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TW201609719A - 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物 - Google Patents

作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物 Download PDF

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TW201609719A
TW201609719A TW104115664A TW104115664A TW201609719A TW 201609719 A TW201609719 A TW 201609719A TW 104115664 A TW104115664 A TW 104115664A TW 104115664 A TW104115664 A TW 104115664A TW 201609719 A TW201609719 A TW 201609719A
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benzothiazol
pyrazol
pyridyl
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凱文 馬修 賈汀爾
道格拉斯 林 葛那特
派崔克 詹姆士 漢恩
尚恩 派翠克 霍林希德
艾伯特 基勒維奇
丹尼爾 雷 梅修
保羅 萊斯利 歐恩斯坦
華倫 傑 波特
瓊 凱文 雷爾
傑佛瑞 麥可 史克言茲
派翠克 吉安派卓 史賓那瑟
福瑞迪 葛瑞格 史帝文斯
傑佛瑞 麥克 威京
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美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明闡述具有下式之TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑： □ 其中X係CH或N；A係 □ R1係如本文中所定義；其醫藥上可接受之鹽、用途及其製備方法。

Description

作為TARP-γ8依賴性AMPA受體拮抗劑之6-經取代-3 H -1,3-苯并噻唑-2-酮化合物
全世界癲癇影響超過5千萬人，其中30%至40%之經治療患者對當前的醫藥治療具有抗性且僅約8%之經治療患者不再發作。癲癇常定義為當個人具有兩種或更多種無端癲癇發作時之情形。國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)定義癲癇發作為「由腦中之異常過度或同步神經元活動導致之體徵及/或症狀之瞬時發生。」認為發作具有多個增加治療癲癇之困難之潛在因果關係。發作已根據其臨床表現進行劃分，包括全身性發作(失神性、失張性、強直陣攣性(大發作性)及肌陣攣性)、單純性及複雜性局部性發作、癡笑性發作、流淚性發作及癲癇狀態。當前療法靶向各種機制，包括GABA(γ-胺基丁酸)受體致效作用、T型鈣通道阻斷劑、鈉通道調節劑、突觸囊泡蛋白SV2A調節及GABA轉胺酶抑制。最近，已研究AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體拮抗劑亦治療發作。
AMPA受體係中樞神經系統中興奮性突觸之突觸後膜上之麩胺酸鹽敏感性離子通道並主要負責介導跨越突觸間隙之快速神經傳遞。AMPA受體拮抗劑為已知抗發作劑且其下調興奮性神經傳遞之能力對於其抗癲癇性治療潛能甚為關鍵。然而，由於AMPA受體活性在CNS 中如此無處不在，故一般拮抗作用影響CNS之大部分區域，從而產生不期望效應，例如運動失調、鎮靜作用及/或眩暈，其由所有已知的一般AMPA受體拮抗劑所共有。通常該等一般拮抗劑具有極窄之治療劑量窗口，此意味著通常獲得抗驚厥劑活性所需劑量與觀測到不期望效應之劑量接近或重疊。(Michael A.Rogawski.「Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target」Epilepsy Currents 11.2(2011)。)
跨膜AMPA受體調節蛋白(TARP)係新近發現之已發現與AMPA受體締合併調節其活性之蛋白質家族。若干TARP在腦中具有相當高區域特異性，從而導致AMPA受體活性之生理分化。例如，TARP γ2(stargazin)依賴性AMPA受體主要位於小腦及大腦皮質中且TARP γ8依賴性AMPA受體主要位於海馬回中，該區域與發作起始及/或傳播尤其相關。理論上，靶向個別TARP可使能夠選擇性調節特異性腦迴路但總體上不影響突觸傳遞。(Gill,Martin B.and Bredt,David S.,Neuropsychopharmacology 36(1)：362-363(2011)。)
左乙拉西坦(levetiracetam)((S)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺)、加巴噴丁(gabapentin)(2-[1-(胺基甲基)環己基]乙酸)、托吡酯(topiramate)(2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果吡喃糖胺磺酸酯)及卡巴馬平(carbamazepine)(5H-二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺)係當前用於癲癇發作之主要治療藥物。當前批准之藥物中任一者似乎皆不完全藉助調節AMPA受體來起作用。
他侖帕奈(Talampanel)((8R)-7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-二氧雜環戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮平)、舍路帕奈(selurampanel)(BGG492)(N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]甲烷磺醯胺)及吡侖帕奈(parampanel)(5’-(2-氰基苯基)-1’-苯基-2,3’-聯吡啶基-6’(1’H)-酮)係經 測試為抗癲癇劑之一般(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA受體拮抗劑。
本文建議選擇性TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑可為不具有一般(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA拮抗劑或TARP γ2依賴性AMPA拮抗劑之不期望效應(例如鎮靜作用、運動失調及/或眩暈)之有效抗發作/抗癲癇治療劑，其中後者與小腦中之AMPA受體拮抗作用更加相關。
本發明提供本文所述化合物之家族。所例示化合物展示選擇性TARP γ8-依賴性AMPA受體拮抗劑活體外活性。所例示化合物展示在發作之動物模型中之效能。化合物中之某些展示在腦之動物模型中之效能。作為該等活體外及活體內觀測之結果，認為本發明化合物可用於治療患有癲癇之患者之發作，如例如單純性及/或複雜性局部性發作及/或原發性及/或繼發性全身性發作。作為該等數據之結果，另一選擇為認為該等化合物可用於治療疼痛。
本發明提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH或N；A係 R1選自由以下組成之群： 氫，氘，氟，甲基，HO-(C1-C4)-烷基，其視情況經一或兩個甲基或氘基團取代，HO-(C1-C3)-烷氧基，其視情況經一或兩個甲基或氘基團取代，氟-(C1-C3)-烷基，HO-(C1-C3)-烷氧基-甲基，其視情況經一或兩個甲基取代，氰基-(C1-C3)-烷氧基，HO-(C1-C3)-烷硫基，其視情況經一或兩個甲基取代，HO-(C1-C3)-烷基-NH-，HO-(C1-C3)-烷基-N(CH3)-，甲基亞磺醯基，醯基，胺基羰基，甲基羰基甲氧基甲基，胺基甲基羰基氧基乙氧基，三唑基，1-甲基-咪唑-2-基硫基，5-羥基甲基-四氫呋喃-2-基，3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基，3-甲氧基-氮雜環丁-1-基3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基4-羥基六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-乙烯基-六氫吡啶-1-基， 4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基，4-(2-羥乙基)-六氫吡啶-1-基，嗎啉-4-基，2-羥基甲基-嗎啉-4-基，嗎啉-4-基-乙氧基，及四氫吡喃-4-基，前提係當A係 則R1係未經取代之HO-(C1-C3)-烷氧基、經氘取代之HO-(C1-C3)-烷氧基或HO-(C1-C3)-烷硫基。
在本發明之另一態樣中，提供包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。此外，本發明之此態樣提供用於治療患有癲癇之患者之發作(如例如單純性及/或複雜性局部性發作及/或原發性及/或繼發性全身性發作)之醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。此外，本發明態樣提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，第二治療劑，其為抗癲癇藥物，如例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡巴馬平，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明亦提供治療患有癲癇之哺乳動物之發作(如例如單純性及/或複雜性局部性發作及/或原發性及/或繼發性全身性發作)之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在本發明之此態樣之另一實施例中，該方法進一步包含以同時、單獨或依序組合投與第二治療劑，該第二治療劑為抗癲癇藥 物，如例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡巴馬平。在該等治療方法之一特定實施例中，哺乳動物係人類。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。在此態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有癲癇之哺乳動物、特定而言人類之發作(如例如單純性及/或複雜性局部性發作及/或原發性及/或繼發性全身性發作)。此外，本發明態樣提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於與抗癲癇藥物(如例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡巴馬平)同時、單獨或依序組合治療患有癲癇之哺乳動物、特定而言人類之發作。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患有癲癇之哺乳動物、特定而言人類之發作(如例如單純性及/或複雜性局部性發作及/或原發性及/或繼發性全身性發作)之藥劑。此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患有癲癇之哺乳動物、特定而言人類之發作(如例如單純性及/或複雜性局部性發作及/或原發性及/或繼發性全身性發作)之藥劑，其中該藥劑欲與第二治療劑同時、單獨或依序組合投與，該第二治療劑為抗癲癇藥物，如例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡巴馬平。
本發明之又一態樣提供用於治療疼痛之醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明之另一態樣提供治療動物之疼痛、特定而言傷害感受性疼痛之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在此治療方法之一特定實施例中，哺乳動物係人類。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用 於治療(特定而言)人類之疼痛、特定而言傷害感受性疼痛。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療疼痛、特定而言傷害感受性疼痛之藥劑。
本發明化合物具有鹼性及酸性部分，且因此與多種有機及無機酸及鹼反應以形成醫藥上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽皆涵蓋於本申請案之範圍內。本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之對於活的生物體實質上無毒之任何鹽。該等醫藥上可接受之鹽及用於製備其之一般方法為業內熟知。例如，參見P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)；及S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
本文所用名稱「異構物1」、「異構物2」、「異構物3」及「異構物4」係指在如製備及實例中所具體闡述之規定條件下自手性層析分離溶析之經分離立體異構物。
本文所用之縮寫係如下定義：「AMPA」意指α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸。
「CAN」意指乙腈。
「鹽水」意指飽和NaCl。
「CHO」意指中國倉鼠卵巢。
「CTZ」意指環噻嗪。
「DCM」意指二氯甲烷。
「DMEM」意指杜貝克氏改良伊氏培養基(Dulbecco’s Minimum Eagle’s Medium)。
「DMSO」意指二甲亞碸(若針對NMR，全氘化[d6])。
「ED50」意指產生觀測到之最大效應之50%之劑量。
「Eq」意指莫耳當量。
「EtOAc」意指乙酸乙酯。
「EtOH」意指乙醇。
「FLIPR」意指螢光成像板讀數器。
「HBSS」意指漢克氏緩衝鹽溶液(Hank’s Buffered Salt Solution)。
「HEPES」意指4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸。
「HPLC」意指高壓液相層析。
「hr.」或「h」意指小時。
「IC50」意指達成最大抑制之50%之濃度。
「IPAm」意指異丙胺。
「LCMS」意指液相層析/質譜。
「MeOH」意指甲醇。
「min.」或「m」意指分鐘。
「MS」意指質譜術或質譜。
「p.o.」意指經口(per os、by mouth)。
「PEPPSITM」意指二氯-(3-氯-1-吡啶基)-(1,3-二苯基-2H-咪唑-2-基)鈀
「PEPPSI-iprTM」意指[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
「PTZ」意指戊烯四唑。
「RT」或「rt」意指滯留時間。
「S.C.」意指皮下。
「SEM」意指平均值之標準誤差。
「TARP」意指跨膜AMPA受體調節蛋白。
「THF」意指四氫呋喃。
本發明化合物之單獨較佳群組係如下：
1)由於本發明化合物在介於苯并噻唑酮部分與「A」部分之間之碳連接體處具有手性中心，且由於生物領域中熟知手性對之一異構物有時相比於另一者在各種性質方面更具活性，故關於本發明，一鏡像異構物在本文所述FLIPR拮抗劑功能分析中更具活性，如(例如)與在此手性中心處之相對鏡像異構物相比具有約4×至50×較低IC50。此外，此在活體外拮抗劑分析方面更具活性之異構物亦在本文所述之大鼠戊烯四唑(PTZ)誘導之發作模型中展示針對所誘導發作之較大保護活性。熟習此項技術者熟知如(例如)藉由本文中之製備及實例中所述技術分離異構物並測定何種在活體外拮抗劑功能分析及PTZ誘導之發作模型中之任一者或二者中更具活性。該等更具活性異構物為本發明之尤佳化合物。
2)指定為本文中之實例之化合物為如與其他立體異構物相比在活體外拮抗劑分析中顯示更高活性之經分離立體異構物。指定為實例之化合物及其醫藥上可接受之鹽為本發明之尤佳化合物。
3)據信，本發明化合物之更具活性異構物通常在介於苯并噻唑酮部分與「A」部分之間之碳連接體處之手性中心處具有(S)構形。因此，在其手性中心處具有(S)構形之本發明化合物通常優於具有(R)構形之化合物。(即具有以下立體化學之化合物：
