 g, 81,5 mmol), Pentan (85 ml) und Pivaldehyd (11,13 ml, 101,88 mmol) wurde mit einer Dean-Stark-Falle 2,5 Stunden unter N2 auf 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und das rohe Öl mit CH3OH (22,5 ml) aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und das Rohprodukt durch einen Tropftrichter im Verlauf von 20 Minuten mit gesättigter HCl-CH3OH (52,5 ml) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Flüchtiges Lösungsmittel wurde abermals eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Salzlösung (100 ml) und 2 % K2CO3-Lösung (150 ml) suspendiert. Diese basische Lösung (pH = 9,5) wurde mit CH2Cl2 (4 × 200 ml) extrahiert und die kombinierte organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (20 g) wurde an einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit 25 % EtOAc in Hexan (4 l), 30 % EtOAc in Hexan (4 l) eluiert wurde, um Verbindung 71 (11,67 g, 58 %) als Öl zu ergeben.
  • Stufe 4:
    Figure 00860001
  • Zu einer gekühlten Lösung von 71 (11,5 g, 46,08 mmol) in frisch destilliertem entgastem THF (62 ml) und wasserfreiem entgastem Toluol (192 ml) wurde bei –78°C 0,5 M KHMDS (97 ml, 48,5 mmol) in Toluol durch einen Zugabetrichter gegeben. Die Lösung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, bevor 72 (17 g, 49 mmol) mittels Spritze zugegeben wurden. Es wurde bei dieser niedrigen Temperatur weitere 2,5 Stunden gerührt, die Reaktion wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung (350 ml) gequencht. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 15 % EtOAc in Hexan (6 l), 29 % EtOAc in Hexan (4 l) eluiert wurde. 73 wurde als Öl erhalten (13,06 g, 56 %).
  • Stufe 5:
    Figure 00860002
  • Eine Mischung aus 73 (12,55 g, 24,2 mmol) und 6 N HCl (132 ml) wurde 4 Stunden unter N2 auf 100°C erwärmt. Nachdem auf RT abgekühlt worden war, wurde flüchtiges Lösungsmittel verdampft. Das Gummimaterial wurde in 2,5 % K2CO3-Lösung (300 ml) und Salzlösung (100 ml) wieder aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (4 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Gummimaterial (10,9 g) zu ergeben, das an einer Silikagelsäule gereinigt wurde, wobei mit 20 EtOAc in Hexan, danach mit 1,5 % NH3-CH3OH in CH2Cl2 eluiert. 74 wurde als Öl erhalten (8,45 g, 78 %).
  • Figure 00870001
  • Zu einer gekühlten Lösung von 74 (7,5 g, 16,6 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (85 ml) wurde bei 0°C mit einer Spritze ClSO2NCO (1,45 ml, 16,6 mmol) gegeben. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, war die Reaktion beendet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Es wurde mit 1,4-Dioxan (70 ml) und 4 N HCl (70 ml) aufgenommen, dann wurde die Reaktionsmischung unter N2 4,5 Stunden lang auf 95°C erwärmt. DC zeigte vollständige Umsetzung. Eindampfen der flüchtigen Lösungsmittel ergab rohes Gummimaterial, das mit 2,5 % K2CO3-Lösung (300 ml) und CH2Cl2 (200 ml) aufgenommen wurde. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (4 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 3,5 % (1:9) NH4OH-CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde, um 75 als Feststoff (6,88 g, 90 %) zu ergeben.
  • Stufe 7:
  • In einen gekühlte Kolben, der AlCl3 (4,3 g, 32,16 mmol) enthielt, wurde bei 0°C unter N2 LAH (24,12 ml, 24,12 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde mit einer Spritze eine Lösung von 75 (3,73 g, 8,04 mmol) in wasserfreiem THF (126 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, bevor auf RT erwärmt wurde. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigter Na2SO4-Lösung (10 ml) in einem Eisbad gequencht. Es wurde mit THF (200 ml) verdünnt und eine Stunde bei RT gerührt, die Reaktion wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohmaterial 76 (3,5 g) zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 1 NH4OH/CH3OH (1:9) in CH2Cl2 eluiert wurde. Schmelzpunkt 136–137°C, FAB MS [M+1]+ 451,1, [α]D 20°C –49,4°.
  • Beispiel 62 (präparativ)
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog zu Stufe 7 aus Beispiel 61 hergestellt, wobei Verbindung 74 anstelle von Verbindung 75 verwendet wurde. FAB MS [M+1]+ 439,1.
  • Beispiel 63
    Figure 00880002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 62 (180 mg, 0,41 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde Sulfamid (48,5 mg, 0,51 mmol) gegeben. Nachdem die Reaktion 5 Stunden auf 110°C erwärmt worden war, wurde sie konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 4 % NH4OH:CH3OH (1:9) in CH2Cl2 eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als schmutzigweißer Feststoff (35 mg, 17 %) aufgefangen. FAB MS [M+1]+ 518,1.
  • Beispiel 64
    Figure 00890001
  • Zu einer gekühlten Lösung von NaH (27 mg, 0,67 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde bei 0°C Verbindung 76 aus Beispiel 61 (0,25 g, 0,56 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde nach 15 Minuten entfernt. Die Reaktion wurde 45 Minuten auf RT erwärmt, bevor p-Methoxybenzylchlorid (0,08 ml, 0,59 mmol) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde dann weitere 2 Stunden bei RT gerührt. Zum Quenchen der Reaktion wurde Wasser verwendet, und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Rohmaterial wurde an einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit 2:1 Hexan zu EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (86,8 mg, 27 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 571,1.
  • Beispiel 65
    Figure 00900001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 64 analogen Verfahren hergestellt, wobei Bromacetamid anstelle von p-Methoxybenzylchlorid verwendet wurde. FAB MS [M+1]+ 508,1.
  • Beispiel 66
    Figure 00900002
  • Zu einer gekühlten Lösung von 76 (0,2 g, 0,44 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (4,2 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Diethylisopropylamin (0,12 ml, 0,69 mmol) und anschließend CH3SO2Cl (0,04 ml, 0,52 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Das flüchtige Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt an einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit 4 % CH3OH (gesättigt mit NH3) in CH2Cl2 eluiert wurde. FAB MS [M+1]+ 529,1.
  • Beispiel 67
    Figure 00900003
  • Die Titelverbindung wurde nach Verfahren analog zu Beispiel 1, Verfahren 1, Stufe 5, unter Verwendung der Verbindung nach Beispiel 62 anstelle von 6 hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 51 % Ausbeute als Feststoff erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 465,1.
  • Beispiel 68
    Figure 00910001
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 67 (0,31 g, 0,64 mmol) in wasserfreiem THF (12,8 ml) wurde bei RT CH3I (0,09 ml, 1,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei N2 gerührt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Schaum, der weiter durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, indem mit 7,5 % CH3OH (gesättigt mit NH3) in CH2Cl2 eluiert wurde. Elektrospray-MS [M+1]+ 504.
  • Beispiel 69
    Figure 00910002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren zu Beispiel 25, Stufe 1, unter Verwendung von 75 anstelle von 13 und 2-Bromethylmethylether anstelle von 4-(2-Chlorethyl)morpholin-Hydrochloridsalz hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 61 % Ausbeute erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 505,1.
  • Beispiel 70
    Figure 00920001
  • Die Reduktion des Produkts aus Beispiel 69 mit LAH-AlCl3-Komplex über Nacht analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung 78 als klares Öl und Verbindung 79 als kristallinen Feststoff nach Trennung des Rohprodukts mit 3 % CH3OH (NH3) in CH2Cl2. Electrospray MS: Verbindung 78, MS [M+1]+ 491,1 und Verbindung 79, MS [M+1]+ 507,4.
  • Beispiel 71 (präparativ)
    Figure 00920002
  • Die Titelverbindung wurde nach analogen Verfahren zu denjenigen, die in Beispielen 61, Stufe 7, und 62 beschrieben sind, unter Verwendung des Phenylanalogon anstelle von 74 in Beispiel 62 hergestellt. Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten. FAB MS [M+1]+ 407,1.
  • Beispiel 72
    Figure 00920003
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 63 analogen Verfahren unter Verwendung des Produkts von Beispiel 71 anstelle von Beispiel 62 hergestellt. Die Titelverbindung wurde als Öl in 44 % Ausbeute erhalten. NMR (CDCl3) 1,45 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,87 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 4,55 (q, 3H) und aromatische Protonen (7,3–7,4, 7,58, 7,78).
  • Beispiel 73
    Figure 00930001
  • Stufe 1:
    Figure 00930002
  • Zu einer Lösung der Verbindung 6 (1,85 g, 3,97 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde Et3N (0,6 ml, 4,3 mmol), 4 Å Molekularsieb (3 g) und Thiocarbonyldiimidazol (1,179 g, 5,95 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 20 Stunden unter N2 gerührt. Am Ende wurde das Molekularsieb abfiltriert und THF verdampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (300 ml) gelöst, mit 0,04 N HCl (50 ml, 2 X) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Reines 80 wurde durch Flash-Silikachromatographie (50 g) als Feststoff (1,41 g, 3,25 mmol) in 82 % Ausbeute erhalten, wobei mit 5 % (1:9) [NH4OH/CH3OH]/95 % CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung von 80 (0,75 g, 1,73 mmol) in CH3CN und THF (6 ml) wurde CH3I (0,13 ml, 2,1 Mol) gegeben. Die Lösung wurde unter einer N2-Atmosphäre über Nacht bei RT gerührt. Am Ende wurde Lösungsmittel verdampft und das Produkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 3:
  • 81 (150 mg, 0,334 mmol) wurde mit 2 M NH3-CH3OH Lösung (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde in einer Ampulle mit versiegeltem Verschluss 5 Tage gerührt. Am Ende wurde Lösungsmittel verdampft und Produkt durch Flash-Silikagel (50 g) gereinigt, wobei mit 5 % (1:9) NH4OH-CH3OH/95 % CH2Cl2 eluiert wurde. LCMS [M+1]+ 418,1.
