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DE60222693T2 - Nk1-antagonisten - Google Patents

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DE60222693T2
DE60222693T2 DE60222693T DE60222693T DE60222693T2 DE 60222693 T2 DE60222693 T2 DE 60222693T2 DE 60222693 T DE60222693 T DE 60222693T DE 60222693 T DE60222693 T DE 60222693T DE 60222693 T2 DE60222693 T2 DE 60222693T2
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DE
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group
alkyl
compound
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cycloalkyl
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DE60222693T
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DE60222693D1 (de
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Gregory A. Ann Arbor REICHARD
Sunil Scoth Plains PALIWAL
Neng-Yang Warren SHIH
Dong Warren XIAO
Hon-Chung East Brunswick TSUI
Sapna Jamesburg SHAH
Cheng Summit WANG
Michelle L. Whitehouse Station WROBLESKI
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft einen Antagonisten des Neuropeptid-Neurokinin-1-(NK1)-Rezeptors.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Tachykinine sind Peptidliganden für Neurokininrezeptoren. Neurokininrezeptoren, wie NK1, NK2 und NK3, sind an vielen verschiedenen biologischen Verfahren beteiligt. Sie können sich in Nerven- und Kreislaufsystemen sowie in peripheren Geweben von Säugern befinden. Die Modulierung dieser Typen von Rezeptoren ist demzufolge untersucht worden, um verschiedene Erkrankungszustände von Säugern möglicherweise zu behandeln oder zu verhindern. Es ist beispielsweise berichtet worden, dass NK1-Rezeptoren an mikrovaskulärem Lecken und Schleimsekretion beteiligt sind. Repräsentative Typen von Neurokininrezeptorantagonisten und ihre Anwendungen finden sich in US 5,760,018 (1998) (Schmerz, Entzündung, Migräne und Erbrechen), US 5,620,989 (1997) (Schmerz, Schmerzerkrankung und Entzündung), WO 94/13639 (1994) (dito) und WO 94/10165 (1994) (dito).
  • Die Bereitstellung eines NK1-Antagonisten, der potent und selektiv ist und günstige therapeutische und pharmakologische Eigenschaften und gute metabolische Stabilität besitzt, wäre daher vorteilhaft. Es wäre außerdem vorteilhaft, einen NK1-Antagonisten bereitzustellen, der zur Behandlung einer Vielfalt physiologischer Störungen, Symptome und Erkrankungen wirksam ist, während Nebenwirkungen minimiert werden. Die Erfindung strebt die Bereitstellung dieser und anderer Vorteile an, die sich im Verlauf der Beschreibung deutlicher zeigen werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin
    Ar1 und Ar2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R17-Heteroaryl und
    Figure 00020002
    X1 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR18a-, -N(COR12)- oder -N(SO2R15)- ist;
    X2 C, S oder SO ist;
    wenn X2 C ist, dann Y O, S oder NR11 ist;
    wenn X2 S oder SO ist, dann Y O ist,
    wenn X1 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- oder -N(SO2R15)- ist, dann:
    sind R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -C1-C8-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl)-, -C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3; oder
    R1 und R2 bilden zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren C3- bis C6-Alkylenring;
    wenn X1 -O-, -S- oder -NR18a ist, dann:
    sind R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl)-, -C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3; oder
    R1 und R2 bilden zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren C3- bis C6-Alkylenring; oder
    R1 und R2 bilden zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O Gruppe;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl), C3-C8-Cycloalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, -OR13 und -SR18;
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl; oder
    R6 und R7 bilden zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O Gruppe;
    n2 ist von 1 bis 4;
    R4 und R5 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CR28R29) n1-G und -C(O)(CR28R29) n4-G,
    wobei
    n1 0 bis 5 ist;
    n4 1 bis 5 ist und
    G H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6-alkyl), -SO2R13, -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -NR12COC(R12)2NR13R14, -CONR13R14, -COOR12, -C3-C8-Cycloalkyl, (R19)rAryl-, (R19)rHeteroaryl, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14,
    Figure 00040001
    R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O oder C=NR12 Gruppe bilden;
    R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der O bis 3 Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- und -NR18-, wobei der chemisch machbare Ring gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R30 und R31; oder
    wenn R4 und R5 keinen Ring bilden und n2 1 oder 2 ist, dann können R4 und R6 oder R4 und R7, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, eine Bindung bilden;
    X3 -NR20-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CF2-, -CH2- oder -CR12F- ist;
    R8, R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -OR18, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n5R15, (R19)raryl und (R19)r-Heteroaryl;
    R11 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, (C4-C8)-Cycloalkylalkyl, NO2, -CN oder OR18 ist;
    R12 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -C4-C8-Cycloalkylalkyl ist;
    R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -C4-C8-Cycloalkylalkyl, oder
    R13 und R14 zusammen miteinander eine chemisch machbare -C3-C8-Alkylenkette und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -OR12 substituiert ist, wobei eines der Kohlenstoffatome in der chemisch machbaren C3-C8-Alkylenkette gegebenenfalls durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR18- ersetzt ist;
    R15 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl oder -CF3 ist;
    R17 H, -C1-C6-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl, -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 oder -S(O)n5R15 ist;
    jedes R18 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl und -P(O)(OH)2;
    jedes R18a unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, -C1-C6-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl und -C4-C8-Cycloalkylalkyl;
    jedes R19 ein Substituent an dem Aryl- oder Heteroarylring ist, an den er gebunden ist, und unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl, -C1-C6-Alkoxy, -OH, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6-Alkyl), -O- (C3-C8-Cycloalkyl), -COOR12, -CONR21R22, NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR11SO2R15 und -S(O)n5R15;
    r 1 bis 3 ist;
    R20 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -C4-C8-Cycloalkylalkyl oder -(CH2)n6-Heterocycloalkyl ist;
    R21 und R22 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl -C4-C8-Cycloalkylalkyl und Benzyl, oder
    R21 und R22 zusammen miteinander eine chemisch machbare -C3-C6-Alkylenkette, und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome in der chemisch machbaren C3-C6-Alkylenkette gegebenenfalls durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR18- ersetzt ist;
    R23 und R24 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl; oder
    R23 und R24 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O Gruppe oder Cyclopropylgruppe bilden;
    R25 und R26 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl; oder
    R25 und R26 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O Gruppe oder Cyclopropylgruppe bilden;
    R27 H oder -(C1-C6)-Alkyl ist;
    R28 und R29 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C2-Alkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3;
    R30 und R31 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C2-Alkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3; oder
    R30 und R31 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O Gruppe oder Cyclopropylgruppe bilden;
    n3 von 1 bis 5 ist;
    n5 von 0 bis 2 ist und
    n6 von 0 bis 3 ist;
    mit der Maßgabe, dass, wenn n5 0 ist und R25 und R26 jeweils H sind, dann X3 -CH2-, -CF2- oder -CR12F- ist,
    oder ein Diastereomer, Enantiomer, Stereoisomer, Regiostereomer, Rotomer, Tautomer oder Prodrugs davon, wobei "Heteroaryl" eine cyclische Gruppe mit fünf oder sechs Atomen bedeutet, von denen mindestens eines Kohlenstoff ist, und mit mindestens einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom. Die Erfindung beinhaltet ferner pharmazeugisch annehmbare Zusammensetzungen, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Mischung erfindungsgemäßer Verbindungen oder einem Salz, Solvat, Ester, usw. davon hergestellt ist. Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen, Symptomen und physiologischen Störungen brauchbar sein, wie Erbrechen, Depression, Angststörungen und Husten. Ein weiterer Aspekt der Erfindung beinhaltet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) allein oder mit einem anderen Wirkstoff sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen und/oder Verfahren zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen, Symptomen und physiologischen Störungen verwendet werden, wie den hier offenbarten.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die folgenden Definitionen und Begriffe werden hier verwendet oder sind einem Fachmann anderweitig bekannt. Wenn nicht anders angegeben, gelten die folgenden Definitionen in der Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, wenn nicht anders angegeben. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Hydroxyalkyl", "Halogenalkyl", Alkoxy usw.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet hier den Ersatz von einem oder mehreren Atomen oder Resten, üblicherweise Wasserstoffatomen, in einer gegebenen Struktur durch ein oder mehrere Atom(e) oder einen oder mehrere Rest(e), die aus einer spezifizierten Gruppe ausgewählt sind. In Situationen, in denen mehr als ein Atom oder Rest durch einen Substituenten ausgewählt aus der gleichen spezifizierten Gruppe ersetzt werden kann, können die Substituenten, wenn nicht anders angegeben, an jeder Position entweder gleich oder verschieden sein.
  • Der Begriff "Heteroatom" bedeutet hier ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Mehrere Heteroatome in derselben Gruppe können gleich oder unterschiedlich sein.
  • Der Begriff "Alkyl" bedeutet hier eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Der Kohlenwasserstoffkette hat vorzugsweise 1 bis 24 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nicht anders angegeben.
  • "Cycloalkyl" bedeutet hier einen gesättigten, stabilen, nicht-aromatischen, carbocyclischen Ring mit vorzugsweise drei bis fünfzehn Kohlenstoffatomen, insbesondere drei bis acht Kohlenstoffatomen. Das Cycloalkyl kann an jedes endocyclische Kohlenstoffatom gebunden werden, das zu einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte carbocyclische Ringe haben fünf bis sechs Kohlenstoffatome. Zu Beispielen für carbocyclische Reste gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryl" bedeutet hier ein aromatisches, mono- oder bicyclisches, carbocyclisches Ringsystem mit einem bis zwei aromatischen Ringen. Die Aryleinheit hat allgemein 6 bis 14 Kohlenstoffatome, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der Aryleinheit als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind. Zu repräsentativen Beispielen gehören Phenyl, Cumenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl oder dergleichen.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet hier ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe und mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält. Eine Heteroarylgruppe steht in der Regel für eine cyclische Gruppe mit fünf oder sechs Atomen oder eine bicyclische Gruppe mit neun oder zehn Atomen, von denen mindestens eines Kohlenstoff ist, und mit mindestens einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, das einen carbocyclischen Ring mit einer ausreichenden Anzahl an PI (π)-Elektronen unterbricht, um aromatischen Charakter zu liefern. Repräsentative Heteroaryl-(heteroaromatische) Gruppen sind Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Isothiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolyl-, Isoxazolyl-, 1,3,5-Triazinyl- und Indolylgruppen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bedeutet hier ein gesättigtes cyclisches Ringsystem mit drei bis fünfzehn Mitgliedern, vorzugsweise drei bis acht Mitgliedern, das Kohlenstoffatome und ein bis zwei Heteroatom(e) als Teil des Rings umfasst. Beispiele für Heterocycloalkylringe sind Piperidinyl, Pyrazinyl und Morphinyl.
  • Wenn nicht anderweitig bekannt, konstatiert oder als gegenteilig gezeigt worden ist, erfolgt die Bindung bei einem Substituenten aus mehreren Begriffen (wobei mehrere Begriffe zur Bezeichnung einer einzigen Einheit kombiniert werden) an eine betreffende Struktur über den zuletzt benannten Begriff des Substituenten aus mehreren Begriffen. Ein "Arylalkyl"-Substituent bindet sich beispielsweise über den "Alkyl"-Anteil des Substituenten an eine Zielstruktur. Wenn der Substituent im Unterschied dazu "Alkylaryl" ist, bindet er sich über den "Aryl"-Anteil des Substituenten an eine Zielstruktur. Ein Cycloalkylalkylsubstituent bindet sich beispielsweise über den letzteren "Alkyl"-Anteil des Substituenten an eine Zielstruktur (z. B. Struktur-alkyl-cycloalkyl).
  • Der Begriff "Alkoxy" bedeutet hier ein Sauerstoffatom, das an eine Alkylgruppe gebunden ist. Zu repräsentativen Alkoxygruppen gehören Methoxy-, Ethoxy- und Isopropoxygruppen.
  • Der Begriff "Hydroxyalkyl" bedeutet hier eine Alkylgruppe mit mindestens einem Hydroxysubstituenten (z. B. -OH). Zu repräsentativen Hydroxyalkylgruppen gehören Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- und Hydroxypropylgruppen.
  • Die Begriffe "Halo" oder "Halogen" bedeuten hier einen Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest.
  • Wenn R4 und R6 oder R4 und R7 sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und eine Bindung bilden, sind Beispiele für die resultierenden Partialstrukturen:
    Figure 00110001
  • Wenn eine Variable mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil (z. B. R8) vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Der Begriff "chemisch machbar" wird üblicherweise auf eine in einer Verbindung vorhandene Ringstruktur angewendet und bedeutet, dass ein Fachmann erwarten würde, dass die Ringstruktur stabil ist.
  • Der Begriff "Prodrug" bedeutet hier Verbindungen, die Wirkstoffvorläufer sind, die nach der Verabreichung an einen Patienten in vivo über irgendeinen chemischen oder physiologischen Prozess den Wirkstoff freisetzen (z. B. wird ein Prodrug dadurch, dass es in den physiologischen pH-Wert gebracht wird, oder durch enzymatische Wirkung in die gewünschte Wirkstoffform umgewandelt). Eine Erörterung von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Herausgeber, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987), wobei hier auf beide jeweils in vollem Umfang Bezug genommen wird.
  • Der Begriff "Zusammensetzung" soll ein Produkt einschließen, das die angegebenen Bestandteile in den spezifizierten Mengen enthält, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indi rekt aus der Kombination der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • Alle in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Zahlen, die Mengen an Bestandteilen, Reaktionsbedingungen und so weiter angeben, sollen in allen Fällen als mit dem Begriff "etwa" modifiziert angesehen werden, wenn sie nicht in den Arbeitsbeispielen gezeigt sind oder es anderweitig anders angegeben ist.
  • In Bezug auf die Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eine oder mehrere der folgenden Einheiten enthalten:
  • Ar1 und Ar2 sind jeweils vorzugsweise
    Figure 00120002
    wobei R8, R9 und R10 wie oben definiert sind.