4)如下化合物：其中X係CH；A係 R1係選自由以下組成之群：氘，氟，2-羥乙基1-羥乙基，2-羥基-2,2-二氘代-乙基，1-羥基-1-甲基乙基，2-羥基-丙基，2-羥基-2-甲基丙基，3-羥基-3-甲基丁基，2-羥基-2-甲基-丙氧基，3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基，2-氟乙基，2-羥基乙氧基甲基，2-羥基-2-甲基丙氧基甲基，2-羥基丙氧基甲基，1-(2-羥基乙氧基)-乙基，1-(2-羥基丙氧基)-乙基，氰基甲氧基，2-羥基-1-甲基-乙基硫基，2-羥乙基胺基，N-(2-羥乙基)-N-(甲基)胺基，甲基亞磺醯基， 甲基羰基甲氧基甲基，胺基甲基羰基氧基乙氧基，1,2,3-三唑-1-基，1-甲基-咪唑-2-基硫基，5-羥基甲基-四氫呋喃-2-基，3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基，3-甲氧基-氮雜環丁-1-基3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基4-羥基六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-乙烯基-六氫吡啶-1-基，4-(2-羥乙基)-六氫吡啶-1-基，嗎啉-4-基，2-羥基甲基-嗎啉-4-基，嗎啉-4-基-乙氧基及四氫吡喃-4-基。
5)如下化合物：其中X係N；A係 R1係選自由以下組成之群：氫，甲基，羥基甲基及胺基羰基。
6)如下化合物：其中X係CH；A係 R1係選自由以下組成之群：氫，2-羥乙基，3-羥基-3-甲基丁基，2-羥基乙氧基及醯基。
本發明之一尤佳化合物係6-[1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(即異構物2((S)異構物))或其醫藥上可接受之鹽，其中其游離鹼尤佳。
一般化學
本發明化合物可藉由業內熟知且瞭解之一般方法製備。該等方案之步驟之適宜反應條件為業內熟知且溶劑及共試劑之適當取代為熟習此項技術者熟知。同樣，熟習此項技術者應瞭解，合成中間物可根據需要或期望藉由各種熟知技術分離及/或純化，且通常應可使用各種中間物直接用於具有少量純化或不純化之後續合成步驟。此外，熟習此項技術者應瞭解，在一些情形下，引入各部分之順序並不重要。
通常，式I化合物可自其中Pg1係適宜保護基團之式II化合物製得(方案1)。更特定而言，使其中Pg1係諸如甲氧基甲基或三甲基矽基乙氧基甲基等保護基團之式II化合物與諸如三氟乙酸等酸於適宜溶劑中反應以提供式I化合物。適宜溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷及乙腈。
或者，使其中Pg1係諸如三甲基矽基乙氧基甲基等保護基團之式II化合物與諸如四丁基氟化銨等氟化物來源於適宜溶劑中反應以提供式I化合物。適宜溶劑包括二氯甲烷及乙腈。
方案1
一般而言，其中A係吡唑基之式II化合物(式IIa)可自其中Pg1係適宜保護基團之式IV化合物製備(方案2)。更特定而言，使其中Pg1係甲氧基甲基或三甲基矽基乙氧基甲基之式IV化合物與其中L係適宜離去基團之式II化合物I在存在適宜鹼之情況下於適宜溶劑中反應以提供式IIa化合物。適宜離去基團包括氟、氯或溴。適宜鹼包括碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鈉、氫化鈉及六甲基二矽基醯胺鋰。適宜溶劑包括二甲基甲醯胺及四氫呋喃。
或者，式IIa化合物可自式IV化合物經由式Va化合物製備(方案2)。更特定而言，使式IV化合物與其中L係諸如氟、氯或溴等適宜離去基團且R係基團R1之適當前體基團之式VI化合物反應以提供式Va化合物。該反應係在存在諸如碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鈉、氫化鈉及六甲基二矽基醯胺鋰等適宜鹼之情況下於諸如二甲基甲醯胺及四氫呋喃等溶劑中實施。使式Va化合物在包括製備及實例中所述彼等之條件下反應以將前體基團R轉化成其中Pg1係適宜保護基團之式IIa化合物之相應R1。
方案2
一般而言，其中A係噻唑基之式II化合物(式IIb)可自其中Pg1係適宜保護基團之式VII化合物製備(方案3)。更特定而言，使其中Pg1係甲氧基甲基之式VII化合物與式IIIa化合物在存在適宜觸媒之情況下於適宜溶劑中偶合以提供式IIb化合物。適宜觸媒包括氯化鋅及諸如Pd2(dba)3及PEPPSI-iPr([1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II))等鈀觸媒。適宜溶劑包括二噁烷及四氫呋喃。
或者，式IIb化合物可自式VII化合物經由式Vb化合物製備(方案3)。更特定而言，使式VII化合物與其中R係基團R1之適當前體基團之式VIa化合物偶合以提供式Vb化合物。該偶合可基本上如上文所述以及於製備及實例中所述實施。使式Vb化合物在包括於製備及實例中所述彼等之條件下反應以將前體基團R轉化成其中Pg1係適宜保護基團之式IIb化合物之相應基團R1。
方案3
一般而言，其中A係噻唑基之式II化合物(式IIc)可自式VIII化合物製備(方案4)。更特定而言，使式VIII化合物與式IX化合物在存在諸如碳酸鉀等鹼之情況下於諸如二噁烷等溶劑中反應以提供式IIc化合物。
或者，式IIc化合物可自式VIIIa化合物經由式Vc化合物製備(方案4)。更特定而言，使其中R係基團R1之適當前體基團之式VIIIa化合物與式IX化合物反應以提供式Vc化合物。該反應可基本上如上文所述以及於製備及實例中所述實施。使式Vc化合物在包括與製備及實例中所述彼等之條件下反應以將前體基團R轉化成其中Pg1係適宜保護基團之式IIc化合物之相應基團R1。
方案4
在以下說明性製備及實例中，通常在減壓下去除溶劑(蒸發)。在一些所示程序中，產率係藉由蒸發或過濾分離且未經進一步純化即直接使用之產物之代表性粗產率。
製備1：6-乙醯基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將碳酸銫(1.5當量；310.5毫莫耳(mmole)；101.1g)添加至6-乙醯基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(40.0g，207毫莫耳)存於二甲基甲醯胺(690mL)中之溶液中。逐滴添加氯甲基甲基醚(1.3當量，269毫莫耳，20.4mL)並在室溫下攪拌18hr。轉移至分液漏斗中，添加EtOAc(1L)，用水(2×200mL)、且然後鹽水(200mL)洗滌。用DCM(300mL)反萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。使濃縮物於200ml己烷/EtOAc(75：25)中成漿，並過濾，從而得到呈白色固體之6-乙醯基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(37.0g，156毫莫耳，75%產率)。 LCMS(低)rt=1.68min.，M+1=238。
製備2：6-[1-羥基-1-(1-四氫吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(非鏡像異構體之混合物)
將1-四氫吡喃-2-基-吡唑(1.5當量，202毫莫耳，30.8g)(Aldrich)及THF(900mL)添加至經火焰乾燥之2L 3頸圓底燒瓶至，並冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)。逐滴添加第三丁基鋰(2.5M，存於THF中)(1.5當量，202毫莫耳；81.0mL)，維持至少-68℃，並在-78℃下攪拌60min.。經45min逐滴添加6-乙醯基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(32.0g，134毫莫耳)存於THF(450mL)中之溶液，並在-78℃下攪拌30min。去除乾冰浴並使得升溫至-50℃，並攪拌1hr。(不讓溫度升高至-45℃以上)。用MeOH(80mL)使該反應驟冷。轉移至分液漏斗中，添加EtOAc(2000mL)，並用水(500mL)且然後鹽水(500mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而得到粗黃色油狀物。藉由HPLC純化該材料，用己烷/EtOAc(6：4)溶析，從而產生呈白色泡沫之6-[1-羥基-1-(1-四氫吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(44g，113毫莫耳，84%產率)(非鏡像異構體之混合物)。LCMS(低)rt=1.76min.，M+1=288，且rt=1.86min.，M+1=288。
製備3：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將三氟乙酸(20當量(莫耳濃度(molar))，2.26莫耳，170mL)添加至6-[1-羥基-1-(1-四氫吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(44g，113毫莫耳)存於DCM(0.2M，8.81莫耳，565mL)中之溶液中，並在室溫下攪拌過夜(約16hr.)。濃縮所得深紫色反應混合物，將其溶解於EtOAc(2L)中並藉由緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液來中和該溶液。轉移至分液漏斗中並萃取至EtOAc中，用水(300mL)且然後鹽水(300mL)洗滌。經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由HPLC純化該材料，用EtOAc/己烷(1：1)溶析，從而得到呈黃色濃油狀物之3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(30g，104毫莫耳，92%產率)。LCMS(低)在室溫下之期望產物峰=1.82min.，M+1=288。
製備4：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將5%鈀/碳(15g；7.0毫莫耳)添加至經N2吹掃之燒瓶中並添加EtOAc(250mL)。以存於EtOAc(250mL)中之溶液形式添加3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(29g，101毫莫耳)。在真空下脫氣並經由氣球裝填氫。攪拌過夜，排空過量氫在壓力下並用N2沖洗。藉助矽藻土過濾並濃縮，從而得到呈黃色濃油狀物之3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮 (27g，93毫莫耳；92%產率)。材料可未經進一步純化即進入下一步驟中。LCMS(低)rt=1.73min.，M+1=290。
製備5：三甲基-[2-(吡唑-1-基甲氧基)乙基]矽烷之合成
在0℃下在氮氣氛下將1H-吡唑(320.0g,4.70mol)存於THF(0.96L)中之溶液添加至氫化鈉(206.8g,5.17mol)存於THF(2.24L)中之溶液中。在5℃下將該混合物攪拌1hr。在10℃下將2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(752.2g,4.51mol)逐滴添加至該混合物中並持續30min之時期，且然後將整個混合物在10℃下攪拌1hr並在25℃下攪拌4hr。在10℃下藉由緩慢添加冰冷水(1.0L)使該反應驟冷並攪拌30min。用二乙醚(3×1.5L)萃取，用水(2×2.5L)及鹽水溶液(1.5L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層並蒸發溶劑以獲得原油。藉由矽膠層析(存於EtOAc中之5%己烷)純化該材料，從而提供呈澄清油狀物之期望化合物(980g,105%)。M+1=199。
製備6：2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛之合成
在-50℃下冷卻6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(345.0g,1.49mol)存於THF(6.9L)中之溶液，並在-50℃下經30min之時期逐滴添加甲基溴化鎂溶液(1L，存於THF中之1.5M，1.49mol)。攪拌15min並在-50℃下經45分鐘逐滴添加正丁基鋰(2.1L，存於己烷中之2.5M，5.24mol)。在-50℃以下將懸浮液攪拌1hr並經30min之時期逐滴添加二甲 基甲醯胺(0.75L,9.74mol)。將該混合物在-50℃下再攪拌1小時並在25℃下攪拌1hr。在-10℃下藉由添加2.5M檸檬酸溶液(4.0L)使該反應驟冷。用EtOAc(2×5L)萃取該混合物並用鹽水(3L)洗滌有機相。 經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。將粗材料懸浮於二乙醚(4L)中，並攪拌2h。過濾該固體，用更多二乙醚(1L)洗滌並在真空下乾燥，從而提供呈白色固體之期望化合物(228g,85%)。M+1=180。
製備7：6-[羥基-[2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在0℃下在惰性氣氛下將2,2-6,6四甲基六氫吡啶基鎂-氯化鋰錯合物(2.26L，存於甲苯/THF中之1M溶液，2.26mol)添加至1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(415.5,2.096mol)存於THF(1.03L)中之溶液中，並在相同溫度下攪拌15min並在20℃下攪拌2hr。在0℃下於另一燒瓶中將2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-甲醛(300.0g,1.67mol)逐份添加至NaH(存於礦物油中之60%懸浮液，73.65g，1.84mol)存於THF(3L)中之溶液中，並在0℃下攪拌15min並在20℃下攪拌1hr。然後在10℃下經30min之時期將第一燒瓶之內容物添加至第二燒瓶中。使整個混合物升溫至23℃，並在該溫度下攪拌16h。在5℃下藉由添加2M檸檬酸溶液(3.0L)使該反應驟冷。用EtOAc(3×3.0L)萃取。合併有機萃取物並用水(8×3.0L)及鹽水溶液(3.0L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層並蒸發，從而得到粗棕色黏性油狀物。將粗材料溶解於乙腈(10L)中，添加己烷(15.0L)並將該混合物劇烈攪拌20min。分離兩個層並蒸發底層，從而提供呈固體之期望化合物(643g, 101%)。M+1=378。
製備8：6-[2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-羰基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將經活化氧化錳(IV)(921.0g，5.0當量)添加至6-(羥基(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(800.0g,2.12mol)存於1,4-二噁烷(4.0L)中之溶液中。在60℃下用機械攪拌器攪拌5h。藉助矽藻土床過濾該混合物並用熱1,4-二噁烷(10L)洗滌並蒸發溶劑，從而得到粗固體。將固體懸浮於Et2O(5L)中，並在25℃下攪拌30min。過濾該混合物並在真空下乾燥，從而提供期望化合物(590g,74%)。M+1=376。
製備9：6-(1H-吡唑-5-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽之合成
在22℃下將6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100g；0.27mol)逐份添加至氯化氫(存於二噁烷中之4M，1.5L)之溶液中。攪拌3h，過濾該固體，用1,4-二噁烷(100mL)洗滌並在真空下乾燥，從而提供期望化合物(75g,100%)。M+1=246。
