DE69720316T2

DE69720316T2 - Vorrichtung zur Aufnahme und Freigabe von biologisch aktiven Substanzen

Info

Publication number: DE69720316T2
Application number: DE69720316T
Authority: DE
Inventors: Eugenia Ribeiro de Sousa Fidalgo Macclesfield Leitao; Joost Dick De Bruijn; Hai-Bo Wen; Klaas De Groot
Original assignee: Chienna BV
Current assignee: Chienna BV
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: ES2196252T3; DE69716505D1; ATE235927T1; DE69716505T2; ATE226453T1; ES2185861T3; CA2205107A1; US6146686A; CA2205104A1; DE69720316D1; US6069295A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine implantierbare Vorrichtung mit einer spezifischen Oberflächenrauheit, welche die in-vitro Bildung einer lösungsvermittelten Beschichtung, eingeschlossen Calciumphosphat-Beschichtungen, erleichtert, in denen biologisch aktive Substanzen co-gefällt bzw. co-präzipitiert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Bereitstellung einer solchen Vorrichtung und die biomedizinische Verwendung einer solchen Vorrichtung.
Das US-Patent 5 456 723 offenbart ein Implantat mit einer porösen metallischen Oberfläche, die mittels Sandstrahlen und einem reduktiven Säureätzen behandelt worden ist, was zu einer Oberflächenmikrorauheit mit einer maximalen Spitzen-zu-Tal-Höhe von etwa 20 bis 30 μm und einem Abstand der Rauheit von etwa 1 bis 5 μm führt. Die extrem scharfe, kammähnliche Struktur ist erforderlich, um ausreichende Haftung zwischen dem Implantat und dem Beschichtungsmaterial (Hydroxlapatit) zu erzielen, das auf derselben mittels Verankern des Hydroxylapatits im Implantat gebildet wird.
Ein Nachteil der meisten Hydroxylapatit-beschichteten Implantate besteht darin, dass die Verankerung des Hydroxylapatits auf dem Implantat hohe Verarbeitungstemperaturen erfordert, was die Auswahl an Substratmaterialien einschränkt und zu höheren Verarbeitungskosten führt. Die früher bevorzugte Technik des Beschichtens von Implantatmaterialien mit Hydroxylapatit ist die Plasmaabscheidung (für einen Überblick siehe P. Serekian, in „Hydroxylapatite Coatings in Orthopaedic Surgery", Herausgeber Geesink und Manley, Raven Press, NY, 1993, S. 81–87). Ein anderer Nachteil der Plasmaabescheidungstechnik, zusätzlich zu den involvierten hohen Temperaturen, liegt in der relativ großen Teilchengröße in der Größenordnung von 30 bis 70 μm.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine beschichtete implantierbare Vorrichtung bereitzustellen, die in einer breiten Vielzahl von biomedizinischen Anwen dungen genutzt werden kann (Chirurgie, Knochenersatz, Zahnprotesen, usw.). Die Vorrichtung sollte zu einer effektiven Knochenbildung führen und sollte gleichzeitig zu einem gewünschten biologischen Effekt wie der Unterstützung der Knochenbildung, der Vorbeugung von Infektionen oder Abstoßungen während oder nach der Implantation führen, die durch die Anwesenheit biologisch aktiver Substanzen wie Proteinen, Wachstumsfaktoren, Lipiden, (Lipo)Polysacchariden, cytostatischen Mitteln, Hormonen, Antibiotika oder anderen biologischen Mitteln induziert werden. Wenn eine abbaubare Beschichtung erzeugt wird, sollte der Abbau der Beschichtung aufgrund eines lösungsvermittelten Prozesses oder eines zellvermittelten Prozesses zu einer weiteren Exposition oder Freisetzung von biologisch aktiven Mitteln führen. Die Herstellung bzw. Bearbeitung der Vorrichtung und die Temperatur, bei der diese erzeugt wird, sollte keine nachteilige Wirkung auf die biologische Aktivität dieser Mittel haben.
Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Formgegenstand oder geformten Gegenstand, geeignet als ein Implantat, aus einem festen, das heißt nicht fluiden, porösen oder nicht porösen Material mit einer Oberflächennanorauheit, die zur Bildung einer Verbundbeschichtung führt, wenn sie in bestimmte Lösungen eingebracht wird. Diese Lösungen enthalten Calcium- und Phosphationen wie auch biologisch aktive Mittel (beispielsweise Proteine, Wachstumsfaktoren, Lipide, (Lipo)Polysaccharide, cytostatische Mittel, Hormone, Antibiotika) und können gesättigt oder übersättigt sein, können jedoch ebenfalls relativ verdünnt sein. Die Beschichtung kann daher sowohl aus einer organischen Phase wie dem biologisch aktiven Mittel als auch aus einer anorganischen Phase (beispielsweise Calciumphosphat) bestehen. Die Einzigartigkeit der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass biologisch aktive Mittel gleichzeitig während der Bildung der lösungsvermittelten Beschichtung copräzipitiert werden können. Im Ergebnis kann eine spezifische Fläche bzw. ein Areal in der Beschichtung oder die gesamte Dicke der Beschichtung mit dem oder den biologisch aktiven Mittel(n) beladen werden, das bzw. die ihre Wirkung ausdrückt bzw. ausdrücken, wenn sie exponiert oder an der Oberfläche freigesetzt werden. In Abhängigkeit von der Zeit, zu der das biologisch aktive Mittel der Lösung zugesetzt wird, kann dieses Mittel akkurat an beliebiger Stelle über die Dicke der Beschichtung hinweg copräzipitiert werden, da die Beschichtungsbildung ein zeitabhängiger Prozess ist, und die Eliminierung des Mittels aus der Lösung führt zur Bildung einer anorganischen Beschichtung (d. h.
einer Calciumphosphatbeschichtung). Unter Verwendung einer solchen Copräzipitationstechnik, über die biologisch aktive Mittel wahlweise zu verschiedenen Zeitpunkten und mit unterschiedlichen Konzentrationen copräzipitiert oder cogefällt werden können, kann zu einer breiten Vielzahl von Beschichtungen führen, und zwar von relativ einfachen Beschichtungen, in denen eine homogene Konzentration eines copräzipitierten biologisch aktiven Mittels vorliegt, bis zu einer sehr komplexen Beschichtung, enthaltend in verschiedenen Leveln verschiedene Konzentrationen an verschiedenen biologisch aktiven Mitteln.