  • R8, R9 und R10 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: H, -C1-C6-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -OR18, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F und -OCH2CF3. R8, R9 und R10 sind besonders bevorzugt jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: H, -C1-C6-Alkyl, -OH, Halogen, -CF3, -CHF2 und -CH2F.
  • X1 ist vorzugsweise -O- oder NR18a. X1 ist insbesondere -O-.
  • X2 ist vorzugsweise C oder S. X2 ist bevorzugter C.
  • Wenn X2 C ist, dann ist Y vorzugsweise O oder S. Wenn X2 C ist, ist Y insbesondere O.
  • R1 und R2 sind jeweils vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl)-, -C3-C8-Cycloalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3. R1 und R2 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C6-Alkyl.
  • R3 ist vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3. R3 ist insbesondere H oder -C1-C6-Alkyl.
  • Jedes R6 ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und -OR13. Jedes R6 ist insbesondere unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C6-Alkyl.
  • n2 ist vorzugsweise 1, 2 oder 3. Insbesondere ist n2 1 oder 2.
  • R4 und R5 sind jeweils vorzugsweise -(CR28R29)n1-G,
    worin
    n1 0, 1 oder 2 ist, und
    G H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6-alkyl), -SO2R13, -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, -C3-C8-Cycloalkyl, (R19)raryl-, (R19)rheteroaryl-,
    Figure 00140001
    R4 und R5 sind insbesondere (CR28R29)n1-G, wobei
    n1 0 oder 1 ist; und
    G H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -NR13COR12, -NR12{CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, -C3-C8-Cycloalkyl, (R19)raryl, (R19)rheteroaryl-,
    Figure 00140002
  • Es ist auch bevorzugt, dass R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der 0 bis 3 Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- und -NR18-, wobei der chemisch machbare Ring gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R30 und R31. In diesen Fällen gehören zu repräsentativen Beispielen für den 4- bis 7-gliedrigen Ring
    Figure 00140003
    die Folgenden, sie sind jedoch nicht auf die folgenden Strukturen beschränkt:
    Figure 00150001
    wobei n6 in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
  • X3 ist vorzugsweise -NR20, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- or-CR12F-. X3 ist insbesondere -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-.
  • R11 ist vorzugsweise H oder -(C1-C6)-Alkyl.
  • R12 ist vorzugsweise H oder -(C1-C6)-Alkyl. R12 ist insbesondere H oder CH3.
  • R13 und R14 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C6-Alkyl. R13 und R14 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3.
  • R15 ist vorzugsweise -(C1-C6)-Alkyl oder -CF3. R15 ist insbesondere -(C1-C6)-Alkyl.
  • R17 ist vorzugsweise H oder -(C1-C6)-Alkyl. R17 ist insbesondere H oder CH3.
  • R18 ist vorzugsweise H, -C1-C6-Alkyl oder -P(O)(OH)2. R18 ist insbesondere H, CH3 oder -P(O)(OH)2. R18a ist vorzugsweise H oder C1-C6-Alkyl.
  • Jedes R19 ist ein Substituent an dem Aryl- oder Heteroarylring, an den er gebunden ist, und ist vorzugsweise unab hängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -C1-C6-Alkyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, OCHF2 und -OCH2F. Jedes R19 ist insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl.
  • r ist vorzugsweise 1 oder 2. r ist bevorzugter 1.
  • R20 ist vorzugsweise H oder -(C1-C6)-Alkyl. R20 ist insbesondere H oder CH3.
  • R21 und R22 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C6-Alkyl. R21 und R22 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3.
  • R23 und R24 sind jeweils vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C6-Alkyl. R23 und R24 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3.
  • R25 und R26 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl. R25 und R26 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3.
  • R27 ist vorzugsweise H oder -(C1-C6)-Alkyl. R27 ist insbesondere H oder CH3.
  • R28 und R29 sind jeweils vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C2-Alkyl. R28 und R29 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -CH3.
  • R30 und R31 sind jeweils vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -C1-C2-Alkyl. R30 und R31 sind insbesondere jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -CH3.
  • n3 ist vorzugsweise 1, 2 oder 3. Insbesondere ist n3 1 oder 2.
  • n5 ist vorzugsweise 0 oder 1. n5 ist insbesondere 0.
  • n6 ist vorzugsweise 0, 1 oder 2. n6 ist insbesondere 0 oder 1.
  • In Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) und die Definitionen ihrer Substituenten können bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung einen oder mehrere der folgenden Substituenten einschließen:
    • 1. X1 ist -O-;
    • 2. X2 ist -C- und Y ist O.
    • 3. Ar1 und Ar2 sind unabhängig voneinander jeweils:
      Figure 00170001
      wobei R8, R9 und R10 jeweils unabhängig in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
    • 4. Ar1 ist:
      Figure 00170002
      wobei R8, R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH und Halogen; oder mindestens einer von R8, R9 und R10 Halogen ist, vorzugsweise F.
    • 5. Ar2 ist
      Figure 00170003
      wobei mindestens zwei von R8, R9 und R10 jeweils -CF3 sind.
    • 6. R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: H und -C1-C6-Alkyl
    • 7. Einer von R1 und R2 ist -C1-C6-Alkyl, vorzugsweise -CH3.
    • 8. R3 ist H;
    • 9. n2 ist 1 oder 2;
    • 10. R18 ist H;
    • 11. R6 und R7 sind jeweils H.
    • 12. Einer von n4 und R5 ist H, und der andere von R4 und R5 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) -C(R28R29)n1-G, wobei n1 1 ist und R26, R29 und G jeweils in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, beispielsweise führt R28 = R29 = G = H zu -CH3; und (b) C(R28R29)n1-G, wobei n1 0 ist, und G in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, beispielsweise: (i) G ist H; (ii) G ist -NR13COR12, wobei R13 gleich H zu -NHCOR12 führt, wobei R12 in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist; wenn R12 -CH3 oder -CH2CH3 ist, würde man -NHCOCH3 oder -NHCOCH2CH3 erhalten; und (iii) G ist:
      Figure 00180001
      worin n5 0 ist, R23 und R24 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O Gruppe bilden; R12 = R27 = R25 = R26 = H; und X3 CH2- ist, was zu dem Folgenden führt:
      Figure 00190001
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel (I) mit den folgenden Substituenten:
    • • R1 und R2 sind jeweils unabhängig in der Zusammenfassung der Erfindung definiert;
    • • X1 ist in der Zusammenfassung der Erfindung definiert;
    • • R3 ist H;
    • • Ar1 und Ar2 sind unabhängig voneinander jeweils:
      Figure 00190002
      wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils H, -OH, -CF3 oder Halogen sind;
    • • R6 und R7 sind jeweils H;
    • • R4 und R5 sind jeweils unabhängig voneinander in der Zusammenfassung der Erfindung definiert;
    • • X2 ist -C-;
    • • Y ist O und
    • • R18 ist H.
  • Die eben gezeigte bevorzugte Ausführungsform hat insbesondere die folgenden Substituenten: X1 ist -O- oder -NR18a-, n2 ist 1 oder 2, und R4 und R5 sind jeweils unabhängig -C(R28R29)n1-G, wobei n1, R28, R29 und G jeweils in Anspruch 1 definiert sind. Bevorzugter hat die eben gezeigte bevorzugte Ausführungsform die folgenden SUbstituenten: X1 ist -O- oder -NR18a, n2 ist 1 oder 2, und R4 und R5 bilden zusammen miteinander und dem Kohlenstoffatom, an das beide gebunden sind, einen chemisch machbaren 4- bis 7-gliedrigen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00200001
    wobei n6 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung haben die folgende Kernstruktur:
    Figure 00200002
  • Zu bevorzugten Verbindungen der Erfindung gehören Verbindungen mit den Beispielnummern: 35, 25a, 26b, 26a, 27a, 23a, 37, 36, 27b, 39a, 25b, 21, 24a, 17, 28, 23b, 15, 40, 39b, 30, 12, 16, 20, 38, 24b, 22, 4, 2a, 29, 14, 9, 2b, 19, 6, 5, 1 und 42a wie nachfolgend gezeigt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit den Beispielnummern: 25a, 27a, 23a, 17, 15, 40, 4, 35 und 42a.
  • Verbindungen der Formel (I) können effektive Antagonisten des NK1-Rezeptors sein und haben eine Wirkung auf seinen endogenen Agonisten, Substanz P, an der NK1-Rezeptorstelle und können daher zur Behandlung von Zuständen brauchbar sein, die durch die Aktivität des Rezeptors verursacht oder verschlimmert werden können. Die in vitro und in vivo-NK1-, NK2- und NK3-Aktivitäten der Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen in der Technik bekannten Verfahren bestimmt werden, wie einen Test auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Aktivität des NK1-Agonisten, Substanz P. Die % Inhibierung der Neurokininagonistaktivität ist der Unterschied zwischen der prozentualen maximalen spezifischen Bindung ("MSB") und 100%. Die prozentuale MSB ist durch die folgende Gleichung definiert, wobei "dpm" für "Zerfälle pro Minute" steht:
    Figure 00210001
  • Die Konzentration, bei der die Verbindung 50% Inhibierung der Bindung erzeugt, wird dann verwendet, um mit der Chang-Prusoff-Gleichung die Inhibierungskonstante ("Ki") zu bestimmen.
  • Die in vivo-Aktivität kann durch Inhibierung einer agonistinduzierten Fußbewegung bei einer Wüstenspringmaus gemessen werden, wie in Science, 281, 1640–1695 (1998) beschrieben ist, auf die hier in vollständigem Umfang Bezug genommen wird. Es ist zu erkennen, dass Verbindungen mit der Formel (I) NK1-Antagonistaktivitäten mit unterschiedlichen Graden zeigen können. Bestimmte Verbindungen können beispielsweise stärkere NK1-Antagonistaktivitäten zeigen als andere.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen potente Affinitäten zu dem NK1-Rezeptor, wie durch Ki-Werte (in nM) gemessen wird. Die Aktivitäten (Stärken) der erfindungsgemäßen Verbindung werden bestimmt, indem ihre Ki-Werte gemessen werden. Je kleiner der Ki-Wert ist, um so aktiver ist eine Verbindung zur Antagonisierung des NK1-Rezeptors. Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen einen weiten Aktivitätsbereich: Die durchschnittlichen NK1-Ki-Werte für Verbindungen mit der Formel (I) liegen allgemein im Bereich von > 0 nM bis etwa 1000 nM, vorzugsweise etwa 0,05 nM bis etwa 500 nM, wobei Werte von etwa 0,05 M bis etwa 100 nM bevorzugter sind. Durchschnittliche NK1-Ki-Werte von > 0 nM bis etwa 25 nM sind bevorzugter. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit durchschnittlichen Ki-Werten von > 0 nM bis etwa 10 nM für den NK1-Rezeptor. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit durchschnittlichen Ki-Werten von > 0 nM bis etwa 5 nM für den NK1-Rezeptor. Die am meisten bevorzugten Verbindungen haben durchschnittliche NK1-Ki-Werte von > 0 nM bis etwa 3 nM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch hochselektiv für das Antagonisieren eines NK1-Rezeptors, im Unterschied zu der Antagonisierung von (i) NK2- und/oder (iii) NK3-Rezeptoren. Wenn das Selektionsverhältnis einer Verbindung größer als 100 für die Ki des NK1-Rezeptors zu der Ki des NK2-Rezeptors und/oder unabhängig der Ki des NK3-Rezeptors ist, ist die Verbindung hier als selektiver Antagonist des NK1-Rezeptors definiert, im Unterschied zu den jeweiligen NK2- und/oder NK3-Rezeptoren.
  • Verbindungen mit der Formel (I) können mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Alle Isomere einschließlich Stereoisomeren, Diastereomeren, Enantiomeren, Regiostereomeren, Tautomeren und Rotationsisomeren werden hier als Teil der Erfindung angesehen. Prodrugs, Salze, Solvate, Ester, usw., die von Verbindungen mit der Formel (I) abgeleitet sind, oder Vorläufer davon fallen ebenfalls in den Umfang der Erfindung. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder indem optisch reine oder optisch angereicherte Ausgangsmaterialien umgesetzt werden oder indem Isomere einer Verbindung der Formel (I) getrennt werden. Fachleute werden erkennen, dass bei einigen Verbindungen der Formel (I) spezielle Isomere eine größere pharmakologische Aktivität als andere Isomere zeigen können.
  • Es gibt viele Anwendungen für die Verbindungen mit der Formel (I). Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) können beispielsweise als Antagonisten der Neurokininrezeptoren brauchbar sein, insbesondere der NK1-Rezeptoren bei einem Säuger, wie einem Menschen. Sie können als solche zur Behandlung und Verhinderung von einer oder mehreren aus einer Vielfalt von Erkrankungszuständen (physiologischen Störungen, Symptomen und Erkrankungen) von Säugern (Menschen und Tieren) brauchbar sein, beispielsweise Erkrankungen der Atemwege (z. B. chronische Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Asthma, Allergie, Husten und Bronchiospasmus, insbesondere Asthma und Husten), entzündliche Erkrankungen (z. B. Arthritis und Psoriasis), Hauterkrankungen (z. B. atopische Dermatitis und Kontaktdermatitis), ophthalmologische Erkrankungen (z. B. Retinitis, erhöhter Augeninnendruck und Katarakte), Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. neurotische Depression), Angststörungen (wie allgemeine Ängstlichkeit, Sozialangst und Panikattackenerkrankungen), Phobien (z. B. Sozialphobie) und bipolare Erkrankungen, Suchterkrankungen (z. B. Alkoholabhängigkeit und Missbrauch psychoaktiver Substanzen), Epilepsie, Schmerz, Psychose, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, mit AIDS zusammenhängende Demenz, mit Stress zusammenhängende Erkrankungen (z. B. posttraumatisches Belastungssyndrom), obsessive/Zwangsstörungen, Essstörungen (z. B. Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattacken), Manie, prämenstruelles Syndrom, gastrointestinale Erkrankungen (z. B. Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn und Colitis), Atherosklerose, fibrosierende Erkrankungen (z. B. Lungenfibrose), Fettleibigkeit, Diabetes Typ II, mit Schmerz zusammenhängende Erkrankungen (z. B. Kopfschmerzen wie Migräne, neuropathischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome), Erkrankungen der Blase und des Urogenitraltrakts (z. B. interstitielle Zystitis, Urininkontinenz, Pollakisurie und Miktionsprobleme), Erbrechen und Übelkeit. Die Verbindungen mit den Formel (I) sind insbesondere zur Behandlung von Erkrankungszuständen brauchbar, die mit mikrovaskulärer Undichtigkeit und Schleimsekretion zusammenhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung und Prävention von Asthma, Erbrechen, Übelkeit, Depressionen, Angststörungen, Husten und mit Schmerz zusammenhängenden Störungen (z. B. Migräne) brauchbar, insbesondere Erbrechen, Übelkeit, Depression, Angststörungen und Husten.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungszustände bei Säugern.
