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DE69718338T2 - 3-alkoxyisoxazol-4-yl-substituierte 2-aminocarbonsäurederivate - Google Patents

3-alkoxyisoxazol-4-yl-substituierte 2-aminocarbonsäurederivate

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DE69718338T2
DE69718338T2 DE69718338T DE69718338T DE69718338T2 DE 69718338 T2 DE69718338 T2 DE 69718338T2 DE 69718338 T DE69718338 T DE 69718338T DE 69718338 T DE69718338 T DE 69718338T DE 69718338 T2 DE69718338 T2 DE 69718338T2
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DE
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hydrogen
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alkyl
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Peter Bogeso
Povl Krogsgaard-Larsen
Sibylle Moltzen Lenz
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H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von (3-Alkoxyisoxazol-4-yl)-substituierten 2-Aminocarbonsäure-Derivaten und Schwefelanaloga davon. Die Verbindungen sind exzitatorische Aminosäure-(EAA)- Rezeptorliganden, insbesondere AMPA- und/oder NMDA-Rezeptorliganden, die nützlich in der Behandlung von zerebraler Ischämie, Huntington Chorea, epileptischen Störungen, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, Schmerz, Depression und Angststörung sind.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen der exzitatorischen Mechanismen im zentralen Nervensystem (ZNS) während der vergangenen drei Jahrzehnte besteht jetzt die übereinstimmende Meinung, daß (S)-Glutamat (Glu) der hauptsächliche EAA-Neurotransmitter im ZNS ist (Lodge, D., Excitatory Amino Acids in Health and Disease, J. Wiley & Sons; Chichester, 1988; Wheal, H.; Thomson, A., Excitatory Amino Acids and Synaptic Transmission. Academic Press: London, 1991; Meldrum, B. S., Excitatory Amino Acid Antagonists. Blackwell Sci. Publ.: Oxford, 1991; Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J. J., Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonist and Antagonists. E. Horwood: Chichester, 1992). Glu-gesteuerte Erregungsübertragung wird durch eine große Anzahl von Rezeptoren vermittelt, die in wenigstens vier heterogene Familien von Rezeptoren klassifiziert werden, die als NMDA-, AMPA-, Kainsäure- und metabotrope Klassen von Rezeptoren bezeichnet werden (Monaghan, D. T., et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989, 29, 365-402; Watkins, J. C.; Krogsgaard-Larsen, P.; Honore, T., Trends Pharmacol. Sci. 1990, 11, 25-33; Simon, R. P., Excitatory Amino Acids. Thieme Med. Publ.: New York, 1992).
  • Es gibt einen sehr starken Hinweis, der die Ansicht unterstützt, daß die übermäßige, durch EAA-Rezeptoren vermittelte Erregung ("Excitotoxicity") ein Faktor besonderer Bedeutung in zerebraler Ischämie im Anschluß an Schlaganfall, Kopfverletzung, Asphyxie, subarachnoide Blutung, Herzstillstand und andere Situationen ist (Lodge, D., 1988 supra; Meldrum, B. S., 1991 supra): Es wurde in Tierversuchen gezeigt, daß die durch verschiedene ischämische Zustände verursachten Schädigungen durch die Verabreichung von Glu-Antagonisten gehemmt werden können. Obwohl die relative Bedeutung der unterschiedlichen Klassen von EAA-Rezeptoren in den Phänomenen, die ischämischen Anfällen zugrunde liegen, unklar ist, wird somit allgemein zugestimmt, daß EAA-Rezeptorantägonisten potentielle therapeutische Mittel in diesen Zuständen sind.
  • Sich häufende Beweise, die aus unterschiedlichen Richtungen der neurochemischen und pharmakologischen Forschung stammen, lassen vermuten, daß abweichende EAA-Rezeptormechanismen, möglicherweise einschließlich "Excitotoxicity", eine Rolle in Huntington Chorea (Young, A. B., et al., Science 1988, 241, 981-983), epileptischen Störungen (Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J. J., 1992 supra), Parkinson-Krankheit (Klockgether, T.; Turski, L.,. Trends, Neurosci. 1989, 12, 285-286) und Alzheimer-Krankheit (Greenamyre, J. T.; Maragos, W. F., Cerebrovasc. Brain. Metab. Rev. 1993, 5, 61-94; Francis, P. T., et al., J. Neurochem. 1993, 60, 1589-1604) spielen.
  • Außerdem können zentrale EAA-Rezeptoren an den synaptischen Mechanismen beteiligt sein, die Schizophrenie (Reynolds, G. P., Trends, Pharmacol. Sci. 1992, 13, 116-121), Schmerz und Angststörung (Drejer, J. in: Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonists (Hrsg. Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J. J.) E. Horwood: Chichester 1992, S. 352-375) und Depression (Trullas, R., Skolnick, P., Eur. J. Pharmacol. 1990, 185, 1-10 und Trullas et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 203, 379-385) zugrundeliegen. So scheint eine reduzierte Funktion von EAA-Rezeptoren (EAA-Hypoaktivität) z. B. eine Rolle in Schizophrenie (Deutsch, S. I.; et al., Clin. Neuropharmacol. 1989, 12, 1-13) und einigen der klinischen Symptomen zu spielen, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden (Greenamyre, J. T.; et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1988, 12, 421-430). Es ist möglich, daß "Excitotoxicity" sowie EAA- Hypoaktivität an den komplexen Mechanismen beteiligt sind, die mit der Alzheimer-Krankheit verbunden sind (Greenamyre, J. T.; 1988 supra; Greenamyre, J. T.; Maragos, W. F., 1993, supra).
  • Entsprechend werden EEA-Rezeptorliganden als nützlich in der Behandlung von zerebraler Ischämie, Huntington Chorea, epileptischen Störungen, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Angststörung, Schizophrenie, Depression und Schmerz betrachtet.
  • Die meisten bisher untersuchten EAA-Rezeptoragonisten zeigen eine mehr oder weniger starke Neurotoxizität in Modellsystemen, und als Folge können die klinischen Verwendungen solcher Verbindungen eingeschränkt sein (Carlsson, M.; Carlsson, A., Trends. Neurosci. 1990, 13, 272-276) (Willetts, J.; Balster, R. L.; Leander, J. D., Trends. Pharmacol. Sci. 1990, 11, 423-428).
  • Partielle EAA-Agonisten, die eine angemessene Balance zwischen Agonismus und Antagonismus zeigen, können andererseits von beträchtlichem therapeutischem Interesse bezüglich der obigen Indikationen sein (Greenamyre, J. T.; 1988 supra; Christensen, I. T.; et al., Drug. Des. Del. 1989, 5, 57-71; Francis, P. T., et al., J. Neurochem. 1993, 60, 1589-1604). Partielle Agonisten können aufgrund ihres EAA-antagonistischen Profils eine therapeutisch nützliche Neuroprotektion zeigen und gleichzeitig ausreichend agonistisch sein, um die vollständige Blockade der Erregungsleitung zu verhindern, die durch den besonderen EAA-Rezeptor vermittelt wird.
  • ATPA, das 5-tert-Butyl-Analogon von AMPA ((R5)-2-Amino-3-(3-hydroxy- 5-methylisoxazol-4-yl)propionsäure), wurde als systemisch aktiv offenbart, wohingegen nicht berichtet wurde, daß es neurotoxische Wirkungen in Tieren zeigt (Ornstein, P. L.; et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2046-2048; Lauridsen, J.; Honoré, .T.; Krogsgaard-Larsen, P., J. Med. Chem. 1985, 28, 668-672).
  • Wie AMPA selbst wurde für eine Anzahl von mono- und bicyclischen AMPA-Analoga gefunden, daß sie selektive agonistische Wirkungen an AMPA- Rezeptoren zeigen (Hansen, J. J.; Krogsgaard-Larsen, P., Med. Res. Rev. 1990, 10, 55-94; Krogsgaard-Laarsen, P.; Hansen, J. J., 1992 supra; ). Eines dieser Analoga, (RS)-2-Amino-3-(3-hydroxy-5-phenylisoxazol-4-yl)propionsäure (APPA), worin die Methyl-Gruppe des AMPA gegen eine Phenyl-Gruppe ausgetauscht ist, zeigt ein schwaches aber einzigartiges partielles ägonistisches Profil (Christensen, I. T.; et al., 1989, supra).
  • ACPA ((RS)-2-Amino-3-(3-carboxyoxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionsäure) wurde als wirksamer AMPA-Rezeptoragonist beschrieben (Madsen, U. und Wong E., J. Med. Chem. 1992, 35, 107-111).