  • Beispiel 74
    Figure 00940002
  • Die Titelverbindung wurde in einem Verfahren analog zu Beispiel 73, Stufe 3, unter Verwendung von 2 M NH2CH3 anstelle von 2 M NH3 hergestellt. Das Produkt wurde durch Flash-Silikagel (50 g) gereinigt, wobei mit 5 % (1:9) NH4OH-CH3OH/95 CH2Cl2 eluiert wurde. LCMS [M+1]+ 432,1.
  • Beispiel 75
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung von 83 (0,4 g, 0,96 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde unter N2 60 % NaH (46,6 mg, 1,16 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten wurde 2-Bromacetamid (163,3 mg, 1,16 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde gestoppt, indem nach 20 Stunden das DMF verdampft wurde. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (200 ml) gelöst und mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Silikachromatographie gereinigt, wobei mit 4,5 (1:9) NH4OH-CH3OH in 96,5 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff 84 in 25 % Ausbeute zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 476,1.
  • Beispiel 76
    Figure 00950002
  • In einen Kolben, der Beispiel 71 (0,2 g, 0,48 mmol) und Molekularsiebe (0,18 g) in wasserfreiem Toluol (4,5 ml) enthielt, wurde Eisessig (0,3 ml, 5,24 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und aufgearbeitet, indem in einen Scheidetrichter gegossen wurde, der EtOAc und gesättigte NaHCO3 enthielt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Titelverbindung 85 wurde durch Reinigen mittels Flash-Chromatographie erhalten, wobei mit 20 % EtOAc eluiert wurde. Ausbeute: 43 %. Elektrospray-MS [M+1]+ 445,1.
  • Beispiel 77
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung wurde in einem Verfahren analog zu Beispiel 76 unter Verwendung von Propansäure anstelle von Eisessig hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 25 % Ausbeute erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 459,1.
  • Beispiel 78
    Figure 00960002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog zu Beispiel 1, Verfahren 1, Stufe 5, unter Verwendung von Beispiel 62 anstelle von 6 hergestellt. Reinigung durch Flash-Silikachromatographie unter Verwendung von 5 % (1:9) [NH4OH/CH3OH]/95 % CH2Cl2 ergab die Titelverbindung als Feststoff mit einer Ausbeute von 51 %. LCMS [M+1]+ 465,1.
  • Beispiel 79
    Figure 00970001
  • Stufe 1:
    Figure 00970002
  • Eine Lösung von 74 (1,8 g, 4 mmol) in 1,4-Dioxan (17 ml) und 4-Methoxybenzylisocyanat (98 mg, 6 mmol) wurde 4 Stunden unter N2 bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit 10 % wässriger HCl in Dioxan (17 ml) gemischt, danach 5,5 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 15 % NH3-CH3OH (1:9)/85 % CH2Cl2 eluiert wurde, um 86 als weißen Feststoff (1,8 g, 82 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 584.
  • Stufe 2:
    Figure 00970003
  • Eine Mischung aus 86 (1,7 g, 2,91 mmol) in THF (10 ml) und LiAlH4 (1 M in Ether, 3,3 ml, 3,2 mmol) wurde unter N2 30 Minu ten bei 0°C, danach 3 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 2 % NH3-CH3OH (1:9)/98 % CH2Cl2 eluiert wurde, um 87 als weißen Feststoff (1,54 g, 91 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 587,4.
  • Stufe 3:
  • Eine Mischung aus 87 (1,48 g, 2,53 mmol) in CH3CN (33 ml)/H2O (10 ml) und Ce(NH4)2(NO3)6 (5,54 g, 10,1 mmol) wurde 50 Minuten lang unter N2 bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Öl als Rohprodukt erhalten, das danach durch chirale HPLC (Chiralpak® AD) gereinigt wurde, um die Titelverbindungen, Beispiele 79a und 79b, als weißen Feststoff zu ergeben (0,19 g, 16 %). FAB MS [M+1] 467,1.
  • Beispiel 80
    Figure 00980001
  • 89 wurde nach einem zu den Beispielen 61 und 62 analogen Verfahren hergestellt, wobei s-(+)-2-Phenylglycinmethylester-Hydrochlorid anstelle von (s)-N-BOC-4-Fluorphenylglycin in Beispiel 61 verwendet wurde. Eine Mischung von 89 (2,03 g, 5 mmol) in THF (6 ml) und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (1,34 g, 7,5 mmol) wurde 18 Stunden unter N2 bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde eine gelbe Paste als Rohprodukt erhalten, die dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 25 EtOAc/75 % Hexanen eluiert wurde, um die Titelverbindung 90 als Feststoff (1,35 g, 62 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 449,1.
  • Beispiel 81
    Figure 00990001
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 80 (1,2 g, 2,68 mmol) in THF (10 ml) und CH3I (0,45 g, 3,2 mmol) wurde 5 Stunden lang unter N2 bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der danach durch Triturieren mit Ether gereinigt wurde, um die Titelverbindung als blassgelbes Salz zu ergeben (1,5 g, 94 %). FAB MS [M+1] 463,1.
  • Beispiel 82
    Figure 00990002
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 81 (0,3 g, 0,51 mmol) und 7 N NH3 (2 ml, 14 mmol) in CH3OH wurde 4 Tage lang unter N2 bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 9 % NH3-CH3OH (1:9)/91 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (0,19 g, 86 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 432,1.
  • Beispiel 83
    Figure 01000001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 82 analogen Verfahren unter Verwendung von 2 M CH3NH2 in CH3OH anstelle von 7 M NH3 in CH3OH hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 95 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1] 446,1.
  • Beispiel 84
    Figure 01000002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 82 analogen Verfahren unter Verwendung von 2 M Ethylamin in CH3OH anstelle von 7 M NH3 in CH3OH hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 17 % Ausbeute als Feststoff erhalten. FAB MS [M+1] 460,1.
  • Beispiel 85
    Figure 01000003
  • Eine Mischung von 22 (0,3 g, 0,73 mmol) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (87 mg, 0,73 mmol) wurde 18 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei mit 3,5 % NH3-CH3OH (1:9)/96,5 CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als schmutzig weißen Feststoff (180 mg, 60 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 421,1.
  • Beispiel 86
    Figure 01010001
  • Eine Mischung aus 6 (0,4 g, 1 mmol) in Toluol (3 ml) und Essigsäure (0,24 g, 4 mmol) wurde 6 Tage unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Öl als Rohprodukt erhalten, welches durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 5 % NH3-CH3OH (1:9)/95 % CH2Cl2 gereinigt wurde, um die Titelverbindung als HCl-Salz (75 mg, 18 %) zu ergeben, nachdem die reine Verbindung mit 1 Äq. 2 N HCl-Et2O-Lösung behandelt wurde. FAB MS [M+1] 417,1.
  • Beispiel 87
    Figure 01010002
  • Eine Mischung aus 89 (0,4 g, 0,985 mmol) in Toluol (3 ml) und Essigsäure (0,59 g, 9,85 mmol) wurde 40 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Öl als Rohprodukt erhalten, welches durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 3,5 % NH3-CH3OH (1:9)/96,5 % CH2Cl2 gereinigt wurde, um die Titelverbindung als HCl-Salz (0,32 g, 76 %) zu ergeben, nachdem die reine Verbindung mit 1 Äq. 2 N HCl-Et2O-Lösung behandelt wurde. FAB MS [M+1] 431,1.
  • Beispiel 88
    Figure 01020001
  • Die Titelverbindung wurde in einem Verfahren analog zu Beispiel 87 unter Verwendung von Propionsäure anstelle von Essigsäure hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 59 % Ausbeute als HCl-Salz erhalten. FAB MS [M+1] 445,1.
  • Beispiel 89
    Figure 01020002
  • Die Titelverbindung wurde in einem Verfahren analog zu Beispiel 87 unter Verwendung von n-Buttersäure anstelle von Essigsäure hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 88 % Ausbeute als HCl-Salz erhalten. FAB MS [M+1] 459,1.
  • Beispiel 90
    Figure 01020003
  • Die Titelverbindung wurde in einem Verfahren analog zu Beispiel 87 unter Verwendung von N-t-BOC-Glycin anstelle von Essigsäure hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 63 % Ausbeute als HCl-Salz erhalten. FAB MS [M+1] 546,1.
  • Beispiel 91
    Figure 01030001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 76 analogen Verfahren unter Verwendung von Beispiel 62 anstelle von Beispiel 71 hergestellt. Reinigung des Rohmaterials durch Flash-Silikachromatographie unter Verwendung von 5 % (1:9) [NH4OH/CH3OH]/95 % CH2Cl2 ergab die Titelverbindung als Feststoff mit einer Ausbeute von 75 %. LCMS [M+1]+ 463,1.