  • Gemäß einem weitere Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung einer Wirkung einer Substanz P an einer Neurokinin-1-Rezeptorstelle oder zur Blockade von einem oder mehreren Neurokinin-1-Rezeptoren bei einem Säuger bereitgestellt, der dieser Behandlung bedarf, wobei dem Säuger eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung mit der Formel (I) verabreicht wird.
  • Eine wirksame Menge von einem oder mehreren der erfindungsgemäßen NK1-Rezeptorantagonisten kann gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren ("SSRIs") kombiniert werden, um Depression oder Angststörungen zu behandeln. SSRIs ändern die Verfügbarkeit von Serotonin an der Synapse, indem sie die präsynaptische Reakkumulation von neuronal freigesetztem Serotonin inhibieren. US 6,162,805 , auf die hier in vollem Umfang Bezug genommen wird, offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit mit einer Kombinationstherapie aus einem NK1-Rezeptorantagonisten und einem SSRI. Eine erfindungsgemäße Verbindung/erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können zusammen mit einem oder mehreren SSRIs) in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden, oder können simultan, gleichzeitig oder sequentiell mit einem SSRI verabreicht werden.
  • Zahlreiche chemische Substanzen ändern bekanntermaßen die synaptische Verfügbarkeit von Serotonin durch die Hemmung der präsynaptischen Reakkumulation von neuronal freigesetztem Serotonin. Zu repräsentativen SSRIs gehören ohne Einschränkung die Folgenden: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertalin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Andere Verbindungen können leicht bewertet werden, um ihre Fähigkeit zur selektiven Inhibierung der Wiederaufnahme (Reuptake) von Serotonin zu bestimmen. Die Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen NK1-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I) und mindestens einen SSRI enthält, und ihre Verwendung zur Behandlung der oben genannten Erkrankungszustände bei Säugern, indem einem Patienten, der dieser Behand lung bedarf, eine wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die mindestens einen NK1-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem SSRI enthält, wie einem der oben genannten.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind gemäß einem anderen Aspekt brauchbar zur Behandlung von Erbrechen, indem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von mindestens einem NK1-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I) verabreicht wird. Erfindungsgemäße Verbindungen sind besonders brauchbar zur Behandlung von verspätet einsetzendem Erbrechen, wie es 24 Stunden bis mehrere Tage nach der Verabreichung einer Chemotherapie zu erwarten ist. Siehe Gonzales et al., Oncology Special Edition, Band 5 (2002), Seiten 53–58. Kombinationen von mindestens einem NK1-Rezeptorantagonisten und mindestens einem anderen Antiemetikum, wie einem Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten, können zur Behandlung anderer Formen von Erbrechen verwendet werden, z. B. akutem Erbrechen, das durch Chemotherapie, Strahlung, Bewegung und Alkohol (z. B. Ethanol) indiziert wird, sowie postoperativer Übelkeit und Erbrechen Beispiele für Serotonin-5HT3-Rezeptorantagonisten sind Palonsetron, Ondansetron und Granisetron, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Wenn ein erfindungsgemäßer NK1-Rezeptorantagonist mit einem SSRI oder Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, um einem Patienten verabreicht zu werden, der dieser Behandlung bedarf, können die zwei oder mehr aktiven Bestandteile simultan, nacheinander (einer nach dem anderen innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums) oder sequentiell (zuerst einer und danach über einen Zeitraum der andere) verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit allein oder in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden. Zusätzlich zu der oben beschriebenen Kombinationstherapie aus NK1-Rezeptorantagonist/SSRI oder Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonist können die Verbindungen mit der Formel (I) mit anderen aktiven Mitteln kombiniert werden, wie anderen Typen von NK1-Rezeptorantagonisten, Prostanoiden, H1-Rezeptorantagonisten, α-adrenergen Rezeptoragonisten, Dopaminrezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Endothelin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren ETA-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, Serotonin-5-HT2c-Rezeptoragonisten, Nociceptin-Rezeptoragonisten, rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und/oder Inhibitoren des Multiarzneimittelresistenzproteins 5. Bevorzugte therapeutische Mittel für die Kombinationstherapie mit erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Folgenden: Prostanoide, wie Prostaglandin E1, α-adrenerge Agonisten, wie Phentolaminmesylat, Dopainrezeptoragonisten, wie Apomorphin, Angiotensin II-Antagonisten, wie Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan sowie ETA-Antagonisten, wie Bosentan und ABT-627.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Oblattenkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Oblattenkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form werden die Zubereitungen in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 4000 mg, vorzugsweise etwa 0,02 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 0,03 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,04 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,02 mg/kg/Tag bis etwa 2.000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Die Menge der NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem SSRI oder Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3) in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann von etwa 10 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI oder 5-HT3 betragen. Eine weitere Menge des NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem SSRI oder 5-HT3 in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI oder 5-HT3 variiert oder eingestellt werden. Eine weitere Menge des NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem SSRI oder 5-HT3 in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit etwa 20 mg bis etwa 50 mg SSRI oder 5-HT3 variiert oder eingestellt werden.
  • Es kann bei Besserung des Zustands des Patienten eine Erhaltdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination der Erfindung verabreicht werden, falls erforderlich. Die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beide können danach als Funktion der Symptome auf ein Niveau reduziert werden, bei der der gebesserte Zustand erhalten bleibt. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung enden. Die Patienten können bei jedem Wiederauftreten der Krankheitssymptome jedoch auf Langzeitbasis intermittierende Behandlung benötigen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas von ihren jeweiligen Salzformen unterscheiden, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Saure erfindungsgemäße Verbindungen (z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe besitzen), bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Repräsentative Beispiele für solche Salztypen sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen, gebildet sind, sind auch eingeschlossen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der separate Behälter in einer einzigen Packung aufweist, wobei die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen, Zusammensetzungen und/oder Salze davon in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Behandlung einer Vielfalt von physiologischen Störungen, Symptomen und Erkrankungen verwendet werden.
  • Definitionen für Abkürzungen
  • Es folgen allgemeine und spezifische Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I). Die folgenden Abkürzungen werden hier wie nachfolgend definiert verwendet:
    • RBF
    ist ein Rundkolben;
    RT
    ist Raumtemperatur.
    Me
    ist Methyl.
    Bu
    ist Butyl;
    MeOH
    ist Methanol;
    Ac
    ist Acetyl;
    Et
    ist Ethyl;
    Ph
    ist Phenyl.
    MS
    ist Methansulfonyl;
    THF
    ist Tetrahydrofuran.
    OAc
    ist Acetat;
    (Boc)2O
    ist Di-tert.-butyldicarbonat;
    (Boc)
    ist tert.-Butoxycarbonyl;
    DC
    ist Dünnschichtchromatographie;
    LAH
    ist Lithiumaluminumhydrid;
    LDA
    ist Lithiumdiisopropylamin;
    CDI
    ist 1,1-Carbonyldiimidazol;
    HOBT
    ist Hydroxybenzotriazol;
    DEC
    ist 1[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid;
    TFA
    ist Trifluoressigsäure;
    MTBE
    ist t-Butylmethylether;
    DAST
    ist Diethylaminoschwefeltrifluorid;
    DIEA oder i-Pr2EtN
    ist Diisopropylethylamin;
    UNCA
    ist harnstoffgeschütztes N-Carboxyanhydrid;
    Präp. Platte
    ist präparative Dünnschichtchromatographie;
    DMF
    ist Dimethylformamid;
    TEMPO
    ist ein freies Radikal von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy.
    BuLi
    ist Butyllithium;
    KHMDS
    ist Kaliumbis (trimethylsilyl)amid;
    DBU
    ist 1,8-Diazabicydo[5.4.0]undec-7-en und
    AlMe3
    ist Trimethylaluminium.
  • Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind. Nachfolgend werden typische Verfahren beschrieben, obwohl ein Fachmann erkennt, dass andere Verfahren anwendbar sein können und dass das Verfahren geeignet modifiziert werden kann, um andere Verbindungen innerhalb des durch Formel (I) abgedeckten Bereichs herzustellen.
  • Allgemeine Herstellungsverfahren
  • Verbindungen mit der Formel (I) können allgemein aus dem entsprechenden Aminosäurederivat A1 unter den im folgenden gezeigten Bedingungen hergestellt werden, wobei X2 -C- ist; Y O, S oder NR11 ist; n2 1 ist und Ar1, Ar2, X1 und R1 bis R31 jeweils wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Dem Standardschutz der Aminosäure als Carbamatderivat folgt die Aktivierung der Carbonsäure. Für n2 = 1 ist die Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenderivat, vorzugsweise Triphosgen, ein derartiges Verfahren für die Säureaktivierung. Fachleute werden erkennen, dass andere Verfahren, wie die Herstellung des Weinreb-Amids, in ähnlicher Weise funktionieren können, um die Säure für die nukleophile Addition zu aktivieren. Das Entschützen einer geeigneten enolisierbaren Position, vorzugsweise, jedoch nicht beschränkt auf R4-substituierte Acetate und Malonate, mit einer geeigneten Base, gefolgt von Mischen mit N-Carboxyanhydrid A2, liefert den Ketoester A3. Entschützen unter Verwendung von Standardverfahren liefert das Aminoesterderivat, welches dann spontan oder durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Dichlorethan, zu dem Ketolactam A4 zyklisiert. Dieses Derivat kann durch Standardreagentien reduziert werden, wie Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, um das Hydroxylactam A5 zu ergeben. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise das Mesylat oder Tosylat, ermöglicht die Eliminierung zu dem ungesättigten Lactam A6. Dieses Material kann mit Wasserstoff reduziert werden, um das substituierte Lactam A7 zu liefern.
  • Figure 00340001
  • Funktionalisierung des Lactams kann ferner durch Standard-Chemie bewirkt werden. Das Schützen des Lactams wird somit durch Umwandlung in ein Carbamat, vorzugsweise Boc, durch Behandlung mit dem entsprechenden Anhydrid- oder Chlorformiat bewirkt. Das resultierende geschützte Lactam kann mit einer geeigneten Base, wie LDA oder KHMDS, entschützt und danach mit einem Elektrophil behandelt werden, um das funktionalisierte Lactam zu liefern. Geeignete Elektrophile können Alkylhalogenide, Trisylazid, Sauerstoff und Disulfide sein, jedoch nicht darauf begrenzt. Fachleute können konventionellerweise diese Derivate weiter funktionalisieren, um Verbindungen herzustellen, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -(CH2)n1-G und -C(O)(CH2)n4-G, wobei n1 0 bis 5 ist; n4 1 bis 5 ist und G in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
  • Figure 00350001
  • Die Aminosäure A1 kann alternativ in einen geschützten Aminoaldehyd A12 umgewandelt werden. Dieser Aldehyd kann mit einem Nukleophil behandelt werden (z. B. einem Enolat oder Wittig-Reagenz), um das entsprechende Hydroxyladditions- oder Olefinprodukt zu ergeben. Eliminierung von Aldolprodukten, um das Olefinprodukt bereitzustellen, kann durch Aktivierung (vorzugsweise über das Tosylat oder Mesylat) und Erwärmen in Gegenwart einer geeigneten Base erfolgen, um das Olefin A13 zu ergeben. Die Hydrierung des Olefins A13 und anschließende Funktionalisierung liefert das Lactam A14, wobei n2 1 ist:
    Figure 00360001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von A13 beinhaltet die stereoselektive Alkylierung eines geschützten Oxazolidinons A16. Teilweise Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, liefert das Lactol A18. Eine Wittig-Reaktion liefert das entsprechende Olefin A13:
    Figure 00370001
  • Verbindungen mit der Formel (I), wobei n2 2, 3 oder 4 ist, können durch Umwandlung der Aminosäure A1 zu 1-, 2- und 3-Kohlenstoff-homologen Derivaten unter Verwendung von Routinechemie, die Fachleuten bekannt ist, hergestellt werden. Besonders brauchbare Reagentien für diese Kohlenstoffkettenhomologisierung schließen Wittig-Chemie unter Verwendung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumbromid oder einem analogen Reagenz, Cyanomethyltriphenylphosphoniumbromid und Horner-Emmons-Protokolle ein. Funktionalisierungen und Zyklisierungen zu den 6-, 7- beziehungsweise 8-gliedrigen Lactamen sind analog zu den oben beschriebenen Verfahren.
  • Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • Alternativ können Verbindungen mit der Formel (I), wobei n2 2, 3 oder 4 ist und X1 -O- ist, durch Mittel zur Umwandlung von Keton A23 in das Sulfinamid unter Verwendung des passenden Sulfinamids (racemisch oder nicht racemisch) und Titanisopropoxid nach dem in D. A. Cogan; G. Liu und J. Ellman; Tetrahedron, 55, 8883 (1999) beschriebenen Protokoll hergestellt werden. Das Sulfinamid A24 wird dann mit einem geeigneten Allyl-Grignard behandelt, gefolgt von Entschützen des Stickstoffs mit einer Säure, vorzugsweise HCl. Das resultierende Amin wird unter Verwendung von üblichen Protokollen, vorzugsweise Behandlung mit einem Säurechlorid und Base, mit einem geeigneten olefinischen Carbonsäurederivat gekoppelt. Behandlung des Bisolefins A26 mit Grubb's Katalysator unter Verwendung von Standard-Olefinmetathesebedingungen liefert das ungesättigte Lactam A27. Hydrierung des gesättigten Lactams führt zu dem unsubstituierte δ-Lactam. Das Schützen des Lactam-Stickstoffs wie zuvor beschrieben, wobei n2 1 ist und die Funktionalisierung neben dem Stickstoff liegt, wird in einer ähnlichen Weise durchgeführt. Fachleute werden erkennen, dass Acylierung des Amins A25 mit einer geeigneten Carbonsäure mit einer Länge von 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein endständiges Olefin enthält, gefolgt von anschließenden Syntheseoperationen wie oben beschrieben, zu den zyklischen Lactamen führt, wobei n2 3 oder 4 ist.
  • Figure 00390001
  • Standardumwandlungen zur Umwandlung der verschiedenen Lactame, wobei X2 -C- ist und Y O ist, zu den entsprechenden Thiolactamen, wobei X2 -C- ist und Y S ist, können durch Behandlung von Lactam A29 mit einem Reagenz, wie Lawesson's Reagenz, unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden, die Fachleuten bekannt sind. Nachfolgende Umwandlung des Thiolactams A30 zu dem substituierten Amidin A31, wobei X2 -C- ist und Y NR11 ist, wird durch Behandlung des Thiolactams A29 mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Amin (NR11) unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt, die Fachleuten bekannt sind.
  • Figure 00400001
  • Funktionalisierung des Lactam-Stickstoffs kann an einem geeigneten Punkt in der Synthese durch Entschützen mit einer geeigneten Base und Reaktion des erforderlichen Elektrophils durchgeführt werden, um die für R18 definierten Substituenten zu liefern. Fachleute werden erkennen, dass ein substituiertes Alkylhalogenid die entsprechende substituierte C1- bis C6-Alkylgruppe ergibt und Behandlung mit Tetrabenzpyrophosphat und anschließende Hydrierung zur Bereitstellung von R18 = -P(O)(OH)2 dient.
  • Figure 00400002
  • Für Verbindungen mit der Formel (I), wobei X2 -S- oder. -S(O)- ist, kann die Aminosäure A34 mit einem geeigneten Reagenz reduziert werden, wie LAH, BH3 oder TMSCI/LiBH4, wobei die Protokolle verwendet werden, die Fachleuten bekannt sind, um den entsprechenden Aminoalkohol A35 zu liefern. Dieses Material wird dann mit dem geeignet substituierten Sulfonylhalogenid im Überschuss behandelt, um das zyklische Sulfonamid A36 zu ergeben (X2 ist -S(O)- und Y ist O). Photochemische Umlagerung des Sulfonamids zu N-Hydroxysulfinamid, gefolgt von N-O-Spaltung, kann das entsprechende Sulfinamid A37 liefern (X2 ist -S(O)- und Y ist O).
  • Figure 00410001
  • Fachleute werden erkennen, dass bestimmte weitere Schütz- und Entschützstufen erforderlich sein können, um sich unterschiedlichen funktionalen Gruppen anzupassen. Die Reihenfolge der Syntheseoperationen kann demnach unterschiedlich sein, um die funktionalen Gruppen verträglich mit den Operationsstufen in der Synthese zu halten.
  • Die Herstellung des Aminosäurederivats A1 kann auf vielerlei Weise in sowohl racemischen als auch optisch reinen Formen wie nachfolgend beschrieben sowie nach verschiedenen Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, erreicht werden. Keton A38 wird durch Erwärmen mit KCN/Ammoniumcarbonat in Ethanol/Wasser-Mischungen oder unter Verwendung alternativer Standardbedingungen, die Fachleuten bekannt sind, in das entsprechende Hydantoin überführt. Die Hydrolyse des resultierenden Hydantoins A39 durch Erwärmen mit Bariumhydroxid unter Verwendung von Standardprotokollen liefert die Aminosäure A1. Alternative Verfahren zur Herstellung des Hydantoins können verwendet werden und beinhalten die Verwendung einer Strecker-Reaktion oder Äquivalent in entweder racemischen oder optisch angereicherten Formen, gefolgt von Zyklisierung zu dem Hydantoin.
  • Figure 00420001
  • Das Keton A38 kann unter Verwendung mehrerer verschiedener Verfahren hergestellt werden, die kommerziell erhältliche Materialien verwenden. Keton A41 kann Acylierung (Q1 ist -NH2, -OH oder -SH), reduktiver Aminierung (Q1 ist -NH2), Etherbildung (Q1 ist -OH) nach Standardalkylierungsverfahren, Thioetherbildung (Q1 ist -SH) nach Standardalkylierungsverfahren oder Veresterung (Q1 ist -OH oder -SH) unterzogen werden. Der entsprechende Alkohol A43 kann alternativ zu einem Aldehyd oxidiert und mit einem Aryl- oder Heteroarylorganometallischen Reagenz behandelt und anschließend oxidiert werden, um Keton A38 zu ergeben.
  • Figure 00420002
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Keton A38 beinhaltet das nukleophile Ersetzen einer Abgangsgruppe, wie -Cl, -Br, -OMs und -OTf, neben dem Aryl oder Heteroarylketon, siehe beispielsweise WO 01/44200 (2001), auf die hier in vollem Umfang Bezug genommen wird. Ein geeignet substituiertes Styrol oder Heteroarylepoxid kann daher mit dem geeigneten Nukleophil geöffnet werden, um das gewünschte X1 zu ergeben:
    Figure 00430001
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Aminosäure A1 beinhaltet das Verwenden eines in WO 01/44200 beschriebenen Synthesewegs:
    Figure 00430002
  • Zusätzlich zu den oben abgebildeten Schemata beschreiben mehrere Rezensionen über die Herstellung disubstituierter Ami nosäuren, die Aminosäure A1 ähnlich sind, ähnliche und alternative Verfahren, die zur Herstellung der Aminosäure A1 adaptiert werden können. Siehe z. B. Carlos Cativiela und Maria Dolores Diaz-de Villegas, Tetrahedron: Asymmetry, 9, Stereoselective synthesis of quaternary α-amino acids. Part I: Acyclic compounds, 3517–3599 (1998); und Dieter Seebach, Rene Imwinkelried und Theodor Weber, Modern Synthetic Methods, 4, EPC Syntheses with C, C Bond Formation via Acetals and Bnamines, 125 et al., (1986), wobei auf jede hiervon in ihrem vollen Umfang Bezug genommen wird.
  • Spezifische Herstellungsverfahren – Beispiele
  • Verbindung 1 wurde nach einem Verfahren analog zu demjenigen hergestellt, das in WO 01/44200 (2001) für Verbindung 96 beschrieben ist.
  • Beispiel 1:
    Figure 00440001
  • Stufe 1:
    Figure 00440002
  • In einem Stahlautoklaven mit einem Rührstäbchen wurden Aminoamid Verbindung 1 (10,0 g, 23,0 mmol, 1,0 Äq.) zugefügt, anschließend Ba (OH)2 (31,33 g, 115 mmol, 5,0 Äq.) und (70 ml) H2O. Die Reaktion wurde 72 Stunden auf 155°C erwärmt und danach auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in einen 1 L 3-Hals-RBF überführt, wobei der Kolben einen mechanischen Rührer enthielt. Es wurden 80 ml THF, gefolgt von 80 ml gesättigter NaHCO3 und (Boc)2O (15 g, 69 mol, 3,0 Äq.) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 20% MeOH/EtOAc überwacht. Es waren noch Spurenmengen an Ausgangsmaterial vorhanden, somit wurden weitere 4 g (Boc)2O zugefügt. Nach sechs Stunden war die Reaktion abgeschlossen. Die weiße Suspension wurde filtriert, danach mit EtOAc gewaschen (500 ml). Die wässrigen Phasen wurden drei Mal mit 200 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Salzlösung gespült und über Na2SO4 (konzentriert) getrocknet, um Verbindung 2 zu ergeben (11,5 g, 96%).
  • Stufe 2:
    Figure 00450001
  • In einem flammengetrockneten Rundkolben wurden 250 ml trockne Verbindung 2 (5,39 g, 10,34 mmol, 1,0 Äq.) in CH2Cl2 (50 ml) aufgenommen. DIEA (5,4 ml, 31 mmol, 3,0 Äq.) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Triphosgen (1,53 g, 5,17 mmol, 0,5 Äq.). Die Reaktion wurde 5 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:2 EtOAc/Hexan-Mischung überwacht. Es war noch eine Spurenmenge an Ausgangsmaterial vorhanden, es wurde jedoch konzentriert und eine Kurzsäule (short plug) in 1:2 EtOAc/Hexan und 2% Et3N laufen gelassen, um Verbindung 3 zu ergeben (5,33 g, 94%). UNCA-Verbindung 3 wurde danach in trockenem THF (57 ml) aufgenommen. Es wurde LiBH4 (0,426 g, 19,49 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:2 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, als sie in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und danach mit gesättigter NaHCO3 (10 ml) gequencht wurde. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc aufgenommen, mit gesättigter. NaHCO3 (2 × 100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um sie zu konzentrieren. Es wurde eine kurze Säule in 1:2 EtAc/Hexan laufen gelassen, um Verbindung 5 (4,5 g, 85%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 508,1.
  • Stufe 3:
    Figure 00460001
  • In einem flammengetrockneten (50 ml) Kolben wurde wasserfreies EtOAc (172 μl, 1,77 mmol, 1,0 Äq.) in THF (trocken) aufgenommen. Die Lösung wurde unter N2 auf –78°C abgekühlt, dann wurden tropfenweise 2,0 M LDA (1,77 ml, 3,54 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung nahm eine blassgelbe Farbe an. Eine Lösung von UNCA Verbindung 3 (1,0 g, 1,77 mmol), 1,0 Äq.) in THF wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt, mittels DC 4/1 Hexan/EtOAc und 2% Et3N überwacht, mit Essigsäure (203 μl, 3,54 mmol, 2,0 Äq.) gequencht und auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um blassgelbes Öl als Verbindung 4 (0,95 g, 88%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 610,1.
  • Stufe 4:
  • In einem 100 ml Kolben wurde Verbindung 4 (1,05 g, 1,73 mmol, 1,0 Äq.) in CH2Cl2 (30 ml) aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurde tropfenweise 4 M HCl in Dioxan (4,3 ml, 17,2 mmol, 10,0 Äq.) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt und mit DC Hexan/EtOAc und 2% Et3N überwacht. Als die Reaktion abgeschlossen war, wurde sie mit gesättigter NaHCO3 gequencht und über Na2SO4 getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Dichlorethan (25 ml) aufgenommen, 3 Stunden bei 52°C erwärmt und mittels DC 3/2 Hexan/EtOAc überwacht. Als die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung konzentriert, um Beispiel 1 (0,90 g, 113%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 464,1.
  • Beispiele 2a und 2b
    Figure 00470001
  • In einem flammengetrockneten 15 ml-Einhalsrundkolben wurde Beispiel 1 (0,050 g, 0,11 mmol, 10 Äq.) in 3 ml EtOH aufgenommen, gefolgt von NaBH4 (0,005 g, 0,11 mmol, 1,0 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:1 EtOAc/Hexan überwacht. Es waren noch Spurenmengen an Ausgangsmaterial vorhanden, also wurde die Reaktionsmischung in CH2Cl2 aufgenommen, mit H2O (1 ml) gequencht und mit 6 N HCl (5 ml) gewaschen, gefolgt von gesättigter NaH-CO3 (5 ml). Alle organischen Phasen wurden kombiniert und über Na2SO4 getrocknet, und konzentriert. Die Reinigung wurde mittels Präp. Platte in 85:15 EtOAc/Hexan durchgeführt, um Beispiel 2b als Nebenisomer (0,012 g) und Beispiel 2a als Hauptisomer (0,018 g) zu ergeben. Die Gesamtausbeute betrug für jedes Isomer (59%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 466,1 für beide Isomere.
    NMR für Beispiel 2a: 1H-NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7,8(s), 7,1 (t), 4,6 (q), 4,4 (br q), 3,9 (d), 3,6 (d), 2,9 (dd), 2,6 (dd), 1,4 (d).
    NMR für Beispiel 2b: 1H-NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7,8(s), 7,1 (t), 4,5 (q), 4,3 (br q), 3,8 (d), 3,5 (d), 2,8 (dd), 2,3 (dd), 1,4 (d).
  • Beispiel 3:
    Figure 00480001
  • In einem 250 ml Rundkolben wurde eine Mischung von Beispiel 2a und Beispiel 2b (0,742 g, 1,6 mmol, 1,0 Äq.) in 30 ml CH2Cl2 aufgenommen und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Et3N (580 μl, 4,0 mmol, 2,5 Äq.) und MsCl (161 μl, 2,08 mmol, 1,3 Äq.) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 4:1 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, das Produkt wurde also konzentriert. Die sem Produkt wurde Pyridin (25 ml) zugegeben und die Reaktion 72 Stunden lang bei 90°C unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion nahm beim Erwärmen auf 90°C eine dunkelbraune Farbe an. Die Reaktion wurde mittels DC in 4:1 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, das Produkt wurde also in EtOAc (25 ml) aufgenommen und mit Pyridin und 5% HCl/Aq. (50 ml) gewaschen, gefolgt von 2 × 25 ml gesättigter NaHCO3, danach wurde bis zur Konzentration über Na2SO4 gerührt. Die Reinigung wurde mit einer Biotage (40M) Säule 3:2 EtOAc/Hexan durchgeführt, um Beispiel 3 (0,410 g, 57% über zwei Stufen) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 448,1.