  • Außerdem offenbart WO-A1-95012587 eine Klasse von (5-Arylisoxazol-4- yl)- oder (5-Arylisothiazol-4-yl)-substituierten 2-Aminocarbonsäure- Verbindungen als EAA-Rezeptorliganden.
  • Wie aus dem Obigen ersichtlich ist, sind nicht-neurotoxische, ZNS- aktive EAA-Rezeptorliganden mit guter Eindringung in das ZNS höchst wünschenswert zur Behandlung der verschiedenen genannten Krankheiten, und es ist entsprechend die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, solche neuen Arzneistoffe bereitzustellen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde jetzt gefunden, daß eine neue Klasse von (3-Alkoxyisoxazol- 4-yl)-substituierten 2-Aminocarbonsäure-Derivaten und Schwefelanaloga davon EAA-Rezeptorliganden sind, insbesondere AMPA- und/oder NMDA-Rezeptorliganden.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Klasse von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder (II)
  • worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Cycloalk(en)yl, Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl ist, wobei die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit CF&sub3;, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist;
  • A eine Bindung oder eine Spacer-Gruppe ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylen und Cycloalkylen;
  • B eine Gruppe -CRa(NRbRc)-COOR&sub5; ist, worin Ra-Rc unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und R&sub5; wie für R&sub1; definiert oder Pivaloyloxymethyl oder Wasserstoff ist, oder B eine Gruppe der Formel (III) ist:
  • worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • a) Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Cycloalk(en)yl, Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und
  • b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch N, O und/oder S ersetzt sind; oder
  • R&sub3; und R&sub4; verbunden sind, wodurch sie eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylen-Gruppe bilden; oder
  • R&sub4; und R&sub2; verbunden sind, um eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinylen-Gruppe zu bilden, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Hydroxy oder Methyl, um CH&sub2;-O-CH&sub2; zu bilden;
  • E COOR&sub6; ist, worin R&sub6; wie für R&sub5; definiert ist, oder E Tetrazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl oder 1,2,3-Triazol-4-yl ist;
  • X 0 oder S ist; Y O oder 5 ist; und
  • pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder (II).
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine neue Verbindung der. Formel (I) oder (II) zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von zerebraler Ischämie, Huntington Chorea, epileptischen Störungen, Parkinson-Krankheit, Alzheimer- Krankheit, Schizophrenie, Schmerz, Depression oder Angststörung.
  • Es wurde gefunden, daß einige Verbindungen der Erfindung AMPA- Rezeptorliganden mit Affinitäten in mikromolaren Konzentrationen sind, und es wurden gefunden, daß einige Verbindungen an NMDA-Rezeptoren binden. Außerdem wurde gefunden, daß einige der Verbindungen der Erfindung Agonisten sind, wohingegen andere Antagonisten sind. Daher sind die Verbindungen der Erfindung nützlich in der Behandlung von zerebraler Ischämie, Huntington Chorea, epileptischen Störungen, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, Schmerz, Depression und Angststörung. Die Verbindungen, in denen R&sub5; und/oder R&sub6; nicht Wasserstoff sind, sind Prodrugs für die entsprechenden Verbindungen, in denen R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) können als optische Isomer davon existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
  • In den allgemeinen Formeln (I) und (II) soll der Begriff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 C-Atomen bedeuten, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl etc. In ähnlicher Weise bezeichnen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl solche geradkettigen oder verzweigten Gruppen mit 2 bis 6 C- Atomen, und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylen bezeichnen solche verzweigten oder geradkettigen zweiwertigen Gruppen. Cycloalkyl bezeichnet eine solche Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, und der Begriff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bezeichnet solche Gruppen mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-Einheit wie oben definiert.
  • Der Begriff "Alk(en/in)yl" bedeutet, daß die Gruppe eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe sein kann.
  • Der Begriff Bindung (definiert für A) bedeutet, daß B direkt an der 4-Position des Isoxazol-Rings gebunden sein kann.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) können als pharmazeutisch akzeptable Salze davon existieren, die ebenfalls von der Erfindung umfaßt sind.
  • Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) sind Salze, die mit nicht-toxischen organischen Säuren, z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure und Äpfelsäure, oder mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, gebildet werden, oder sie können Salze von anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder Ammoniumsalze oder Salze organischer Basen sein.
  • In den Formeln (I) und (II) ist A bevorzugt eine Bindung oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylen, am meisten bevorzugt Methylen.
  • B ist bevorzugt -CRa(NRbRc)-COOR&sub5;, worin Rb-Rc Wasserstoff sind und Ra Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, zweckmäßig Methyl, oder eine Gruppe der Formel (III), worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder R&sub4; und R&sub2; verbunden sind, um eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen-Gruppe zu bilden. Am meisten bevorzugt ist B -CH(NH&sub2;)-COOH oder eine Gruppe der Formel (III), worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff sind.
  • Bevorzugt ist E COOH, Triazolyl oder Tetrazolyl, bevorzugt COOH. Eine andere Untergruppe umfaßt die Verbindungen, worin E COOR&sub6; ist, worin R&sub6; nicht H ist. Entsprechend einer bevorzugten Untergruppe der Verbindungen der Erfindung sind X und Y 0. Andere Untergruppen sind jene, worin X O ist und Y S ist; Y 0 ist und X S ist; und X und Y jeweils S sind.
  • R&sub1; ist bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl. Besonders geeignete R&sub1;-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Propargyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung eine Verbindung der Formel (I), worin A eine Bindung oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen ist, B -CH(NH&sub2;)-COOH oder eine Gruppe der Formel (III) ist, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind, X und Y beide Sauerstoff sind und R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl ist. Besonders geeigneten R&sub1;-Gruppen sind. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Propargyl.
  • Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) oder (II) durch die folgenden Verfahren hergestellt. Der Einfachheit halber werden die Reaktionen a) bis e) und g) bis h) nur für Formel (I) gezeigt. Die gleichen Verfahren können bezüglich der Formel (II) verwendet werden.
  • a) Um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin B CRa(NRbRc)-COOR&sub5; ist, worin Ra-RC und R&sub5; wie zuvor definiert sind und wenigstens ein Vertreter aus Rb, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff ist, Entschützen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
  • worin R&sub1;, A, X und Y wie zuvor definiert sind, Ra'-Rc', E' und R&sub5;' wie für Ra-Rc und E bzw. R&sub5; definiert sind oder sie Schutzgruppen sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus E', R&sub5;' und Rc' eine Schutzgruppe ist;
  • b) um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin B eine CRa(NRbRc)-COOR&sub5;-Gruppe ist, worin Rb, Rc und R&sub5; alle Wasserstoff sind, Entschützen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
  • worin R&sub1;, A, Y, X und E' wie zuvor definiert sind;
  • c) um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin B eine Gruppe der Formel (III) ist, Additions-Eliminierungs-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
  • worin in den Formeln R&sub1;-R&sub4;, A, X, Y und E' wie zuvor definiert sind;
  • d) um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin B eine Gruppe der Formel (III) ist, worin R&sub4; und R&sub2; verbunden sind, um eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinylen-Gruppe zu bilden, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Hydroxy oder Methyl, Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
  • worin R&sub1;, R&sub3;, A, X, Y und E' wie zuvor definiert sind; R&sub4; und R&sub2; verbunden sind, um eine Gruppe wie oben definiert zu bilden, und BOC t-Butoxycarbonyl ist, mit 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion und anschließender Ringschluß und Entschützen;
  • e) um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin B eine Gruppe der Formel (III) ist und einer oder mehrere Vertreter aus R&sub2;-R&sub4; von Wasserstoff verschieden sind, Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, X, Y und E' wie zuvor definiert sind, wobei jedoch wenigstens ein Vertreter aus R&sub2;-R&sub4; Wasserstoff ist;
  • f) um eine Verbindung der Formel (I) oder (II) zu erhalten, Alkylieren einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (X):
  • worin A, X, Y und E' wie zuvor definiert sind und B' wie B ist, außer daß in der Definition von Rb, Rc und R&sub5; Wasserstoff durch eine Schutzgruppe ersetzt ist, mit einem Alkylierungsmittel R&sub1;'Z, worin R&sub1;' wie R&sub1; ist, außer daß es nicht Wasserstoff sein kann, um dadurch eine Mischung aus den Verbindungen (XI) und (XII) zu erhalten:
  • worin A, X, Y, E' und B' wie oben definiert sind, und anschließendes Trennen und Entschützen der Verbindungen;
  • g) um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R&sub5; und/oder R&sub6; von Wasserstoff verschieden ist, Veresterung einer Verbindung der Formel (XIII) oder (XIV):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, X, Y und Ra-Rc wie zuvor definiert sind;
  • h) um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin B eine CRa(NRbRc)-COOR&sub5;-Gruppe ist, worin Ra, Rb, Rc und R&sub5; alle Wasserstoff sind, und E COOH ist, insbesondere eine enantiomer reine Verbindung, Unterwerfen einer Verbindung der Formel (XV):
  • einer Schöllkopf-Bislactim-Aminosäure-Synthese und anschließendes Entschützen des erhaltenen Bislactimethers mit der Formel (XVI):
  • wobei in den Formeln X, Y, Ra und R&sub1; wie zuvor definiert sind und A' wie für A definiert ist, außer daß es nicht eine Bindung sein kann.