  • Beispiel 92
    Figure 01030002
  • Stufe 1:
    Figure 01030003
  • Ein flammengetrockneter Kolben wurde mit Verbindung 91 (50 g, 204,8 mmol, 1 Äquiv.) und Paraformaldehyd (6,76 g, 225,3 mmol, 1,1 Äquiv.) beschickt. Die feste Mischung wurde mit einer Heizpistole unter N2 gelöst, bis die Lösung homogen war, ungefähr 20 Minuten. Die Lösung wurde auf RT abkühlen gelassen. Bei RT wurde mit einer raschen Geschwindigkeit HBr-Gas in die Lösung perlen gelassen. Die Umsetzung wurde 2,5 Stunden fortgesetzt. Die Phasen wurden getrennt, die obere Phase wurde mit Hexan (150 ml) verdünnt und jegliche wässrigen Überreste entfernt. Die Hexanphase wurde über Nacht über MgSO4 getrock net, danach filtriert und konzentriert. Kurzwegdestillation (Hochvakuum, 75°C) ergab reines 92 (67,86 g, 98 %) als klares Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 4,85 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
  • Stufe 2:
    Figure 01040001
  • Verbindung 93 (100 g, 496 mmol, 1 Äquiv.) wurde in einem Kaltwasserbad bei 10 bis 16°C über einen Zeitraum von 15 Minuten zu CH3NH2 (160 ml, 40 % in H2O, 4 Äquiv.) gegeben. Die Lösung wurde nach vollständiger Zugabe auf RT erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 98:2 EtOAc/CH3OH überwacht. Am Ende wurde die Reaktion mit Salzlösung (25 % in H2O, 500 ml) gequencht. Die Lösung wurde mit 1:1 THF/EtOAc (4 × 400 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Hochvakuum getrocknet, um 94 (79,47 g, 98 %) zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 165,0.
  • Stufe 3:
    Figure 01040002
  • Eine Mischung aus 94 (79,44 g, 483,8 mmol, 1 Äquiv.), Pentan (550 ml) und Trimethylacetaldehyd (65,7 ml, 604,8 mmol, 1,25 Äquiv.) wurde in einem System, das mit einem Kühler, einer Dean-Stark-Falle und N2-Einlass ausgestattet war, auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde 3 Stunden erwärmt, und die Suspension löste sich. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und über Nacht (16 Stunden) gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, erneut in CH3OH (140–150 ml) gelöst, 30 Minuten in einem Eisbad gekühlt, und danach wurde gesättigte HCl-CH3OH (300 ml) langsam im Verlauf von 30 Minuten über einen Tropftrichter zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C gerührt, danach unter N2 über Nacht auf RT erwärmt und im Hochvakuum konzentriert, um ein rohes gelbes Öl (109,1 g) zu ergeben. Das Öl wurde erneut in CH2Cl2 (800 ml) gelöst und mit 25 % K2CO3 (Gew./Gew., 400 ml) gewaschen. Der wässrige Anteil wurde wiederum mit CH2Cl2 (400 ml × 2) gewaschen. Die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um einen gelben Feststoff (98,7 g) zu ergeben. Der rohe Feststoff wurde aus heißem MTBE (300 ml) umkristallisiert, danach auf 0°C abgekühlt, um 95 als weißen Feststoff (54,88 g, 49 %) zu ergeben. Die Mutterlauge enthielt noch Produkt, das durch eine weitere Umkristallisation oder durch Chromatographie isoliert werden könnte. Elektrospray-MS [M+1]+ 451,1.
  • Stufe 4:
    Figure 01050001
  • Alle Reagenzien wurden vor Gebrauch unter Ar vom Sauerstoff befreit. 95 (42,5 g, 181 mmol, 1 Äquiv.) wurde in trockenem THF aus einer Destillieranlage (550 ml) gelöst, während mit einem mechanischen Rührer gerührt wurde. Die Lösung wurde in Trockeneis/Aceton auf ungefähr –70°C abgekühlt, und im Verlauf von 20 Minuten wurde eine Lösung von 1,5 M LDA·THF in Cyclohexan (124,3 ml, 186,5 mmol, 1,03 Äquiv.) zugegeben. Die resultierende dunkelorange/braune Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C rühren gelassen. Bromid 92 (64,0 g, 190 mmol, 1,05 Äquiv.) wurde langsam im Verlauf von 20 Minuten mittels Spritze zugegeben. Die Lösung wurde bei –78°C gerührt und durch DC in 4:1 Hex/EtOAc überwacht. Die Reaktion war nach 2 Stunden abgeschlossen. Die Reaktion wurde unter kräftigem Rühren bei –78°C mit gesättigter wässriger NH4Cl (300 ml) gequencht und danach auf RT erwärmt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit H2O (2 × 150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (300 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um einen rohen hellgelben Feststoff (32,63 g) zu ergeben, der aus heißem Pentan umkristallisiert wurde, um 96 (33,66 g) zu ergeben. Die Mutterlauge wurde erneut zu einem orangen Feststoff konzentriert und aus Pentan (150 ml) umkristallisiert, um weitere 10,50 g Produkt (Gesamtausbeute = 44,16 g, 50 %) zu ergeben. Die Mutterlauge (46,7 g, ungefähr 50 % rein gemäß NMR) enthielt noch Ausgangsprodukt, das isoliert werden könnte. Elektrospray-MS [M+1]+ 489,1.
  • Stufe 5:
    Figure 01060001
  • Zu einer Lösung von 96 (33,58 g, 68,76 mmol, 1 Äquiv.) in CH3OH (300 ml) wurde tropfenweise unter Rühren konzentrierte HCl (300 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 95°C erwärmt und kräftig gerührt, und wurde über Nacht gerührt und geheizt. Die Umsetzung wurde durch DC überwacht. Am Ende wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in CH2Cl2 (750 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit 25 % wässriger K2CO3 (ungefähr 350 ml) bis pH 12 behandelt. Die Mischung wurde filtriert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 25 % wässriger K2CO3 (500 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit CH2Cl2 (750 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und zu einem gelben Öl konzentriert. 1H-NMR zeigte reines 97 (29,20 g, 100 %). 1H NMR (CDCl3) δ 2,04 (s, 2H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,26–7,36 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
  • Stufe 6:
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Verfahren ähnlich Beispiel 61, Stufen 6 und 7, aus 97 hergestellt.
  • Beispiel 93
    Figure 01070001
  • Stufe 1:
    Figure 01070002
  • Ein flammengetrockneter Kolben wurde mit 98 (5,10 g, 20,1 mmol, 1,0 Äq.) und wasserfreiem Toluol (56 ml) beschickt. Diese trübe Lösung wurde auf 140–150°C erwärmt. 36 ml trockenes Toluol wurden azeotrop durch eine Dean-Stark-Falle mit Luftkühler destilliert. Es wurden weitere 36 ml Toluol zugesetzt. Diese azeotrope Destillation wurde drei Mal wiederholt, um sicherzustellen, dass 98 vollkommen trocken war. Nachdem die dritte azeotrope Destillation erfolgt war, wurden weitere 36 ml wasserfreies Toluol zugefügt. Die Lösung wurde auf RT ab kühlen gelassen. Innerhalb von 5 Minuten wurde mittels Spritze 99 (1,90 ml, 13,5 mmol, 0,67 Äqu.) zugegeben. Etwa 6 Minuten nach Ende der Zugabe bildete sich weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt, danach wurden 36 ml Toluol abdestilliert. Es wurden weitere 36 ml trockenes Toluol zugefügt und wieder abdestilliert. Die Destillation wurde ein weiteres Mal wiederholt, und 20 ml 1,0 M 100 (CBS Katalysator B-Me-4(S)-Lösung in Toluol) wurden hergestellt. Die fast farblose Lösung kann direkt zur CBS-Reduktion verwendet werden.
  • Stufe 2:
    Figure 01080001
  • 101 (102,14 g, 0,4 Mol, 1,0 Äq.) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (780 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde in einen trockenen Tropftrichter überführt. Ein ofengetrockneter 3 L Kolben wurde auf –20°C abgekühlt, und 20 ml 102-Toluollösung wurden mittels Spritze zugegeben, anschließend 40 ml 10,0–10,3 M Boran-Methylsulfid-Komplex. Dann wurde im Verlauf von 2 Tagen tropfenweise durch den Tropftrichter die 101-Lösung zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf –20°C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion mit DC in 4:1 Hexan/EtOAc überwacht. Als 101 vollständig verbraucht war, wurden langsam 250 ml CH3OH zugegeben, und Wasserstoffgas wurde abgegeben. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Et2O (500 ml) gelöst, danach wurden 45 ml 2,0 M HCl in Et2O langsam bei –20°C zugegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und 30–40 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um 101,5 g weißen Feststoff 102 (Ausbeute 98,7 %) zu ergeben. Chirale HPLC an einer chiralen OD (Chiralcel)-Säule (Hexan/IPA = 98/2) zeigte 94,6 % ee.
  • Stufe 3:
    Figure 01090001
  • 103 wurde nach einem Verfahren analog zu Beispiel 92, Stufe 1, unter Verwendung von 102 anstelle von 91 hergestellt.
  • Stufe 4:
    Figure 01090002
  • Aminoamid 104 (14,14 g, 32,55 mmol, 1 Äquiv.) (hergestellt in einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 92 beschrieben, wobei 92 in Stufe 4 durch 103 ersetzt wurde) wurde in trockenem CH2Cl2 (120 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, und Cyclosulfonylisocyanat (2,84 ml, 32,55 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt und danach zu einem weißen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in 1,4-Dioxan (120 ml) und 3 N wässriger HCl (120 ml) gelöst, danach 5 Stunden bei 90°C gerührt, danach bei RT über Nacht. Die Lösung wurde mit H2O (250 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 400 ml) verdünnt. Die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um einen rohen weißen Schaum (15,80 g) zu ergeben. Der Schaum wurde durch Pfropfenchromatographie an einem 600 ml Frittentrichter gereinigt, wobei mit 2:1 Hex/EtOAc eluiert wurde. Die Fraktionen 2 bis 8 wurden aufgefangen und konzentriert, um reines 105 (10,26 g, 71 %) zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 447,1.
