JP6771775B2

JP6771775B2 - ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法

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Publication number: JP6771775B2
Application number: JP2017562446A
Authority: JP
Inventors: 亮相澤; 恒一荒木
Original assignee: Agro Kanesho Co Ltd
Current assignee: Agro Kanesho Co Ltd
Priority date: 2016-01-21
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2020-10-21
Anticipated expiration: 2036-11-08
Also published as: CN108473431B; TW201726624A; WO2017126197A1; CN108473431A; US10442768B2; ZA201805438B; RU2702121C1; BR112018013541A2; EP3406595A4; US20180362464A1; BR112018013541B1; JPWO2017126197A1; TWI631104B; EP3406595B1; KR20180099888A; KR102157528B1; EP3406595A1

Description

本発明は２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法に関する。詳しくは、本発明は農業用殺菌剤の有効成分として有用な化合物である２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を高収率かつ高純度で得ることに加え、高い容積効率かつ環境への影響が少ない工業的製造方法に関する。

一般的にエステル誘導体を製造する方法としては、カルボン酸誘導体を、ハロゲン化剤を用いて酸クロリド化し、アルコール誘導体と塩基存在下の有機溶媒中で反応させる方法や、カルボン酸誘導体とアルコール誘導体を有機溶媒中で縮合剤を用いて反応させる方法等が知られている。

特許文献１は、２−アミノニコチン酸エステル誘導体を製造する方法として、以下の反応式で表される２−アミノニコチン酸エステル誘導体の製造方法について開示している。

（Ｍは、アルカリ金属であり、Ｘは、ハロゲン原子である。）

しかし、上記特許文献１の方法は、高収率かつ高純度の２−アミノニコチン酸エステル誘導体を製造することができるものの、反応溶液の粘性が高くなりやすく、製造の容積効率を１０％以上にすることが困難である。また、水に可溶の極性溶媒を用いるため、反応後の溶媒リサイクルや廃液処理において、環境負荷への懸念材料を払拭できていない。

国際公開第2015／097850号公報

従来の技術では、２−アミノニコチン酸エステル誘導体の製造において、一般的なエステル誘導体の製造方法が好ましくないことは特許文献１に記載されている。すなわち、２−アミノニコチン酸誘導体を酸クロリド化すると反応溶液が茶褐色になり、目的の反応が進行しにくく、副生成物が多くなる。また、縮合剤を用いた反応においても完結しない。また、特許文献１に記載の方法では、容積効率の低さおよび環境への影響から必ずしも最適な製造方法であるとは言えない。従って、目的物を高収率かつ高純度で得ることに加え、高い容積効率かつ環境への影響が少ない工業的製造法の開発が望まれていた。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、２−アミノニコチン酸誘導体およびベンジル誘導体を、相関移動触媒または触媒量の三級アミン存在下、芳香族炭化水素溶媒を用いて高濃度で反応させる方法を見出し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、下式［I］：

（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表し、Ｍは水素またはアルカリ金属を表す。）で表される２−アミノニコチン酸誘導体、および、下式［II］：

（式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を表し、Ａは窒素原子またはメチン基（ＣＨ）を表し、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｙは酸素原子、メチレン基（ＣＨ₂）またはメチレンオキシ基（ＯＣＨ₂）を表す。)
で表されるベンジル誘導体を、
ａ）上記式［I］において、Ｍが水素の場合は塩基を用いて
ｂ）上記式［II］において、Ｘが水酸基の場合はハロゲン化剤を用いて
反応させた後、相関移動触媒または三級アミン存在下、芳香族炭化水素溶媒中で反応させて、下式［III］:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＹは、上記式［I］および［II］で定義したとおりである）で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造する方法が提供される。