  • Im Verfahren der Erfindung sind bevorzugte Schutzgruppen wie folgt: Für E = COOH: 4,5-Dihydro-4,4-dimethyloxazol-2-yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Benzyl-Gruppe; für R&sub5; = Wasserstoff: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Rb = Wasserstoff: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl.
  • Das einstufige Entschützen gemäß Verfahren a) wird durch Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit einer geeigneten wäßrigen Säure, zweckmäßig einer wäßrigen 0,5-12 N Bd-Lösung, einer wäßrigen 48%igen HBR- Lösun oder einer gesättigten HBr-Lösung in Essigsäure, durchgeführt. Das Entschützen kann ebenfalls in aufeinanderfolgenden Schritten durch Verwendung wäßrigen Säuren und wäßriger Basen durchgeführt werden, zweckmäßig aufeinanderfolgend in einer wäßrigen Säure, wie 0,5-12 N HCl, einer wäßrigen Base, wie 1-8 N NaOH, und einer wäßrigen Säure, wie 0,5-12 N HCl, oder aufeinanderfolgend in einer wäßrigen Base, wie 1-8 N NaOH, und einer wäßrigen Säure, wie 0,5-12 N Bd.
  • Ausgangsmaterialien der Formel (IV) werden zweckmäßig aus 3-Alkoxy-4- methylisoxazol-5-carbonsäure (WO 95/12587, A1) durch vollständiges Entschützen in einer wäßrigen Säure gemäß den oben beschriebenen Entschützungsbedingungen, optionale Veresterung der 3-Hydroxy-4-methylisoxazol-5- carbonsäure und anschließende Alkylierung mit einem geeigneten Halogenid oder einfach durch Alkylierung hergestellt. Diesem schließt sich eine Bromierung der 4-Methylisoxazol-Gruppe und anschließende Alkylierung mit einer Aminosäure-Vorstufe an, z. B. mit Diethylacetamidomalonat. Andere 4-Alkylisoxazole können durch Kettenverlängerung, z. B. Alkylierung mit Cyanid oder Diethylmalonat und anschließende Umwandlung zum primären Alkylhalogenid oder Aldehyd, hergestellt werden. Das Halogenid kann wie oben umrissen behandelt werden. Das Aldehyd kann als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) verwendet werden.
  • In b) wird das einstufige Entschützen durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V) mit einer geeigneten wäßrigen Säure oder wäßrigen Base durchgeführt, zweckmäßig in wäßriger 0,5-8 N Salzsäure. Das Entschützen kann ebenfalls in aufeinanderfolgenden Schritten durch Verwendung wäßriger Säuren und wäßriger Basen wie oben für Verfahren a) erwähnt durchgeführt werden. Der Hydantoin-Ring kann ebenfalls durch Verwendung einer wäßrigen Lösung von Ba(OH)&sub2;, wäßriger 10-70%iger Schwefelsäure oder durch Verwendung von Enzymen wie Hydantoinasen gespalten werden. Die Spaltung des Hydantoin-Rings kann entweder vor oder nach dem Entschützen der E-Gruppe durchgeführt werden. Die R&sub1;-Gruppe muß möglicherweise durch Alkylierung nach dem vollständigen Entschützen der Hydantoin-Zwischenstufe erneut eingeführt werden.
  • Die Hydantoin-Ringe in den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden zweckmäßig gemäß den von E. Ware, Chem. Rev. 1950, 46, 403-470 beschriebenen Verfahren gebildet. Die Spaltung des Hydantoin-Rings wird zweckmäßig in Analogie mit den Verfahren durchgeführt, die beschrieben werden von Curry, K. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 864-867, Farrington, G. K. et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 2062-2067, Grunewald, G. L. et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 754-758, Hiroi, K. et al., Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 444-447 oder Stark, G. R. et al., J. Biol. Chem. 1963, 238, 214-226.
  • Das Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) kann wie oben für die Ausgangsmaterialien für das Verfahren a) umrissen erhalten werden. Falls A eine Bindung ist, kann der Aldehyd aus der Brommethyl-Verbindung durch Bromierung und anschließende Umwandlung zum Aldehyd hergestellt werden.
  • Die Additions-Eliminierungsreaktion gemäß Verfahren c) wird zweckmäßig in einem protischen organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten anorganischen Base, wie wäßrigem NaOH, bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Zwischenstufen der Formel (VII) können die Verfahren hergestellt werden, die beschrieben werden von Cohen, S. et al., J. Amer. Chem. Soc. 1966; 88, 1533-1536, EP-A2-0496561 oder Kinney, W. A. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4720-4726.
  • Die Zwischenstufe der allgemeinen Formel (VI) wird leicht durch eine Gabriel-Synthese von primären Ammen wie von Sheehan, J. C. et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2786-88 beschrieben erhalten. Die Alkylhalogenid- Ausgangsmaterialien für diese Synthese werden zweckmäßig wie bezüglich der in Verfahren a) verwendeten Materialien beschrieben erhalten, siehe oben.
  • Das Entschützen wird zweckmäßig durch Verwendung einer wäßrigen Säure oder wäßrigen Base, bevorzugt 0,5-8 N HCl oder wäßrigem 0,5-8 N NaOH, entweder bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, durchgeführt.
  • In Verfahren d) werden die Reaktion und der anschließende Ringschluß und das Entschützen wie von Kinney et al., EP-A2-0496561 beschrieben durchgeführt.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (VIII) können durch Umsetzen von z. B. 4-Brommethylisoxazol, das erhalten wird wie bezüglich der Ausgangsmaterialien in Verfahren a) beschrieben, mit einem mono-BOC-geschützten Alkylendiamin erhalten werden, vgl. EP-A2-0496561.
  • Die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) gemäß Verfahren e) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem geeignetem Alkohol, Keton oder Dimethylformamid, bevorzugt in. Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt, wie von Kinney, W. A., EP-A2-0496561 beschrieben. Die Ausgangsmaterialien der Formel (IX) können durch Verfahren c) erhalten werden.
  • In Verfahren f) wird das Entschützen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) wie in Verfahren a) beschrieben erreicht oder durch Verwendung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether oder eines anderen nicht-wäßrigen Entschützungsverfahrens. Ausgangsmaterial (X) wird wie bezüglich der Ausgangsmaterialien in Verfahren a) oben beschrieben erhalten.
  • In Verfahren g) kann die Veresterung durch auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer sauren Lösung eines Alkohols. Ausgangsmaterialien werden gemäß Verfahren a)-e) oder h) hergestellt.
  • Die Auftrennung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird zweckmäßig durch diastereomere Salzbildung unter Verwendung optisch aktiver Säuren oder Basen, z. B. 1-Phenylethylamin, durchgeführt. In einigen Fällen wird die Auftrennung zweckmäßig durch Bildung von diastereomeren Verbindungen und anschließende Trennung der Diastereomere durch Flash- Chromatographie oder Kristallisation durchgeführt. Bestimmte Diastereomere können zweckmäßig durch asymmetrische Synthese unter Verwendung der Schöllkopf-Bislactim-Aminosäure-Synthese hergestellt werden, vergleiche Verfahren h). In dieser Synthese sind die Ausgangsmaterialien Alkylhalogenide, die wie oben für Ausgangsmaterialien für Verfahren a) beschrieben erhalten werden. Die Schutzgruppe für die 5-Carboxyisoxazol-Gruppe ist bevorzugt eine 2-Oxazolin-Gruppe, die aus dem entsprechenden 5-Cyanoisoxazol (WO 95/12587; A1) durch Kondensation mit einem Aminoalkohol hergestellt wird.