  • Stufe 5:
  • AlCl3 (12,2 g, 91,4 mmol, 4 Äquiv.) wurde in einen Kolben gegeben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war. Der Kolben wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1 M LAH in Ether (68,6 ml, 68,6 ml, 3 Äquiv.) langsam zugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung von Hydantoin 105 (10,2 g, 22,85 mmol, 1 Äquiv.) in 150 ml trockenem THF mittels Kanüle zugegeben. Die Lösung wurde auf RT erwärmt und 41 Stunden gerührt. Die Lösung wurde erneut auf 0°C abgekühlt und H2O (20 ml) zugefügt, danach 15 % wässrige NaOH (Gew./Gew., 20 ml), gefolgt von H2O (60 ml). Die Zweiphasenlösung wurde 30 Minuten gerührt. Die gesamte gebildete Emulsion wurde mit 1 N HCl (ungefähr 300–400 ml) gelöst und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (500 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit H2O (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Rohmaterial (9,86 g) zu ergeben. Das Rohmaterial wurde zuerst durch Pfropfenchromatographie an einem 2 L Frittentrichter gereinigt, wobei mit 1:1 Hex/EtOAc, danach 98:2 EtOAc eluiert wurde, um 8,0 g Material zu ergeben, das noch 3 % einer weniger polaren Verunreinigung enthielt. Der Feststoff wurde aus heißem MTBE (30 ml) umkristallisiert, um reines Beispiel 93 (6,5 g, 79 %) zu liefern. FAB MS [M+1]+ 433,1.
  • Beispiel 94
    Figure 01110001
  • Stufe 1:
    Figure 01110002
  • 104 (3,0 g, 6,63 mmol, 1 Äquiv.) (hergestellt analog zu dem in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren) wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Et3N (2,78 ml, 19,89 mmol, 3 Äquiv.), gefolgt von Triphosgen (787 mg, 2,65 mmol, 0,4 Äquiv.) wurden zugegeben und die Lösung rühren und auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktion war gemäß Bestimmung mit DC nach 2 Stunden abgeschlossen. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3 (100 ml) gequencht und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Biotage-Chromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2 eluiert wurde, um 2,024 g (64 %) 106 zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 479,1.
  • Stufe 2:
  • 106 (919 mg, 1,92 mmol, 1 Äquiv.) wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Eine 1 M Lösung von LAH in Et2O (1,92 ml, 1,92 mmol, 1 Aquiv.) wurde langsam zugegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und war nach 2 Stunden abgeschlossen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Wasser (3 ml), gefolgt von 15 % wässriger NaOH (3 ml) und danach weiterem Wasser (10 ml) wurden langsam zugegeben. Die Emulsion wurde mit 1 M HCl aufgelöst, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um Rohprodukt (914 mg) zu ergeben. Biotage-Chromatographie, wobei mit 98:2 CH2Cl2/CH3OH (NH3) eluiert wurde, ergab eine 3:2 Mischung von Diastereomeren (798 mg) (87 %). Präparative HPLC mit 50 mg Produkt unter Verwendung einer Chiralcel OD Säule, wobei mit 85:15 Hex/IPA eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (tr = 6,4 Min), ein weißes Pulver (12,7 mg, 51 %, 98 % de). HRMS [M+1]+ 481,1362.
  • Beispiel 95
    Figure 01120001
  • Die Titelverbindung wurde aus 106 nach dem Verfahren von Beispiel 94 hergestellt. Präparative HPLC mit 50 mg Produkt unter Verwendung einer Chiralcel OD Säule, wobei mit 85:15 Hex/IPA eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (tr = 8,2 Min) als klares Öl (17,5 mg, 70 %, 78 % de). HRMS [M+1]+ 481,1362.
  • Beispiel 96
    Figure 01120002
  • Eine 2:3 Diastereomerenmischung der Beispiele 94 und 95 (100 mg, 0,208 mmol, 1 Äquiv.) wurde in CH2Cl2 (2 ml) gelöst und mit NaSCH3 (29,2 mg, 0,416 mmol, 2 Äquiv.) behandelt. Die Suspension wurde mit konzentrierter HCl (4–5 Tropfen) behandelt und bei RT gerührt. Die Reaktion war gemäß Bestimmung mit DC nach 30 Minuten abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Biotage-Chromatographie gereinigt, wobei mit 1:1 Hex/EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung (92,1 mg, 87 %) als 1:1 Mischung von Diastereomeren zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 511,1.
  • Beispiel 97
    Figure 01130001
  • Eine 2:3 Diastereomerenmischung der Beispiele 94 und 95 (100 mg, 0,208 mmol, 1 Äquiv.) wurde in CH3OH (3 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter HCl in CH3OH (14 Tropfen) behandelt. Diese wurde auf RT erwärmt und bis zum Abschluss (24 Stunden) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 (30 ml) und danach Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Die Rohmischung wurde durch Biotage-Chromatographie gereinigt, wobei mit 3:2 EtOAc/Hex (2 % NH3) eluiert wurde, um ein Produkt als 3:2 Mischung von Diastereomeren zu ergeben. Isolation durch präparative HPLC an einer Chiralcel OD Säule, wobei mit 95:5 Hex/IPA eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (tR = 6, 7 Minuten) (29 mg, 28 %). HRMS [M+1]+ 495,1419.
  • Beispiel 98
    Figure 01140001
  • Stufe 1:
    Figure 01140002
  • Eine Lösung von K2CO3 (31,0 g, 187,5 mmol, 3 Äquiv.), K3Fe(CN)6 (61,75 g, 187,5 mmol, 3 Äquiv.), (DHQ)2PHAL (2,44 g, 3,13 mmol, 0,05 Äquiv.) und K2OsO4·2H2O (1,16 g, 3,13 mmol, 0,05 Äquiv.) in t-BuOH/H2O 1:1 (750 ml) wurde gerührt und auf 0°C abgekühlt. Die Suspension wurde mit 107 (11,25 ml, 62,5 mmol, 1 Äquiv.) behandelt und 3,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Na2SO3 (95 g, 750 mmol, 12 Äquivalente) behandelt und auf RT erwärmt. Die biphasige Lösung wurde getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (500 ml) extrahiert. Kombinierte organische Fraktionen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus einem Minimum an 1,2-Dichlorethan umkristallisiert, um 108 (14,12 g, 83 %) als weißen Feststoff zu ergeben 1H NMR (CD3OD) δ 3,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,99 (s, 2H).
  • Stufe 2:
    Figure 01140003
  • Eine Mischung aus 108 (4,0 g, 14,6 mmol, 1 Äquiv.) und Dibutylzinnoxid (3,64 g, 14,6 mmol, 1 Äquiv.) in Toluol (60 ml) wurde unter einer Dean Stark-Falle 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Zu diesem Feststoff wurde CsF (4,30 g, 28,32 mmol, 1,94 Äquiv.) gegeben und die Mischung über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurde Benzylbromid (3,0 ml, 25,11 mmol, 1,72 Äquiv.) in trockenem DMF (60 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, in EtOAc (200 ml) aufgenommen und der Feststoff abfiltriert. Die organischen Materialien wurden mit Wasser (4 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Biotage-Chromatographie gereinigt, wobei mit 9:1 Hex/EtOAc -> 4:1 Hex/EtOAc eluiert wurde, um 109 (4,15 g, 78 %) als blassgelbes Öl zu ergeben. FAB MS [M+1]+ 363,0.
  • Stufe 3:
    Figure 01150001
  • NaH (834 mg, 20,85 mmol, 1,1 Äquiv.) wurde unter N2 zu einer gerührten Lösung von 109 (6,90 g, 18,95 mmol, 1 Äquiv.) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, danach auf 0°C abgekühlt. Tropfenweise wurde MOMBr (2,63 g, 21,06 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben. Die Lösung wurde auf RT erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die weiße Mischung wurde durch einen Celitepfropfen filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 110 (7,90 g, > 95 %) als reines gelbes Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 3,36 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,61 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,75 (d, 6,6 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21–7,31 (m, 5H), 7,82 (s, 1H), 7,83 (s, 2H).
  • Stufe 4:
    Figure 01160001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 110 (5,85 g, 14,33 mmol, 3 Äquiv.) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine Lösung von 1 M BBr3 in CH2Cl2 (1,64 ml, 1,64 mmol, 1 Äquiv.) gegeben. Die Lösung wurde auf RT erwärmt und 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem rohen braunen Öl 111 konzentriert (6,1 g, 93 %), das in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 5:
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 92 analogen Verfahren unter Verwendung von 111 anstelle von 92 für Stufe 4 hergestellt.
  • Beispiel 99
    Figure 01160002
  • Das Produkt aus Beispiel 92 (0,25 g, 0,59 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde in 4 ml trockenem DMF aufgenommen und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. NaH (60 % Dispersion in Mineralöl) (0,0179 g, 0,59 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die Lösung wurde auf RT erwärmt und 45 Minuten gerührt. CH3I (0,053 ml, 0,66 mmol, 1,1 Äquiv.) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 4:1 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion kam nicht bis zur Vollständigkeit, daher wurde mit H2O (3 × 15 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Reinigung unter Verwendung von Biotage-Chromatographie mit 60/40 Hexan/EtOAc ergab die Titelverbindung (0,127 g, 50 %). MS [M+1]+ 433,1.
  • Beispiel 100
    Figure 01170001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren ähnlich Beispiel 99 unter Verwendung des Produkts von Beispiel 2B anstelle von Beispiel 92 hergestellt. MS [M+1]+ 451,1.
  • Beispiel 101
    Figure 01170002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren ähnlich Beispiel 99 unter Verwendung von Ethyliodid anstelle von CH3I hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS [M+1]+ des Rohmaterials 447,1.