Die Oberflächenrauheit ist ein wesentlicher Faktor für die Vorrichtung gemäß der Erfindung. Die Oberflächenrauheit wird hierin durch den mittleren Peakabstand, d. h. den mittleren Abstand zwischen Vorsprüngen auf der Oberfläche (Ra-Wert) definiert. Dieser mittlere Peakabstand kann beispielsweise mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie (Scanning Electron Microscopy = SEM) ermittelt werden. Im Allgemeinen kann der mittlere Peakabstand 1000 nm oder darunter bis hinab zu 10 nm betragen. Die geeignetste Rauheit hängt von der Natur der Materials des Gegenstandes ab. Für Gegenstände aus Titan kann der mittlere Peakabstand beispielsweise von 10 bis 200 nm betragen, für Polymermaterialien beträgt der bevorzugte Peakabstand von 20 bis 500 nm, wogegen für Edelstahl der Peakabstand vorteilhafterweise zwischen 50 und 1000 nm liegt. Im Allgemeinen liegt der bevorzugte mittlere Peakabstand zwischen 2 und 500 nm.
Die Tiefe der Oberflächenrauheit des Gegenstandes ist weniger kritisch als der Peakabstand. Eine minimale Tiefe ist jedoch wünschenswert, insbesondere eine Peakhöhe – bezogen auf die tiefsten Stellen der Oberfläche – von 20 nm bis etwa 2000 nm. Die bevorzugte mittlere Tiefe ist in derselben Größenordnung wie der mittlere Peakabstand und beträgt insbesondere von 50 nm bis 1000 nm. Die mittlere Tiefe kann auch mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie bestimmt werden.
Das Substrat des implantierbaren Gegenstandes kann aus verschiedenen Materialien bestehen. Diese schließen Metalle, insbesondere biokompatible Metall wie Titan, Tantal, Niob, Zirkonium und Legierungen derselben wie auch Edelstahl ein. Eine andere geeignete Klasse an biokompatiblen Materialien umfasst organische natürliche und synthetische Polymere wie Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen (Teflon®), wobei es sich auch um biologisch abbaubare Polymere wie Polyglykolsäure, Polymilchsäure oder bestimmte Polysaccharide handeln kann. Keramische Materialien wie Calciumphosphat, Aluminiumoxid oder Bioglas wie auch Verbundmaterialien können ebenfalls als Implantatsubstrat genutzt werden. Das Material kann porös oder nicht porös sein. Wenn es porös ist, unterscheiden sich die Poren von den Tälern der Oberflächenrauheit über die Tiefe: das heißt die Poren haben wesentlich größere Tiefen als 2 μm und die Oberflächenrauheit kann auf den Porenwandungen überlagert sein.
Das Substrat mit der gewünschten Oberflächenrauheit kann effizient in vitro mit einer Schicht aus Calciumphosphat und einem oder mehreren biologisch aktiven Mitteln beschichtet werden. Die Verbundbeschichtung kann relativ dünn sein, in der Größenordnung von beispielsweise 50 nm bis 200 μm, insbesondere von 1 bis 50 μm. Das Calciumphosphat bildet vorzugsweise kleine Kristalle, die eine dem Amorphen ähnliche Struktur bilden. Das Calciumphosphat kann jegliche Kombination von Calcium- und Phosphationen darstellen, wahlweise zusammen mit beispielsweise Hydroxiden, Chlorid, Sulfat, Nitrat als Anionen oder Wasserstoff, Natrium, Kalium, Magnesium usw. als Kationen. Für ein schnelleres Verfahren kann dem Abscheidungsschritt ein Präcalzifizierungsschritt vorgeschaltet sein, und zwar unter Anwendung einer Lösung von Calcium- und Phosphationen oder von zwei Lösungen, enthaltend Calciumionen bzw. Phosphationen, die nacheinander aufgetragen werden. Das biologisch aktive Mittel in der Beschichtung schließt ein, ist jedoch nicht beschränkt auf einzelne oder Kombinationen von Proteinen, Lipiden, (Lipo)Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, cytostatischen Mitteln, Hormonen und Antibiotika. Beispiele solcher Mittel sind knochenmorphogenetische Proteine (bone morphogenetic proteins = BMP), der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF), der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-β), das osteogene Wachstumspeptid (osteogenic growth peptide = OGP) usw.. Das Molekulargewicht des biologisch aktiven Mittels kann von einigen zehn Dalton bis Tausenden von Kilodalton reichen.
Die Calciumbeschichtung kann aus einer Lösung, enthaltend Calcium- und Phosphationen sowie eines oder mehrere gelöste biologisch aktive Mittel, aufgebracht werden. Die Lösung kann gesättig oder sogar übersättigt sein, sie kann jedoch ebenfalls verdünnt sein. Dies ist ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung, da es die Bildung einer Cal ciumphosphatbeschichtung aus praktisch jeder Lösung gestattet, die Calcium- und Phosphationen und das biologisch aktive Mittel enthält. Der pH-Bereich der Calciumphosphat enthaltenden Lösung kann zwischen 4 und 10, vorzugsweise zwischen 6 und 8 liegen. Die Beladungsrate der Beschichtung mit dem oder den biologisch aktiven Mittel(n) kann von einigen Promill bis 60% (in Gewicht bezogen auf die Beschichtung) reichen und hängt von der Konzentration ab, in der dieses seine biologische Aktivität ausdrückt. Dies kann durch Variieren der Konzentration des biologisch aktiven Mittels in der Lösung etabliert werden. Die Verbundbeschichtung kann so erzeugt werden, dass sie aufgrund von lösungsvermittelten oder zellvermittelten Prozessen zersetzt wird, oder kann als eine stabile Beschichtung hergestellt werden, die nur geringe oder keine Zersetzung zeigt.
Die implantierbare Vorrichtung mit der Verbundbeschichtung aus Calciumphosphat und biologisch aktivem Mittel kann zur Beschleunigung, Förderung oder Induktion der Knochenbildung führen, wenn sie implantiert ist, und zwar dann, wenn das biologisch aktive Mittel aus einem osteoinduktiven Protein oder Wachstumsfaktoren zusammengesetzt ist.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Produktion einer wie oben beschriebenen Vorrichtung bereit, umfassend das Unterwerfen eines festen Materials unter eine Oberflächenbehandlung, bis eine Oberflächenrauheit mit dem erforderlichen mittleren Peakabstand (Ra-Wert) und der mittleren Tiefe erhalten wird, und anschließendes Beschichten der Vorrichtung mit Calciumphosphat, wahlweise zusammen mit einer biologisch aktiven Substanz.