  • Salze der Verbindungen der Erfindung werden leicht durch auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren hergestellt, d. h. durch Umsetzen der Verbindung mit entweder der äquivalenten Menge Säure oder Base in einem wäßrigen mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, unter Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuß der Säure oder Base in einem wäßrigen unmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform, wobei sich das gewünschte Salz direkt abtrennt. Diese Salze können ebenfalls durch das klassische Verfahren der Doppelzersetzung von geeigneten Salzen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon können in jeder geeigneten Weise, z. B. oral oder parenteral, verabreicht werden, und die Verbindungen können in jeder geeigneten Form für eine solche Verabreichung angeboten werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion.
  • Eine wirksame tägliche Dosis eines Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon beträgt 10 ug/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht.
    • Beispiele
  • Nachfolgend wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, die keinesfalls als Beschränkung der Erfindung aufgefaßt werden dürfen.
  • Alle Schmelzpunkte wurden an einer Büchi SMP-20-Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert: ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren wurden auf einem Brucker 250 MHz-Spektrometer aufgezeichnet (250,13 MHz für ¹H-NMR und 62,90 MHz für ¹³C-NMR), wobei TMS als interner Standard verwendet wurde, wenn nichts anderes angegeben wird.
  • Massenspektren wurden an einem Quattro-MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments erhalten, verbunden mit einem modularen HPLC-System HP 1050. 20 bis 50 ul der Probe (10 ug/ml), gelöst in einer Mischung aus 1%iger Essigsäure in Acetonitril/Wasser = 1 : 1 oder in einer Mischung aus Acetonitril/Wasser/wäßrigem Ammoniak (25%ig) = 25 : 25 : 1 (Zwitterionen), wurden über den Autosampler mit einer Fließgeschwindigkeit von 30 ul/min in die Elektrospray-Quelle eingeführt. Spektren wurden unter Standardbedingungen aufgezeichnet, um die Molekulargewichtsinformation ((M + H)&spplus;) oder ((M - H)) zu erhalten. Der Hintergrund wurde abgezogen.
  • Analytische HPLC wurde an einer Säule 150 · 4,6 mm Lichrocart 250-4 (Merck) durchgeführt, eluiert bei 35ºC mit 1 ml/min Methanol/0,01 M Ammoniumacetat, pH 8 = 3 : 2. Die verwendete Instrumentierung bestand aus einer HPLC-Pumpe L6200, einem Säulenthermostat L5025 und einem UV-VIS- Detektor L4000A (eingestellt auf 230 nm). Diastereomere Reinheiten, ausgedrückt als diastereomerer Überschuß (de), wurden aus Peak-Flächen berechnet.
  • Die chirale HPLC-Analyse wurde an einer Säule 150 · 4,6 mm Sumichiral OA-5000 durchgeführt, eluiert bei Umgebungstemperatur mit 1 ml/min von 5 mM CuSO&sub4; (aq). Die verwendete Instrumentierung bestand aus einem Autosampler AS 2000, einer HPLC-Pumpe L6200, einem Säulenthermostat T6300, einem UV- VIS-Detektor L4250 (eingestellt auf 240 nm) und einem Computer-Interface D 6000, alle von Merck-Hitachi. Enantiomere Reinheiten, ausgedrückt als enantiomerer Überschuß (ee), wurden aus den Peakflächen berechnet.
    • Beispiel 1 (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-methoxyisoxazol-4-yl)propionsäurehydrat (Verbindung 1) 1) 3-Hydroxy-4-methylisoxazol-5-carbonsäure
  • 3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-carbonsäure (15 g, 88 mmol) und 47%iges HBr (aq) (150 ml) wurden für 6 h refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt, und die kristalline Titelverbindung wurde durch Filtration aufgefangen (8,7 g, 69%): Smp.: 257-259ºC. Das saure Filtrat wurde mit Wasser versetzt (100 ml) und mit Diethylether extrahiert (6 · 400 ml). Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (100 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um rohe Titelverbindung zu ergeben (3,0 g, 24%). Gesamtausbeute 93%. Eine Mischung der zwei Ausbeuten wurde im nächsten Schritt verwendet.
    • 2) Ethyl-3-hydroxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat
  • 3-Hydroxy-4-methylisoxazol-5-carbonsäure (6,0 g, 42 mmol) und eine gesättigte Lösung von HCl in EtOH (110 ml) wurden für 4 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in EtOAc gelöst, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um rohe Titelverbindung zu ergeben (7,2 g, 100%). Eine kleine Probe wurde umkristallisiert (EtOAc/Heptan), um farblose Kristalle zu ergeben: Smp. 133-134ºC. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 3) Ethyl-3-methoxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat
  • Eine Mischung aus Ethyl-3-hydroxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat (1,0 g, 5,8 mmol), Methyliodid (0,4 ml, 5,8 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (1,6 g, 11,7 mmol) in DMF (40 ml) wurde für 1 t auf 40ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf eine Eis/Wasser-Mischung (100 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert (3 · 100 ml). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert (0,8 g, 74%). Das Verfahren wurde wiederholt, um Rohprodukt zu erhalten, entsprechend 17,5 mmol Ausgangsmaterial, das einer Flash-Chromatographie unterworfen wurde (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Diethylether = 9 : 1), was rohe Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (1,4 g, 43%), das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • 4) Ethyl-4-(Brommethyl)-3-methoxyisoxazol-5-carboxylat
  • Ethyl-3-methoxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat (1,3 g, 7,0 mmol), NBS (1,4 g, 7,9 mmol), Dibenzoylperoxid (katalytische Menge) und Tetrachlormethan (40 ml) wurden für 10 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um rohe Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (1,8 g, 97%). Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 5) Ethyl-2-acetamido-2-(ethoxycarbonyl)-3-[5-(ethoxycarbonyl)-3- methoxyisoxazol-4-yl]propionat
  • Eine Mischung aus Diethylacetamidomalonat (1,6 g, 7,4 mmol) und Kalium-t-butoxid (0,9 g, 8,0 mmol) in N-Methylpyrrolidon (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Ethyl-4-(brommethyl)-3-methoxyisoxazol-5-carboxylat (1,8 g, 6,8 mmol) in N-Methylpyrrolidon (10 ml) wurde hinzugegeben (Temp. 22-28ºC), und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Eis/Wasser-Mischung (100 ml) gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 · 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Kalium-tert-butoxid-Lösung, Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: EtOAc/Heptan = 1 : 1) lieferte rohe Titelverbindung (1,8 g, 66%). Eine kleine Probe wurde umkristallisiert (EtOAc/Heptan), um farblose Kristalle zu ergeben: Smp. 78- 80ºC. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 6) (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-methoxyisoxazol-4- yl)propionsäurehydrat (Verbindung 1)
  • Eine Suspension aus Ethyl-2-acetamido-2-(ethoxycarbonyl)-3-[5- (ethoxycarbonyl)-3-methoxyisoxazol-4-yl]propionat (1,2 g, 3,0 mmol) in 0,5 M HCl (100 ml) wurde für 48 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Dichlormethan (100 ml) und Diethylether (2 · 100 ml) gewaschen, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Wasser wurde hinzugegeben (5 ml) und der pH durch Zugabe von NaOH (0,1 M und 1 M) auf ca. 3 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingeengt (2 ml) und der Niederschlag durch Filtration aufgefangen. Der Niederschlag wurde in Wasser (2 ml) bei Raumtemperatur für 24 h gerührt, was Verbindung 1 nach Filtration lieferte (70 mg, 10%): Smp. 222-225ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,88 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H);
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 22,70, 52,38, 57,32, 103,25, 159,43, 165,95, 170,66 (2 C);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 231;
  • Analyse (C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O·0,25H&sub2;O) berechnet: C 40,94, H 4,51, N 11,94;
  • gefunden: C 41,01, H 4,37, N 11,91.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    • (R5)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 2)
  • Smp.: 238-240ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,34 (t, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H);
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 14,46, 22,41, 51,89, 65,63, 103,34, 159,22, 164,97, 169,75, 170,40;
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 245;
  • Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;0&sub6;) berechnet: C 44,27, H 4,95, N 11,47;
  • gefunden: C 44,10, H 4,92, N 11,34.