製備10：3-(甲氧基甲基)-6-[2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-羰基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在0℃下經25min將6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(150.0g,0.40mol)存於DMF(0.5L)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(存於礦物油中之60%懸浮液，20.76g，0.52mol)存於DMF(1.0L)中之經攪拌溶液中。在該溫度下攪拌30min並在0℃下經30min之時期逐滴添加甲基氯甲基醚(39.43ml,0.519mol)。將該混合物攪拌2h同時升溫至25℃。在10℃下藉由添加冷水(1L)使該反應驟冷，並攪拌10min。用EtOAc(3×1.5L)萃取並用鹽水(1.5L)及水(2×2.5L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，從而提供呈固體之期望粗化合物(185g,110%)且不進行進一步純化。M+1=420。
製備11：6-[1-羥基-1-[2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在0℃下經30min將甲基溴化鎂(882ml，存於THF中之1.5M，1.32mol)逐滴添加至3-(甲氧基甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(185.0g,0.44mol)存於THF(2L)中之溶液中。將該混合物攪拌4h同時升溫至25℃。藉由緩慢添加水(1.0L)及氯化銨飽和水溶液(1L)使該反應驟冷。用EtOAc(2×2.5L)萃取並用鹽水(3L)及水(3L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥並蒸發溶 劑，從而得到呈固體之期望粗化合物(190g,99%)且不進行進一步純化。M+1=436。
製備12：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在0℃下經30min之時期向6-(1-羥基-1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(150g,0.34mol)存於二氯甲烷(500mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(280mL,3.72mol)。先在0℃下攪拌1h，且然後攪拌16h同時升溫至25℃。藉由極慢添加NaHCO3溶液之飽和水溶液驟冷。用DCM(2×2L)萃取並用鹽水(2L)及水(3×2L)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥並蒸發，從而得到粗固體(大約100g)。藉由管柱層析(存於己烷中之60%至90% EtOAc)純化，從而得到呈白色固體之期望化合物(75g,76%)。M+1=288。
製備13：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將Pd/C(10% wt/wt，50%濕度，29.0g)添加至6-(1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(125.0g,0.44mol)存於MeOH(2.5L)中之溶液中。將該混合物置於氫氣氛下(50psi)之帕爾反應器(Parr reactor)中，並在30℃下攪拌5h。藉助矽藻土過濾該混合 物並蒸發溶劑，從而得到淺黃色黏性油狀物。藉由矽膠層析(溶析劑存於己烷中之40%至50% EtOAc)純化，從而提供呈固體之期望化合物(88.3g,71%)。M+1=290。
製備14：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1及異構物2之分離
藉由手性層析使用(R,R)Whelk-O 1、20% EtOH/CO2、5mL/min.、225nm將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1具有2.0min之滯留時間且異構物2具有2.7min之滯留時間。
製備15：[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇異構物1、2、3及4之分離
藉由手性層析使用兩次分離將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇拆分成其非鏡像異構物。在第一分離中使用Chiralpak® AD-H、20% IPA/CO2、5mL/min.、270nm。異構物1及異構物2為滯留時間為1min之混合物，異構物3具有1.16min之滯留時間且異構物4為1.52min。使用Chiralcel® OJ-H、40/60 IPA/己烷、1mL/min、270nm分離異構物1及2。異構物1具有5.12min之滯留時間且異構物2為5.48min。NOE實驗指示異構物1及2為順式非鏡像異構物且異構物3及4為反式非鏡像異構物。LCMS(低)異構物1 rt=0.614min.，M+1=198，異構物2 rt=0.615min.，M+1=198，異構物3 rt=0.611min.，M+1= 198，異構物4 rt=0.611min.，M+1=198。
製備16：2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物1之合成
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(0.9g,4.6mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，然後添加二氫吡喃(500uL,5.5mmoL)及對甲苯磺酸(39mg,0.23mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(816mg,2.8mmol,60%)。LCMS(低)異構物1 rt=1.073min。未觀測質量。
製備17：2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物2之合成
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(1.12g,5.7mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)中，然後添加二氫吡喃(623uL,6.8mmoL)及對甲苯磺酸(49mg,0.28mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(1.1g,3.9mmol,69%)。LCMS(低)異構物2 rt=1.079min。未觀測質量。
製備18：2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物3之合成
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(0.88g,4.5mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，然後添加二氫吡喃(489uL,5.4mmoL)及對甲苯磺酸(38mg,0.22mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(880mg,3.0mmol,67%)。LCMS(低)異構物3 rt=1.057min。未觀測質量。
製備19：6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物4(反式)之合成
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(0.82g,4.2mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，然後添加二氫吡喃(456uL,5.0mmoL)及對甲苯磺酸(36mg,0.21mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(0.87g,3.1mmol,74%)。 LCMS(低)異構物4 rt=1.061min。未觀測質量。
製備20：2-氟-5-甲烷亞磺醯基-吡啶之合成
在約0℃下將化合物間氯過氧苯甲酸(6.0g，26.8毫莫耳)添加至存於二氯甲烷(50mL；50.000mL)中之2-氟-5-甲基硫基-吡啶(3.49g，24.4毫莫耳)中。在消耗起始材料後，用二氯甲烷將該混合物稀釋至約80mL總體積並過濾掉固體。將該溶液用1N氫氧化鈉及氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成無色油狀物。在80克矽膠(存於己烷中之50%、然後100%乙酸乙酯，65mL/min)上純化得到2.79g呈蠟狀白色固體之2-氟-5-甲基亞磺醯基-吡啶。LCMS(低)rt=0.427，M+1=160.0。
製備21：5-(溴甲基)-2-氟-吡啶之合成
將N-溴琥珀醯亞胺(98.9mmol,17.6g)、過氧化苯甲醯(4.49mmol,1.10g)添加至2-氟-5-甲基-吡啶(90mmol；10g)存於CCl4(100mL)中之溶液中。加熱至回流2h，冷卻，過濾，並濃縮。藉由LC(330g二氧化矽)純化：將粗混合物溶解於最小體積之DCM中，添加至管柱中並經50分鐘用EtOAc/己烷(1：9)之梯度溶析至1：1，從而提供呈淺黃色油狀物之標題中間物(9.2g,54%)。質譜(m/z)：190(M+1)。
製備22：2-氟-5-(三唑-1-基甲基)吡啶之合成
將K2CO3(5.78mmol,800mg)及5-(溴甲基)-2-氟-吡啶(5.3mmol,1.0g)添加至1H-1,2,3-三唑(6.4mmol,0.38mL)存於乙腈(16mL)中之溶液中。在室溫下攪拌72h。傾倒至分液漏斗中並用EtOAc(200mL)及水(50mL)稀釋。用水(50mL)、然後鹽水(50mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(40g二氧化矽)純化：將粗混合物溶解於最小體積之DCM中，添加至管柱中並經45分鐘用己烷/EtOAc(1：1)溶析至EtOAc，從而提供呈白色固體之2-氟-5-(三唑-2-基甲基)吡啶(300mg,32%)(第一溶析，質譜(m/z)：179(M+1))及呈白色固體之標題中間物(第二溶析，600mg，64%)。質譜(m/z)：179(M+1)。
製備23：6-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-羰基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在40℃下將碳酸鉀(1.15kg,8.35mol)逐份添加至6-(1H-吡唑-5-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽(600g,2.09mol)存於DMF(4.80L)中之溶液中。將該混合物攪拌45分鐘並添加5-溴-2-氟吡啶(404.05g,2.30mol)存於DMF(600mL)中之溶液。然後在130℃下將該反應攪拌10hr。將該反應冷卻至10℃並添加水(12L)。在20℃下將該混合物攪拌3.5h，過濾，用(3L)水洗滌並在真空下乾燥16h。先用乙醇(3.9L)且然後用己烷(3L)使該材料成漿。在真空下將該材料乾燥24h，從而提供期望化合物(824g,98%)。M+1=402。
以下化合物基本上係藉由製備23之方法來製備。
製備38：6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-5-甲基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸酯(5.8g,13.66mmol)於溶解四氫呋喃(74mL)中並在室溫下添加硼氫化鋰(470mg,20.5mmol)。將該混合物加熱至50℃過夜。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液。在乙酸乙酯與水之間分配，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷直至100%乙酸乙酯之梯度對該混合物進行層析，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-5-甲基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.2g,8.1mmol,59%)。LCMS(低)rt=2.07min.，M+1=397。
製備39：2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯之合成
將6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-5-甲基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.2g,8.1mmol)溶解於四氫呋喃(81mL)中並將該混合物冷卻至0℃。添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(9.7mL，9.7 mmol，存於四氫呋喃中之1M溶液)並將該混合物升溫至室溫並持續1小時。將該混合物冷卻至0℃並添加溴乙酸乙酯(2.24mL,20.2mmol)，然後使該混合物達到室溫過夜。用飽和氯化銨稀釋該混合物並用乙酸乙酯將該混合物萃取三次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之40%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈淺黃色油狀物之2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(1.64g,3.4mmol,41%)。LCMS(低)rt=2.50min.，M+1=483。
製備40：6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(1.64g,3.4mmol)溶解於四氫呋喃(35mL)中並在室溫下添加硼氫化鋰(222mg,10.2mmol)。將該混合物加熱至50℃並持續四小時。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自50%乙酸乙酯/己烷直至100%乙酸乙酯之梯度對該混合物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.36g,3.1mmol,91%)。LCMS(低)rt=2.10min.，M+1=441。
製備41：2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙 基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸之合成
將2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(2.3g,4.77mmol)溶解於四氫呋喃(38mL)中並添加鋰氫氧化物(2g,47.66mmoL)及水(9mL)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。用1N氫氧化鈉使該溶液呈鹼性並用二乙醚萃取。用1N鹽酸使該水溶液呈酸性並用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，然後過濾並蒸發，從而得到呈白色固體之2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25g,4.95mmol,104%)。LCMS(低)rt=1.14min.，M+1=455。
製備42：N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙醯胺之合成
將2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基] 吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25g,4.95mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中並添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.13g,5.89mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.52g,5.33mmol)及吡啶(2.7mL,33.4mmol)。將該混合物攪拌3天。用飽和碳酸氫鈉及鹽水稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機流分，過濾並蒸發。使用自30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙醯胺(1.27g,2.50mmol)。LCMS(低)rt=1.20min.，M+1=498。