Die Oberflächenbehandlung kann beispielsweise ein Sandstrahlen oder eine Aufrauhbehandlung unter Anwendung herkömmlichen Sandpapiers, Schmirgelpapiers oder Glaspapiers mit geeigneter Feinheit, beispielsweise Grad 4000, wahlweise in Anwesenheit von Wasser oder anderen Fluiden sein. Diamantpaste kann ebenfalls in der mechanischen Oberflächenbehandlung verwendet werden. Das Aufrauhen der Oberfläche kann weiterhin durch Pulverbestrahlung unter Anwendung geeignet feiner Pulver erzielt werden. Die Oberflächenrauheit kann auch über eine chemische Behandlung mit einer starken, vorzugsweise mineralischen sauren Lösung, wahlweise gefolgt von Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, wahlweise gefolgt von Neutralisierungsschritten erzielt werden.
Die beschichteten implantierbaren Vorrichtungen gemäß der Erfindung sind für die biomedizinische Verwendung, d. h. als Knochenersatz, Gelenkprotese, Zahnimplantat (Zahnersatz), als Maxillofacialimplantat, als Hilfe für die Wirbelchirurgie, als transkutane Vorrichtung (Stoma und dergleichen) oder andere medizinische oder kosmetische Vorrichtungen bestimmt. Solche Implantate können als Knochenersatz oder Knochenversteifung dienen, können jedoch auch als Mittel zum Fixieren einer Vorrichtung an einen speziellen Knochen dienen.
Beispiel 1
Material und Methoden
Man verwendete Ti-6Al-4V und Ti-Al-2,5Fe-Proben mit 9,15 mm bzw. 5 mm Durchmesser und 1,5 mm Dicke. Sie wurden mit SiC-Papier, 1200, 4000 Grad flach geschmirgelt und mit Diamant auf 1 μm herabpoliert. Proben aus 316L Edelstahl, ca. 80 mm² wurden ebenfalls mit SiC-Papieren (1200 und 4000 Grad) abgeschmirgelt. Alle Proben wurden mit Ultraschall in 90% Ethanol für 20 Minuten gereinigt, gefolgt von einer 20-minütigen Doppelspülung mit destilliertem Wasser, und unter einem Strom aus heißer Luft getrocknet. Die Oberflächenrauheit wurde mit einem Laserprofilometer (Perkin Elmer) gemessen. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der folgenden Rauheitsparameter: R_a = arithmetisches Mittel der Rauheitshöhe, R_z = mittlere Spitze-zu-Tal-Höhe und R_max = maximale Rauheitstiefe.
Nach dem Polieren und Reinigen der Oberfläche wurden alle Proben bei 37°C für 14 Tage in getrennten Polyethylenbehältern in HBSS eingetaucht. Um einen konstanten Nachschub an Lösung zu gestatten, wurde diese alle 48 Stunden ausgetauscht. Leere Polyethylenbehälter wurden als Kontrolle benutzt. Eine Probe jeder zurückgewonnenen Lösung wurde in einem 2 ml Eppendorf^TM-Hütchen bei 4°C gelagert. Die Ca- und P-Konzentrationen in diesen Lösungen wurden später mittels Atomadsorptionsspektrometrie (Varian SpectAA 300) und Spectrophotometrie (Vitalab 21, Vitalab Scientific) ermittelt. Alle Ergebnisse sind Mittelwert von mindestens drei Messungen.
Alle Oberflächen wurden vor und nach dem Eintauchen mittels Rasterelektronenmikroskopie (Philips SEM 525M) betrachtet und mittels XRMA (Voyager XRMA System, NORAN instruments) analysiert. Die Röntgenbeugung (Philips Thin-film XRD) wurde zum Bestimmen der Struktur der Präzipitatschicht eingesetzt, wogegen AFM zum Beobachten der Morphologie auf polierten Titanlegierungen genutzt wurde.
Ergebnisse und Diskussion
1 zeigt die Ca-Konzentrationen als Funktion der Zeit. In den Lösungen, die in Kontakt mit den Legierungen waren, wurde eine monotone Abnahme der Ca-Konzentrationen beobachtet. Dasselbe Phänomen wurde auch für die Kontroll-HBSS beobachtet. Bis zum Tag 5 weisen alle Kurven vergleichbare Formen auf, nach Tag 5 ist jedoch eine schnellere Abnahme für die Ti-6Al-4V-Proben (1 μm) ersichtlich, die 123 ± 1,5 ppm erreicht. Für beide Proben Ti-6Al-4V (4000) und Ti-Al-2,5Fe (1 μm) nahm die Ca-Konzentration nach Tag 7 schneller ab, wobei vergleichbare Ca-Endaufnahmekonzentrationen erzielt wurden, und zwar von 61 ± 2,3 bzw. 63 ± 1,5 ppm. Alle anderen Oberflächen wiesen Calcium-Aufnahmewerte zwischen 5 und 20 ppm auf.
2 zeigt die P-Konzentration als Funktion der Zeit. Die P-Aufnahmekurven, ähnlich den Ca-Bestimmungen, zeigten ebenfalls eine Abnahme mit der Zeit. Ti-6Al-4V (4000 und 1 μm) und Ti-Al-2,5Fe (1 μm) zeigten die höchste P-Aufnahme von 29 ± 2,1, 34 ± 1,5 und 58,5 ± 2,2. Diese Ergebnisse legen dar, dass ein Ca- und P-reiches Präzipitat auf allen Oberflächen aus dem HBSS gebildet wird. Tatsächlich konnte man einen weißen Film sehen, der auf dem Polyethylen abgeschieden war, das mit dem HBSS in Kontakt stand. Ti-Al-2,5Fe (4000) und (1200) zeigten die geringste Ca- und P-Aufnahme. Die Abnahme bezüglich Ca und P wurde dem Wachstum von Präzipitatkernen auf den Oberflächen aus der HBSS-Lösung zugeschrieben. Ein vergleichbares Verhalten fand sich bei Li et al. [4] nach Eintauchen von Silikagel und aus Gel abgeleiteten Titanoxid in eine simulierte Körperflüssigkeit; Radin et al [2] berichteten ebenfalls über die Abnahme der Ca- und P-Konzentration in einer simulierten physiologischen Lösung nach Eintauchen von keramischen Partikeln.