    • (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-isopropoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 3)
  • Smp.: 242-243ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: I,32 (dd, 6H), 2,88 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,79 (h, 1H);
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 21,57, 21,77, 22,35, 51,82, 73,13, 103,56, 159,22, 164,91, 169,08, 170,36;
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 259;
  • Analyse (C1OH&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub6;) berechnet: C 46,51, H 5,46, N 10,85;
  • gefunden: C 46,37, H 5,46, N 10,83.
    • (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionsäurehydrat (Verbindung 4)
  • Smp.: 175-177ºC;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,00 (d, 2H), 3,88 (t, 1H);
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 23,07, 52,07, 105,84, 159,41, 162,11, 169,89, 170,78;
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 217;
  • Analyse (C&sub7;H&sub8;N&sub2;O&sub6;·0,25H&sub2;O) berechnet: C 38,10, H 3,88, N 12,70;
  • gefunden: C 37,72, H 3,98, N 12,52.
    • Beispiel 2 (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-2, 3-dihydro-2-methyl-3-oxoisoxazol-4- yl)propionsäurehydrat (Verbindung 5) Ethyl-2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxoisoxazol-5-carboxylat
  • Eine Mischung aus Ethyl-3-hydroxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat (2,0 g, 11,7 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (4,0 g, 29 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde für insgesamt 26 h auf 40ºC erwärmt. Methyliodid (0,8 ml, 13 mmol) wurde nach 1 h hinzugegeben und weitere 3 Male während der nächsten 25 h. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt (gemäß ¹H-NMR wurde eine 1 : 1 Mischung aus der Titelverbindung und Ethyl-3-methoxy-4-methylisoxazol-5- carboxylat erhalten). Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Diethylether = 9 : 1, dann 1 : 1) ergab Ethyl-3-methoxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat als gelbes Öl (0,40, 18%) und Titelverbindung (0,45 g, 21%). Eine kleine Probe des letzteren wurde umkristallisiert (EtOAc/Heptan), um farblose Kristalle zu ergeben: Smp. 64-65ºC. Rohe Titelverbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-2,3-dihydro-2-methyl-3-oxoisoxazol-4- yl)propionsäurehydrat (Verbindung 5)
  • Die Titelverbindung wurde durch analoge Verfahren zu denjenigen der Schritte 2)-6) von Beispiel 1 unter Verwendung des obigen Produkts aus 1) erhalten (70 mg, farblose Kristalle, 72%).
  • Smp. 211-212ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,87 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,43 (s, 3h), 3,92 (dd, 1H);
  • ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 23,10, 32, 32, 51,79, 106,51, 158,59, 162,37, 166,64, 170,35;
  • MS ((M -4-H)&spplus;) m/z 231;
  • Analyse (C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub6;·0,25H&sub2;O) berechnet: C 40,94, H 4,51, N 11,94;
  • gefunden: C 40,93, H 4,55, N 11,71.
  • Die folgende Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    • (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-2-ethyl-2,3-dihydro-3-oxoisoxazol-4- yl)propionsäuremonohydrat (Verbindung 6)
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, 1,4-Dioxan δ 3,70) δ: 1,28 (t, 3H), 3,19 (d, 2H), 4,01 (q, 2H), 4,18 (t, 1H);
  • ¹³CNMR (D&sub2;O, 1,4-Dioxan δ 67,40) δ: 12,87, 23,85, 42,31, 53,27, 110,57, 159,88, 162,65, 166,67, 172,55;
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 245;
  • Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub6;·H&sub2;O) berechnet: C 41,22, H 5,38, N 10,68;
  • gefunden: C 41,28, H 4,74, N 10,27.
    • Beispiel 3 (S) -2-Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung (S)-2) (R) -2-Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung (R)-2) 1) 5-(4,5--Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-4- methylisoxazol
  • 3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-carbonitril (2,6 g, 17,1 mmol), 5,4 M NaOMe in MeOH (0,6 ml, 3,4 mmol) und EtOH (80 ml) wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Essigsäure (2,2 ml, 39,3 mmol) und 2-Amino-2- methylpropan-1-ol (1,8 ml, 18,8 mmol) wurden hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 20 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt (100 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 · 100 ml). Die organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOH (60 ml) gelöst, eine Lösung aus KOH (1,8 g, 32 mmol) in Wasser (12 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. EtOH wurde im Vakuum entfernt, Wasser wurde hinzugegeben (80 ml) und die wäßrige Phase mit EtOAc extrahiert (3 · 100 ml). Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: EtOAc/Heptan/Triethylamin = 75 : 25 : 1) ergab rohe Titelverbindung als gelbes Öl (2,0 g, 52%).
    • 2) 4-(Brommethyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3- ethoxyisoxazol
  • 5-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-4- methylisoxazol (2,0 g, 8,9 mmol), NBS (1,75 g, 9,8 mmol) und Tetrachlormethan (150 ml) wurden für 5 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Toluol/EtOAc/Triethylamin = 100 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (2,0 g, 74%).
    • 3) (25,5R)-2,5-Dihydro-2-{(5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol- 2-yl)-3-ethoxyisoxazol-4-yl]methyl}-5-isopropyl-3,6-dimethoxypyrazin und (2R,2R)-2,5-Dihydro-2-{[5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3- ethoxyisoxazol-4-yl]methyl}-5-isopropyl-3,6-dimethoxypyrazin
  • Eine 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan (1,9 ml, 3,0 mmol) wurde zu einer vorgekühlten (-78ºC) Lösung von (2R)-(-)-2,5-Dihydro-2-isopropyl- 3,6-dimethoxypyrazin (0,5 ml, 2,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Das Rühren wurde für 10 min bei -78ºC fortgesetzt, 4-(Brommethyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxyisoxazol (0,85 g, 2,8 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (5 ml), wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung bei -78ºC für 4,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether (40 ml) gelöst und auf eine Eis/Wasser-Mischung (40 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether (2 · 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Heptan/EtOAC = 3 : 1) ergab die (2S,5R)-Titelverbindung als gelbes Öl (0,65 g, 57%): de = 99,2% (Retentionszeit ca. 38 min). Weitere Elution lieferte rohe (2R,5R)-Titelverbindung als gelbes Öl (38 mg, 3%).
    • 4) (2R,5S)-2,5-Dihydro-2-{[5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol- 2-yl)-3-ethoxyisoxazol-4-yl]methyl}-5-isopropyl-3,6-dimethoxypyrazin und (2S,5S)-2, 5-Dihydro-2-{[5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3- ethoxyisoxazol-4-yl]methyl}-5-isopropyl-3,6-dimethoxypyrazin
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein Verfahren wie im obigen Schritt 3) beschrieben unter Verwendung von (2S)-(+)-2,5-Dihydro-2- isopropyl-3,6-dimethoxypyrazin als Ausgangsmaterial erhalten. Flash- Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Heptan/EtOAc = 3 : 1) ergab (2R,5S)-Titelverbindung als gelbes Öl (0,8 g, 54%): de > 99,2% (Retentionszeit ca. 38 min). Weitere Elution lieferte rohe (2S,5S)- Titelverbindung als gelbes Öl (60 mg, 4%).
    • 5) (S)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung (S)-2)
  • Eine Suspension aus (2S,5R)-2,5-Dihydro-2-{[5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxyisoxazol-4-yl]methyl}-5-isopropyl-3,6- dimethoxypyrazin (0,6 g, 1,5 mmol) in 1 M Trifluoressigsäure (200 ml) wurde für 5 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert (2 ml), der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst und mit EtOAc gewaschen (3 · 50 ml). Die wäßrige Phase wurde filtriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser (10. ml) behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt, durch Filtration aufgefangen und umkristallisiert (Wasser), um Titelverbindung (S)-2 als farblose Kristalle zu liefern (0,12 g, 33%): Smp. 259-261ºC (Zers.); ee > 99% (Retentionszeit ca. 30 min);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,34 (t, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 245;
  • Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;0&sub6;) berechnet: C 44,27, H 4,95, N 11,47;
  • gefunden: C 44, 45, H 4,96, N 11,46.