  • Beispiel 102
    Figure 01180001
  • Stufe 1:
    Figure 01180002
  • 74 (6,0 g, 13,7 mmol, 1,0 Äq.), Ba(OH)2 (20,8 g, 65,9 mmol, 4,8 Äquiv.) und H2O (50 ml) wurden in einer Hochdruckbombe kombiniert, die mit einem Rührstäbchen ausgestattet war. Sie wurde 64 Stunden auf 165°C erwärmt, und danach wurde die Temperatur auf 180°C erhöht. Die Bombe wurde weitere 3 Tage erhitzt, danach abgekühlt, und das Rohprodukt wurde mit CH3OH (NH3) behandelt, um das gehärtete Rohmaterial in Lösung zu überführen. Die Masse löste sich allmählich, wobei jedes Mal (40–50) ml Portionen mit Schallbehandlung verwendet wurden. Die resultierende trübe Lösung wurde filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde dann in Ether gelöst, filtriert und konzentriert, um den blassgelben Feststoff 112 (6,2 g, > 95 %) zu ergeben.
  • Stufe 2:
    Figure 01180003
  • Eine Lösung von LiBH4 (0,01 g, 0,46 mmol, 2,09 Äquiv.) wurde mit TMSCl (0,115 ml, 0,91 mmol, 4,0 Äquiv.) behandelt. Nach 5 Minuten wurde 112 (0,1 g, 0,227 mmol, 1,0 Äquiv.) als Pulver zugegeben und die Mischung 18 Stunden gerührt. Sie wurde mit DC 70:10:20 (EtOAc:Et3N:CH3OH) überwacht. Am Ende wurde die Reaktion mit 5 ml CH3OH gequencht und eine weitere Stunde gerührt. Reinigung durch Biotage in 97:3 CH2Cl2/CH3OH (NH3) ergab das Produkt 113 (0,65 g, 67 %)
  • Stufe 3:
  • Eine Lösung von 113 (0,63 g, 0,148 mmol, 1,0 Äquiv.) in trockenem CH2Cl2 (4 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,077 ml, 0,444 mmol, 3,0 Äquiv.) und anschließend mit Triphosgen (0,0176 g, 0,059 mmol, 0,4 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei RT gerührt. Überwachung mittels DC 2/1 Hexan/EtOAc zeigte den Abschluss der Reaktion. Das Rohprodukt wurde mit Biotage-Chromatographie gereinigt, wobei mit 98/2 CH2Cl2/CH3OH eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,58 g, 86 %). MS [M+1]+ 452.
  • Beispiel 103
    Figure 01190001
  • Stufe 1:
    Figure 01190002
  • Zu der Lösung von 104 (0,225 g, 0,518 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde 2-Methylthiophenylisocyanat gegeben, und die resultierende Lösung wurde 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Dioxan/25 % HCl (4 ml, 2:1, Vol./Vol.) behandelt und über Nacht auf 90°C erwärmt. Nachdem die Lösung auf RT abgekühlt worden war, wurde sie mit EtOAc und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit drei Mal EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurde mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie ergab 114 (0,265 g, 95 %). Elektrospray-MS [M+1]+ 569,1.
  • Stufe 2:
  • Zu festem AlCl3 (346,7 mg, 2,6 mmol) wurde bei 0°C unter N2 LiAlH4 (2,03 ml, 1 M in Et2O, 2,03 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 114 (320 mg) in THF (19 ml) mittels Kanüle tropfenweise in die Hydridsuspension gegeben. Die Lösung wurde nach 5 Minuten auf 23°C erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt mit 10 ml gesättigtem Natriumkaliumtartrat gequencht, 2 Stunden bei 23°C gerührt, danach zwischen Wasser und EtOAc partitioniert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert.
  • Stufe 3:
  • Eine Lösung des rohen Hydroxyharnstoffs aus Stufe 2 in CH2Cl2 (3 ml) wurde mit Triethylsilan (1,5 ml) behandelt, anschließend TFA (0,178 ml) zugegeben, über Nacht gerührt, weiter mit TFA (0,098 ml) behandelt und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, danach erneut in CH2Cl2 gelöst und 2 Stunden mit festem K2CO3 gerührt. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie ergab den Titelharnstoff. Elektrospray-MS [M+1]+ 555,1.
  • Beispiele 104–111
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 103 unter Verwendung des entsprechenden Isocyanats hergestellt.
  • Figure 01210001
  • Beispiele 112–113
    Figure 01210002
  • Figure 01220001
  • Stufe 1:
    Figure 01220002
  • 104 (1,26 g, 2,9 mmol) wurde bei 0°C in CH2Cl2 (58 ml) gelöst, anschließend Et3N (1,2 ml, 8,7 mmol) zugegeben. Triphosgen (0,35 g, 1,13 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit EtOAc verdünnt, mit 5 % HCl (wässrig), halbgesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, danach über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um 115 (1,31 g, 98 %) zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich Beispiel 94, Stufe 2, wurde eine Mischung der Beispiele 112 und 113 hergestellt. Trennung durch Silikagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Hexan zu EtOAc/NEt3 9:1 ergab die Titelverbindungen.
  • Beispiele 114–115
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 103, Stufen 1–2, wobei Stufe 3 weggelassen wurde, und unter Verwendung des entsprechenden Isocyanats hergestellt.
  • Figure 01220003
  • Figure 01230001
  • Beispiele 116–117
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 96 unter Verwendung von 116 zur Herstellung von Beispiel 116 und Beispiel 115 zur Herstellung von Beispiel 117 anstelle der Hydroxyharnstoffe der Beispiele 94 und 95 hergestellt.
  • Figure 01230002
  • Beispiele 118–119
    Figure 01230003
  • Zu der Alkoholmischung der Beispiele 112 und 113 wurde gesättigte trockene HCl in CH3OH (5 ml, auf –20°C vorgekühlt) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 23°C gerührt, da nach in 10 % Na2CO3 (25 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (30 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie ergab eine untrennbare Mischung zweier Methylether. Die Mischung wurde danach mit HPLC unter Verwendung von Chiralpak OD getrennt, wobei mit (95;5) Hexan/iPA getrennt wurde. Elektrospray-MS [M+1]+ 477,1.
  • Beispiel 120
    Figure 01240001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 103 (170 mg, 0, 306 mmol) in CH2Cl2 wurde festes Oxon (1,14 g, 17,4 mmol) gegeben, die resultierende Suspension wurde 20 Stunden lang kräftig gerührt, danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie ergab die Titelverbindung. Elektrospray-MS [M+1]+ 571,1.
  • Beispiel 121
    Figure 01240002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 120 in CH2Cl2 wurde m-CPBA gegeben, und die resultierende Lösung wurde 30 Stunden ge rührt, danach mit NaHCO3-Lösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie ergab die Titelverbindung. Elektrospray-MS [M+1]+ 587,1.
  • Beispiel 122
    Figure 01250001
  • Zu Beispiel 92 (0,150 g, 0,36 mmol), CsF (0,109 g, 0,72 mmol) in DMF (3,5 ml) wurde bei 0°C NaH (0,018 g; 60 % in Mineralöl) zugegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde 2,5-Difluorbenzonitril (0,0587 g, 0,0378 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert und die kombinierte organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie ergab die Titelverbindung (0,051 g, 26 %). Elektrospray-MS [M+1]+ 538,1.
  • Beispiel 123
    Figure 01250002
  • In einem Verfahren ähnlich Beispiel 122 wurde 4-F-Phenylmethylsulfon anstelle von 2,5-Difluorbenzonitril verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 573,1.
  • Beispiel 124
    Figure 01260001
  • In einem Verfahren ähnlich Beispiel 122 wurde 2-F-Pyridin anstelle von 2,5-Difluorbenzonitril und Beispiel 1 anstelle von Beispiel 92 verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 496,1.
  • Beispiel 125
    Figure 01260002
  • In einem Verfahren ähnlich Beispiel 122 wurde 2-F-Pyridin anstelle von 2,5-Difluorbenzonitril anstelle von Stufe 1 verwendet, gefolgt von einem Verfahren ähnlich demjenigen, das in Beispiel 121 verwendet wurde, zur Oxidation zu dem N-Oxid, um die Titelverbindung zu erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ 512,1.
  • Beispiele 126–127
    Figure 01270001
  • Stufe 1:
    Figure 01270002
  • Eine Mischung von Hydantoin (hergestellt aus 97 unter Verwendung von Verfahren ähnlich Beispiel 61, Stufe 6) (5,0 g, 11,6 mmol, 1 Äquiv.) und p-Methoxybenzylisocyanat (2,5 ml, 17,4 mmol, 1,5 Äquiv.) in trockenem Dioxan (20 ml) wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt, danach wurde 3N wässrige HCl (20 ml) zugefügt und die Mischung 14 Stunden lang bei 90°C gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml EtOAc gegossen und mit H2O (2 × 125 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 6,5 g des rohen racemischen 116 zu ergeben.
  • Stufe 2:
    Figure 01270003
  • LiAlH4 (35 ml 1M Lösung in Ether, 35 mmol, 3 Äquiv.) wurde bei 0°C langsam zu AlCl3 (6,3 g, 47,06 mmol, 4 Äquiv.) gegeben und 10 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 116 (6, 5 g, 11,76 mmol, 1 Äquiv.) in trockenem THF (70 ml) vorsichtig zugegeben. Nachdem die Mischung 2,5 Stunden lang bei 23°C gerührt worden war, wurde sie auf 0°C abgekühlt, langsam mit 30 ml gesättigtem wässrigem Natriumkaliumtartrat gequencht und 14 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung unter Verwendung von 400 ml Siliciumdioxid und Eluieren mit 2/1 Hexan/EtOAc lieferte 4,62 g des Produkts als weißen Feststoff.