3 zeigt SEM-Mikrofotografien der Metalloberflächen nach Eintauchen in HBSS. Im Vergleich der Fotografien in 3 ist ersichtlich, dass die Präzipitatschicht eine Plattenmorphologie aufweist, auf der „Körner" und/oder Kristalle wachsen. Die XRMA zeigte eine höhere Quantität an Ca und P auf diesen Teilchen als in dem Plattenpräzipitat. Es war möglich, zu beobachten, dass die Platten auf einigen der Oberflächen, nämlich Ti-6Al-4V (1200) und (1 μm), Ti-AL-2,5Fe (1 μm) und Edelstahl (1200) zerbrachen bzw. sprangen. Die Orientierung der Frakturen scheint nicht von der Orientierung der Schleifspuren abzuhängen, da man ein statistisches Springen der Platten beobachten konnte. Das auf Ti-6Al-4V (4000) gebildete Präzipitat zeigte bei derselben Vergrößerung wie die anderen Betrachtungen eine kontinuierliche Textur. Frakturen ließen sich auf diesen Oberflächen, der Ca- und P-reichen Schicht, nur bei Vergrößerungen über 2400 x beobachten.
Li et al. [4] führten eine Serie von Experimenten durch, in denen Silikagel in SBF eingetaucht wurde. Sie vermuteten, dass die Steuerung des Apatitwachstums mit dem Ca/P-Mol Verhältnis der Fluide in Beziehung steht. Fugishiro et al. [1] erhielten verschiedene HA-Morphologien durch Eintauchen von Fe und Ti in Ca(edta)^2--NaHP₂O₄-Lösungen. Verschiedene Konzentrationen an Ca(edta)^2- hatten eine direkte Auswirkung auf die Morphologie des Hydroxylapatitfilms.
Die SEM-Beobachtungen legen nahe, dass die Morphologie der Präzipitatschicht sowohl vom Material als auch dem Oberflächenfinishing abhängt, da die Eintauchflüssigkeit in allen Experimenten gleich war.
4 zeigt eine AFM-Aufnahme einer Ti-Al-2,5Fe (1 μm) Probe. Es ist ersichtlich, dass die calciumphosphatreiche Beschichtung sich aus der Agglomeration von sperischen Teilchen zusammensetzt. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Ti-6Al-4V (1 μm) Oberflächen erhalten. Es scheint, als ob die Bildung der Beschichtung mit der heterogenen Präzipitation von Kernen beginnt, die mit der Zeit zusammenkommen, bis die gesamte Oberfläche bedeckt ist. Es war zu bemerken, dass die Legierungsoberflächen 4000 und 1200 von Ti-Al-2,5Fe keine Plattenpräzipitate aufwiesen. Es ließen sich nur kleine verteilte Abscheidungen beobachten, die eine Kristallen ähnliche Morphologie aufwiesen. Die XRMA-Beobachtung auf den flachgeschliffenen Oberflächen zeigte die Anwesenheit weder von Calcium noch von Phosphat. Dieselbe Beobachtung auf den Kristallen zeigte die Anwesenheit der Legierungselemente, von Ca und P, in Verbindung mit Si. Si scheint als Kern für die Ausfällung und das Wachstum der Kristalle zu wirken. Diese Verunreinigung beruht vermutlich auf dem während der Oberflächenvorbereitung verwendeten SiC-Schmirgelpapier. Entweder war die Entfettung und Reinigung der Oberfläche nicht ausreichend, um auf diesen Oberflächen das SiC zu entfernen, oder einige der SiC-Teilchen könnten in der Legierungsoberfläche verankert sein, da das Ti-Al-2.5Fe ein weicheres Material als die anderen Legierungen darstellt.
5 zeigt XRMA-Spektren, gemessen an einer Ti-6Al-4V (4000) Probe vor und nach dem Eintauchen in HBSS. Man kann die Anwesenheit der Legierungselemente wie auch wohldefinierte Ca-und P-Peaks auf dem Spektrum nach Immersion beobachten. Das berechnete Ca-P-Verhältnis beträgt 1,56 ± 0,03, was anzeigt, dass das Präzipitat wahrscheinlich hauptsächlich aus Tricalciumphosphat besteht.
6 zeigt XRD-Spektren von nicht eingetauchten (A) und eingetauchten (B) Ti-6Al-4V (1 μm) Oberflächen. Auf den eingetauchten Proben kann man das Erscheinen eines wohldefinierten [002]-Peaks und eines breiteren Peaks beobachten, der aus der Verbindung der Peaks [211] und [112] zu bestehen scheint, was die amorphen Eigenschaften des Calciumphosphats anzeigt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Präzipitatschicht eine amorphe, apatitähnliche Struktur aufweist. Vergleichbare Ergebnisse wurden für die Ti-Al-2,5Fe (1 μm) Proben erhalten.
Die Dicke dieser Schicht wurde zuvor mittels SEM-Betrachtung bestimmt und liegt bei ca. 5 μm. Li et al. [4] beobachteten die Entwicklung von Hydroxylapatitabscheidungen auf von Gel abgeleitetem Titanoxid als Funktion der Zeit, nach Eintauchen in eine simulierte Körperflüssigkeit. In den anfänglichen Stufen detektierten sie verteilte Präzitate über die gesamte Oberfläche, die hinsichtlich der Zahl und Größe anstiegen, bis schließlich die gesamte Oberfläche von einer 10 μm dicken Beschichtung bedeckt war. Ducheyne et al. [5] berichteten über die Bildung kleiner Abscheidungen auf Titanscheiben nach einer eintägigen Exposition an eine simulierte physiologische Lösung. Zwei Wochen differenzieller Immersion waren erforderlich, um eine Apatitschicht mit einer Dicke von 1 μm zu erzeugen.
Hanawa et al. [3] berichteten ebenfalls, dass sich Apatit natürlich auf Titan bildet, wenn man Titan in eine Lösung eintaucht, deren pH vergleichbar desjenigen einer Bioflüssigkeit ist. Sie beschrieben eine Dicke von 7 nm des auf Ti-6Al-4V gezogenen Apatitfilms, was es dieser Schicht unmöglich macht, irgendwelche Eigenschaften von Calciumphosphat in dieser Umgebung aufzuweisen.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen an, dass ein Calciumphosphat mit einer apatitähnlichen Struktur sich natürlicherweise auf den Oberflächen von polierten Titanlegierungen bildet. Die Dicke dieser Schicht macht diese zu einer geeigneten Oberfläche für die Knocheninduktion. Dicken von mindestens 1 μm sind erforderlich, damit Calciumphosphat seine Eigenschaften zeigt und die Knocheninduktion verursacht [5].