    • 6) (R)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung (R)-2)
  • Eine gerührte Lösung aus (2R,5S)-2,5-Dihydro-2-{[5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-1, 3-oxazol-2-yl)-3-ethoxyisoxazol-4-yl]methyl}-5-isopropyl-3,6- dimethoxypyrazin (0,6 g, 1,5 mmol) und MeOH (7 ml) wurde mit 0,25 M HCl (74 ml, 7,4 mmol) versetzt und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Der pH wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak (0,5 M) auf ca. 7 eingestellt und das MeOH im Vakuum entfernt. Der pH wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak (0,5 M) auf 8-9 eingestellt und die wäßrige Phase mit EtOAc extrahiert (4 · 50 ml). Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1 M HCl suspendiert und die Mischung für 4,5 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert (2 ml), der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst und mit EtOAC gewaschen (3 · 50 ml). Die wäßrige Phase wurde filtriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser (10 ml) behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, durch Filtration aufgefangen und umkristallisiert (Wasser), um Verbindung (R)-2 als farblose Kristalle zu liefern (0,13 g, 36%): Smp. 258-260ºC (Zers.); ee > 99% (Retentionszeit ca. 50 min);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,34 (t, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 245;
  • Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub6;) berechnet: C 44,27, H 4,95, N 11,47;
  • gefunden: C 44,56, H 4,95, N 11,53.
    • Beispiel 4 (RS)-2-Amino-3-[3-ethoxy-5-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)isoxazol-4-yl]- propionsäurehydrat (Verbindung 7) N-[(Dimethylamino)methyliden]-3-ethoxy-4-methylisoxazol-5-carboxamid
  • Eine Lösung aus 3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-carboxamid (3,5 g, 21 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (15 ml) wurde für 15 min bei 120ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle aufgefangen (4,2 g, 91%).
    • 3-(3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-yl)-1H-1,2,4-triazol
  • Zu einer Lösung aus Hydrazinhydrat (0,6 ml, 12,4 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde N-(Dimethylamino)methyliden-3-ethoxy-4-methylisoxazol-5- carboxamid (1,8 g, 8,0 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90ºC für 15 min gerührt und dann bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehengelassen, um reine Titelverbindung zu liefern (1,2 g, 77%): Smp. 194-196ºC. Wasser wurde hinzugegeben (40 ml), und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert (3 · 30 ml). Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um rohe Titelverbindung zu ergeben (0,3 g, 20%). Die zwei Ausbeuten wurden vereinigt.
    • 3-(3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-yl)-1-trityl-1H-1,2,4-triazol
  • 3-(3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-yl)-1H-1,2,4-triazol (1,1 g, 5,7 mmol), Triethylamin (2,5 ml, 18 mmol) und DMF (20 ml) wurden mit Tritylchlorid (1,6 g, 5,7 mmol) in DMF (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt und auf eine Eis/Wasser-Mischung (200 ml) gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (3 · 200 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Na&sub2;CO&sub3;- Lösung (10%ig) (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um rohe Titelverbindung zu ergeben (2,5 g). Eine kleine Probe wurde kristallisiert (EtOAc), um ein einzelnes Isomer als farblose Kristalle zu ergeben: Smp. 181-183ºC. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 3-[4-(Brommethyl)-3-ethoxyisoxazol-5-yl]-1-trityl-1H-1,2,4-triazol
  • Eine Mischung aus 3-(3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-yl)-1-trityl-1H- 1,2,4-triazol (2,4 g, 5,5 mmol) und NBS (1,1 g, 6,2 mmol) in Tetrachlormethan (150 ml) wurde für 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um rohe Titelverbindung zu ergeben (2,8 g). Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Ethyl-2-acetamido-3-[3-ethoxy-5-(1-trityl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)isoxazol-4-yl]-2-(ethoxycarbonyl)propionat
  • Eine Mischung aus Diethylacetamidomalonat (1,3 g, 6,0 mmol) und Kalium-tert-butoxid (0,73 g, 6,5 mmol) in N-Methylpyrrolidon (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. 3-[4-(Brommethyl)-3-ethoxyisoxazol- 5-yl]-1-trityl-1H-1,2,4-triazol (2,8 g, 5,4 mmol) in N-Methylpyrrolidon (20 ml) wurde hinzugegeben (Temp. 22-28ºC), und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser-Mischung (250 ml) gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAC (3 · 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Kalium-tert-butoxid-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: EtOAc/Heptan/Triethylamin = 50 : 50 : 2) ergab die Titelverbindung (2,2 g, 62%): Smp. 145-149ºC.
    • (RS)-2-Amino-3-[3-ethoxy-5-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)isoxazol-4-yl]- propionsäurehydrat (Verbindung 7)
  • Eine Suspension aus Ethyl-2-acetamido-3-[3-ethoxy-5-(1-trityl-1H- 1,2,4-triazol-3-yl)isoxazol-4-yl]-2-(ethoxycarbonyl)propionat(1,5 g, 2,3 mmol) in 1 M HCl (150 ml) wurde für 24 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Diethylether (2 · 150 ml) und Dichlormethan (150 ml) gewaschen, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Wasser wurde hinzugegeben (5 ml) und der pH durch Zugabe von NaOH (0,1 M und 1 M) auf ca. 3,5 eingestellt, was Verbindung 7 durch Filtration lieferte (0,35 g, 56%): Smp. 225-227ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,38 (t, 3H), 2,94 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,30 (q, 2H), 8,64 (s, 1H);
  • ¹³CNMR (DMSO-d&sub6;) δ: 14,52, 23,60, 53,30, 65,93, 104,25, 146,18, 150,87, 158,44, 169,47, 170,51;
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 268;
  • Analyse (C1OH&sub1;&sub3;N&sub5;O·0,25H&sub2;O) berechnet: C 44,20, H 5,01, N 25,77;
  • gefunden; C 44,42, H 5,29, N 25,52.
    • Beispiel 5 (RS)-2-Amino-3-[3-ethoxy-5-(5-tetrazolyl)isoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 8)
  • Wurde durch ein Verfahren analog zum Verfahren von Beispiel 4 aus Ethyl-2-acetamido-3-[3-ethoxy-5-(tetrazol-5-yl)isoxazol-4-yl]-2-(ethoxycarbonyl)propionat hergestellt.
    • Beispiel 6 (RS)-2-Amino-3-(3-benzyloxy-5-carboxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 9)
  • (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionsäure (3,5 g, 11,8 mmol) und eine HCl-Lösung in Ethanol (50 ml) wurden für 2,5 h refluxiert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um Ethyl-(RS)-2-amino-3- (5-ethoxycarbonyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionat (4,15 g, 100%) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus Di-tert-butyldicarbonat (3,1 g, 14 mmol), Triethylamin (3,8 g, 37 mmol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-(RS)-2-amino-3-(5-ethoxycarbonyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionat (4,15 g, 11,7 mmol) in Wasser/1,4-Dioxan (1 : 1) (50 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das 1,4-Dioxan wurde im Vakuum verdampft, und die wäßrige Phase wurde mit verdünnter wäßriger HCl angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Flash- Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat/Essigsäure (1 : 1, 4%ig)) ergab Ethyl-(RS)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(5-ethoxycarbonyl-3- hydroxyisoxazol-4-yl)propionat als Öl (4,1 g, 92%).
  • Eine Mischung aus Ethyl-(RS)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(5-ethoxycarbonyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionat (3,2 g, 8,6 mmol), K&sub2;CO&sub3; (2,4 g, 17,2 mmol) in Aceton (40 ml) wurde zur Rückflußtemperatur erwärmt. Benzylbromid (2,2 g, 12,9 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1,5 h refluxiert, im Vakuum aufkonzentriert und einer Flash-Chromatographie unterworfen (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat (2 : 1)), um Ethyl- (RS)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[3-benzyloxy-5-(ethoxycarbonyl)- isoxazol-4-yl]propionat (1,64 g, 41%) und Ethyl-(RS)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-benzyl-5-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-3-oxoisoxazol-4- yl)propionat (0,7 g, 18%) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus Ethyl-(RS)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[3- benzyloxy-5-(ethoxycarbonyl)isoxazol-4-yl]propionat (0,65 g, 1,4 mmol) und 1 M NaOH (50 ml) wurde für 16 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt (5ºC), mit verdünntem wäßrigem HCL angesäuert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, um (RS)-2- Amino-3-(3-benzyloxy-5-carboxyisoxazol-4-yl)propionsäure (0,1 g, 23%) zu ergeben: Smp. 209-211ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,95 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,99 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,31 - 7,52 (m, 5H);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 307;
  • Analyse berechnet: C 54,89, H 4,62, N 9,15;
  • gefunden: C 54,31, H 4,56, N 8,97.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    • (RS)-2-Amino-3-(3-propoxy-5-carboxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 10)
  • Smp. 250-251ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, Dioxan, 1 M NaOD) δ: 0,95 (t, 3H), 1,76 (Se, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H);
  • ¹³CNMR δ: 12,3, 24,4, 29,8, 58; 3, 74,9, 111,5, 164,3, 166,6, 173,9, 184,8;
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 259;
  • Analyse berechnet: C 46,51, H.5,46, N 10,85;
  • gefunden: C 46,43, H 5,41, N 10,54.