本発明の製造方法によれば、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を高収率で得ることに加え、従来の技術と比べて、高い容積効率かつ環境への負荷を軽減することが期待できる。すなわち、極性溶媒と比べて、貧溶媒である芳香族炭化水素溶媒を用いることで、高濃度のスラリーでも粘性が上がらず、撹拌性が保たれ、同様の製造装置を用いた際の生産性が向上する。また、芳香族炭化水素溶媒は再利用しやすいため、環境負荷の軽減にも有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
上記式［I］、［II］および［III］において、Ｒ¹およびＲ²で示されるＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられ、Ｒ²およびＸで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ²で示されるＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基や、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基が挙げられ、Ｍで示されるアルカリ金属としては、例えば、ナトリウムまたはカリウムが挙げられる。

本発明の製造方法は、上記式［I］のＭが水素の場合、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の塩基または炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸物等を、上記式［I］に対して、例えば、１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルを加えて、例えば、０〜１００℃で１分間〜１時間、好ましくは２０〜６０℃で５〜３０分間撹拌し、上記式［II］のＸが水酸基の場合、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒中で、塩化チオニル、臭化チオニルまたはオキシ塩化リン等のハロゲン化剤を、上記式［II］の化合物に対して、例えば、１．０倍モル〜３．０倍モル、好ましくは１．０倍モル〜１．５倍モルを加えて、例えば、−５〜３０℃で５分間〜１時間、好ましくは０〜２５℃で１０分〜４０分撹拌する工程を含み得る。上記式［I］および［II］を、必要に応じて上記の処理をした後、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒中に混和し、更に、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、１５−クラウン−５エーテルまたは１８−クラウン−６エーテル等の相関移動触媒、または、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の三級アミンを、上記式［I］の化合物に対して、例えば、０．００１倍モル〜０．１倍モル、好ましくは０．００５倍モル〜０．０５倍モルを加えて、０〜１３０℃で５分間〜１０時間、好ましくは７０〜１２０℃で２時間〜６時間撹拌し、反応後、反応液を減圧蒸留することで有機溶媒を、例えば、１０〜１００％留去し、反応溶液中に氷水を注ぎ、例えば、５〜３０分間、好ましくは１０〜２０分間撹拌し、析出した結晶をろ取し、乾燥することにより、極めて容易に目的化合物である上記式［III］の化合物を高収率かつ高純度で得ることができる。また、使用する芳香族炭化水素溶媒の量は、目的化合物の取得可能な理論値の最大量に対して、例えば、３〜５倍量で良く、容積効率は約２０〜３５％と高い。さらに、芳香族炭化水素溶媒は、反応液またはろ液等を減圧蒸留することで水と容易に分配でき、再利用することで環境負荷を軽減することができる。

本発明の製造方法において、上記式［I］のＭが水素の場合の化合物とアルカリ金属水酸化物との反応で用いられる芳香族炭化水素溶媒と、上記式［II］の化合物とハロゲン化剤との反応で用いられる芳香族炭化水素溶媒は、同じでも異なっていてもよいが、同じであることが好ましい。

本発明の製造方法において使用される上記式［I］で表されるニコチン酸誘導体は、例えば、特開２０１０−０８３８６１号公報に記載された方法に準じて公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法において使用される上記式［II］のＸが水酸基で表されるアルコール誘導体は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 43巻, 1826頁(2000)に記載された方法に準じて、公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法において製造される上記式［III］の化合物は、農業用殺菌剤として有用である。

以下に、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸カリウム（０．９５ｇ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、（１−クロロメチル）−４−フェノキシベンゼン（１．１０ｇ）と１８−クラウン−６エーテル（４０ｍｇ）を加えて、１０５℃で６時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でトルエンを約８０％留去した。残渣に氷水を加えて室温で２０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）１．５２ｇ（収率９１．６％，容積効率３３．４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)

実施例２
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸カリウム（０．９５ｇ）をｍ−キシレン（５ｍＬ）に懸濁し、（１−クロロメチル）−４−フェノキシベンゼン（１．１０ｇ）とテトラメチルエチレンジアミン（１９ｍｇ）を加えて、１１０℃で６時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でm-キシレンを約８０％留去した。残渣に氷水を加えて室温で２０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）１．４１ｇ（収率８４．４％，容積効率３３．４％）を得た。