Schlußfolgerungen
Die Morphologie der Calciumphosphatpräzipitate hängt von dem metallischen Substrat und dessen Oberflächeneigenschaften ab. Es ist möglich, eine natürlich ausgebildete Calciumphosphatbeschichtung zu erzeugen, indem man Metalle wie Titanlegierungen und Edelstahl in HBSS eintaucht. Ti-6Al-4V (4000) scheint diejenige Oberfläche zu sein, die für die Erzeugung kontinuierlicher und besser haftender, apatitähnlicher Beschichtungen, die zur Knocheninduktion befähigt sind, am meisten zu bevorzugen ist.
Beispiel 2: Bestimmung der Calciumphosphat-Tiefenverteilung auf einem Substrat aus Titanlegierung unter Anwendung der Photoelektronenspektroskopie mit Röntgenstrahlanregung
Dieses Beispiel veranschaulicht die Bestimmung der Tiefenverteilungen ausgewählter Elemente in einer Calcium, Phosphor und Sauerstoff enthaltenden Beschichtung auf einer Probe aus Titanlegierung unter Anwendung der Tiefenprofilablesung mit Hilfe der Photoelektronenspektroskopie mit Röntgenstrahlanregung (XPS oder ESCA).
Materialien
Bei den Proben handelte es sich um Titanlegierungsplatten, die gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 oberflächenbehandelt worden waren, um eine Calciumphosphatbeschichtung zu erzeugen, wenn man sie in Calcifizierungslösungen oder simulierte Körperfluide eintauchte. Die Proben wurden direkt auf einem standardisierten XPS-Probenhalter unter Anwendung einer Federclipanordnung ohne Vorbehandlung befestigt. Die äußere Beschichtungsoberfläche war ausreichend elektrisch leitfähig, so dass keine elektrostatischen Aufladungsprobleme während der Röntgenbestrahlung oder des Ionenstrahlätzens auftraten. Alle Analysen erfolgten unter Anwendung einer Surface Science Instruments (SSI) M-Sonde, betrieben bei einem Basisdruck von 3 × 10^–9 Torr.
Methoden
Ein Übersichtsspektrum wurde von der Oberfläche, „wie empfangen" aufgezeichnet, um die Oberflächenzusammensetzung der Beschichtung zu ermitteln und dadurch die für das Tiefenprofil zu überwachenden Elemente zu bestimmen. Das XPS-Tiefenprofil wurde durch alternierendes Sputtern von Argonionen (über eine Fläche von etwa 2 × 2 mm) und Datensammeln (aus einer Fläche von etwa 300 μm Durchmesser zentral im geätzten Krater) erhalten. Bei den analysierten Elementen handelte es sich um Kohlenstoff, Sauerstoff, Calcium, Phosphor, Magnesium und Titan. Die Ätzzeit pro Schritt betrug variabel von 15 bis 120 Sekunden pro Zyklus und die Ätzgeschwindigkeit betrug 3 nm/Minute unter Anwendung einer gesamten Sputterzeit von 4470 Sekunden.
Ergebnisse
Die chemische Oberflächenzusammensetzung (in Atomprozent) der Beschichtungen „wie erhalten" betrug: 44,9% Kohlenstoff, 33,8% Sauerstoff, 10,5% Calcium, 8,8% Phosphor, 2,0% Magnesium und 0% Titan (7). Das Tiefenprofil der Beschichtung zeigte einen graduellen Übergang von Calcium und Phosphor aus der Beschichtung zum Substrat, was auf den Einbau dieser Elemente in die Oberfläche (Oxidschicht) und somit auf eine chemische Bindung zwischen Beschichtung und Substrat hinweist (8). Die Schicht aus Calcium, Sauerstoff und Phosphor (Calciumphosphat) wird auf etwa 90 nm geschätzt, unter Annahme einer Sputtergeschwindigkeit von 3 nm pro Minute, wie auf einem Tantalpentoxidfihn auf Tantal calibriert, wobei die „Grenzfläche" als der Punkt definiert ist, an dem das Titan etwa 50% seines Endwertes erreicht. Eine dünne Schicht aus Titanoxid trennt die Calciumphosphatschicht von dem Substrat aus Titanlegierung. Die Grenzfläche zwischen dem Calciumphosphat und dem Titan zeigt Änderungen der Sauerstoff-, Phosphor-, Calcium- und Titanchemien. Die Spitzenbindungsenergien gemäß XPS von Calcium und Phosphor nehmen an der Grenzfläche mit dem Titan ab, wo sich eine Titanoxidschicht findet. Ein Grenzflächenbereich tritt wahrscheinlich an der Grenze auf und Sauerstoff ist im Calciumphosphat abgereichert, um Titandioxid an der Grenzfläche zu bilden. Metallisches Titan findet sich unterhalb des Grenzflächenbereichs. Magnesium wird in einer Menge von 2–4 Atom-% über die Calciumphosphatschicht hinweg detektiert und steigt in der Konzentration mit der Tiefe zur Grenzfläche mit dem Titan(oxid) hin an. Kohlenstoff findet sich in der Masse des Titans.
Schlußfolgerungen
Die auf der Titanlegierung als Substrat ausgebildete Calciumphosphatschicht ist chemisch über deren Oberflächenoxidschicht an das Substrat gebunden.
Beispiel 3: Herstellung von biomimetischen Calciumphosphatbeschichtungen auf metallischen Implantaten und Copräzipitation von Proteinen
Dieses Beispiel veranschaulicht eine neue zweistufige chemische Behandlung zur Herstellung eines Implantats mit einer spezifischen Oberflächenrauheit, was zu einer metallischen Oberfläche führt, welche die schnelle Präzipitation von biomimetischen Calciumphosphat-Beschichtungen (Ca-P) aus in vitro übersättigten Calcifizierungslösungen (supersaturated calcification solutions = SCS) erlaubt. Das vorliegende Verfahren hat die folgenden Vorteile gegenüber den herkömmlichen Techniken für den Auftrag von Beschichtungen: Aufgrund der spezifischen Oberflächenrauheit ist zu erwarten, dass (i) die direkt aus der SCS induzierten biomimetischen Beschichtungen chemisch an metallische Substrate gebunden sind und höhere Knochenbindungsfähigkeiten zeigen, dass (ü) die Beschichtungen auf komplex geformten und/oder makroporösen Implantaten erzeugt werden können und dass (iii) es sich hierbei um einen steuerbaren und kosteneffektiven Weg zur Gewinnung von Ca-P-Beschichtungen handelt. Um das Potential der biomimetischen Calciumphosphatbeschichtungen als wirkstofffreisetzende Träger zu untersuchen, wurden Rinderserumalbumin (BSA) und Ca-P-Beschichtungen auf vorbehandelten Titanoberflächen mittels Eintauchen in 0,2 Gew.-% BSA enthaltendes SCS copräzipitiert. Von den BSA/ Ca-P-Beschichtungen wurde angenommen, dass sie als mögliches wirkstofffreisetzendes System dienen.