製備43：6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙醯胺(1.27g,2.55mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中並將該混合物冷卻至-20℃。緩慢添加甲基溴化鎂(2.5mL，7.5mmol，存於二乙醚中之3M溶液)並使該混合物升溫至室溫。再攪拌20分鐘，然後用飽和氯化銨稀釋該混合物。用乙酸乙酯將混合物萃取3次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至80%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.8g,69%)。LCMS(低)rt= 1.22min.，M+1=453。
製備44：6-(1-(1-(5-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
向壓力小瓶中裝填6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.98g，4.0毫莫耳)、磷酸鉀(1.7g，8.0毫莫耳)、1,1’-二-2-萘酚(230.3mg，804.3微莫耳)、溴化銅(I)(115.4mg，804.3微莫耳)及4-羥基六氫吡啶(610.2mg，6.0毫莫耳)。然後添加無水二甲基甲醯胺(4.0mL)。使Ar氣體鼓泡穿過小瓶1min。將小瓶密封並在85℃下加熱24h。用THF稀釋該反應混合物並過濾。將濾液濃縮成深色油狀物。使用50%至100% EtOAc/己烷純化油狀物。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(1.44g，3.1毫莫耳，76.91%產率)。M+1=466。
製備45：6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
標題化合物基本上係藉由製備44之方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮及4-甲基六氫吡啶-4-醇作為起始材料製備。M+1=566。
製備46：6-(1-(1-(5-(4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
標題化合物基本上係藉由製備44之方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮及4-乙醇六氫吡啶中起始材料製備。M+1=580。
製備47：6-(1-(1-(5-((2-羥基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
標題化合物基本上係藉由製備44之方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮及1-巰基-2-丙醇作為適當起始材料製備。M+1=543。
製備48：2-((6-(3-(1-(2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)硫基)丙酸乙酯 之合成
標題化合物基本上係藉由製備44之方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮及2-巰基丙酸乙酯作為適當起始材料製備。M+1=585。
製備49：6-{1-[1-(6-氯-嗒-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
向存於二甲基甲醯胺(110mL)中之3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(6.5g,22.5毫莫耳)中添加氫化鈉(95%，851mg，33.7毫莫耳)並在室溫下將該混合物攪拌10分鐘。添加3,6-二氯嗒(6.69g,44.9毫莫耳)並在室溫下攪拌該混合物。約30分鐘後，將該反應用乙酸乙酯(約400mL)稀釋，用水、1N氯化鋰及氯化鈉飽和水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。將該混合物過濾，濃縮並在2 220g矽膠管柱(存於己烷中之0%至30%乙酸乙酯)上純化，從而得到呈白色固體之6-{1-[1-(6-氯-嗒-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(6.1g，67.57%產率)。LCMS(低)rt=1.27min，M+1 402.0。
製備50：6-(1-{1-[6-(2-羥基-乙基硫基)-嗒-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將2-巰基乙醇(0.18mL,2.57mL)添加至6-{1-[1-(6-氯-嗒-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(860mg，2.14毫莫耳)及碳酸銫(1.55g，4.71毫莫耳)存於二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物中。在攪拌約1小時後，自該等固體傾倒出液體。用更多乙酸乙酯洗滌固體。將合併之有機物用1N氯化鋰及氯化鈉飽和水溶液洗滌並濃縮，以提供澄清油狀物。在64g矽膠(存於己烷中之15%至70%乙酸乙酯，65mL/min)上純化得到呈黏性白色固體之6-(1-{1-[6-(2-羥基-乙基硫基)-嗒-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(744mg，78.38%產率)。LCMS(低)rt=1.11min，M+1 444.0。
製備51：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用(R,R)Whelk-O、4.6×150mm、20% EtOH/80% CO2、5mL/min.、225nm將外消旋3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.0min且異構物2為2.6min。繼續處理異構物1。
製備52：6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基 甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(3.4g，8毫莫耳)存於四氫呋喃(40mL)中之混合物中添加硼氫化鋰存於四氫呋喃(6mL，12毫莫耳)中之2M溶液。在50℃下將該混合物加熱6h。利用緩慢添加飽和NH4Cl使該反應驟冷。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，以獲得6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.8g；88%)。LCMS大約85%純度(+)397。
製備53：6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛之合成
向6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.8g，7毫莫耳)存於氯仿(75mL)中之溶液中添加氧化錳(IV)(6.2g，71毫莫耳)。在回流下將該混合物加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，藉助矽藻土濾墊過濾，並濃縮，以獲得6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(2.55g,91%)。LCMS(+)395.0。
製備54：6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲 基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(2.55g,6.5毫莫耳)及四氫呋喃(0.2M,30.mL)之混合物冷卻至0℃，並添加甲基溴化鎂之3M溶液(4.3mL，13毫莫耳)。去除冷卻浴，且使該混合物升溫至室溫。在大約1h後，用NH4Cl飽和溶液使該反應混合物驟冷並在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而產生6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.6g,99%)。LCMS(+)411.0。
製備55：6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲酸甲酯之合成
向3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1.47g,5.1毫莫耳)存於二甲基甲醯胺(25mL)中之混合物中添加氫化鈉(406mg，10.2毫莫耳，60%分散液)並在室溫下攪拌10分鐘。添加6-氯嗒-3-甲酸乙酯(2.4g，12.7毫莫耳)，並在室溫下將該混合物攪拌40min。用NH4Cl飽和溶液使該反應混合物驟冷並在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌並濃縮。藉由急驟層 析(220g矽膠，0%至60%乙酸乙酯/己烷)純化該材料，從而產生6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲酸乙酯(895mg；40%)。LCMS(+)440.0。
製備56：6-[1-[1-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲酸乙酯(1.18g,2.7毫莫耳)及四氫呋喃之混合物冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(113mg，3毫莫耳)並去除冷卻浴。在若干小時後，添加額外硼氫化鈉(113mg，3毫莫耳)，並將該混合物再攪拌若干小時。用水及NH4Cl飽和溶液使該反應驟冷，並在EtOAc與水之間分配。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，120g，溶析60% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化該材料，以獲得6-[1-[1-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(485mg,45%)。LCMS(+)398.0。
製備57：6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在180℃下於小瓶中將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]- 1,3-苯并噻唑-2-酮(1g，3.5毫莫耳)、2,5-二氟吡啶(2.2mL；21毫莫耳)及碳酸銫(1.24g，3.80毫莫耳)之混合物加熱大約4h。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析純化粗材料(80g矽膠，溶析己烷至50% EtOAc/己烷)，從而產生6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(614mg；46%)。LCMS(+)385.0。
製備58：3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向微波小瓶中添加6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1g,2.2毫莫耳)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(514mg，0.25當量(莫耳濃度)；561微莫耳)、X-phos(0.5當量(莫耳濃度)；1.12毫莫耳；535.24mg)、第三丁氧化鈉(445mg，4.5毫莫耳)、甲苯(9mL,0.25M)及嗎啉(587mg，6.7毫莫耳)。在真空下將小瓶排空並用氮(3×)沖洗。將該混合物於微波爐中加熱至100℃同時不斷攪拌，並固持30min。添加EtOAc，並過濾該混合物。藉由急驟層析(40g矽膠，用己烷至50%丙酮/己烷溶析)純化該材料，從而產生3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(300mg；29%)。LCMS(+)452。
製備59：2-[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酸第三丁酯之合成
將6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(8.23g,18.5mmol)溶解於四氫呋喃(110mL,0.2M)中。添加PEPPSI-ipr(376mg,0.55mmol)，然後用氮將此溶液吹掃20min，然後添加氯(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)鋅存於醚(110.88mL之0.5M溶液，55.4mmol)中之溶液。在氮下將此混合物加熱至80℃同時攪拌。在3hr後，將該反應冷卻至室溫並在乙酸乙酯與氯化銨飽和水溶液之間分配。用乙酸乙酯萃取水層並用硫酸鎂乾燥合併之有機物。過濾有機物並蒸發液體。用矽膠(330g，存於己烷中之25% EtOAc)純化此殘餘物，從而得到呈淺黃色泡沫之2-[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酸第三丁酯(2.8g,32%)。M+1=481。
製備60：6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將2-[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酸第三丁酯(2.8g,5.96mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)中，並在氮氣氛下將此冷卻至0℃同時攪拌。將氘化鋰鋁(250mg,5.96mmol)添加至此混合物中，並攪拌30min。將羅謝爾鹽 (Rochelle’s salt，作為2N溶液)添加至該反應中並去除冰浴，並再攪拌30min。用乙酸乙酯萃取此混合物並用硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並蒸發至乾燥。用矽膠(330g，存於己烷中之40% EtOAc)純化此殘餘物，從而得到呈黃色固體之6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.8g,73%)。M+1=413。
製備59：2-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯之合成
在0℃下將2-溴乙酸乙酯(94.8毫莫耳；15.8g)逐滴添加至2-溴-5-羥基吡啶(86.2毫莫耳，15.0g)、乙腈(150mL)、碳酸銫(259毫莫耳，84.2g)之溶液中同時攪拌。在25℃下將該混合物攪拌4h。用冰水驟冷並萃取至EtOAc(200mL×3)中。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。使產物自二乙醚及石油醚結晶，從而得到呈棕色固體之標題中間物(20.0g,89%)。質譜(m/z)：261.74(M+1)。
製備60：2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酸乙酯之合成
在10批次之各自1.0g(3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(總計：34.5毫莫耳，10g)中實施該反應。