実施例３
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸カリウム（０．９５ｇ）をｍ−キシレン（５ｍＬ）に懸濁し、（１−クロロメチル）−４−フェノキシベンゼン（１．１０ｇ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（４９ｍｇ）を加えて、１１０℃で６時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でm-キシレンを約９０％留去した。残渣に氷水を加えて室温で２０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）１．５５ｇ（収率９２．８％，容積効率３３．４％）を得た。

実施例４
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（２．２８ｇ）をｍ−キシレン（１５ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（１．２０ｇ）を加えて、４０℃で３０分間撹拌し、溶液１とした。一方、（４−フェノキシフェニル）メタノール（３．００ｇ）をｍ−キシレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で塩化チオニル（１．１ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら３０分間撹拌した。その反応液を溶液１に加え、テトラブチルアンモニウムブロミド（１４５ｍｇ）を加えて、１１０℃で６時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でm-キシレンを約９０％留去した。残渣に氷水を加えて室温で３０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）４．１７ｇ（収率８３．２％，容積効率２０％）を得た。

実施例５
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をｍ−キシレン（２０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（４．１５ｇ）を加えて、４０℃で３０分間撹拌し、溶液１とした。一方、（４−フェノキシフェニル）メタノール（４．００ｇ）をｍ−キシレン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下で塩化チオニル（１．４６ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら３０分間撹拌した。その後，系内の塩化水素，二酸化硫黄および塩化チオニルを留去し，溶液１に加え、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９４ｍｇ）を加えて、１１０℃で４時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でm-キシレンを約９５％留去した。残渣に氷水を加えて室温で３０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．３９ｇ（収率９５．７％，容積効率２５％）を得た。

以下に、表１には、本発明の化合物２とともに、実施例１と同様の方法で製造された本発明の化合物１及び３〜８のデータを記載した。

上記に示したとおり、本発明の製造方法は、農業用殺菌剤である２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の工業的価値の高い製造法である。

Claims

下式［I］：

（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表し、Ｍは水素またはアルカリ金属を表す。）で表される２−アミノニコチン酸誘導体、および、下式［II］：

（式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を表し、Ａは窒素原子またはメチン基（ＣＨ）を表し、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｙは酸素原子、メチレン基（ＣＨ₂）またはメチレンオキシ基（ＯＣＨ₂）を表す。)
で表されるベンジル誘導体を、
ａ）上記式［I］において、Ｍが水素の場合は塩基を用いて
ｂ）上記式［II］において、Ｘが水酸基の場合はハロゲン化剤を用いて
反応させた後、相関移動触媒または三級アミン存在下、芳香族炭化水素溶媒中で反応させて、下式［III］:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＹは、上記式［I］および［II］で定義したとおりである）で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造する方法。
下式［I］：

（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表し、Ｍ¹はアルカリ金属を表す。
）で表される２−アミノニコチン酸無機塩誘導体、および、下式［II］：

（式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を表し、Ａは窒素原子またはメチン基（ＣＨ）を表し、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｙは酸素原子、メチレン基（ＣＨ₂）またはメチレンオキシ基（ＯＣＨ₂）を表す。)で表されるベンジルハライド誘導体を、相関移動触媒または三級アミン存在下、芳香族炭化水素溶媒中で反応させて、下式［III］:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＹは、上記式［IV］および［V］で定義したとおりである）で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造する方法。
下式［VI］：

（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す。）
で表される２−アミノニコチン酸誘導体、および、下式［VII］：

（式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を表し、Ａは窒素原子またはメチン基（ＣＨ）を表し、Ｙは酸素原子、メチレン基（ＣＨ₂）またはメチレンオキシ基（ＯＣＨ₂）を表す。)で表されるベンジルアルコール誘導体をハロゲン化剤と反応させて得られた化合物、すなわち、下式［II］：

（式中、Ｒ²、Ａ及びＹは上記式［VII］で定義したとおりであり、Ｘ¹はハロゲン原子を表す。）で表されるベンジルハライド誘導体を、塩基および相関移動触媒または三級アミン存在下、芳香族炭化水素溶媒中で反応させて、下式［III］:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＹは、上記式［VI］および［VII］で定義したとおりである）で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造する方法。