Materialien und Methoden
Eine neu entwickelte, zweistufige chemische Behandlung wurde an den metallischen Materialien der Implantate durchgeführt, d. h. einem im Handel erhältlichen reinen Titan (commercially pure titanium = cp. Ti), geglühtem Ti6Al4V und porösem Tautal (Ta), um eine spezifische Oberflächenrauheit zu erzielen. Während dieser Behandlung wurden zwei Serien chemischer Reagenzien für Titan (cp. Ti und Ti6Al4V) und Tantal als Implantatmaterialien genutzt, die zur Anwesenheit einer spezifischen Oberflächenrauheit führten, die für die Herstellung der Beschichtung erforderlich ist. Für die ersteren wurden die Proben mit einer Mischung aus HCl und H₂SO₄ behandelt, gefolgt von Eintauchen in eine NaOH-Lösung. Die porösen Tantalproben wurden mit einer Mischung aus HCl, H₂SO₄ und HF behandelt, gefolgt von Eintauchen in H₂O₂.
Zwei Arten an SCS mit verschiedenen Ca- und P-Konzentrationen, eine schnelle Calcifizieungslösung (fast calcification solution = FCS) und eine im Handel erhältliche Hanks balanced salt solution (HBSS) wurden zum Herstellen der biomimetischen Ca-P-Beschichtungen verwendet. Um die Ca-P-Kernbildung auf den metallischen Oberflächen zu fördern, wurde eine Vorcalcifizierungsbehandlung (Prä-Ca-Behandlung) auf der Hälfte der behandelten Proben vor dem Eintauchen in SCS durchgeführt. Diese Prä-Ca-Behandlung erfolgte durch Inkubieren der Proben in 0,5 N NaHP₂O₄ über Nacht und anschließendes Transferieren derselben in gesättigtes Ca(OH)₂ für fünf Stunden. Die Lösung zur Copräzipitation von BSA und Ca-P-Beschichtungen wurde durch Auflösen von 0,2 Gew.-% BSA in FCS hergestellt. Die unbehandelten Metalle wurden ebenfalls als Kontrollen eingetaucht. Das zum Eintauchen benutzte Volumen der FCS-Lösung betrug 15 ml pro Quadratzentimeter Oberfläche der Probe. Die Proben wurden in versiegelte Polystyrolbehälter bei 37°C in einem kalibrierten Wasserbad eingetaucht. Elektronenrastermikroskopie (SEM) zusammen mit Energiedisperserröntgenbeugung (EDX = energy disperse Xray), der Röntgenbeugung (XRD) und der Infrarotspktrometrie (IR-Spektrometrie) wurden zum Charakterisieren der erhaltenen Ca-P-Beschichtungen genutzt.
Ergebnisse
Die biomimetischen Ca-P-Beschichtungen wurden durch Eintauchen sowohl in FCS und HBSS auf den behandelten cp. Ti und Ti6Al4V-Proben schnell präzipitiert, unabhängig davon, ob das Prä-Ca-Verfahren durchgeführt wurde oder nicht. Die Prä-Ca-Behandlungen konnten jedoch die Präzipitätionsgeschwindigkeiten der Ca-P-Beschichtungen gemäß der Auflistung in Tabelle 2 dramatisch beschleunigen.
9 zeigt, dass eine biomimetische Ca-P-Beschichtung von etwa 16 μm Dicke auf behandeltem cp. Ti nach 16 Stunden Immersion in FCS mit Prä-Ca ausgebildet wurde. Die Beschichtung wurde mit der Immersionszeit dicker, wie über die EDX-Ergebnisse ( 10) und die XRD-Ergebnisse (11) angezeigt. Die Präzipitationsgeschwindigkeit der Ca-P-Beschichtung in HBSS ist langsamer als in FCS. Die Beschichtung aus HBSS ( 12) war jedoch viel dichter als diejenige aus der FCS. Die Beschichtung aus HBSS besteht hauptsächlich aus Apatit (13). Biomimetische Ca-P-Beschichtungen konnten auch nach der Behandlung auf porösen Ta-Proben präzipitiert werden (14). Die Änderung des Oberflächengehaltes der Probe wurde mittels EDX detektiert, wie in 15 gezeigt. Es ist zu bemerken, dass auf keiner der unbehandelten Proben nach zwei Wochen Eintauchen in FCS oder HBSS eine Beschichtung beobachtet wurde, sogar mit Prä-Ca-Behandlung. Die Bildung einer spezifischen Titanoxid- und Tantaloxid-Schicht nach ihren Behandlungen ist wahrscheinlich der Hauptgrund für die induktive Präzipitation der Ca-P-Beschichtungen mittels der in vitro Immersion in SCS. Das Verfahren der Behandlungen für Titanimplantate und Tantal konnte nicht ausgetauscht werden, da ansonsten keine Ca-P-Beschichtung gewonnen wurde. Es ist im Ergebnis interessant, dass die Ergebnisse der Copräzipitation von BSA und Ca-P-Beschichtung positiv waren. Die IR-Analysen ( 16) zeigten das offensichtliche Vorhandensein von BSA in der Ca-P-Beschichtung auf cp. Ti nach Eintauchen in FCS an. Freisetzungsexperimente von BSA aus BSA / Ca-P-Beschichtungen sind in Beispiel 4 beschrieben.
Schlußfolgerungen
Die Ergebnisse dieser biomimetischen Calciumphosphatbeschichtung und der Protein-Copräzipitationsuntersuchung haben gezeigt, dass:

– die neuentwickelte, zweistufige chemische Behandlung ein effektives Verfahren zur Herstellung bioaktiver metallischer Implantatoberflächen ist, welches die schnelle Präzipitation von haftenden biomimetischen Ca-P-Beschichtungen durch in vitro Eintauchen in SCS gestatten. Die für die Behandlung der Titan-Implantatmaterialien und von Tantal erforderlichen Chemikalien unterscheiden sich voneinander.