  • Beispiel 4:
    Figure 00490001
  • In einem 250 ml Rundkolben wurde Beispiel 3 (0,370 g, 0,83 mmol, 1,0 Äq.) in 30 ml abs. EtOH aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde mehrfach entgast und mit N2 gespült, dann wurde 10% Pd/Kohle (0,06 g, 0,1 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung wiederum mehrfach entgast und mit H2 gespült. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 3:2 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, das Produkt wurde also durch einen Celite-Pfropfen filtriert, der mit EtOH gespült wurde, und danach konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung eines Siliciumdioxid-Pfropfens in 3:2 EtOAc/Hexan durchgeführt, um Bei spiel 4 (0,340 g, 91%) zu ergeben. Elektrospray-MS [M + 1]+ 450,1.
  • Beispiele 5 und 7
    Figure 00500001
  • In einem flammengetrockneten 25 ml Rundkolben wurde Beispiel 1 (0,138 g, 0,298 mmol, 1,0 Äq.) in DMF (5 ml) aufgenommen, zu der Reaktionsmischung wurde K2CO3 (0,082 g, 0,596 mmol, 2,0 Äq.) gegeben, gefolgt von CH3I (38 μl, 0,61 mmol, 2,05 Äq.), und die Reaktionsmischung wurde 30 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 3:2 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, es erschien jedoch ein Fleck mit niedrigerem Rf-Wert als demjenigen des Produkts. Der niedrigere Fleck hätte eine Monomethylierung sein können, daher wurde die Reaktionsmischung weitere 14 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit DC in 3:2 EtOAc/Hexan überwacht, und der niedrigere Fleck war noch vorhanden, also wurde die Reaktionsmischung in EtOAc (25 ml) aufgenommen, mit H2O (3 × 15 ml), gefolgt von (2 × 15 ml) gesättigter NaHCO3 gewaschen und bis zur Konzentration über Na2SO4 getrocknet. Die Reinigung wurde unter Verwendung einer Biotage (20M) Säule mit 4:1 Hexan/EtOAc durchgeführt, um Beispiel 5 in weißer, kristalliner, fester Form (0,052 g, 40%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 492,1.
  • Der Fleck mit niedrigerem Rf-Wert wurde isoliert und ergab Beispiel 7 (0,02 g, 15%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 478,1.
  • Beispiel 6:
    Figure 00510001
  • In einem flammengetrockneten 15 ml Rundkolben wurde Beispiel 5 (0,047 g, 0,098 mol, 1,0 Äq.) in trockenem THF (4 ml) aufgenommen. Der Reaktionsmischung wurde LiBH4 (0,003 g, 0,147 mmol, 1,5 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 3:2 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, sie wurde also konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde dann in CH2Cl2 aufgenommen, mit H2O (1 ml) gequencht und mit 6 N HCl (5 L), gefolgt von gesättigter NaHCO3 (5 ml) gewaschen. Alle organischen Phasen wurden kombiniert und über Na2SO4 getrocknet, und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung der Präp. Platte in 3:2 EtOAc/Hexan durchgeführt, um Beispiel 6 (0,0387 g, 80%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 494,1.
  • Beispiel 8:
    Figure 00510002
  • Beispiel 8 (14% Gesamtausbeute) wurde nach einem ähnlichen Verfahren, wie zur Herstellung des folgenden Beispiels 11 verwendet wurde, unter Verwendung von Verbindung 6a anstelle von Verbindung 6 durchgeführt.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ +506,1.
  • Beispiel 9:
    Figure 00520001
  • Das Beispiel 9 (91% Gesamtausbeute) wurde nach einem ähnlichen Verfahren, wie zur Herstellung von Beispiel 12 verwendet wurde, unter Verwendung von Beispiel 8 anstelle von Beispiel 11 durchgeführt. Elektrospray MS [M + 1]+ 508,1.
  • Beispiel 10:
    Figure 00520002
  • Das Beispiel 10 (23% Gesamtausbeute) wurde aus Verbindung 6a unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt, wie zur Herstellung von Beispiel 8 verwendet wurde. Elektrospray-MS [M + 1]+ 493,1.
  • Beispiel 11:
    Figure 00530001
  • Stufe 1:
    Figure 00530002
  • Zu einer Lösung von o-Tolylacetat (0,16 ml, 0,889 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde bei –78°C langsam 2 M LDA (0,45 ml, 0,889 mmol) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von Verbindung 6 (0,45 g, 0,889 mmol) in trockenem THF (5 ml) tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, danach mit einer Lösung von Essigsäure (0,060 ml, 1,048 mmol) in THF (1 ml) gequencht. Die Lösung wurde nach 5 Minuten auf 23°C erwärmen gelassen. Dann wurde die Lösung in 200 ml EtOAc gegossen und mit 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um Verbindung 7 (0,4 g) als Rohprodukt zu ergeben, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung der Verbindung 7 (0,4 g) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurde Et3N (2,45 ml, 1,755 mmol), gefolgt von MsCl (0,1 ml, 1,292 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei 23°C gerührt und konzentriert. Zu der konzentrierten Mischung wurde trockenes Pyridin (5 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde danach 2 Stunden auf 90°C erwärmt, konzentriert und in 200 ml EtOAc gegossen und mit 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung unter Verwendung von Biotage-Chromatographie mit 9:1 Hexan/EtOAc, 85:15 Hexan/EtOAc ergab Verbindung 8 (0,4 g, 73% über zwei Stufen).
  • Stufe 3:
  • Zu einer Lösung von Verbindung 8 (0,4 g, 0,646 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden bei 0°C 4 M HCl (1,6 ml, 6,46 mmol) gegeben und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml CH2Cl2 gegossen und nacheinander mit 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 und 100 ml gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Eine organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung unter Verwendung von Biotage-Chromatographie mit 4:1 Hexan/EtOAc und 2:1 Hexan/EtOAc ergab Beispiel 11 (0,060 g, 20%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 520,1.
  • Beispiel 12:
    Figure 00550001
  • Eine Reaktionsmischung aus Verbindung 11 (0,060 g, 0,116 mmol), EtOH (15 ml) und 10% Pd/C (0,015 g) wurde 18 Stunden lang bei 23°C unter Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach über ein kurzes Celitekissen filtriert und konzentriert. Reinigung unter Verwendung von Biotage-Chromatographie mit 2:1 Hexan/EtOAc ergab Beispiel 12 (0,055 g, 91%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 522,1.
  • Beispiel 13:
    Figure 00550002
  • Beispiel 13 wurde in einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie zur Herstellung von Beispiel 3 verwendet wurde, außer dass Beispiel 14 anstelle der Beispiele 2a und 2b verwendet wurde. Beispiel 13 wurde in 73% Ausbeute erhalten.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 430,1.
  • Beispiel 14:
    Figure 00550003
  • Beispiel 14 wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt, wie zur Herstellung der Beispiele 2a und 2b verwendet wurde, außer dass Amino-Amid Verbindung 1a ohne Fluor anstelle von Verbindung 1 verwendet wurde.
  • Figure 00560001
  • Verbindung 1a wurde nach einem Verfahren analog zu demjenigen hergestellt, das in WO 01/44200 (2001) für Verbindung 96 beschrieben ist. Beispiel 14 wurde in 22% Ausbeute erhalten.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 448,1.
  • Beispiel 15:
    Figure 00560002
  • Stufe 1:
    Figure 00560003
  • In einem 500 ml Rundkolben wurde Verbindung 5a (4,3 g, 8,48 mmol, 1,0 Äq.) in EtOAc (80 ml) aufgenommen, und die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurde dann gesättigte NaHCO3 (80 ml) zugegeben, danach wurde sie 10 Minuten bei 0°C gerührt. Der Reaktionsmischung wurde NaBr (0,873 g, 8,48 mmol, 1,0 Äq.) zugegeben, anschließend TEMPO (0,014 g, 0,0848 mmol, 0,1 Äq.), und sie wurde 15 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Bleiche (5,25% in H2O) (15,7 ml, 11,04 mmol, 1,3 Äq.) zugegeben, und sie nahm eine hellgelbe Farbe an. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:4 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, also wurde sie mit gesättigter Na2S2O3 (20 ml) gequencht. Das Produkt wurde in EtOAc (150 ml) aufgenommen, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um Verbindung 6 (4,27 g, 99%) zu ergeben.
    NMR (partiell) für Verbindung 6: 1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz): δ 9,4 (s), 7,7 (s), 7,5 (s), 5,65 (bs), 4,5 (q), 1,3 (d).
  • Figure 00570001
  • Der nicht-benzylische Methylaldehyd Verbindung 6a wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, das zur Herstellung der obigen Verbindung 6 verwendet worden war. Verbindung 6a wurde zur Herstellung der Beispiele 8, 9 und 10 verwendet.
  • Stufe 2:
    Figure 00580001
  • In einem flammengetrockneten 250 ml Rundkolben wurde Methyldiethylphosphonat (1,95 ml, 10,64 mol, 1,7 Äq.) in trockenem THF (25 ml) aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. NaH (60% Dispersion in Mineralöl) (0,375 g, 9,39 mmol, 15 Äquiv.) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Boc-Aldehyd Verbindung 6 (3,16 g, 6,26 mmol, 1,5 Äq.) wurde in THF (20 ml) aufgenommen und der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT erwärmt und 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:4 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, das Produkt wurde also konzentriert. Es wurde eine kurze Säule in 1:9 EtAc/Hexan laufen gelassen, um Verbindung 9 (3,24 g, 92%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 562,1.
  • Stufe 3:
    Figure 00580002
  • Der ungesättigte (Boc)-Ester Verbindung 9 (3,29 g, 5,86 mmol, 1,0 Äq.) wurde in absolutem EtOH (75 ml) aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde mehrfach entgast und mit N2 gespült, dann wurde 10% Pd/Kohle (0,541 g, 0,1 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung wiederum mehrfach entgast und mit H2 gespült. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit NMR überwacht, und es zeigten sich keine Vinylpeaks. Die Reaktion lief vollständig ab, das Produkt wurde also durch einen Celite-Pfropfen filtriert, der mit EtOH gespült wurde, und danach konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung eines Silika-Pfropfens in 1:4 EtOAc/Hexan durchgeführt, um Beispiel 10 (3,0 g, 91%) zu ergeben.
    NMR (partiell) für Verbindung 10: 1H-NMR: (CDCl3, 500 MHz): 5,78 (s), 7,55 (s), 5,25 (bs), 4,5 (q), 1,4(d).
  • Stufe 4:
    Figure 00590001
  • In einem flammengetrockneten 500 ml Rundkolben wurde Verbindung 10 (3,0 g, 5,32 mmol, 1,0 Äq.) in trockenem Toluol (40 ml) aufgenommen und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Dieser Reaktionsmischung wurde Me3Al (5,32 ml, 10,6 mmol, 2,0 Äq.) langsam mit einem Nadelauslass zugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, danach 15 Minuten auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:4 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, also wurde das Produkt mit gesättigter Na-K-Tartratlösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NaCl-(10 ml)-Lösung bei RT gerührt, um die Emulsion zu brechen. EtOAc (100 ml) wurde zum Extrahieren des Produkts verwendet, das danach mit gesättigter NaCl (2 × 25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert wurde. Die Reinigung wurde unter Verwendung einer Biotage (40M) Säule mit 9:1 Hexan/EtOAc durchgeführt, um Verbindung 11 (2,4 g, 84%) zu ergeben.
    Elektrospray MS [M + 1-100]+ 432,1.
  • Stufe 5:
  • In einem flammengetrockneten 250 ml Rundkolben wurde Verbindung 11 (2,3 g, 4,08 mmol, 1,0 Äq.) in trockenem CH2Cl2 (60 ml) aufgenommen und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Dann wurde der Reaktionsmischung tropfenweise TFA (3,14 ml, 40,8 mmol, 10,0 Äq.) zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, danach 2,5 Stunden auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mittels DC in 1:4 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion lief vollständig ab, also wurde sie mit gesättigter NaHCO3 gequencht und das Produkt mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung erfolgte unter Verwendung einer Biotage (40M) Säule mit 1:4 Hexan/EtOAc. Die Umkristallisation wurde mit unverdünntem Heptan durchgeführt, um Beispiel 15 als weißen kristallinen Feststoff (16 g, 84%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M +1]+ 432,1.
  • Beispiele 16 und 17
    Figure 00600001
  • In einem flammengetrockneten 100 ml Rundkolben wurde (Boc)-Lactam Verbindung 11 (0,3 g, 0,56 mmol, 1,0 Äq.) in trockenem THF (15 ml) aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise frisch hergestelltes 0,5 M LDA (1,24 ml, 0,62 mmol, 1,1 Äq.) bei –78°C zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt, und ihr wurde CH3I (5 μl, 0,56 mmol, 1,0 Äq.) zugefügt. Die Reaktion wurde mittels DC in 2:1 EtOAc/Hexan überwacht. Es waren noch Spurenmengen an Ausgangsmaterial vorhanden, also wurde die Reaktion unter Verwendung von Essigsäure (35 μl, 0,62 mmol, 1,1 Äq.) gequencht. Das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung einer. Biotage (40M) Säule mit 9:1 Hexan/EtOAc durchgeführt, um (Boc)Methyllactam als Isomer A (0,100 g) und Isomer B (0,023 g) in einer kombinierten Gesamtausbeute von 40 zu ergeben.
    NMR für Isomer A: 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7,8 (s), 7,79 (s), 4,6 (q), 4,1 (d), 3,9 (d), 2,5 (m), 2,25 (m), 1,55 (d), 1,35 (s), 1,2(d).
    NMR für Isomer B: 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7,8 (s), 7,79 (s), 4,65 (q), 4,1 (q), 2,85–2,7 (m), 1,8 (dd), 1,59 (d), 1,3 (d), 1,2 (d).