向20mL螺旋帽小瓶中添加3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基) 乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.45毫莫耳，1g)、2-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯(6.9毫莫耳，1.79g)、二甲亞碸(14mL)及碳酸鉀(8.6毫莫耳，1.2g)。用氮將該反應容器吹掃3次。添加L-脯胺酸(0.69毫莫耳，80mg)及碘化銅(I)(0.35毫莫耳，66mg)。加熱至140℃並攪拌過夜。在工作期間合併各單獨批次。將反應混合物添加至冰水(1.5L)中並用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。
藉由急驟層析在二氧化矽上用乙酸乙酯/己烷(18：82)純化，從而提供呈淺棕色固體之標題中間物(7.1g,44%)。質譜(m/z)：469(M+1)。
製備61：6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在氮下向2頸燒瓶中添加四氫呋喃(40mL)及2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酸乙酯(4.4g，9.39毫莫耳)。將該混合物冷卻至-30℃，並固持10min同時攪拌。在氮下將MeMgBr溶液(37.5毫莫耳，12.5mL)逐滴添加至該反應混合物中。在-30℃下將反應混合物攪拌1h。用NH4Cl飽和水溶液驟冷並萃取至乙酸乙酯中。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC並用存於己烷中之28%乙酸乙酯溶析來純化(二氧化矽，40g)，從而得到呈無色油狀物之標題中間物(2.6g,60%)。質譜(m/z)：455.0(M+1)。
製備62：6-[1-[1-(5-胺基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-硝基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(5.6毫莫耳，2.3g)以存於EtOAc(20mL)中之漿液形式添加至5%碳載鈀(0.559毫莫耳，1.2g)存於乙酸乙酯(70mL)中之懸浮液中。置於氫氣氛下，並在室溫下攪拌過夜。藉由真空去除氫並用氮吹掃，並藉助矽藻土過濾。濃縮以得到呈白色泡沫之標題中間物(1.8g,86%)。質譜(m/z)：382(M+1)。
製備63：2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺基]乙酸乙酯之合成
將氫化鈉(4.70毫莫耳，188mg)添加至6-[1-[1-(5-胺基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(4.2毫莫耳，1.6g)存於二甲基甲醯胺(0.73mL)中之溶液中並在室溫下攪拌20min。添加溴乙酸乙酯(4.70毫莫耳；521μL)，並加熱至100℃並持續6h。傾倒在冰上並萃取至EtOAc(200mL)中，然後用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由LC(二氧化矽)並用己烷/EtOAc(6：4)溶析來純化，從而得到呈黃色油狀物之標題中間物(900mg,45%)。質譜(m/z)：468(M+1)。
製備64：6-[1-[1-[5-(2-羥乙基胺基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧 基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將氫化鋁鋰(1.0毫莫耳，1.0mL存於THF中之1M)逐滴添加至冷卻至0℃之2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺基]乙酸乙酯(1.7毫莫耳，800mg)存於四氫呋喃(8.5mL)中之溶液中，並攪拌15分鐘。用酒石酸鈉鉀10%/H2O(羅謝爾鹽，5mL)驟冷，並攪拌30min。萃取至EtOAc(150mL)中，用水(60mL)及鹽水(60mL)洗滌。經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由LC(80g，二氧化矽)純化並用85% DCM/MeOH至10%DCM/MeOH溶析，從而得到呈黃色油狀物之標題中間物(500mg,68%)。質譜(m/z)：426(M+1)。
製備65：2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]-甲基-胺基]乙酸乙酯之合成
向螺旋蓋小瓶中逐份添加2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺基]乙酸乙酯(1.58毫莫耳，740mg)、二甲基甲醯胺(15.8mL)及氫化鈉(3.1毫莫耳，127mg)。在室溫下攪拌20分鐘並添加碘甲烷(4.75毫莫耳，296μL)。加熱 至50℃持續6h，濃縮，並藉由LC(40g二氧化矽)並用己烷/EtOAc(6：4)溶析來純化，從而得到呈淺黃色油狀物之標題中間物(300mg,39%)。質譜(m/z)：482(M+1)。
製備66：6-[1-[1-[5-[2-羥乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將氫化鋁鋰(449微莫耳；449μL存於THF中之1M)添加逐滴至冷卻至-15℃中之2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]-甲基-胺基]乙酸乙酯(747微莫耳，360mg)存於四氫呋喃(7.5mL)中之溶液中。去除冰浴並使得升溫至-10℃，並攪拌10分鐘。用酒石酸鈉鉀10%/H2O(3mL)驟冷。攪拌30分鐘，然後萃取至EtOAc(50mL)中，並用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(12g，二氧化矽)並用20% EtOAc/己烷至60%EtOAc/己烷溶析來純化，從而提供呈澄清油狀物之標題中間物(220mg,67%)。質譜(m/z)：440(M+1)。
製備67：6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.36g,3.1mmol)溶解於三氟乙酸(20mL)中並在55℃下將該混合物加熱過夜。蒸發該混合物，且然後於四氫呋喃(20mL)中重構，並添加氫氧化銨(20mL)。在室溫下將該混合物攪拌3小時，然後蒸發四氫呋喃，並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物，然後使用自50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.96g,2.43mmol,79%)。LCMS(低)rt=1.88min.，M+1=397。
以下化合物基本上係藉由製備67之方法來製備。
製備86：6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.60g,1.47mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中並在室溫下添加硼氫化鋰(96mg,4.41mmol)。在室溫下將該混合物攪拌約10分鐘。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發，從而得到呈澄清油狀物之6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑- 3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.53g,1.3mmol,87%)。LCMS(低)rt=1.04min.，M+1=411。
製備87：2-[[6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯之合成
將2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(2g,4.1mmol)溶解於三氟乙酸(50mL)中並加熱至50℃過夜。將該混合物冷卻至室溫，然後蒸發該混合物且然後於四氫呋喃(50mL)中重構並添加氫氧化銨(50mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，然後蒸發四氫呋喃並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物，然後使用自己烷至70%乙酸乙酯/己烷之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之2-[[6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(1.1g,2.5mmol,60%)。LCMS(低)rt=2.27min.，M+1=439。
製備88：6-[1-[1-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將2-[[6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(0.52g,1.15mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃並緩慢添甲基溴化鎂(1.92mL，5.8mmol，存於二乙醚中之3M溶液)。在0℃下攪拌20分鐘，然後升溫至室溫並持續1小時。用飽和氯化銨稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取三次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至80%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(382mg,0.81mmol,70%)。LCMS(低)rt=2.13min.，M+1=425。
製備89：6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
向6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(700mg，1.4毫莫耳)中添加三氟乙酸(14mL；185.2毫莫耳)。在70℃下將該反應加熱過夜。濃縮該反應混合物並添加四氫呋喃(14mL)及28%氫氧化銨(14mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌3h。將該反應混合物濃縮以去除有機物。將其餘水溶液用少量水(10mL)稀釋並用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌， 經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而得到呈黃色固體之標題化合物(594mg，1.3毫莫耳，93.20%產率)。M+1=449。
製備90：6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
在0℃下在Ar氣體下以份形式向存於無水二甲基甲醯胺(7mL)中之6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(397mg，885.59微莫耳)中添加氫化鈉(60%分散液，42.50mg，1.06毫莫耳)。在0℃下將該反應混合物攪拌20min並緩慢添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(177.18mg，1.06毫莫耳)。去除冰浴並在室溫下將該反應攪拌2h。使該反應混合物驟冷至NH4Cl飽和水溶液中並用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。使用5% EtOAc/己烷純化殘餘物，從而得到呈澄清油狀物之標題化合物(275mg，475.33微莫耳，53.67%產率)。M+1=579。
製備91：6-(1-(1-(5-((1-羥基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
在0℃下經7min時期經由注射器以份形式向存於無水四氫呋喃 (7.92mL)中之2-((6-(3-(1-(2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)硫基)丙酸乙酯(926mg，1.58毫莫耳)中添加二異丁基氫化鋁(存於甲苯中之1M，6.33mL，6.33毫莫耳)。在0℃下將該反應混合物攪拌1h。用NH4Cl飽和水溶液使該反應驟冷並轉移至分液漏斗中，用少量水稀釋並用EtOAc(3×)萃取。合併有機層。在有機層中形成乳液。藉助矽藻土過濾有機層並用EtOAc洗滌矽藻土。將濾液經Na2SO4乾燥並濃縮。 使用30% EtOAc/己烷純化殘餘物。獲得呈澄清油狀物之標題化合物(232mg，427.41微莫耳，26.99%產率)。M+1=543。
製備92：6-(1-(1-(5-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
在0℃下向存於無水二氯甲烷(77mL)中之6-(1-(1-(5-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(3g，5.44毫莫耳)添加碳酸氫鈉(2.06g，24.47毫莫耳)，接著經7min時期以4份添加戴斯-馬丁(dess-martin)(2.77g，6.52毫莫耳)。去除冰浴並使該反應混合物升溫直至室溫。在室溫下攪拌1h後，用Na2S2O3飽和水溶液(70mL)使該反應混合物驟冷並攪拌10min。將該混合物用水(50mL)及CH2Cl2(50mL)稀釋並轉移至分液漏斗中。分離有機層並用CH2Cl2(2×)萃取水層。形成乳液。合 併有機層並藉助矽藻土過濾以除去乳液。將濾液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。使用65% EtOAc/己烷純化殘餘物，從而得到標題化合物(2.11g，3.84毫莫耳，70.59%產率)。M+1=550。
實例1：6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® IA、60/40 EtOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min.、225nm將6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.22min且異構物2為5.54min。
實例2：6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® IA、60/40 EtOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異 構物1滯留時間為3.22min且異構物2為4.71min。
實例3：6-(1-(1-(5-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1之分離
使用45% MeOH(w/0.2%異丙基胺)：55% CO2於Lux 5μ直鏈澱粉上-2,5mL/min、290nm將化合物6-(1-(1-(5-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(960mg，2.3毫莫耳)拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.6min且異構物2為3.7min。
實例4：6-{1-[1-(5-甲烷亞磺醯基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮異構物4之分離
藉由2次依序手性層析操作自異構物混合物分離6-{1-[1-(5-甲烷亞磺醯基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮異構物4。在Chiralpak® AD-H(3×25cm，5um，60/40乙醇/乙腈，30mL/min)上純化，得到2個流分。第一溶析流分含有3種異構物，包括異構物4。然後在Chiralpak® AS-H(3×25cm，5um，60/40乙醇/乙腈，25mL/min)上分離此3種異構物之混合物。在用含有0.2%異丙基 胺之60/40乙醇/乙腈溶析且1.0mL/min之Chiralpak® AS-H管柱(4.6×150mm)上異構物4(最後一種溶析異構物)具有6.06分鐘之滯留時間。LCMS(低)rt=1.804min，M+1=385.0。