    • (RS)-2-Amino-3-(3-butoxy-5-carboxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 11)
  • Smp. 238-240ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, Dioxan, 1 M NaOD) δ: 0,95 (t, 3H), 1,43 (se, 2H), 1,76 (qui, 2H), 2,8 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 4,25 (t, 2H).
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O, Dioxan, 1 M NaOD) δ: 13,79, 19,30, 27,90, 31,03, 56,39, 71,27, 109,65, 162,39, 164,72, 172,02, 182,98.
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 273;
  • Analyse berechnet: C 48,53, H 5,92, N 10,29;
  • gefunden: C 48,80, H 5,99, N 10,34.
    • (RS)-2-Amino-3-(3-allyloxy-5-carboxyisoxazol-4-yl)propionsäure (Verbindung 12)
  • Smp. 239-240ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,93 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,73 (d, 2H), 5,29 (dd, 1H), 5,44 (dd, 1H), 6,05 (dq, 1H).
  • Außerdem werden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
    • (RS)-2-Amino-3-[3-(trans-2-but-en-oxy)-5-carboxyisoxazol-4- yl]propionsäure (RS)-2-Amino-3-[3-(3-methyl-2-but-en-oxy)-5-carboxyisoxazol-4- yl]propionsäure Beispiel 7 (RS)-2-Amino-3-(2-benzyl-5-carboxy-2,3-dihydro-3-oxoisoxazol-4- yl)propionsäure, Hydrochlorid, Monohydrat (Verbindung 13)
  • Eine Mischung aus Ethyl-(RS)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2- benzyl-5-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-3-oxoisoxazol-4-yl)propionat (0,9 g, 1,9 mmol) und 1 M HCl wurde für 5 h refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft (0,56 g, 80%): Smp. 146-148ºC (Zers.);
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,08.(dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 4,17 (br s, 1H), 5,16 (s, 1H), 7,24 - 7,45 (m, 5H);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 307;
  • Analyse berechnet: C 46,60, H 4,76, N 7,77;
  • gefunden: C 46,88, H 4,81, N 7,96.
    • Beispiel 8 Benzyl-(RS)-2-amino-3-(5-benzyloxycarbonyl-3-ethoxyisoxazol-4- yl)propionat-Hydrochlorid (Verbindung 14)
  • Eine Mischung aus Di-tert-butyldicarbonat (1,1 g, 4,9 mmol), NaHCO&sub3; (1,1 g, 13 mmol) und 1,4-Dioxan (3 ml) wurde zu einer Lösung aus (RS)-2- Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (1,0 g, 4,1 mmol) in Wasser/1,4-Dioxan (1:1) (10 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das 1,4-Dioxan wurde im Vakuum verdampft, und die wäßrige Phase wurde mit verdünnter wäßriger HCl angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), im Vakuum aufkonzentriert und einer Flash-Chromatographie unterworfen (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Essigsäure (3 : 1, 4%ig)), um (RS)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4- yl)propionsäure (1,4 g, 100%) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus (RS)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(5-carboxy-3- ethoxyisoxazol-4-yl)propionsäure (1,4 g, 4,1 mmol), Benzylbromid (1,4 g, 8,2 mmol) in Benzol/Tetrahydrofuran (4 : 1) wurde mit 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (1,3 g, 8,6 mmol) versetzt, und die resultierende Mischung wurde für 3 h refluxiert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan (1 : 3)) ergab Benzyl-(RS)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(5- benzyloxycarbonyl-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionat als Öl (1,9 g, 86%).
  • Eine Mischung aus Benzyl-(RS)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(5- benzyloxycarbonyl-3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionat (1,9 g, 3,6 mmol) und einer gesättigten HCl-Lösung in Diethylether (40 ml) wurde für 2 h refluxiert. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, mit Ethylacetat gerührt und durch Filtration aufgefangen (0,53 g, 32%): Smp. 142-144ºC;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,32 (t, 3H), 3,17 (dd, ZH), 3,25 (dd, 1H), 4,17- 4,32 (m, 3H), 5,09 (dd, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,24-7,53 (m, 105);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 425;
  • Analyse berechnet: C 59,93, H 5,48, N 6,08;
  • gefunden: C 59,70, H 5,49, N 6,26.
    • Beispiel 9 Ethyl-(RS)-2-amino-3-(3-ethoxy-5-ethoxycarbonylisoxazol-4-yl)- propionat-Oxalat (Verbindung 15)
  • Eine Mischung aus (RS)-2-Amino-3-(5-carboxy-3-ethoxyisoxazol-4-yl)- propionsäure (2,0 g, 8,2 mmol) und einer HCl-Lösung in Ethanol (35 ml) wurde für 3 h refluxiert, um Ethyl-(R5)-2-amino-3-(5-carboxy-3- ethoxyisoxazol-4-yl)propionat zu ergeben. Ethyl-(RS)-2-amino-3-(-5-cärboxy- 3-ethoxyisoxazol-4-yl)propionat (0,6 g) wurde zu einer verdünnten NaOH- Lösung gegeben, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (6 ml) gelöst und mit einer Oxalsäure-Lösung (0,14 g, 1,6 mmol) in Aceton (6 ml) versetzt, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen (110 mg, 10%): Smp. 159-161ºC;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ6 : 1,11 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 3,02 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,98-4,16 (m, 3H), 4,32 (q, 2H), 4,37 (q, 2H);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 301;
  • Analyse berechnet: C 46,15, H 5,69, N 7,18;
  • gefunden: C 46,38, H 5,69, N 7,36.
    • Beispiel 10 Butyl-(RS)-2-amino-3-(5-butoxycarbonyl-3-ethoxyisoxazol-4-yl)- propionat-Oxalat (Verbindung 16)
  • Die Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 9 beschrieben unter Verwendung einer. HCl-Lösung in Butanol erhalten, Smp. 120-121ºC;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,84 (t, 35), 0,92 (t, 3H), 1,14-1,31 (m, 2H), 1,31-1,51 (m, 4H), 1,37 (t, 3H), 1,62-1,75 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,98-4,09 (m, 3H), 4,16-4,36 (m, 4H);
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 357;
  • Analyse berechnet: C 51,11, H 6,79, N 6,28;
  • gefunden: C 51,06, H 6,82, N 6,35.
    • Beispiel 11 [4-(2-Amino-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)aminomethyl]-3-ethoxyisoxazol-5-carbonsäure (Verbindung 17) Ethyl-3-ethoxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat
  • Acetylchlorid (25 ml, 0,35 mol) wurde zu EtOH (250 ml) bei 0ºC gegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 3-Ethoxy-4-methylisoxazol-5-carbonsäure (WO 95/12587,A1) (18 g, O,10 mol) in EtOH (20 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 4 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, mit NaHCO&sub3; (200 ml) versetzt und mit Diethylether extrahiert (3x 300 ml). Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um rohe Titelverbindung (18 g, 86%) zu liefern.
    • Ethyl-4-brommethyl-3-ethoxyisoxazol-5-carboxylat
  • Ethyl-3-ethoxy-4-methylisoxazol-5-carboxylat (18 g, 91 mmol), NBS (17,5 g, 100 mmol) und Dibenzoylperoxid (1 g, 4,1 mmol) in Tetrachlormethan (500 ml) wurden für 16 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um die rohe Titelverbindung zu liefern (24,5 g, 97%).
    • Ethyl-3-ethoxy-4-phthalimidomethylisoxazol-5-carboxylat
  • Eine Lösung aus Ethyl-4-brommethyl-3-ethoxyisoxazol-5-carboxylat (5 g, 17,9 mmol) in DMF (85 ml) wurde zu einer Suspension aus Kaliumphthalimid (3,6 g, 19,7 mmol) in DMF (125 ml) bei 90ºC gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 90ºC für 40 min gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Wasser (250 ml) wurde hinzugegeben, und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 · 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das umkristallisiert wurde (EtOH), um die Titelverbindung zu liefern (3,70 g, 60%): Smp. 93-94ºC.