  • Stufe 3:
  • Zu einer Suspension von 117a/b (4,62 g, 8,33 mmol, 1 Äquiv.) in CH3CN/Wasser (150 ml, 2:1) wurde bei RT Cer(IV)ammoniumnitrat (18,27 g, 33,33 mmol, 4 Äquiv.) gegeben. Nachdem die Mischung eine Stunde bei 23°C gerührt worden war, wurde sie in 300 ml EtOAc/150 ml gesättigte wässrige NaHCO3 gegeben und durch eine Fritte filtriert. Die organische Phase wurde isoliert, die wässrige Phase mit EtOAc (1 × 300 ml) gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung mit dem Siotage-Silikagelsystem, wobei mit 1/1 Hexan/EtORc, 1 L, anschließend mit 5 % CH3OH/EtORc, 1 L, eluiert wurde, lieferte 2,0 g des Produkts als Mischung von zwei Isomeren. HPLC-Trennung an einer Chiralpak AD Säule, wobei mit (90/10) Hexan/IPA-Mischung eluiert wurde, ergab Beispiel 127. FAB (M+1) = 435,0 und Beispiel 126, FAB, (M+1) = 435,0.
  • Beispiele 128–129
    Figure 01290001
  • Stufe 1:
  • Eine Mischung von 105 (0,976 g, 2,19 mmol, 1 Äquiv.), K2CO3 (0,453 g, 3,28 mmol, 1,5 Äquiv.) in trockenem DMF (10 ml) wurde 30 Minuten bei RT gerührt. p-Methoxybenzylchlorid (0,34 mol, 2,5 mmol, 1,15 Äquiv.) wurde in einer Portion zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 14 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde dann in EtOAc (150 ml) gegossen und mit H2O (3 × 100 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,27 g des rohen Produkts zu ergeben. Es wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2:
  • Das Produkt aus Stufe 1 wurde unter Verwendung von Verfahren ähnlich den Beispielen 126 und 127, Stufen 2–3, unter Verwendung von LAH anstelle von ALH/AlCl3 in Stufe 2 in Beispiele 128 und 129 umgewandelt, um 0,14 g der Produkte zu liefern, die als Mischung von zwei Isomeren erhalten wurden. HPLC-Trennung an einer Chiralpak AD Säule unter Verwendung von (85/15) Hexan/IPA-Mischung ergab 80 mg (29 % Ausbeute) von Beispiel 129, FAB, (M+1) 449,2 und 30 mg (11 % Ausbeute) Beispiel 128 FAB, (M+1) 449,2.
  • Beispiel 130
    Figure 01300001
  • Stufe 1:
    Figure 01300002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 93 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 Äquiv.) in trockenem DMF (0,5 ml), gekühlt auf 0°C, wurde langsam POCl3 (0,024 ml, 0,254 mmol, 1,1 Äquiv.) gegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt, 30 Minuten gerührt und in 5 g Eis gegossen. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaCl (100 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie über 200 ml Silika unter Verwendung von (1) 4/1 Hex/EtOAc und (2) 1/1 Hex/EtOAc ergab 0,070 g (66 % Ausbeute) 118 als Feststoff. MS (M+1) 461,1.
  • Stufe 2:
    Figure 01300003
  • 118 (0,1 g, 0,22 mmol, 1,0 Äquiv.) und Lawesson's Reagenz (0, 044 g, 0, 108 mmol, 0, 5 Äquiv.) in Toluol (1 ml) wurden eine halbe Stunde auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde ver dampft und der Rückstand mit Biotage-Chromatographie unter Verwendung von 15 % EtOAc/Hexan gereinigt, um 119 als gelben Schaum zu erhalten, 0,085 g (81 % Ausbeute).
  • Stufe 3:
  • 119 (0,3 g, 0,626 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde bei RT in CH2Cl2 (3 ml) aufgenommen. DAST (0,17 ml, 1,25 mmol, 2,0 Äquiv.) wurde langsam zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde langsam mit gesättigter wässriger NaHCO3 (5 ml) gequencht, die Mischung wurde in gesättigte wässrige NaHCO3 (100 ml) gegossen und CH2Cl2 (100 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Biotage-Chromatographie unter Verwendung von 4/1 Hex/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung, 0,080 g (27 Ausbeute) zu erhalten. MS (M+1) = 483,1.
  • Beispiel 131
    Figure 01310001
  • Unter Verwendung von Verfahren ähnlich Beispiel 130, wobei Beispiel 93 durch Beispiel 92 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Elektrospray-MS [M+1]+ 469,1.
  • Beispiel 132
    Figure 01310002
  • Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102, wobei in Stufe 1 74 durch 97 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Elektrospray-MS [M+1]+ 434,1.
  • Beispiel 133
    Figure 01320001
  • Beispiel 93 (0,633 g, 1,465 mmol, 1,0 Äquiv.), Lawesson's Reagenz (0,81 g, 2,04 mmol, 1,37 Äquiv.) und Toluol (12 ml) wurden eine 1,5 Stunden auf 85°C erwärmt, danach auf RT abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silikagelchromatographie unter Verwendung von 15 % EtOAc/Hex, danach 10 EtOAc/CH2Cl2 gereinigt, um 0,61 g (93 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. MS (M+1) = 449,1.
  • Beispiel 134
    Figure 01320002
  • Ein Verfahren ähnlich demjenigen, das in Beispiel 133 bereitgestellt wurde, wobei Beispiel 92 anstelle von Beispiel 93 verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung. MS (M+1) = 435,1.
  • Beispiele 135–139
  • Die Verbindungen wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie jenen, die in Beispiel 99 verwendet wurde, unter Verwendung von Beispiel 92 und dem entsprechenden Alkyliodid hergestellt. Für Beispiel 139 wurde Beispiel 76 als cyclischer Ausgangsharnstoff verwendet.
  • Figure 01330001
  • Beispiele 140–141
    Figure 01330002
  • Die Titelverbindungen wurden unter Verwendung von Verfahren ähnlich jenen in Beispiel 94 unter Verwendung von Ethylisocyanat anstelle von Methylisocyanat hergestellt. Reinigung mittels HPLC (Chiralpak AD Säule unter Verwendung von 98/2 Hex/Isopropanol) lieferte Beispiel 140, MS [M+1]+ 477,1 und Beispiel 141 MS [M+1]+ 477,1.
  • Beispiel 142
    Figure 01330003
  • Beispiel 133 (0,61 g, 1,36 mmol, 1,0 Äquiv.) in THF (20 ml) wurde mit CH3I (0,10 ml, 1,63 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt, 14 Stunden lang gerührt, danach konzentriert. Das Rohmaterial wurde in CH3OH (20 ml) gelöst, mit NH2CN (0,37 g, 8,84 mmol, 6,7 Äquiv.) behandelt und 14 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und durch Silikagelchromatographie unter Verwendung 1/1 EtOAc/Hex gereinigt, um die Titelverbindung, 0,1 g (17 % Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. MS (M+1) = 457,1.
  • Beispiel 143
    Figure 01340001
  • Zu Beispiel 92 (2,0 g, 4,78 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C NaNO2 (0,39 g, 5,7 mmol) in H2O, danach langsam H2SO4 (konz.) (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Sie wurde dann mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 448,1.
  • Beispiel 144
    Figure 01340002
  • Zu Beispiel 143 (0,95 g, 2,1 mmol) in Et2O (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise LiAlH4 (4,2 ml, 1 M in Et2O) gegeben. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Sie wurde mit gesättigter K,Na-Tartratlösung gequencht und dann zwischen Wasser und EtOAc partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 434,1.
  • Beispiel 145
    Figure 01350001
  • Zu Beispiel 144 (0,3 g, 0,69 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde 2,5-Dimethoxy-3-tetrahydrofuran (3 ml) gegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Sie wurde auf 23°C abgekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die organischen Phasen wurden mit NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Ein N2-Strom wurde in den Rückstand eingeleitet, um überschüssiges 2,5-Dimethoxy-3-tetrahydrofuran zu entfernen. Das Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ +484,1.
  • Beispiel 146
    Figure 01350002
  • Beispiel 144 (0,65 g, 1,5 mmol) in Pyridin (15 ml) wurde unter vermindertem Druck bei 50°C unter Verwendung eines Wasserbads konzentriert. Das Verfahren wurde zwei Mal wiederholt. Der Rückstand wurde mit 1,2-Diformylhydrazin (0,34 g, 3,6 mmol) behandelt, anschließend wurden Pyridin (7,5 ml), Et3N (1,5 ml) und TMSCl (3 ml) zugegeben. Die dicke Paste wurde 65 Stunden unter N2 auf 80°C erwärmt, danach unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelben Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Weitere Reinigung mit Biotage und anschließende präparative DC ergab die Titelverbindung. Elektrospray-MS [M+1]+ +486,1.
  • Beispiel 147
    Figure 01360001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 73 analogen Verfahren unter Verwendung von 89 anstelle von 6 hergestellt. Die Titelverbindung wurde in 95 % Ausbeute erhalten. Elektrospray-MS [M+1]+ +432,1.
  • Beispiel 148
    Figure 01360002
  • Zu einer gekühlten Lösung von Beispiel 147 (0,3 g, 0,70 mmol), DEC (0,14 g, 0,73 mmol), HOBT (0,1 g, 0,74 mmol) und Na2SO4 (0,59 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (4,5 ml) wurden Eisessig (0,05 ml, 0,87 mmol) und anschließend Et3N (0,1 ml, 0,72 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei RT reagieren gelassen, danach mit Salzlösung gequencht. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (50 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert. Die reine Titelverbindung wurde durch Flash-Chromatographie erhal ten, wobei mit 2 % (1:9) NH4OH-CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde, um das Endprodukt in 39 % Ausbeute zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 474,1.