實例5：6-[1-[1-[5-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralcel® OD-H、40%甲醇/CO2、5ml/min、225nm將化合物6-[1-[1-[5-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立體異構物，r.t.(異構物2)=4.22min。
實例6及7：6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1及異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、40%ACN/60%MeOH、0.6mL/min.、250nm分離6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之兩種活性非鏡像異構物。異構物1滯留時間為7.6min且異構物2為10.6min。
實例8：6-[1-[1-(6-甲基嗒-3-基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑- 2-酮異構物2之分離
使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、40% CAN/60% EtOH並用0.2% IPAm、0.6mL/min.、250nm將外消旋6-[1-[1-(6-甲基嗒-3-基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物藉由手性層析。異構物1滯留時間為6.0min且異構物2為11.0min。
實例9：6-[1-[1-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、3/2 EtOH/CAN 0.2% IPAm、1mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[1-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.26min且異構物2為4.29min。
實例10：6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H、30% MeOH/CO2、5mL/min.、225nm將化合物6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]- 3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.21min且異構物2為2.75min。
實例11：6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、50% ACN/50% MeOH、0.6mL/min.、280nm將外消旋6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為8.1min且異構物2為14.7mi。
實例12：6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1
在90℃下將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(300mg，0.7毫莫耳)及三氟乙酸(5mL)之混合物加熱3h。將該混合物濃縮至乾燥。添加四氫呋喃(5mL)及28%氫氧化銨(3mL)，並攪拌30min。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，24g，溶析20% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化該材料，從而產生6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(136mg,50%)。LCMS(+)408.0。
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H 4.6×150mm、95/5 MeOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min.、225nm將6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為4.9min且異構物2為7.1min。
實例13：6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD、8×40.5cm、40%EtOH/10%IPA/50%ACN、450mL/min.、260nm分離6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之兩種鏡像異構物。異構物1滯留時間為8.3min.(492mg,49%)且異構物2為18.2min.(468mg,47%)。
實例14：6-[1-[1-[5-(2-羥乙基胺基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AS-H、2.1×15cm、40% MeOH(0.2% IPAm)/CO2、70mL/min.、225nm分離6-[1-[1-[5-(2-羥乙基胺基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之兩種鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.2min.(110mg,25%)，質譜(m/z)：382 (M+1)。異構物2為4.5min.(137mg,31%)，質譜(m/z)：382(M+1)。
實例15：6-[1-[1-[5-[2-羥乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、3×25cm、80% EtOH/20%ACN、22mL/min.、225nm分離6-[1-[1-[5-[2-羥乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之兩種鏡像異構物。異構物1滯留時間為11.3min.(53mg,28%)，呈淺黃色固體，且異構物2為15.6min.(52mg,27%)，呈淺黃色固體。
實例16：6-(1-{1-[6-(2-羥基-乙基硫基)-嗒-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析(Chiralpak® AD(20uM)、8×40.5cm、9：1乙醇：乙腈、450mL/min)將化合物6-(1-{1-[6-(2-羥基-乙基硫基)-嗒-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。獲得呈白色固體狀之異構物2。在Chiralpak® AD-H 4.6×150mm管柱上用9：1乙醇：乙腈、0.6mL/min溶析，滯留時間為8.31min。LCMS(低)rt=0.980min，M+1 400.0。
實例17：6-[1-[1-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H、35% iPrOH/CO2、5mL/min.、225nm將6-[1-[1-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為1.77min且異構物2為2.36min。
實例18及19：6-(1-(1-(5-((1-羥基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1及2之分離
使用Chiralpak® AD-H、3/2 MeOH/ACN 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm將化合物6-(1-(1-(5-((1-羥基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.3min，異構物2為4.1min，異構物3為6.4min，且異構物4為19.1min。
製備93：6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-乙烯基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
在室溫下在Ar氣體下向乙烯基溴化鎂(存於THF中之1M，1.66mL，1.66毫莫耳)中添加二氯化鋅(17.53mg，127.33微莫耳)。在室溫下將該反應混合物攪拌1h，且然後使溫度降至0℃，且經2min時期緩慢添加6-(1-(1-(5-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(700mg，1.27毫莫耳)存於無水四氫呋喃(1.7mL)中之溶液中。5min後，在室溫下用NH4Cl飽和水溶液使該反應混合物驟冷並攪拌5min。將該混合物轉移至分液漏斗中並用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。使用35% EtOAc/己烷純化殘餘物。獲得標題化合物(323mg，558.99微莫耳，43.90%產率)。M+1=578。
製備94：6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-乙烯基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
向6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-乙烯基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮 (320mg，553.8微莫耳)存於無水乙腈(11mL)中之溶液中添加Bu4NF(1M THF，1.7mL，1.7毫莫耳)。將反應混合物回流過夜。將該反應混合物用EtOAc(3×)稀釋，藉助矽藻土過濾，並濃縮濾液。使用65% EtOAc/己烷純化殘餘物，從而得到標題化合物(76mg，169.8微莫耳，30.66%產率)。M+1=448。
實例20：6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-乙烯基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1之分離
使用Chiralcel® OJ-H、40% MeOH/CO2、5ml/min、225nm拆外消旋6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-乙烯基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮將分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.5min且異構物2為4.0min。
製備95：6-(1-(1-(5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
向壓力小瓶中裝填6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.55g，2.7毫 莫耳)、3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(496.6mg，4.0毫莫耳)及碳酸銫(2.8g，8.6毫莫耳)。向小瓶中添加二甲基甲醯胺(4.5mL)並在Ar氣體下將該混合物攪拌5min。然後向小瓶中添加1,1’-二-2-萘酚(153.4mg，535.8微莫耳)及溴化銅(I)(76.9mg，535.8微莫耳)。使氬氣體鼓泡穿過小瓶並持續4min。將小瓶密封並在85℃下加熱過夜。用THF稀釋該反應混合物並過濾。將濾液濃縮成深色油狀物。使用40% EtOAc/己烷純化油狀物，從而得到標題化合物(685mg，1.3毫莫耳，48%產率)。M+1=538。
實例21：6-(1-(1-(5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1之分離
使用Chiralcel® OJ-H、40%MeOH/CO2、5ml/min、225nm將外消旋6-(1-(1-(5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.5min且異構物2滯留時間為4.6min。
製備96：6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
標題化合物基本上係藉由製備74之方法使用3-甲氧基-氮雜環丁烷鹽酸鹽作為起始材料來製備。M+1=538。
實例22：6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物2之分離
使用Chiralpak® IA、3/2 EtOH/CAN 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm將化合物6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為4.1min且異構物2為5.9min。
製備97：6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
標題化合物基本上係藉由製備74之方法使用3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽作為起始材料來製備。M+1=552。
實例23：6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物2之分離
使用Chiralpak® IA、3/2 EtOH/CAN 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm將化合物6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為4.0min且異構物2為4.8min。
製備98：3-甲氧基甲基-6-[1-(1-嗒-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
在室溫下在1atm之氫下將6-{1-[1-(6-氯-嗒-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(250mg，0.62毫莫耳)及10% Pd/C(250mg)存於甲醇(6mL)、四氫呋喃(6mL)及三乙胺(1mL)中之混合物攪拌30分鐘。將觸媒過濾掉並濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水、0.1N鹽酸及氯化鈉飽和水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在24g矽膠(存於己烷中之15%至60%乙酸乙酯，65mL/min)上純化，得到156mg呈澄清油狀物之3-(甲氧基甲基)- 6-[1-(1-嗒-3-基吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低)rt=2.03min，M+1=368.0。
實例24：6-[1-(1-嗒-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析將化合物6-[1-(1-嗒-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。Chiralpak® AD 8×40.5cm，40%乙腈/60%甲醇，450mL/min。在Chiralpak® AD-H 4.6×150mm管柱上用40%乙腈/60%甲醇、0.6mL/min溶析，異構物2具有14.3min之滯留時間。LCMS(低)rt=1.807min，M+1=324.0。
製備99：3-甲氧基甲基-6-(1-{1-[5-(2-側氧基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