    • 4-Aminomethyl-3-ethoxyisoxazol-5-carbonsäurehydrochlorid
  • Eine Lösung aus Ethyl-3-ethoxy-4-phthalimidomethylisoxazol-5- carboxylat in 1 M NaOH wurde für 45 min refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, mit konzentriertem HCl versetzt und mit Diethylether extrahiert (3 · 400 ml). Die organischen Extrakte wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit 1 M HCl (600 ml) versetzt und für 1 h refluxiert. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Diethylether gewaschen (3 · 600 ml) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das umkristallisiert wurde (Essigsäure), um die Titelverbindung zu liefern (1,5 g, 82%): Smp. 215- 216ºC (Zers.).
    • [4-(2-Amino-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)aminomethyl]-3- ethoxyisoxazol-5-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 4-Aminomethyl-3-ethoxyisoxazol-5-carbonsäurehydrochlorid (1,2 g, 5,4 mmol) und 3-Amino-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion (0,60 g, 5,9 mmol) in EtOH (300 ml) wurde 1 M NaOH (12 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert, mit Wasser versetzt (100 ml) und mit EtOAc gewaschen (2 · 100 ml). Der pH wurde durch Zugabe von 1 M HCl auf ca. 3 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und umkristallisiert (Wasser), um die Titelverbindung als gelbes Pulver zu liefern (0,71 g, 47%): Smp. 236-238ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,30 (t, 3H), 4,22 (q, 2H), 4,68 (bs, 2H).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 14,41, 35,27, 65,54, 107,16, 159,14, 163,54, 168, 71, 169,15, 169,73, 183,20, 183,34.
  • MS ((M + H)&spplus;) m/z 282;
  • Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;·2,25H&sub2;O) berechnet: C 41,06, H 4,86, N 13,06;
  • gefunden: C 41,16, H 4,46, N 12,96.
    • Pharmakologie
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß den folgenden allgemein anerkannten und zuverlässigen Untersuchungsmethoden untersucht.
    • [³H]AMPA-Bindung
  • In diesem Test wird die Affinität eines Arzneistoffs für AMPA- Rezeptoren durch Messung der Fähigkeit zur Verdrängung von [³H]AMPA aus AMPA-Rezeptoren bestimmt.
  • Dieser Test wurde gemäß einer modifizierten Version des Verfahrens von T. Honore und M. Nielsen, Neurosci. Lett. 1985, 54, 27-32 durchgeführt. Der Test wurde in Gegenwart von KSCH durchgeführt. Dies bedeutet, daß nur die Bindungsstellen mit hoher Affinität für [³H]AMPA markiert waren.
  • Die verwendeten Membranzubereitungen wurden gemäß dem Verfahren von Ransom, R. W. und Stec, J. Neurochem. 1988, 51, 830-836 erhalten.
    • Das Modell des kortikalen Keils ("Cortical Wedge Model")
  • Das Modell des kortikalen Keils ist ein Test, in dem Scheiben von Rattenhirn in vitro untersucht werden, um die Wirkung von Liganden an den verschiedenen Glu-Rezeptoren zu quantifizieren und das pharmakologische Profil der Liganden (d. h. agonistische/antagonistische Eigenschaften) auszuwerten. Der Test wurde wie von Harrison, N. L. und Simmonds, M. A., Br. J. Pharmacol. 1985, 84, 381-391 beschrieben durchgeführt, modifiziert gemäß Wheatley, P. L., Br. J. Pharmacol, 1986, 87, 159P. Tabelle 1. Kortikaler Keil
    • Ergebnisse
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen exzitatorische Aminosäure- (EAA)-Rezeptorliganden sind. Es wurde gefunden, daß einige der Verbindungen Agonisten an den AMPA-Rezeptoren sind, und es wurde gefunden, daß andere Verbindungen selektive AMPA- oder NMDA-Rezeptorantagonisten sind. Die Verbindungen zeigten eine Aktivität im uM-Bereich.
    • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden.
  • Z. B.: Tabletten können durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Jeder andere Hilfsstoff oder additive Farbstoffe, Aroma, Konservierungsmittel, etc. können verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie kompatibel mit den Wirkstoffen sind.
  • Lösungen für Injektionen können durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Trägers, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.

Claims (22)

1. (3-Alkoxyisoxazol-4-yl)-substituiertes 2-Aminocarbonsäure- Derivat oder ein Schwefel-Analogon davon mit der allgemeinen Formel (I) oder (II):
worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Cycloalk(en)yl, Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl ist, wobei die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit CF&sub3;, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist;
A eine Bindung oder eine Spacer-Gruppe ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylen und Cycloalkylen;
B eine Gruppe -CRa(NRbRc)-COOR&sub5; ist, worin Ra-RC unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und R&sub5; wie für R&sub1; definiert oder Pivaloyloxymethyl oder Wasserstoff ist, oder B eine Gruppe der Formel (III) ist:
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
a) Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Cycloalk(en)yl, Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;--alkyl, Thienyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und
b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch N, O und/oder S ersetzt sind; oder
R&sub3; und R&sub4; verbunden sind, wodurch sie eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylen-Gruppe bilden; oder
R&sub4; und R&sub2; verbunden sind, um eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinylen-Gruppe zu bilden, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Hydroxy oder Methyl, um CH&sub2;-O-CH&sub2; zu bilden;
E COOR&sub6; ist, worin R&sub6; wie für R&sub5; definiert ist, oder E Tetrazol-5-yl, 1,2,4-Triazal-3-yl oder 1,2,3-Triazol-4-yl ist;
X O oder 5 ist; Y O oder S ist; und
pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Formel (I) hat.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Formel (II) hat.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß E eine Gruppe COOR&sub6; ist, worin R&sub6; nicht Wasserstoff ist, bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl oder Pivaloyloxymethyl.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß E COOH ist.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß E Tetrazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl oder 1,2,3-Triazol-4-yl ist.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel-CRa(NRbRc)-COOR&sub5; ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Rb und Rc Wasserstoff sind und Ra Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
9. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; Wasserstoff ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; nicht Wasserstoff ist, bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl oder Pivaloyloxymethyl,
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel (III) ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder R&sub4; und R&sub2; verbunden sind, um eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen-Gruppe zu bilden.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff sind.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist.
15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel ist.
16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Y Sauerstoff ist.
17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Y Schwefel ist.
18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl ist, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Propargyl.
19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Bindung oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen ist, bevorzugt Methylen.
20. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Bindung oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen ist, B -CH(NH&sub2;)-COOH oder eine Gruppe der Formel (III) ist, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind, X und Y beide Sauerstoff sind und R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl ist, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Propargyl.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von zerebraler Ischämie, Huntingon Chorea, epileptischen Störungen, Parkinson- Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, Schmerz, Depression oder Angststörung.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73749C2 (en) * 1999-11-01 2005-09-15 Diarylenines
US6495582B1 (en) 2000-09-15 2002-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
DE602004029146D1 (de) 2003-04-09 2010-10-28 Wyeth Llc Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n-methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten
GT200400213A (es) 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
CN101277952B (zh) * 2005-10-11 2011-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑衍生物
US8722714B2 (en) 2008-01-16 2014-05-13 The Honk Kong University of Science and Technology Oxazolidine derivatives as NMDA antagonists
EP2338492A1 (de) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Alzheimer
TW201609719A (zh) * 2014-05-28 2016-03-16 美國禮來大藥廠 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物
JP6771775B2 (ja) * 2016-01-21 2020-10-21 アグロカネショウ株式会社 ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE65997B1 (en) 1990-05-11 1995-11-29 Sankyo Co Piperidyloxy- and quinuclidinyloxy- isoxazole derivatives their preparation and their therapeutic use
JPH08502508A (ja) 1992-10-23 1996-03-19 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ドーパミンレセプターサブタイプリガンド
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds

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EA001625B1 (ru) 2001-06-25
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CA2268028C (en) 2003-03-18
CA2268028A1 (en) 1998-04-16
BR9712198A (pt) 1999-08-31
DE69718338D1 (de) 2003-02-13
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JP2001501630A (ja) 2001-02-06
ATE230734T1 (de) 2003-01-15
HUP0000084A2 (hu) 2000-06-28
US6200999B1 (en) 2001-03-13
AU4451797A (en) 1998-05-05
AU733004B2 (en) 2001-05-03
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CZ116899A3 (cs) 1999-09-15
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EA199900358A1 (ru) 1999-10-28
ZA978877B (en) 1998-04-17
SK42899A3 (en) 1999-08-06
NO991561D0 (no) 1999-03-30
NO312961B1 (no) 2002-07-22

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