– die Präzipitation von Ca-P-Beschichtungen mit Hilfe der Vorcalzifizierung der behandelten Proben vor den Immersionen dramatisch beschleunigt werden konnte.
– die Präzipitationsgeschwindigkeit und -zusammensetzung der Ca-P-Beschichtungen durch Steuern der Komponenten der SCS (FCS oder HBSS) zum Eintauchen bzw. für die Immersion eingestellt werden können.
– einige Proteine wie BSA mit den biomimetischen Ca-P-Beschichtungen copräzipitierte werden können. Von solchen Verbundbeschichtungen mit anderen – bioaktiven – adsorbierten organischen Molekülen wird angenommen, dass sie dazu in der Lage sind, als mögliche wirkstofffreisetzende Systeme zu dienen.

Beispiel 4: Freisetzung von Rinderserumalbumin (BSA) aus den Calciumphosphat (Ca-P)/BSA-Beschichtungen auf oberflächenbehandeltem im Handel erhältlichen reinen Titan
Copräzipitation von BSA
Im Handel erhältliche, rechteckige Blöcke einer Größe von 10 × 10 × 2 mm wurden als Substrate verwendet. Die zweistufige Behandlung und Vorcalzifizierung wurden wie in Beispiel 3 beschrieben an den Metallen durchgeführt. Die zur Immersion bzw. zum Eintauchen verwendete übersättigte Calcifizierungslösung (SCS) wurde durch Lösen von 0,2% BSA in 0,8 ACS hergestellt. Alle Proben wurden in einem 37°C Wasserbad für zwei Tage lang eingetaucht.
Freisetzungsexperimente
Der BSA-Gehalt in Lösung wurde mit Hilfe des Verfahrens zur Bestimmung des organischen Gesamtkohlenstoffes (TOC-Verfahren) gemessen. Vier Blöcke mit Ca-P/BSA-Beschichtung wurden vollständig durch 40 ml 0,5 N HCL-Lösung gelöst, um die Konzentration an BSA in der Ca-P/BSA-Lösung zu detektieren. Vier Proben wurden in 20 ml 0,01 M PBS pH 4 (eingestellt unter Verwendung von HCL) bei 37°C eingetaucht. Zu bestimmten Zeitpunkten wurden 5 ml der Eintauchlösung zur TOC-Messung entnommen und anschließend jedes Mal auf 20 ml mit frischem PBS, pH 4, aufgefüllt.
Ergebnisse
BSA-Konzentration in der Ca-P/BSA-Beschichtung
Die Ca-P/BSA-Beschichtungen auf fünf Proben wurden vollständig abgelöst und anschließend unter Verwendung einer Waage ausgewogen. Das Gewicht der Ca-P/BSA-Beschichtung auf jeder Probe kann auf einen Mittelwert von 1,5 mg abgeschätzt werden. Die Kohlenstoffkonzentration in der Beschichtung wurde zu 15% berechnet und die BSA-Konzentration betrug etwa 30%, da die Kohlenstofikonzentration im BSA über dasselbe Verfahren auf etwa 50% bestimmt wurde.
BSA-Freisetzungkurve
Die in das PBS freigesetzte Menge an BSA wurde gegen die Eintauchdauer aufgetragen, wie in 17 gezeigt. Es ist angedeutet, dass unter diesen experimentellen Bedingungen BSA relativ schnell in den ersten zwei Tagen der Immersion freigesetzt wurde und dass anschließend die Freisetzungsgeschwindigkeit etwas abnahm. Der Hauptgrund hierfür könnte darin bestehen, dass das PBS am Anfang sehr sauer war (pH = 4) und dass die Beschichtung sehr schnell gelöst wurde. Nach einer bestimmten Eintauchdauer nahm der pH-Wert zu. Die pH-Werte des PBS am 7. und 14. Tag wurden zu 5,628 und bzw. 5,584 bestimmt. Setzt man diese Ergebnisse zu der tatsächlichen in vivo-Situation in Beziehung, in der der pH-Wert etwa 7 betragen wird, zeigen diese Ergebnisse an, dass ein graduell, langsam freisetzendes System erhalten wird, unter der Annahme, dass die Inkubation von 48 Stunden in einem sauren Medium mit zahlreichen Wochen, wenn nicht Monaten der Implantation in einem Organismus vergleichbar ist.
Schlußfolgerungen
Dieses Experiment zeigt, dass Proteine wie BSA in einer Calciumphosphatbeschichtung copräzipitiert werden können, und dass sie anschließend aus der Beschichtung freigesetzt werden können. Obwohl BSA verwendet wurde, um die Machbarkeit bzw. Durchführbarkeit dieser Technik zu untersuchen, ist klar, dass eine Verbundbeschichtung aus Ca- P/biologisch aktivem Mittel als eine Art Wirkstoffübermittlungssystem genutzt werden kann und daher Potential auf dem medizinischen Gebiet aufweist.
Tabelle 1 – Messerlebnisse der Oberflächenrauheit
Tabelle 2 – Liste der Ca²⁺- und HPO₄ ²-Konzentrationen, Präzipitationsgeschwindigkeit und Zusammensetzung der Ca-P-Beschichtungen auf cp. Ti und Ti6Al4V
Figurenüberschriften
1 – Ca-Konzentration als Funktion der Zeit
2 – P-Konzentration als Funktion der Zeit
3 – SEM-Aufnahmen der Metalloberflächen nach Eintauchen in HBSS; A: Ti-6AL-4V (1200); B: Ti-6Al-4V (4000); C: Ti-6Al-4V (1 μm); D: Ti-Al-2,5Fe (1 μm); E: Ti-Al-2,5Fe (4000); F: Edelstahl (1200)
4 – AFM-Aufnahmen einer Ti-Al-2,5Fe (1 μm) Probe nach Eintauchen in HBSS. Steigende Vergrößerung von Feld 0 bis 3. Abtastlänge von Feld 3: 1,5 μm.
5 – XRMA-Spektren, aufgenommen an einer Ti-Al-4V (4000) Probe vor (A) und nach Eintauchen (B) in HBSS.
6 – XRD-Spektren, aufgenommen auf einer nicht eingetauchten (A) und einer eingetauchten (B) Ti-6Al-4V (1 μm) Oberfläche.