向經火焰乾燥之小瓶中裝填叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(54mg，0.06毫莫耳)、2-(二環己基膦基)-2’-甲基聯苯(52mg，0.12毫莫耳)及四氫呋喃(2mL)。將小瓶用氬沖洗約2分鐘，並於加熱組中加熱至約45℃並持續約20分鐘。向分離經火焰乾燥之小瓶中裝填6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(530mg，1.19毫莫耳)、磷酸鉀(631mg，2.98毫莫耳)及丙酮(5mL)並用沖洗氬5分鐘。將觸媒溶液添加至此混合物中並於加熱組中加熱至70 ℃。當未保留任何起始材料時，將該混合物冷卻至室溫。於水與四氫呋喃之間分配該混合物。將有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而得到深橙色油狀物。在40g矽膠(存於己烷中之0%至40%乙酸乙酯，65mL/min)上純化，從而得到158mg呈淺黃色膠之6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低)rt=2.255min，M+1=423.2。
製備100：6-(1-{1-[5-(2-側氧基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
在氮下將6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(150mg，0.36毫莫耳)存於三氟乙酸(8mL)中之溶液煮沸過夜。將該混合物濃縮，溶解於四氫呋喃(6mL)及30%氫氧化銨(0.75mL)中並在室溫下攪拌約30分鐘。添加矽膠(約12g)並去除溶劑。在40g矽膠(存於二氯甲烷中之0%至6%甲醇，65mL/min)上純化，得到100mg呈白色泡沫之6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低)rt=2.016分鐘，M+1=379.2。
製備100a：6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析在Chiralpak® AD-H管柱(3×25cm，5um，具有0.2%異丙胺之9：1甲醇：乙腈，40mL/min)上將化合物6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮分離成其異構物。在Chiralpak® AD-H 4.6×150mm管柱上用具有0.2%異丙胺之9：1甲醇：乙腈以1.0mL/min溶析，異構物2具有6.065min之滯留時間。LCMS(低)rt=2.058min，M+1=379.0。
製備101：6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將硼氫化鈉(0.011g,0.27mmol)添加至6-[(1S)-1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2(0.104g,0.27mmol)存於甲醇(3mL)及四氫呋喃(1mL)中之溶液中。在攪拌約25分鐘後，用飽和氯化銨使該反應驟冷並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在40g矽膠上用存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯溶析純化，得到85mg呈白色固體之6-[1-[1-[5-(2-羥基丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低)rt=1.956min，M+1=381.0。
實例25：6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙 基)-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
在2.0×25cm Lux Amylose-2,5微米管柱上用存於二氧化碳中之25%乙醇以70mL/min溶析，將化合物6-(1-{1-[5-(2-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮分離成其異構物。在Lux Amylose-2管柱上用存於二氧化碳中之25%乙醇、5mL/min溶析，異構物2具有4.93min之滯留時間。LCMS(QC_T0)rt=1.492min，M+1=381.0。
製備102：5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-氟-吡啶之合成
向5-溴-2-氟-吡啶(4.0g，22.5mmol，1當量)及四氫吡喃-4-酮(2.28g，22.5mmol，1當量)存於1,4-二噁烷(26ml)中之溶液中添加對甲苯磺醯基醯肼(4.32g，22.5mmol，1當量)，2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(442mg，900umol，0.04當量)，叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(309mg，337umol，0.015當量)及第三丁氧化鋰(4.14g，51.75mmol，2.3當量)。在110℃下將該混合物加熱過夜後，將其冷卻至室溫，藉助矽藻土過濾，並用二氯甲烷洗滌經過濾固體。將濾液濃縮成油狀物並藉由二氧化矽層析用存於二氯甲烷中之0%至10%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到呈油狀物之5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-氟-吡啶(838mg,4.63mmol,21%)。LCMS(低pH)：180，M+H，r.t.=1.53min。
製備103：6-[1-[1-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(680mg，2.35mmol，1當量)存於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)中之溶液中添加第三丁氧化鋰(285mg，3.53mmol，1.5當量)。將該混合物攪拌15分鐘，然後添加5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-氟-吡啶(631mg，3.53mmol，1.5當量)存於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)中之之溶液。在微波反應器中在180℃下將此混合物加熱2小時，然後冷卻至室溫並在乙酸乙酯與水之間分配。在用乙酸乙酯(3×)萃取水層後，將合併之萃取物用水、鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將此過濾並將濾液濃縮成油狀物，藉由二氧化矽層析用存於二氯甲烷中之0%至10%乙酸乙酯溶析來進行純化，從而得到呈泡沫之6-[1-[1-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(286mg,0.64mmol,27%)。LCMS(低pH)：449，M+H，r.t.=2.59min。
製備104：3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-[1-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(280mg，624umol，1當量)存於乙酸乙酯(30ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(195mg)。連接充氫氣球並在室溫下將該混合物攪拌20小時。藉助矽藻土過濾器過濾該混合物並用乙酸乙酯洗滌經過濾固體。濃縮濾液，從而產生呈固體之3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(260mg,0.58mmol,93%)。LCMS(低pH)：451，M+H，r.t.=2.44min。
實例26：6-[1-[1-(5-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H、40%甲醇/CO2、5ml/min、225nm將化合物6-[1-[1-(5-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立體異構物，(異構物1)=2.71min。
製備105：2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛之合成
向6-溴-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(9.91g，43mmol，1當量)存於四氫呋喃(100ml)中之經冷卻(-78℃)溶液中添加甲基溴化鎂(3M，存於二乙醚中)(16.51ml，49.5mmol，1.15當量)。30分鐘後，以維持內部溫度低於-50℃之速率添加四氫呋喃(200ml)。將該混合物冷卻至-78℃並逐滴添加第三丁基鋰(1.7M，存於戊烷中)(96.2ml，163.6mmol， 3.8當量)。添加N,N-二甲基甲醯胺(19.98ml，258mmol，6當量)，且將該混合物自冷卻浴去除並攪拌2小時。用水稀釋該混合物並用1N HCl將水層調節至pH 3。用乙酸乙酯(5×)萃取水層並將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮成固體。使粗固體成漿並於1：1二乙醚/己烷中攪拌30分鐘，然後過濾並乾燥，從而得到呈固體之2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(7.37g,41.1mmol,95%)。LCMS(低pH)：r.t.=1.32min。
製備106：2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛之合成
將氫化鈉(2.44g，61.1mmol，1.5當量)添加至2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(7.3g，40.74mmol，1當量)存於N,N-二甲基甲醯胺(125ml)中之經冷卻(0℃)溶液中。將該混合物攪拌20分鐘並逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(9.39ml，52.9mmol，1.3當量)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，用氯化銨飽和水溶液驟冷並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水(5×)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮成油狀物。藉由二氧化矽層析用存於己烷中之0%至20%乙酸乙酯溶析來對其進行純化，從而產生呈固體之2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(9.5g,30.7mmol,75%)。LCMS(低pH)：r.t.=2.52min。
製備107：6-[羥基-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向在-78℃下冷卻之1-四氫吡喃-2-基吡唑(762mg，5mmol，1當量)存於四氫呋喃(35ml)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，存於己烷中)(2.2ml，5.5mmol，1.1當量)。使該混合物升溫至0℃並持續10分鐘，且然後升溫至室溫並持續10分鐘。將其冷卻至-78℃並添加2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(1.55g，5mmol，1當量)存於四氫呋喃(7ml)中之溶液。在-78℃下將該混合物攪拌1小時，用氯化銨飽和水溶液驟冷，並用乙酸乙酯萃取。將萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮成油狀物，藉由二氧化矽層析用存於己烷中之0%至45%乙酸乙酯溶析來進行純化，從而提供作為非鏡像異構物之混合物之6-[羥基-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.99g,4.31mmol,86%)。LCMS(低pH)：r.t.=2.27min。
製備108：6-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-羰基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將氧化錳(IV)(2.17g，21.23mmol，5當量)添加至6-[羥基-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻 唑-2-酮(1.96g，4.25mmol，1當量)存於氯仿(20ml)中之溶液中，並在75℃下將該混合物加熱90分鐘。將該混合物冷卻，藉助矽藻土過濾，並濃縮濾液，從而得到6-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-羰基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2g,4.25mmol,100%)。LCMS(低pH)：376，M-THP+H，r.t.=2.82min。
製備109：6-[1-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)乙烯基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向(甲基)三苯基溴化鏻(515mg，1.44mmol，1.3當量)存於四氫呋喃(15ml)中之經冷卻(-78℃)懸浮液中添加1M雙(三甲基矽基)醯胺鋰(存於四氫呋喃中之溶液)(1.44ml，1.44mmol，1.3當量)，並使該混合物升溫至0℃並持續30分鐘。逐滴添加6-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-羰基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(510mg，1.11mmol，1當量)存於四氫呋喃(15ml)中之溶液並在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該溶液用氯化銨飽和水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取(2×)。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮成油狀物，藉由二氧化矽層析用存於己烷中之0%至35%乙酸乙酯溶析來進行純化，從而產生6-[1-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)乙烯基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(420mg,0.92mmol,83%)。LCMS(低pH)：373，M-THP+H，r.t.=2.86min。
製備110：6-[1-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)乙烯基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(420mg，917umol，1當量)存於乙醇(10ml)中之溶液中添加10% Pd/C(150mg)。連接充氫氣球並在室溫下將該混合物攪拌1小時。藉助矽藻土過濾該混合物並濃縮濾液，從而提供6-[1-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(401mg,0.87mmol,95%)。LCMS(低pH)：r.t.=1.33min。
製備111：6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-(1-四氫吡喃-2-基吡唑-3-基)乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(8.6g，18.71mmol，1當量)存於二氯甲烷(250ml)中之溶液中添加三氟乙酸(250ml)，並將該混合物攪拌2小時。蒸發該混合物，並將殘餘物溶解於四氫呋喃(250ml)中並用濃縮之氫氧化銨水溶液(250ml)處理並在室溫下攪拌過夜。部分濃縮該混合物，並將殘餘物用鹽水稀釋並用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由二氧化矽層析用存於二氯甲烷中之0%至6%甲醇溶析來純化殘餘物，從而提供呈白色泡沫之6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.8g,11.41mmol,61%)。LCMS(低pH)：246，M+H，r.t.=1.54min。