  • Isomer A (0,04 g, 0,074 mmol, 1,0 Äq.) wurde in CH2Cl2 (1,4 ml) aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurde tropfenweise 4 M HCl/Dioxan (185 μl, 0,74 mmol, 10,0 Äq.) zugefügt. Die Reaktion wurde mittels DC in 7:3 Hexan/EtOAc überwacht. Die Reaktion war nach 3 Stunden abgeschlossen, also wurde das Produkt mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um Beispiel 16 (0,03 g, 89%) zu ergeben. Es war keine Reinigung erforderlich.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ +446,1.
  • Isomer B (0,01 g, 0,018 mmol, 1,0 Äq.) wurde in CH2Cl2 (350 μl) aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurde tropfenweise 4 M HCl/Dioxan (46 μl, 0,18 mmol, 10 Äq.) zugefügt. Die Reaktion wurde mittels DC in 7:3 Hexan/EtOAc überwacht. Die Reaktion war nach 3 Stunden abgeschlossen, also wurde das Produkt mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung von 3:2 Hexan/EtOAc durchgeführt, um Beispiel 17 (0,003 g, 42%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ +446,1.
  • Beispiel 18:
    Figure 00620001
  • Eine 1,6 M Lösung von n-BuLi in Hexan (1,1 ml, 1,8 mmol) wurde bei –78°C unter Stickstoff zu 3 ml Lösung von Diisopropylamin (0,25 ml, 18 mmol) in wasserfreiem THF gegeben. Nach 40 Minuten wurde tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten Triethyl-2-phosphonpropionat (0,39 ml, 1,8 mmol) zu der Reaktionsmischung gegeben. Es resultierte eine dicke weiße Suspension, diese wurde 25 Minuten rühren gelassen, bevor 3 ml einer Lösung von Aldehyd Verbindung 6 (0,45 g, 0,89 mmol) in THF mittels einer Kanüle im Verlauf von 5 Minuten zugegeben wurden. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei RT rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit 10 ml gesättigter NH4Cl-Lösung behandelt und mit 50 ml EtOAc verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein farbloses Öl zu liefern. Reinigung des Rohmaterials mit Flash-Chromatographie an Silikagel, wobei mit 40% EtOAc/Hexan eluiert wurde, ergab 74 mg (19%) Beispiel 18 als farbloses Öl.
  • HRMS (FAB) berechnet für C22H20F6NO2 (M + 1) 444, 1398, gefunden 444, 1402.
  • Beispiel 19:
    Figure 00630001
  • Stufe 1:
    Figure 00630002
  • In einem trockenen 200 ml Rundkolben wurden 0,5. g KHMDS (8,27 ml, 414 mmol, 1,1 Äq.) aufgenommen und unter N2 auf –78°C gekühlt. N-(Boc)-Lactam Verbindung 11 (2,0 g, 3,77 mmol, 1,0 Äq.) in trockenem THF wurde mittels Kanüle bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung nahm eine blassgelbe Farbe an, nachdem 30 Minuten gerührt wurde. Dann wurde Trisylazid in THF mittels Kanüle zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und dann bei –78°C unter Verwendung von Propionsäure (1,12 ml, 15,08 mmol, 4,0 Äq.) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 30°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Überwachung durch DC 7:3 Hexan/EtOAc zeigte, dass Spurenmengen an Ausgangsmaterial verblieben. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung wurde unter Verwendung einer Biotage (40M) Säule unter Verwendung von 4:1 Hexan/EtOAc durchgeführt, um das gewünschte Produkt, (Boc)azid (0,450 g) und Ausgangsmaterial (0,200 g), zu eluieren und auch, um Verbindung 13 (0,450 g) als Nebenprodukt mit einer Gesamtausbeute von 51 zu eluieren. Das Entschützen von Verbindung 13 wurde nach einem ähnlichen Verfahren bewirkt, wie zur Herstellung von Beispiel 15 verwendet wurde, um Beispiel 19 zu ergeben (0,355 g, 95%).
  • Beispiel 20:
    Figure 00640001
  • Stufe 1:
    Figure 00640002
  • Ein flammengetrockneter 25 ml-Rundkolben wurde mit (Boc)-Lactam Verbindung 11 (0,415 g, 0,78 mmol, 1,0 Äq.) in trockenem THF beschickt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt, und ihr wurde tropfenweise 0,5 M KHMDS (1,72 ml, 0,859 mmol, 1,1 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung nahm eine hellgelbe Farbe an. Nach 30 Minuten wurde der Reaktionsmischung eine Lösung von Trisylazid (0,603 g, 1,95 mmol, 2,5 Äq.) in trockenem THF zugegeben und 3 Stunden gerührt. Die Überwachung mittels DC 7:3 Hexan/EtOAc zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial zurückblieb. Die Reaktionsmischung wurde also eine weitere Stunde gerührt, danach mit Essigsäure (198 μl, 3,43 mmol, 4,4 Äq.) bei –78°C gequencht. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt, mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaH-CO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung wurde mit Biotage (40S) Säule unter Verwendung von 9:1 Hexan/EtOAc durchgeführt, um das gewünschte Produkt (Boc)azid (0,120 g) und auch Verbindung 14 (0,087 g) als Nebenprodukt zu eluieren. Das Entschützen von Verbindung 14 wurde nach einem ähnlichen Verfahren bewirkt, wie zur Herstellung von Beispiel 15 verwendet wurde, um Beispiel 20 zu ergeben (0,65 g, 90%).
    Elektrospray MS [M + 1]-Boc+ 446,1.
  • Beispiel 21:
    Figure 00650001
  • In einem 10 ml Rundkolben wurde Diketolactam Beispiel 20 (0,019 g, 0,049 mmol, 1,0 Äq.) in trockenem THF aufgenommen. Der Reaktionsmischung wurde dann LiBH4 (1,4 mg, 0,064 mmol, 1,5 Äq.) zugegeben, und sie wurde unter N2 bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden gerührt und mit DC 3:2 EtOAc/Hexan überwacht. Die Reaktion war abgeschlossen, also wurde sie mit H2O gequencht. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung wurde mittels Präp. Platte in 100% EtOH durchgeführt, um Beispiel 21 (0,016 g, 83%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 448,1.
  • Beispiel 22:
    Figure 00660001
  • Verfahren A: Stufe 1:
    Figure 00660002
  • Verbindung 15 (0,155 g, 0,328 mmol, 10 Äq.) wurde in einem 200 ml Rundkolben in absolutem EtOH (15 ml) aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde mehrfach mit N2-Vakuum entgast. Es wurde 10% Pd/C (0,134 g) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei atmosphärischem Druck bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit DC 7/3 Hexan/EtOAc, danach 9/1 EtOAc/CH3OH überwacht. Die Reaktion war abgeschlossen, somit wurde sie durch Celite filtriert und konzentriert, um ein blassgelbes Öl als Beispiel 22 zu ergeben (0,100 g, 68%). Elektrospray-MS [M + 1]+ 447,1.
  • Verfahren B: Stufe 1:
    Figure 00670001
  • (Boc)phosphonat (3,99 g, 13,46 mmol, 2,0 Äq.) wurde in CH2Cl2 (4 ml) aufgenommen und mit DBU (2,02 ml, 13,46 mmol, 2,0 Äq.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, und hierzu wurde eine Lösung des Aldehyds Verbindung 5 (3,4 g, 6,73 mmol, 10 Äq.) in CH2Cl2 (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mit DC 4:1 Hexan/EtOAc überwacht. Die Reaktion war abgeschlossen, also wurde sie mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, mit (25 ml) gesättigter NaHCO3, anschließend (25 ml) Salzwasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Reinigung wurde unter Verwendung eines Silika-Pfropfens in 4:1 Hexan/EtOAc durchgeführt, um Verbindung 16 (2,4 g, 54%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 677,1.
  • Stufe 2:
  • Verbindung 16 (0,048 g, 0,071 mmol, 1,0 Äq.) wurde in EtOAc (5 ml) gelöst und mit stöchiometrischem 10% Pd/C (0,076 g, 0,071 mmol, 1,0 Äq.) unter einer inerten Atmosphäre behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter atmosphärischem Druck hydriert und mit DC 4:1 Hexan/EtOAc überwacht. Die Reaktion wurde mit NMR überwacht, und es zeigten sich keine Vinylpeaks. Die Reaktion lief vollständig ab, die Reaktionsmischung wurde also durch einen Celitepfropfen filtriert und konzentriert, um Verbindung 17 (0,048 g, 90%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 677,1.
  • Verbindung 17 wurde nach einem ähnlichen Verfahren entschützt, wie zur Herstellung von Beispiel 15 verwendet wurde, um Beispiel 22 zu ergeben (0,355 g, 95%).
  • Verfahren C: Stufe 1:
    Figure 00680001
  • Verbindung 18 wurde nach einem Syntheseverfahren hergestellt, über das in M. J. O'Donnell, Z. Fang, X. Ma und J. C. Huffman, J. Am. Chem. Soc, 1997, 46, 617, berichtet wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00680002
  • Zu einer stickstoffgespülten Lösung von Oxazolidinon Verbindung 18 (10,0 g, 0,027 Mol) in THF (500 ml) wurde bei –8°C eine Lösung von KHDMS (64 ml, 0,5 M in Toluol) gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei –78°C 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von Brommethylether (11,3 g, 0,032 Mol) in THF bei –78°C mittels Kanüle in die Reaktionsmi schung gegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt, bevor sie bei –78°C mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt, und es wurden Wasser und EtOAc zugegeben. Die Phasen der Reaktionsmischung wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (x 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und filtriert, und die Lösungsmittel im Filtrat wurden mittels Vakuum entfernt. Reinigung unter Verwendung von Säulenchromatographie [Hexane-Toluol, 1:1 (Vol/Vol)] ergab Verbindung 19 (11,7 g, 68%) als farbloses Öl.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 644,1.
  • Stufe 3:
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von Lacton 19 (35,2 g, 0,055 Mol) in Diethylether wurde bei 0°C eine Lösung von LAH (17,8 ml, 0,018 Mol) in Diethylether gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, bevor sie mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht wurde. Es wurde Wasser zugefügt und die Phasen getrennt. Die getrennte wässrige Phase wurde mit EtOAc (x 2) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Die Lösungsmittel in dem Filtrat wurden im Vakuum entfernt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Öl wurde bei RT in Essigsäure gelöst, und es wurde Wasser zugegeben. Nachdem eine Stunde bei RT gerührt worden war, wurde der weiße Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Die Umkristallisa tion (Hexane-Toluol) wurde durchgeführt, um Verbindung 20 (23 g) als weißes Pulver zu ergeben. Alle Filtrate wurden kombiniert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das obige Verfahren (HOAc-H2O, gefolgt von Umkristallisation) wurde wiederholt, um eine weitere Charge von Lacton Verbindung 20 (3 g) zu ergeben. Die Lösungsmittel in dem Filtrat wurden im Vakuum entfernt, und das resultierende Öl wurde Säulenchromatographie [Hexan-EtOAc, 6:1 (Vol/Vol)] unterzogen, um eine dritte Charge von Verbindung 20 (4 g) zu ergeben. Die kombinierte Ausbeute für Verbindung 20 betrug 30 g, 87%.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ +646,2.
  • Stufe 4:
    Figure 00700001
  • Verbindung 21 wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie für Beispiel 16 verwendet wurde.
  • Stufe 5:
    Figure 00700002
  • Verbindung 21 wurde unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 10% Pd/C hydriert, um Verbindung 22 zu ergeben, die mit TFA entschützt wurde, um Beispiel 22 zu ergeben.
  • Beispiele 23a und 23b
    Figure 00710001
  • In einem flammengetrockneten 10 ml Rundkolben wurde rohes Aminlactam Beispiel 22 (0,028 g, 0,063 mmol, 1,0 Äq.) in trokkenem CH2Cl2 (1,5 ml) aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, ihr wurde DIEA (23 μl, 0,13 mmol, 2,1 Äq.) zugegeben, und sie wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Acetylchlorid (6,7 μl, 0,094 mmol, 1,5 Äq.) wurde der Reaktionsmischung tropfenweise zugegeben, und bei der Zugabe entwickelte sich Gas. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels DC in 95:5 EtOAc/CH3OH überwacht. Die Reaktion war abgeschlossen, also wurde sie mit gesättigter NaHCO3 gequencht, mit CH2Cl2 (2 × 5 ml) extrahiert, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung einer Präp. Platte in 98:2 EtOAc/CH3OH durchgeführt, um sowohl das (untere) Beispiel 23b-Isomer als auch das (obere) Beispiel 23a-Isomer zu trennen. Die Gesamtausbeute der beiden Isomere betrug 0,013 g, 43%.
    NMR für Beispiel 23a: 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 176,0, 172,0, 147,1, 143,7, 130,3, 129,3, 127,5, 125,7, 63,7, 52,7, 43,0, 25,4, 24,3.
    NMR für Beispiel 23b: 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 176,0, 172,0, 147,4, 143,7, 130,7, 129,7, 127,8, 126,7, 64,2, 51,7, 42,8, 25,7, 24,9.
  • Beispiele 24a und 24b
    Figure 00720001
  • In einem flammengetrockneten 25 ml Rundkolben wurde rohes Aminlactam Beispiel 22 (0,119 g, 0,268 mmol, 1,0 Äq.) in trokkenem CH2Cl2 (5 ml) aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, ihr wurde DIEA (98 μl, 0,056 mmol, 2,1 Äq.) zugegeben, und sie wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. MeSO2Cl (32 μl, 0,094 mmol, 1,5 Äq.) wurde der Reaktionsmischung tropfenweise zugegeben, und bei der Zugabe entwickelte sich Gas. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 100% EtOAc überwacht. Die Reaktion war abgeschlossen, also wurde sie mit gesättigter NaHCO3 gequencht, eine wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 15 ml) extrahiert, und das Rohprodukt wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung erfolgte unter Verwendung einer Biotage (40S) Säule mit 3:2 EtOAc:Hexan. Beide Isomere wurden co-eluiert, also wurden alle der Fraktionen konzentriert, und die Reaktionsmischung wurde mit HPLC getrennt. Es wurde eine AD-Säule mit 9:1 Hexan/IPA verwendet, um Isomer A als Beispiel 24a (0,057 g) und Isomer B als Beispiel 24b (0,041 g) zu trennen. Die Gesamtausbeute betrug 69%.