7 – Chemische Zusammensetzung der Oberfläche (in Atomprozent) der Beschichtung (wie erhalten).
8 – Tiefenprofil der Beschichtung von Beschichtung zu Substrat.
9 – Rasterelektronenmikroskopie der Ca-P-Beschichtung (CP), ausgefällt auf cp. Ti (Ti) nach 16 Stunden Eintauchen in FCS mit Pre-Ca.
10 – EDX-Spektren der cp. Ti-Oberflächen unbehandelt, behandelt und eingetaucht in FCS mit Pre-Ca für unterschiedliche Stunden. Die Schulter des O kα-Peaks ist nach der Behandlung deutlich zu sehen. Die Ca-und P-Gehalte stiegen mit Dauer der Eintauchzeit an.
11 – XRD-Muster der cp. Ti-Oberflächen nach unterschiedlichen Stunden des Eintauchens in FCS mit Pre-Ca. Die Zählrate der Apatitpeaks wird mit steigender Immersionszeit höher. Nach etwa acht Stunden beginnt sich Octacalciumphosphat (OCP) zu bilden.
12 – Rasterelektronenmikroskopie einer dichten Ca-P-Beschichtung (CP), präzipitiert auf cp. Ti aus HBSS nach einer Woche Immersion mit Pre-Ca. Die Schicht zwischen der Beschichtung und dem Substrat ist die Titanoxidschicht (OL), gebildet als Ergebnis der Behandlung. Man beachte die Oberflächenrauheit des Implantats, auf dem die Calciumphosphatbeschichtung ausgebildet wurde.
13 – Dünnfilm-Röntgenbeugungsmuster einer dichten Ca-P-Beschichtung, abgeschieden mittels Eintauchen in HBSS mit Pre-Ca für eine Woche.
14 – Rasterelektronenmikroskopie von porösem Tantal (Ta) nach zwei Tagen Eintauchen in FCS mit Pre-Ca. Die Beschichtung hat sich über das poröse Material hinweg gebildet.
15 – EDX-Spektren von (a) unbehandeltem, (b) behandeltem und (c) Pre-Cabehandeltem, zwei Tage in FCS eingetauchten porösen Tantal (Ta) als Probe.
16 – IR-Spektren von BSA (a) und cp. Ti-Oberflächen nach zwei Tagen Immersion in FCS, enthaltend 0,2 Gew.-% BSA (b) und nur FCS (c). Das Vorhandensein von vier Adsorptionsbanden des BSA im Spektrum (b} zeigt die Copräzipitation von BSA mit der biomimetischen Calciumphosphatbeschichtung an.
17 – Die in PBS freigesetzte Menge an BSA als Folge der Immersionsdauer.
Literaturzitate

1. Y. Fujishiro, T. Sato und A. Okuwaki, „Coating of hydroxyapatite on metal plates using thermal dissociation of calcium -EDTA chelate in phophate solutions under hydrothermal conditions", 7. Mater. Sc: Mater in Med. 6, S. 172–176, 1995
2. S. R. Radin und P. Ducheyne, J. Biom. Mater. Res., 27, S. 35, 1993
3. T. Hanawa, „Titanium and its oxide film: a substrate for forming apatite", in Proc. of the Bone Biomaterial Interface Workshop, Toronto, Dec. 1990, Hrsg.: J. E. Davies, Univ. Toronto Press, S. 49–61, 1991
4. P. Li, Doktorarbeit, Leiden University (1993)
5. P. Ducheyne, S. Radin und K. Ishikawa, „The rate of calcium phosphate precipitation on metal and ceramics, and the relationship to bioactivity", in Bone Bonding Biomaterials, P. Ducheyne, T. Kokubo & C. A. van Blitterswijk (Hrsg.), Reed Healthcare Communications, S. 213–218, 1992

Claims

Implantierbare Vorrichtung aus einem Material mit einer Oberflächenrauhheit mit einem mittleren Peakabstand (RA-Wert) zwischen 10 und 1.000 nm und einer mittleren Tiefe zwischen 20 und etwa 2.000 nm, wobei die Oberfläche mit einer Calcium-phosphat umfassenden Schicht beschichtet ist.
Implantierbare Vorrichtung gemäß Anspruch 1, worin die Schicht zusätzlich einen Wachstumsfaktor, ein Lipid, ein (Lipo)Polysaccharid, ein cytostatisches Mittel, ein Hormon, ein Antibiotikum, ein Protein und/oder ein anderes biologisch aktives Mittel umfasst.
Implantierbare Vorrichtung gemäß Anspruch 1 und 2 mit einer Oberflächenrauhheit mit einer mittleren Tiefe zwischen 20 und 1.000 nm.
Implantierbare Vorrichtung gemäß einem der Ansprüch 1 bis 3, worin die Schicht aus Calciumphosphat eine Dicke von 50 nm – 200 μm, insbesondere von zwischen 1.000 nm und 50 μm aufweist.
Implantierbare Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1–4, worin das Material ein Metall, eine Metalllegierung, ein keramisches Material, ein natürliches oder synthetisches Polymer oder ein Verbundstoff aus jeglichen dieser Materialien ist.
Verfahren zur Herstellung einer implantierbaren Vorrichtung, umfassend das Unterwerfen eines porösen oder nicht porösen Materials unter eine Oberflächenbehandlung so lange, bis eine Oberflächenrauhheit mit einem mittleren Peakabstand (RA-Wert) zwischen 10 und 1.000 nm und einer mittleren Tiefe zwischen 20 und etwa 2.000 nm erhalten wird, und anschließendes Unterwerfen der Oberfläche unter das Präzipitieren von Calciumphosphat aus einer Lösung, enthaltend Calcium- und Phosphationen.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die Lösung einen pH-Wert von 4–10, vorzugsweise 6–8 aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, worin die Lösung zusätzlich einen Wachstumsfaktor, ein Lipid, ein (Lipo)Polysaccharid, ein Hormon, ein cytostatisches Mittel, ein Antibiotikum, ein Protein und/oder ein anderes biologisch aktives Mittel enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6–8, worin das Unterwerfen unter das Präzipitieren von Calciumphosphat in zwei Stufen erfolgt.
Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–5 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 6–9 zur Herstellung eines Knochenersatzes, einer Gelenkprotese, eines Dentalimplantats, eines Maxillofacialimplantats, einer Hilfe für die Wirbelchirurgie oder einer transcutanen Vorrichtung.