  • Beispiel 149
    Figure 01370001
  • Zu einer gekühlten Lösung von Beispiel 147 (0,2 g, 0,46 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (5 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid unverdünnt (0,09 ml, 0,64 mmol) und anschließend Et3N (0,08 ml, 0,57 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei RT reagieren gelassen. Flüchtige Lösungsmittel wurden verdampft. Die reine Titelverbindung wurde durch Flash-Chromatographie erhalten, wobei mit 50 % EtOAc in Hexan eluiert wurde, um das Endprodukt in 33 % Ausbeute zu ergeben. Elektrospray-MS [M+1]+ 528,1.
  • Beispiel 150
    Figure 01370002
  • Eine Mischung von 89 (0,38 g, 0,93 mmol) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (0,11 g, 0,93 mmol) wurde 18 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei mit 3,5 % NH3-CH3OH (1:9)/96,5 CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung später als HCl-Salz (0,2 g, 50 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 417.
  • Beispiel 151
    Figure 01380001
  • Nach einem Verfahren analog zu Beispiel 82, wobei Morpholin anstelle von 7 M NH3 in CH3OH verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff in 36 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 502.
  • Beispiel 152
    Figure 01380002
  • Nach einem Verfahren analog zu Beispiel 82, wobei 2-Methoxyethylamin anstelle von 7 M NH3 in CH3OH verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff in 80 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 490,1.
  • Beispiel 153
    Figure 01380003
  • Nach einem Verfahren analog zu Beispiel 82, wobei 4-(Aminomethyl)pyridin anstelle von 7 M NH3 in CH3OH verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff in 26 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 523,4.
  • Beispiel 154
    Figure 01390001
  • Nach einem Verfahren analog zu Beispiel 82, wobei Glycinamid anstelle von 7 M NH3 in CH3OH verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff in 14 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 489,2.
  • Beispiel 155
    Figure 01390002
  • Eine Lösung von Beispiel 82 (0,2 g, 0,464 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) und Isocyanat (53 mg, 0,93 mmol) wurde 18 Stunden lang unter N2 bei RT gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Feststoff als Rohprodukt erhalten, der dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 2 % NH3-CH3OH (1:9)/98 % CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (55 mg, 24 %) zu ergeben. FAB MS [M+1] 489,3.
  • Beispiel 156
    Figure 01390003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu Beispiel 155 unter Verwendung von Ethansulfonylchlorid anstelle von Isocyanat wurde die Titelverbindung später als HCl-Salz in 25 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 524,3.
  • Beispiel 157
    Figure 01400001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu Beispiel 87 unter Verwendung von 6 anstelle von 89 und TFA anstelle von Essigsäure wurde die Titelverbindung später als HCl-Salz in 34 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 471.
  • Beispiel 158
    Figure 01400002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu Beispiel 89 unter Verwendung von 2-Thiophenessigsäure anstelle von Isocyanat wurde die Titelverbindung später als HCl-Salz in 24 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 512,9.
  • Beispiel 159
    Figure 01400003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu Beispiel 89 unter Verwendung von Phenylessigsäure anstelle von Essigsäure wurde die Titelverbindung später als HCl-Salz in 15 % Ausbeute erhalten. FAB MS [M+1] 507,1.
  • Beispiel 160
    Figure 01410001
  • Stufe 1:
  • Eine Mischung von Hydantoin 7 (9,2 g, 21,3 mmol, 1 Äquiv.), K2CO3 (8,8 g, 63,9 mmol, 3,0 Äquiv.) und Tetrabutylammoniumiodid (0,79 g, 2,13 mmol, 0,1 Äquiv.) in 180 ml Aceton wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden mit p-Methoxybenzylchlorid (3,25 ml, 23,9 mmol, 1,12 Äquiv.) unter Rückfluss behandelt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen gesinterten Glastrichter filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der mit einer kleinen Menge eiskaltem Et2O (2 × 5 ml) gewaschen wurde, um 11 g des rohen racemischen p-Methoxybenzyl-(pmb)- Hydantoins 120 zu ergeben. Es wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2:
  • Eine Mischung aus pmb-Hydantoin 120 (6,0 g, 10,9 mmol, 1 Äquiv.), 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (0,02 g, 0,16 mmol, 1,5 Äquiv.) in 60 ml trockenem THF wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (150 ml) aufgenommen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, danach konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit Biotage (EtOAc/Hexan = 10 %) behandelt, um 5,5 g (77,7 % Ausbeute) BOC-pmb-Hydantoin 121 als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe 3:
  • Eine Lösung von BOC-pmb-Hydantoin 121 (540 mg, 0,83 mmol, 1 Äquiv.) in 10 ml trockenem THF wurde bei 0°C mit 3,0 M Methylmagnesiumbromid-Et2O-Lösung (0,42 ml, 1,25 mmol, 1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktion wurde nach der Zugabe allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. THF wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml CH2Cl2 aufgenommen, danach mit 10 ml gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Biotage (EtOAc/Hexan = 20 %) gereinigt, um 290 mg (52,3 % Ausbeute) Methylhydroxy-BOC-pmb-Harnstoff 122 als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe 4:
  • Eine Lösung von Methyl-hydroxy-BOC-pmb-Harnstoff 122 (310 mg, 0,46 mmol, 1 Äquiv.) in 5 ml trockenem CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 1,16 ml 4,0 M HCl in 1,4-Dioxan behandelt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht ge rührt. Das Rohprodukt wurde mit Et2O aufgenommen, danach mit 3 ml gesättigter NaHCO3 gewaschen. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, danach konzentriert und mit Biotage (EtOAc/Hexan = 15 %) gereinigt, um 150 mg (56,5 % Ausbeute) Methylhydroxy-pmb-Harnstoff 123 als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe 5:
  • Eine weiße Suspension von Methylhydroxy-pmb-Harnstoff 123 (1 g, 1,76 mmol, 1 Äquiv.) in 22, 5 ml CH3CN und 6,75 ml Wasser wurden mit Cer (IV) ammoniumnitrat (7,72 g, 14,0 mmol, 8 Äquiv.) behandelt. Es wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach zwischen 300 ml EtOAc und 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 partitioniert. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, und die wässrige Phase weiter mit 2 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde über Biotage (EtOAc/Hexan/Et3N = 1:1:2) geflasht, um 703 mg (93 Ausbeute) 124 als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe 6:
  • Eine Lösung von 124 (312 mg, 0,93 mmol, 1 Äquiv.) in 8 ml EtOH wurde zwei Tage bei Raumtemperatur mit NaBH4 (600 mg, 15,9 mmol, 17 Äquivalent) umgesetzt. Das Rohmaterial wurde zwischen 2 × 100 ml CH2Cl2 und 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 partitioniert, danach mit 80 ml Salzlösung gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 300 mg Flüssigkeit als Rohmaterial zu ergeben. Es wurde mit Biotage (EtOAc/Hexan = 30 %) gereinigt, um zwei Diastereomere (jeweils 100 mg und 70 mg) zu ergeben, die durch HPLC mit einer ChiralCel OD Säule ge trennt wurden, um die 4 Stereoisomere von Beispiel 160 zu ergeben. MS: (M+1) = 433.
  • Beispiel 161
    Figure 01440001
  • Beispiele 161a und 161b wurden unter Verwendung von Verfahren ähnlich Beispiel 160 synthetisiert, wobei von optisch reinem Hydantoin 105 ausgegangen wurde. MS: (M+1) = 447.
  • Beispiele 162–164
    Figure 01440002
  • Die Titelverbindungen wurden nach dem Acylierungsverfahren ähnlich denjenigen, die in Beispiel 21 verwendet wurden, mit Amin 39 und dem entsprechend substituierten Benzylchlorid hergestellt, um die Titelbenzamide zu ergeben.
  • Beispiel 165
    Figure 01450001
  • Stufe 1:
  • Eine Lösung von Beispiel 92 (224 mg, 0,536 mmol, 1 Äquiv.) in THF (12 ml) wurde bei 0°C mit 2,5 M n-BuLi (215 μl, 0,536 mmol, 1 Äquiv.) behandelt. Die resultierende Mischung wurde kalt 5 Minuten lang gerührt: Tetrabutylpyrophosphat (405 mg, 0,751 mmol, 1,4 Äquiv.) wurden als Feststoff in einer Portion zu der Reaktionsmischung gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, an diesem Punkt wurde eine weiße Suspension gebildet. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3 (20 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um Rohprodukt (461 mg) zu ergeben. Dies wurde nicht gereinigt und in der nächsten Stufe roh verwendet.
  • Stufe 2:
  • Eine Lösung des Produkts aus Stufe 1 (364 mg, 0,536 mmol, 1 Äquiv.) in MeOH (10 ml), eine Lösung von N-Me-D-Glucamin (206 mg, 1, 072 mmol, 2 Äquiv.) in H2O (2 ml) und 10 % Pd/C (29 mg) wurden kombiniert, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40 psi hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und mit MeOH (80 ml) gespült. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt in MeOH (5 ml) wieder aufgelöst. Der Lösung wurde iPrOH (25 ml) zugefügt und die resultierende Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gealtert, um einen weißen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde filtriert, mit iPrOH (15 ml) und EtOAc (15 ml) gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde zwischen EtOAc (30 ml) und H2O (30 ml) partitioniert und eine Emulsion gebildet. Die Emulsion wurde in 10–12 ml Portionen in Zentrifugenröhrchen überführt und 15 Minuten lang mit 3000 UpM zentrifugiert. Die organische Phase wurde abdekantiert. Die wässrigen Phasen wurden kombiniert, filtriert und lyophilisiert, um Beispiel 165 (306 mg, 64 % Ausbeute, 1:1 Mischung von Regioisomeren 165a und 165b) zu liefern.