    NMR für Beispiel 24a: 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 174,3, 142,0, 132,3, 124,7, 122,5, 62,6, 54,6, 42,4, 24,3.
    NMR für Beispiel 24b: 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 173,9, 141,4, 132,5, 125,3, 122,3, 62,9, 53,3, 42,1, 24,3.
  • Beispiele 25a und 25b
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung von Aminolactam Beispiel 22 (0,100 g, 0,224 mol) in Toluol (7 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von 2 M AlMe3 in Toluol (0,14 ml, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und 15 Minuten gerührt. Ethyl-4-brombutyrat wurde zugefügt, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt, in (200 ml) EtOAc gegossen und nacheinander mit 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 und 100 ml gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. HPLC-Trennung an der Chiralpak OD-Säule mit einer (90/10)-Hexan/IPA-Mischung ergab Beispiel 25a (40 mg, 35%) und Beispiel 25b (20 mg, 18%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 515,1 für Beispiel 25a.
    Elektrospray MS [M + 1]+ 515,1 für Beispiel 25b.
  • Beispiele 26a und 26b
    Figure 00740001
  • Stufe 1:
    Figure 00740002
  • Zu einer Lösung von Aminolactam Beispiel 22 (0,100 g, 0,224 mmol) in CH2Cl2 (7 ml) wurde Triethylamin (0,069 ml, 0,493 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde 5-Chlorvalerylchlorid (0,035 ml, 0,269 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt, und danach auf 23°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 150 ml EtOAc gegossen und mit 100 ml gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurden 0,13 g der rohen Verbindung 23 erhalten, die in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von Verbindung 23 (0,13 g) Rohprodukt in trockenen THF (4 ml) wurde bei 0°C NaH (60% Dispersion in Mineralöl) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten ge rührt. Die Reaktionsmischung wurde dann 5 Stunden auf 60°C erwärmt, auf 23°C abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter wässriger NaCl (3 ml) gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung in gesättigte wässrige NaCl (100 ml) gegeben und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. HPLC-Trennung an der Chiralpak OD-Säule mit einer (90/10)-Hexan/IPA-Mischung ergab Beispiel 26a (55 mg, 42%) und Beispiel 26b (22 mg, 19%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 529,1 für Beispiel 26a.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 529,1 für Beispiel 26b.
  • Beispiele 27a und 27b
    Figure 00750001
  • Nach einem analogen Verfahren, wie zur Herstellung der Beispiele 23a und 23b verwendet wurde, wurde das Aminolactam Beispiel 22 in Beispiele 27a und 27b umgewandelt.
  • Beispiel 28:
    Figure 00750002
  • Stufe 1:
    Figure 00760001
  • Diethylmalonat (44 μl, 0,29 mmol) wurde unter Stickstoff bei 0°C zu einer Suspension von NaH (7 mg, 0,29 mmol) in 0,5 ml wasserfreiem THF gegeben. Das Anion wurde nach 20 Minuten bei 0°C zu 0,5 ml einer Lösung des Aldehyds Verbindung 6 (72 mg, 0,14 mmol) in THF gegeben. Die Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml gesättigter NH4Cl-Lösung behandelt und mit 50 ml EtOAc verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 10 ml Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu liefern. Die Reinigung des Rohmaterials wurde mit Flash-Chromatographie an einer Silikagelsäule bewirkt, die mit dem Gradienten von 10% EtOAc/Hexan bis 20% EtOAc/Hexan eluiert wurde, und ergab 44 mg (52%) Verbindung 24 als farbloses Öl.
    MS(+API) M + 1 = 602,1.
  • Stufe 2:
    Figure 00760002
  • TFA (59 μl, 0,76 mmol) wurde bei 0°C unter Stickstoff zu dem ungesättigten Lactam Verbindung 24 (0,46 mg, 0,076 mmol) in 0,8 ml THF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 2 Stunden bei 0°C mit 5 ml gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt und mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 10 ml Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 36 mg (95%) Verbindung 25 als farbloses Öl zu ergeben.
    MS (+API) M + 1 = 502,1.
  • Stufe 3:
  • Das Beispiel 28 wurde aus Verbindung 25 in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie zur Herstellung von Beispiel 4 verwendet wurde.
    HRMS (FAB) berechnet für C24H24F6NO4 (M + 1) 504, 1610, gefunden 504, 1613.
  • Beispiel 29:
    Figure 00770001
  • Eine 1 M NaOH-Lösung (0,25 ml, 0,24 mmol) wurde zu dem Ester Beispiel 28 (0,12 g, 0,24 mmol) in 3 ml THF gegeben. Die Lösung wurde nach 2 Stunden mit einer 1 M HCl-Lösung angesäuert und mit 10 ml Wasser und 40 ml EtOAc verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit zwei 10 ml-Portionen Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 0,11 g (96%) Beispiel 29 als weißen festen Schaum zu liefern.
    HRMS (FAB) berechnet für C22H20F6NO4 (M + 1) 476, 1297, gefunden 476, 1292.
  • Beispiel 30:
    Figure 00780001
  • Diphenylphosphorylazid (75 μl, 0,35 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer 1 ml Lösung von wasserfreiem t-Butanol gegeben, das die Säure Beispiel 29 (0,11 g, 0,23 mmol) und Triethylamin (48 μl, 0,35 mmol) enthielt. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluss gehalten und danach im Vakuum konzentriert, um ein oranges Öl zu ergeben. Die Reinigung des Rohmaterials wurde mit Flash-Chromatographie an einer Silikagelsäule bewirkt, die mit dem Gradienten von 15% EtOAc/Hexan bis 30% EtOAc/Hexan eluiert wurde, und ergab 90 mg (72%) Verbindung 30 als festen weißen Schaum.
    HRMS (FAB) berechnet für C26H28F6NO4 (M + 1) 532, 1923, gefunden 532, 1914.
  • Beispiel 31:
    Figure 00780002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens, wie zur Herstellung von Beispiel 4 verwendet wurde, wurde das ungesättigte Lactam Beispiel 32 (16 mg, 0,036 mmol) hydriert, um Beispiel 31 (14 mg, 87%) zu ergeben.
  • Beispiel 32:
    Figure 00790001
  • Stufe 1:
    Figure 00790002
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindung 26 und Verbindung 27 sind in WO 01/44200 gezeigt.
  • Stufe 2:
    Figure 00790003
  • An einen Kolben, der Keton Verbindung 27 (1,05 g, 2,8 mmol) und (R)-t-Butylsulfinamid (0,4 g, 3,3 mmol) enthielt, wurde 5 Minuten Vakuum angelegt. Danach wurde der Kolben mit N2 gefüllt. Mit einer Spritze wurde tropfenweise Ti(OiPr)4 (1 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach in 10 ml Salzlösung und 20 ml EtOAc gegossen und 10 Minuten kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch ein Kissen aus Celite 545 gegeben. Das Celite-Kissen wurde mehrfach mit EtOAc gewaschen. Die kombinierte organische Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Säulenchromatographie ergab Verbindung 28 (0,75 g, 56%).
  • Stufe 2:
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von Sulfinimin Verbindung 28 (2,44 g, 5,1 mmol) in CH2Cl2 wurde bei –78°C tropfenweise durch eine Spritze Allylmagnesiumbromid (6,1 ml, 6,1 mmol, 1 M in Et2O) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 3 Stunden bei –78°C mit gesättigter NH4Cl (aq) gequencht und auf 23°C erwärmen gelassen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurde getrocknet und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie ergab Verbindung 29 (1,672 g, 63%).
  • Stufe 3:
    Figure 00800002
  • Zu Sulfinamid Verbindung 29 (0,087 g, 0,17 mmol) in 1 ml MeOH wurde 1 ml HCl in Dioxan (4 N) gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 23°C gerührt worden war, wurden die flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rest wurde in 2 ml CH2Cl2 gelöst. DIEA (58 μl, 0,34 mmol) und Crotonylchlorid (19 μl, 0,17 mmol) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, die über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml EtOAc verdünnt, mit 5% HCl (aq), halbgesättigter NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um Verbindung 30 (0,04 g, 49%) zu ergeben.
  • Stufe 4:
    Figure 00810001
  • Zu Dien Verbindung 30 (0,04, 0,082 mmol) in 1 ml CH2Cl2 wurde ein Grubbs'scher Katalysator (3,5 mg, 0,004 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung (Lösung) wurde 2 Stunden unter N2 auf 40 bis 44°C erwärmt, danach an der Luft bei 23°C über Nacht gealtert. Der Rückstand wurde Flash-Säulenchromatographie unterzogen, um Beispiel 32 (0,022 g, 60%) zu ergeben.
  • Beispiel 33:
    Figure 00810002
  • Die Verbindung aus Beispiel 15 (0,1 g, 0,232 mmol), Lawesson's Reagenz (0,053 g, 0,127 mmol) und Toluol (3 ml) wurden miteinander gemischt und 1,5 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und konzentriert. Die Reinigung wurde mit Biotage-Chromatographie mit 9:1 Hexan/EtOAc bewirkt, was Beispiel 33 (0,080 g, 77%) ergab.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 448,1.
  • Beispiel 34:
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 33 (0,080 g, 0,179 mmol) in THF (3 ml) wurde CH3I (0,014 ml, 0,214 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 23°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockne konzentriert, mit gesättigter MeOH (NH3) (7 ml) behandelt und 72 Stunden bei 23°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde dann 18 Stunden auf 60°C erwärmt und konzentriert. Die Reinigung wurde mit Biotage-Chromatographie mit 9:1 CH2Cl2/MeOH (NH3) bewirkt, was Beispiel 34 (0,008 g, 10%) ergab.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 4311.
  • Beispiel 35:
    Figure 00820002
  • Stufe 1:
    Figure 00830001
  • Verbindung 31 wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie bereits in der Herstellung von Beispiel 22, Verfahren B, Stufe 1 beschrieben wurde, wobei Verbindung 6 umgesetzt wurde, um Verbindung 31 zu erhalten, wobei PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me anstelle von PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me verwendet wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00830002
  • Verbindung 31 (3,0 g, 4,03 mmol, 1,0 Äq.) wurde in einer Parr-Reaktionsflasche in MeOH (30 ml) aufgenommen. Die Reaktionsflasche wurde 15 Minuten lang mit N2 entgast. Der Reaktionsmischung wurde in einer Glovebox (+)-1,2-Bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)benzol(cyclooctadien)rhodium(I)trifluormethansulfonat (0,12 g, 0,16 mmol, 0,04 Äq.) zugegeben und 96 Stunden unter Wasserstoff mit 60 psig geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in einen 200 ml Rundkolben überführt. Der Reaktionsmischung wurde 20% Pd(OH)2/C (1 g) zugegeben, sie wurde unter Wasserstoff bei 23°C 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC in 9:1 EtOAc/CH3OH überwacht. Die Reaktion war abgeschlossen, also wurde sie durch Celite filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung eines Silika-Pfropfens in 9:1 EtOAc/MeOH (NH3) durchgeführt, um Beispiel 35 (1,3 g, 72%) zu ergeben.
    Elektronenspray-MS [M + 1]+ 447,1.
  • Beispiel 36:
    Figure 00840001
  • Eine Mischung von Beispiel 35 (0,1 g, 0,224 mmol, 1,0 Äq.), 37% Formaldehyd in Wasser (0,134 ml, 1,79 mmol, 8,0 Äq.), 10% Pd/C (0,080 g) und EtOH (5 ml) wurde 18 Stunden lang bei 23°C unter Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach über ein kurzes Celitekissen filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung von Gilson und Wasser/CH3CN bewirkt, was Beispiel 36 (0,080 g, 75%) ergab.
    Elektronenspray-MS [M + 1]+ 475,1.
  • Beispiel 37:
    Figure 00840002
  • Eine Mischung von Beispiel 35 (0,1 g, 0,22 mmol, 1,0 Äq.), NaHCO3 (0,040 mg, 0,47 mmol, 2,1 Äq.), 1,4-Dibrombutan (0,029 ml, 0,24 mmol, 1,1 Äq.) und Toluol (2 ml) wurde 48 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in EtOAc (200 ml) aufgenommen und mit gesättigter NaHCL3 (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde unter Verwendung von Gilson und Wasser/CH3CN bewirkt, was Beispiel 37 (0,040 g, 36%) ergab.
    Elektronenspray-MS [M + 1]+ 401,1.
  • Beispiel 38:
    Figure 00850001
  • Stufe 1:
    Figure 00850002
  • Verbindung 33 wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie zur Herstellung von Verbindung 19 verwendet worden war, wobei jedoch 1-[(Brommethoxy)methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzol anstelle von 1-[(1R)-1-(Brommethoxy)ethyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzol verwendet wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00850003
  • Verbindung 34 wurde aus Verbindung 33 unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt, wie bereits zur Herstellung von Beispiel 22, Verfahren B, Stufe 1, verwendet worden war, wobei Verbindung 6 mit PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me anstelle von PO(OMe)2CH(NHBoc)-CO2Me umgesetzt wurde. Verbindung 34 wurde unter Verwendung von analogen Verfahren, die bereits verwendet worden waren, um Beispiel 35 aus Verbindung 31 zu erhalten, in Beispiel 38 überführt.
  • Beispiele 39a und 39b
    Figure 00860001
  • Stufe 1:
    Figure 00860002
  • Zu einer Lösung von Aminolactam Beispiel 38 (0,124 g, 0,287 mmol, 1,0 Äq.) in CH2Cl2 (5 ml) wurde i-Pr2EtN (0,060 ml, 0,431 mmol, 1,5 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde 4-Chlorbutyrylchlorid (0,039 ml, 0,345 mmol, 1,2 Äq.) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde dann in CH2Cl2 (150 ml) aufgenommen und mit gesättigter wässriger NaHCO3 (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die rohe Verbindung 35 zu ergeben, die in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00870001
  • Zu einer Lösung der rohen Verbindung 35 in trockenem THF (4 ml) wurde NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 0,034 g, 0,861 mmol, 3,0 Äq.) bei 0°C gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten gerührt, danach 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit Wasser (50 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. HPLC-Trennung an der Chiralpak OD-Säule mit einer (4/1)-Hexan/IPA-Mischung ergab Beispiel 39a (0,057 g, 40%) und Beispiel 39b (0,020 g, 14%).
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 501,1 für Beispiel 39a.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 501,1 für Beispiel 39b.
  • Beispiel 40:
    Figure 00870002
  • Stufe 1:
    Figure 00880001
  • Verbindung 36 wurde aus Verbindung 33 nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie bereits in der Herstellung von Beispiel 22, Verfahren B, Stufe 1 beschrieben wurde, wobei Verbindung 6 mit PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me anstelle von PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me verwendet wurde. Verbindung 36 wurde nach analogen Verfahren, die zuvor zum Erhalten von Beispiel 38 aus Verbindung 34 verwendet worden waren, in Beispiel 40 überführt.
  • Beispiel 41:
    Figure 00880002
  • Stufe 1:
    Figure 00880003
  • Ein 15 ml-Rundkolben wurde mit Verbindung 29 (245 mg, 0,47 mmol, 1,0 Äq.) und CH2Cl2 (2 ml) beschickt. Diese blassorange Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, und dann wurde O3 mit 1,0 ml/Min eingeblasen. Nachdem die Lösung blassblau wurde, wurde die Reaktionslösung 10 Minuten lang bei –78°C gerührt. Dann wurde sie mit N2 gespült, um das O3 zu beseitigen. Zur Zerstörung des Komplexes wurde Tetrabutylammoniumiodid (177 mg, 0,47 mmol, 1,0 Äq.) zugefügt. Dann wurde sie mit gesättigter Na2S2O3 gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, danach wieder mit Et2O aufgenommen und filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wurde in Wasser gelöst und mit Et2O extrahiert. Die kombinierte Et2O-Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, um Verbindung 37 (243,5 mg, 99%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 524,1.
  • Stufe 2:
    Figure 00890001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 37 (1,2 g, 2,29 mol, 1,0 Äq.), Boc-Phosphonat (818 mg, 2,75 mmol, 1,2 Äq.) in DMF (20 ml) wurde Cs2CO3 (2,24 g, 6,87 mmol, 3,0 Äq.) gegeben. Nachdem 3 Stunden bei RT gerührt wurde, wurde die Mischung mit Et2O verdünnt und mit Wasser (2 x) und Salzlösung gewaschen. Die kombinierte wässrige Phase wurde weiter mit Et2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, um rohes bräunliches Öl zu ergeben, das mittels Säule gereinigt wurde, um Verbindung 38 (830 mg, 55%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 695,2.
  • Stufe 3:
    Figure 00900001
  • Eine Lösung von Verbindung 38 (830 mg, 1,19 mmol, 1,0 Äq.) in EtOH (20 ml) wurde mit N2 gespült. Nach der Zugabe von Palladium auf Kohle (10%, 1,27 g, 1,19 mmol, 1,0 Äq.) wurde ein H2-Ballon an dem Reaktionskolben befestigt. Die Reaktionsmischung wurde fast 24 Stunden gerührt, bis DC den Abschluss der Reaktion zeigte. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert, um Verbindung 39 als weißen Feststoff (790 mg, 95%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 697,2.
  • Stufe A:
    Figure 00900002
  • Eine Lösung von Verbindung 39 (400 mg, 0,57 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem MeOH (4 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, danach mit einer 4 M Lösung von HCl in 1,4-Dioxasn (16 ml) behandelt. Nachdem 30 Minuten bei 0°C gerührt wurde, wurde sie weitere 3 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, um Verbindung 40 als blassbraunen Feststoff zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 493,1.
  • Stufe 5:
  • Zu einer Lösung von Verbindung 40 in MeOH (50 ml) wurde K2CO3 (4,5 g) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gestrippt, danach filtriert und konzentriert, um die Verbindung von Beispiel 41 zu ergeben (199 mg, 76%).
    Elektrospray MS [M + 1]+ 461,1.
  • Beispiel 42a und 42b:
    Figure 00910001
  • Beispiele 42a und 42b wurden aus Beispiel 41 unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt, das für die Herstellung der Beispiele 23a und 23b aus Beispiel 22 verwendet wurde, wobei Essigsäureanhydrid anstelle von Acetylchlorid verwendet wurde. Die Mischung der Isomere wurde mittels HPLC mit einer Chiralcel OD Säule unter Verwendung einer (10/90) IPA/Hexan-Lösungsmittelmischung gereinigt, um Beispiel 42a und Beispiel 42b zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 503,1 für Beispiel 42a.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 503,1 für Beispiel 42b.
  • Beispiel 43:
    Figure 00920001
  • Zu einer Mischung von Beispiel 35 (0,098 g, 0,224 mmol, 1 Äq.), NHBoc-Säure (0,046 g, 0,224 mmol, 1 Äq.) und HOBT (0,036 g, 0,269 mmol, 1,2 Äq.) in CH2Cl2 (3 ml) wurde DEC (0,065 g, 0,34 mmol, 1,5 Äq.) in 23°C gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigter NaHCO3 gewaschen, und die wässrige Phase wurde dann mit CH2Cl2 (5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde über Silika unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan, dann 5% MeOH/CH2Cl2 gereinigt, um 100 mg des gewünschten Produkts zu ergeben, das in CH2Cl2 (2 ml) gelöst wurde, und es wurde 4 M HCl/Dioxan (0,3 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigter NaH-CO3 gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um Beispiel 43 (75 mg, 63%) zu ergeben.
    Elektrospray-MS [M + 1]+ 532,3.
  • Die obige Beschreibung soll nicht alle Modifikationen und Varianten der Erfindung detailliert beschreiben. Fachleute werden erkennen, dass an den oben beschriebenen Ausführungsformen Veränderungen vorgenommen werden können, ohne von dem erfindungsgemäßen Konzept abzuweichen. Es sei daher darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die speziellen, oben beschriebenen Ausführungsformen beschränkt ist, sondern Modi fikationen abdecken soll, die sich innerhalb der Idee und des Umfangs der Erfindung befinden, wie durch den Wortlaut der folgenden Ansprüche definiert wird.

Claims (24)

  1. Verbindung mit der Formel (I)
    Figure 00940001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R17-Heteroaryl- und
    Figure 00940002
    X1 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR18a-, -N(COR12)- oder -N(SO2R15) ist, X2 C, S oder SO ist, wenn X2 C ist, Y dann O, S oder NR11 ist, wenn X2 S oder SO ist, Y dann O ist, wenn X1 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- oder -N(SO2R15)- ist, R1 und R2 dann jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl)-, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3, oder R1 und R2 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen C3-C6-Alkylenring bilden; wenn X1 -O-, -S- oder -NR18a- ist, R1 und R2 dann jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl)-, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3, oder R1 und R2 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen C3-C6-Alkylenring bilden, oder R1 und R2 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O-Gruppe bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Hydroxy(C1-C3-alkyl)-, C3-C8-Cycloalkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3, jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, -OR13 und -SR18, jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl, oder R6 und R7 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O-Gruppe bilden, n2 1 bis 4 ist, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -(CR28R29)n1-G und -C(O)(CR28R29)n4-G, wobei n1 0 bis 5 ist, n4 1 bis 5 ist, und G H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6-Alkyl), -SO2R13, O(C3-C8-Cycloalkyl), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -NR12COC(R12)2NR13R14, -CONR13R14, -COOR12, C3-C8-Cycloalkyl, (R19)r-Aryl-, (R19)r-Heteroaryl-, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14,
    Figure 00950001
    ist, oder R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O oder C=NR12-Gruppe bilden, oder R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der 0 bis 3 Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- und -NR18-, wobei der Ring gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R30 und R31, oder wenn R4 und R5 keinen Ring bilden und n2 1 oder 2 ist, dann R4 und R6 oder R4 und R7, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, eine Bindung bilden können, X3 -NR20-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- oder -CR12F- ist, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -OR18, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n5R15, (R19)r-Aryl- und (R19)r-Heteroaryl-, R11 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl, -NO2, -CN oder -OR18 ist, R12 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C4-C8-Cycloalkylalkyl ist, R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C4-C8-Cycloalkylalkyl oder R13 und R14 zusammen miteinander eine C3-C6-Alkylenkette bilden und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -OR12 substituiert ist, wobei eines der Kohlenstoffatome in der C3-C6-Alkylenkette gegebenenfalls durch ein He teroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR18- ersetzt ist, R15 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl oder -CF3 ist, R17 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl, -COOR12, -CONR21R22 -NR21R22 -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 oder -S(O)n5R15 ist, jedes R18 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl und -P(O)(OH)2, jedes R18a unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl und C4-C8-Cycloalkylalkyl, jedes R19 ein Substituent an dem Aryl- oder Heteroarylring ist, an den es gebunden ist, und unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl, C1-C6-Alkoxy, -OH, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6-Alkyl), -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 und -S(O)n5R15, r 1 bis 3 ist, R20 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl oder -(CH2)n6-Heterocycloalkyl ist, R21 und R22 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkylalkyl und Benzyl oder R21 und R22 zusammen miteinander eine C3-C6-Alkylenkette bilden und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome in der C3-C6-Alkylenkette gegebenenfalls durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR18- ersetzt ist, R23 und R24 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl oder R23 und R24 zusammen miteinander und dem Kohlenstoffatom, an den sie beide gebunden sind, eine C=O oder Cyclopropylgruppe bilden, R25 und R26 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl oder R25 und R26 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O oder Cyclopropylgruppe bilden, R27 H oder C1-C6-Alkyl ist, R28 und R29 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C2-Alkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3, R30 und R31 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -C1-C2-Alkyl, -CH2F, -CHF2 und -CF3, oder R30 und R31 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, eine C=O oder Cyclopropylgruppe bilden, n3 1 bis 5 ist, n5 0 bis 2 ist und n6 0 bis 3 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn n5 0 ist und R25 und R26 jeweils H sind, dann X3 -CH2-, -CF2- oder -CR12F- ist, oder ein Diastereomer, Enantiomer, Stereoisomer, Regiostereomer, Rotamer, Tautomer oder Prodrug davon, wobei "Heteroaryl" eine cyclische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen, von denen mindestens eines Kohlenstoff ist, und mit mindestens einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet.
  2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei X1 -O- ist.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei Ar1 und Ar2 jeweils
    Figure 00990001
    sind, wobei R8, R9 und R10 jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, wobei für Ar2 mindestens zwei von R8, R9 und R10 jeweils -CF3 sind.
  5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, wobei für Ar1 R8, R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH und Halogen.
  6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei X2 -C- ist und Y O ist.
  7. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei einer von R4 und R5 H ist, und der andere von R4 und R5 -C(R28R29)n1-G ist, wobei n1 0 oder 1 ist und R28, R29 und G jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 7, wobei einer von R4 und R5 H ist und der andere von R4 und R5 H, -CH3, -NHCOR12 oder
    Figure 00990002
    ist.
  9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der 0 bis 3 Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- und -NR18-, wobei der Ring gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R30 und R31, wobei R18, R30 und R31 jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindung oder Salz nach Anspruch 9, wobei R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen chemisch machbaren 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01000001
    wobei n6 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  11. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig wie in Anspruch 1 definiert sind, X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R3 H ist, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander jeweils
    Figure 01010001
    wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils H, -OH, -CF3 oder Halogen sind, R6 und R7 jeweils H sind, R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, X2 -C- ist, Y O ist und R18 H oder -P(O)(OH)2 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei X1 -O- oder -NR18a- ist, n2 1 oder 2 ist und R4 und R5 jeweils unabhängig -C(R28R29)n1-G ist, wobei n1, R28, R29 und G jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, wobei X1 -O- oder -NR18a- ist, n2 1 oder 2 ist und R4 und R5 zusammen miteinander und dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01010002
    wobei n6 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  14. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01020001
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung oder ein Salz gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff dafür enthält.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die ferner mindestens einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor enthält.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die ferner mindestens einen Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonist enthält.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erbrechen, Übelkeit, Depression, Angststörungen oder Husten.
  19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von Depression oder Angstzuständen, wobei das Medikament ferner mindestens einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor enthält.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, bei der der selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertalin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von Erbrechen, wobei das Medikament ferner mindestens einen Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonist enthält.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, bei der der Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonist Palonsetron, Ondansetron, Granisetron oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  23. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren einer Wirkung einer Substanz P an einer Neurokinin-1-Rezeptorstelle oder zum Blockieren von mindestens einem Neurokinin-1-Rezeptor.
  24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer Erkrankung der Atemwege, entzündlichen Erkrankungen, Hautproblemen, ophthalmologischen Störungen, Phobien, bipolaren Störungen, Alkoholabhängigkeit, Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Epilepsie, Schmerzen, Psychosen, Schizophrenie, Alzheimer-Erkrankung, mit AIDS zusammenhängender Demenz, Morbus Town, mit Stress zusammenhängenden Erkrankungen, obsessiven/Zwangserkrankungen, Bulimie, Anorexia nervosa, Fressattacken, Manie, prämenstruellem Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Artheriosklerose, fibrosierender Erkrankung, Fettleibigkeit, Typ II Diabetes, Kopfschmerzen, neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz, chronischem Schmerzsyndrom, Blasenerkrankung oder Urogenitalerkrankung.
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