  • Beispiel 166
    Figure 01460001
  • Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 165, wobei Beispiel 92 durch Beispiel 93 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I Antagonisten des NK1-Rezeptors sind und auf die Substanz P auf ihre Rezeptorstelle wirken, und daher sind sie brauchbar zur Behandlung von Bedingungen, die durch die Aktivität des Rezeptors verursacht oder verschlimmert werden. Die in vitro und in vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen in der Technik bekannten Verfahren bestimmt werden, wie einen Test auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Aktivität des NK1-Agonisten, Substanz P. % Inhibierung der Neurokininagonistaktivität ist der Unterschied zwischen der prozentualen maximalen spezifischen Bindung (MSB) und 100 %. Die prozentuale MSB ist durch die folgende Gleichung definiert, wobei "dpm" Zerfälle pro Minute ist:
  • Figure 01470001
  • Die Konzentration, bei der die Verbindung 50 % Inhibierung der Bindung erzeugt, wird dann verwendet, um mit der Chang-Prusoff-Gleichung die Inhibierungskonstante (ki) zu bestimmen.
  • Funktionaler Antagonismus der Calciumkanalaktivität wird außerdem mit der FLIPR-Technologie gemessen, die Fachleuten bekannt ist.
  • Die in vivo-Aktivität wird durch Inhibierung des Agonistinduzierten Fußklopfens bei der Rennmaus gemessen, wie in Science, (1998), 281, Seiten 1640–1695 beschrieben ist.
  • Es ist zu erkennen, dass Verbindungen der Formel I NK1-Antagonistaktivität in verschiedenen Graden zeigen, z. B. haben bestimmte Verbindungen starke NK1-Antagonistaktivität, während andere schwächere NK1-Antagonisten sind.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen einen Aktivitätsbereich: ki-Werte im Bereich von etwa 0,1 bis 1000 nM, wobei Ki-Werte von etwa 0,1 bis 100 bevorzugt sind und Ki-Werte von 0,1 bis 25 nM bevorzugter sind. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen mit Ki ≤ 10 nM für den NK1-Rezeptor.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % akti vem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge der NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern in einer Einheitszubereitungsdosis kann von etwa 10 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI variiert oder eingestellt werden. Eine weitere Menge der NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern in einer Einheitszubereitungsdosis kann von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI variiert oder eingestellt werden. Eine weitere Menge an NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern in einer Einheitszubereitungsdosis kann von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten mit etwa 20 mg SSRI gemäß einer speziellen Anwendung variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behan delnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 75 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims (19)

  1. Verbindung mit der Strukturformel
    Figure 01510001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ar1 und Ar2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R17-Heteroaryl und
    Figure 01510002
    X1 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR12-, -N(COR12)- oder -N(SO2R15)- ist; R1, R2, R3 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3)-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3; oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen C3-C6-Alkylenring bilden; oder, wenn X1 -O-, -S- oder -NR12- ist, R1 und R2 zusammen =O sind; jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, -OR13 oder -SR12; n 1 bis 4 ist, wenn n größer als 1 ist, können R6 und R7 an jedem Kohlenstoff gleich oder verschieden sein;
    Figure 01510003
    ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01510004
    X2 -O-, -S- oder -NR5- ist; Y =O, =S oder =NR11 ist; Y1 H, C1-C6-Alkyl, -NR17R13, -SCH3, R19-Aryl(CH2)n6-, R19-Heteroaryl-(CH2)n6-, -(CH2)n6-Heterocycloalkyl, -(C1-C3)-Alkyl-NH-C(O)O(C1-C6)alkyl oder -NHC(O)R15 ist; R5 H oder -(CH2)n1-G ist, wobei n1 0 bis 5 ist, G H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6-Alkyl) , -SO2R13, -O-, (C3-C8-Cycloalkyl), -NR13R14, -SO2N13R14-, -NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -CONR13R19, -COOR12, C3-C8-Cycloalkyl, R19-Aryl, R19-Heteroaryl,
    Figure 01520001
    oder wenn n1 0 ist, R5 auch -C(O)R13 oder -C(S)R13 sein kann, mit der Maßgabe, dass G nicht H ist, wenn n1 = 0 ist; X -NR20-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CF2-, -CH2- oder -CR12F- ist; R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -OR12, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -COOR12, -CONR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R15, NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n5R15, R16-aryl und R19-Heteroaryl; R11 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -NO2, -CN, OH, -OR12, -O(CH2)n6R12, -(C1-C3)-Alkyl-C(O)NHR12, R19-Aryl(CH2)n6- oder R19-Heteroaryl-(CH2)n6- ist; R4 und R12 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl; R13 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, R19-Aryl-(CH2)n6- oder R19-Heteroaryl-(CH2)n6-; oder R13 und R14 zusammen C3-C8-Alkylen sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, oder eines der Kohlenstoffatome in der durch R13 und R14 gebildeten Alkylengruppe durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR12- ersetzt wird; R15 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -CF3 ist; R16 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen und -CF3; R17 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 oder -S(O)n5R15 ist; R18 H, C1-C6-Alkyl oder -P(O)(OH)2 ist; R19 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -OH, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6-Alkyl), -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 und -S(O)n5R15; R20 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -(CH2)n6-Heterocycloalkyl ist; R21 und R22 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl und Benzyl; oder R21 und R22 zusammen C3-C6-Alkylen sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, oder eines der Kohlenstoffatome in der durch R21 und R22 gebildeten Alkylengruppe durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR12- ersetzt ist; R23, R24, R25 und R26 H, C1-C6-Alkyl sind und zusammen als =O vorliegen können; wenn n5 = 0, und R25 und R26 = H, ist X nicht O, N, S; n3 und n4 unabhängig 1 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von n3 und n4 2 bis b ist; n5 unabhängig 0 bis 2 ist; n6 unabhängig 0 bis 3 ist. worin: "Aryl" Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Anthracenyl oder Fluorenyl bedeutet, "Heteroaryl" 5- bis 10-gliedrige einzelne oder benzokondensierte aromatische Ringe bedeutet, die 1 bis 4 Heteroatome aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N= und -NH- ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen, und "Heterocycloalkyl" 4- bis 7-gliedrige gesättigte Ringe bedeutet, die 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR21-, worin R21 H oder C1-C6-Alkyl ist, und wobei die restlichen Ringglieder Kohlenstoff sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1, R3, R4 und R7 jeweils Wasserstoff sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R6 H oder OH ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X1 -O- oder -NR12- ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Ar1 und Ar2 jeweils R8, R9, R10-Phenyl sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der
    Figure 01550001
    Figure 01550002
    ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der n 1 oder 2 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der X2 -NR5- ist und Y =O ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1, R3, R4 und R7 jeweils Wasserstoff sind; X1 -O- oder -NR12- ist; Ar1 und Ar2 jeweils R8, R9, R10-Phenyl sind; n 1 oder 2 ist; 2 -NR5- ist; und R6 H oder -OH ist, Y =O ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel
    Figure 01560001
    wiedergegeben werden, worin R8 H oder Halogen ist; R2 H, -CH3 oder -CH2OH ist; R6 H oder -OH ist; und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Gruppen mit der Formel -(CH2)n1-G.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der X1 -O-, -NH-, -N(CH3)- oder -N(COCH3) ist; R8 H oder Halogen ist; R2 H, -CH3 oder -CH2OH ist; R6 H oder -OH ist; R9 -OCF3 oder 5-(Trifluoromethyl)-1H-tetrazol-1-yl ist; R12 -CH3 oder Cyclopropyl ist, und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Gruppen mit der Formel -(CH2)n1-G, wobei -(CH2)n1-G ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01560002
    oder -(CH2)n1-G', wobei n1 2 bis 4 ist und G' H, -OH, -OCH3, Ethoxy, Isopropyloxy, -O-Cyclopropyl oder -CONR13R14 ist, wobei R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -CH3, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus den folgenden Strukturen:
    Figure 01570001
    Figure 01580001
    Figure 01590001
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    Figure 01620001
    Figure 01630001
    Figure 01640001
    Figure 01650001
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
    Figure 01690001
    Figure 01700001
    Figure 01710001
    Figure 01720001
  13. Verbindung nach Anspruch 12 ausgewählt aus den Verbindungen Nr. 2, 17, 19, 31, 59, 61, 65, 67, 76, 77, 78, 79a, 79b, 92, 93, 99, 100, 103, 104, 110, 111, 113, 120, 121, 126, 127, 128, 129, 130, 135, 142, 165, 165a, 165b, 166a, 166b oder Verbindung 118.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 13 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 13 in Kombination einer wirksamen Menge eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Hautproblemen, ophthalmologischen Störungen, Suchterkrankungen, mit Stress zusammenhängenden Störungen, Zwangsstörungen, Essstörungen, Manie, prämenstruellem Syndrom, Zuständen des zentralen Nervensystems, gastrointestinalen Störungen, Blasenstörungen, Arteriosklerose, fibrosierenden Störungen, Fettleibigkeit, Diabetes Typ II, mit Schmerz zusammenhängenden Störungen und Urogenitalstörungen.
  17. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 13 in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Hautproblemen, ophthalmologischen Störungen, Suchterkrankungen, mit Stress zusammenhängenden Störungen, Zwangsstörungen, Essstörungen, Manie, prämenstruellem Syndrom, Zuständen des zentralen Nervensystems, gastrointestinalen Störungen, Blasenstörungen, Arterioskle rose, fibrosierenden Störungen, Fettleibigkeit, Diabetes Typ II, mit Schmerz zusammenhängenden Störungen und Urogenitalstörungen.
  18. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erbrechen, Depression, Ängstlichkeit und Husten.
  19. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 13 in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erbrechen, Depression, Ängstlichkeit und Husten.
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