製備112：6-[1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯 并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-[1-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.25g，4.99mmol，1當量)存於二氯甲烷(55ml)中之溶液中添加三氟乙酸(55ml)並在室溫下將該混合物攪拌4小時。將該混合物濃縮成油狀物，在二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間進行分配。用二氯甲烷萃取水層，並將合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮成油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中，用1N NaOH水溶液(25ml)處理，並攪拌1小時。用1N HCl將該混合物調節至pH 5，並用二氯甲烷萃取水層。將合併之萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮成油狀物。藉由二氧化矽層析用存於己烷中之30%至70%乙酸乙酯溶析來純化產物，從而得到呈泡沫之6-[1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.49g,4.07mmol,81%)。LCMS(低pH)：367，M+H，r.t.=1.85min。
實例27：6-[(S)-1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、100% 3A ETOH、0.60 ml/min、280nm將化合物6-[1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物，(異構物2(S異構物))=18.2min。
製備113：6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向具有經鐵氟龍(teflon)塗覆攪拌棒之95mL帕爾高壓釜(Parr autoclave)中添加6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(500mg,1.1mmol)、鈀黑(300mg)、CDCl3(7ml)及三乙胺(210μl)。將容器密封並用80psig之D2加壓並在80℃下攪動過夜。過濾該混合物，用CDCl3沖洗並濃縮至乾燥。藉由急驟層析(矽膠，24g，溶析己烷至50% EtOAc/己烷)純化該混合物，從而產生6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(273mg；66%)。LCMS(+)368.2。
實例28：6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H4.6×150mm、9/1 MeOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min.、225nm將化合物6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。 異構物1滯留時間為3.3min且異構物2為5.1min。
製備114：6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯之合成
在100℃下將6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(0.62g，1.5毫莫耳)及三氟乙酸(5mL；66毫莫耳)加熱5.5h。將該混合物濃縮至乾燥。添加四氫呋喃(5mL)及28%氫氧化銨(3mL；22毫莫耳)並攪拌0.5h。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而產生6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(0.44g,79%)。材料未經純化即用於下一步驟中。LCMS(+)381.0。
實例29：6-[1-[1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之合成
向6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(440mg，1.2毫莫耳)及四氫呋喃(10mL)之混合物中添加存於醚(2.3mL,7mmol)中之3.0M溶液甲基溴化鎂。形成固體，且添加更多四氫呋喃(5mL)以輔助攪拌。2h後，LCMS顯示保留大約25% 起始材料。添加存於醚中之額外甲基溴化鎂(3M,1.2mL,3.5mmol)並攪拌1h。用飽和NH4Cl使該反應驟冷。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，24g，溶析30%至80% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得6-[1-[1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.33g,75%)。LCMS(+)381.2。
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H、4.6×150mm、40% MeOH/CO2、5mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為1.5min且異構物2為2.0min。
製備115：6-[1-[1-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將2-甲基-3-丁烯-2-醇(43.07g,52.42mL,500mmol)存於THF(250mL)中之溶液冷卻至5℃。在5℃下經3h添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(1.07kg,1.20L,600mmol)。攪拌16h同時升溫至23℃。在23℃下添加1M氫氧化鈉水溶液(629.37mL,629.37mmol)，並攪拌30min。然後在23℃下添加6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(70g,143mmol)，並攪拌30min。最後添加(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II)(2.98g,3.58mol)，並在75℃下將該混合物攪拌3h。添加二氯甲烷(1L)並分離水相，並用更多二氯甲烷(3×500 mL)洗滌此水相。然後緩慢添加1M鹽酸水溶液(大約230mL)直至pH 8為止。用EtOAc(2×300mL)洗滌該溶液，經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發。藉由矽膠層析(EtOAc/二氯甲烷/己烷50：25：25至EtOAc/二氯甲烷/己烷60：20：20)純化殘餘物，從而提供標題化合物呈泡沫之(30.8g,52%)。M+1=409。
實例30：6-[(1S)-1-[1-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Celullose Lux 2、25% EtOH/n-己烷(0.2% DMEA)、300mL/min、254nm及Chiralcel® OJ-H、35% MeOH(0.2% DMEA)/CO2、65mL/min.、260nm將外消旋6-[1-[1-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(11.2g)拆分成其鏡像異構物。(異構物1滯留時間為2.27min且異構物2為2.77min)，從而提供呈白色固體之期望化合物(5.07g,ee98%)。
製備116：6-[1-[1-[5-(3-四氫吡喃-2-基氧基丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-[1-(5-羥基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(500mg，1.1毫莫耳)、乙腈(4mL)及碳酸鉀(442mg，3.20毫莫耳)之混合物中添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(595mg，2.7毫莫耳)。在70℃下將該混合物加熱3天。在EtOAc與水之間分配該混合物，並用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。
實例31：6-[1-[1-[5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® IA、4.6×150mm、3/2 EtOH/CAN 0.2 IPAm、1mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[1-[5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.25min且異構物2為7.94min。
製備117：6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲酸甲酯異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、40/60 ACN/EtOH、0.6mL/min.、280nm將外消旋6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲酸甲酯拆分成其 鏡像異構物。異構物1滯留時間為6.5min且異構物2為7.7min。異構物2進入下一步驟中。
實例32：6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲醯胺異構物1之合成
在70℃下將6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲酸乙酯(異構物2)(0.89g,2.0毫莫耳)及三氟乙酸(20mL)之混合物加熱過夜。將該混合物濃縮至乾燥，並添加四氫呋喃(20mL)及28%氫氧化銨(15mL)，並在室溫下攪拌3h。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(3×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由反相層析(150g C18 RediSepRf Gold®，25%至75%存於乙腈中之0.1%甲酸/存於水中之0.1%甲酸，60mL/min)純化該材料。將在濃縮流分後所獲得之固體與EtOH一起研磨並乾燥。LCMS(+)367.0，使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、9/1 MeOH/ACN 0.2% IPAm、1.0mL/min.、225nm之手性分析。異構物1滯留時間為4.8min。
製備118：1-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-醇之合成
向經火焰乾燥之1L圓底燒瓶中裝填5-溴-2-氟吡啶(10g,56.8mmol)及二乙醚(200mL)。在氮氣氛下用乾冰/丙酮將此混合物冷卻至-78℃。向此乳白色懸浮液中逐滴添加正丁基鋰溶液(25mL之2.5M，62.5mmol)。在此溫度下攪拌1hr，然後緩慢添加2,2-二甲基環氧 乙烷(10.1mL,113.6mmol)並去除冰浴。2hr後用水使該反應驟冷，並用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。經由矽膠(330g，存於己烷中之50% EtOAc)純化此殘餘物，從而得到呈黃色棕色油狀物之1-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-醇(4g,41%)。MS=170(M+1)。
實例33：6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之合成
將6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.2g,4.89mmol)溶解於二甲基甲醯胺(14mL)中並將第三丁氧化鋰(17.2g,19.57mmol)添加至此溶液中，並在室溫下在氮氣氛下攪拌10min。將1-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-醇(4g,23.7mmol)添加至此混合物中，並加熱至回流該持續18hr。將該反應冷卻至室溫並在乙酸乙酯與氯化銨飽和水溶液之間分配。用乙酸乙酯萃取水層並用硫酸鎂乾燥合併之有機物。過濾有機物並蒸發液體。用矽膠(40g，存於己烷中之50% EtOAc)純化所得殘餘物，從而得到呈澄清濃油狀物之6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.89g,97%)。M+1=395。
藉由手性層析使用Lux Amylose-2、30% MeOH/CO2、5mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.44min且異構物2為2.92min。
實例34：6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽異構物1之合成
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H、21×250mm、80% 70%CO2/30%MeOH(W/0.2% IPAm)、70mL/min.、225nm分離6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之兩種鏡像異構物。異構物1滯留時間為6.0min.(74.61mg,20%)，呈白色固體，且異構物2為7.3min.(80.8mg,20%)，呈白色固體。
HCl鹽製備：單獨地，將經分離異構物轉移至經DCM配衡之瓶子中並在真空下濃縮成白色固體(假設100%轉移)。溶解於MeOH(3mL)及DCM(2mL)中，且然後澄清並用存於Et2O中之1.0M HCl(Aldrich)處理。使該溶液渦旋幾分鐘，然後濃縮，添加Et2O(5mL)並再次濃縮，置於高度真空下1小時，從而提供呈白色固體之6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽(異構物1)之HCl鹽(80.1mg,20%)及呈白色固體之異構物2(80mg,20%)之HCl鹽。
實例35：6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽異構物1之合成
藉由手性層析使用Chiralcel® OJ-H、21×250mm、60%CO2/40%MeOH、70mL/min.、225nm分離6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之兩種鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.6min.(80.1mg)，呈白色固體，且異構物2為5.8min.(79.8mg)，呈白色固體。
單獨地，將分離異構物轉移至經DCM配衡之瓶子中，並在真空下濃縮成白色固體(假設100%轉移)。溶解於MeOH(3mL)及DCM(2mL)中，且然後澄清並用存於Et2O中之1.0M HCl(Aldrich)處理。使該溶液渦旋幾分鐘，然後濃縮，添加Et2O(5mL)並再次濃縮，置於高度真空下1小時，從而提供呈白色固體之6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽(83.3mg,15%)(異構物1)之HCl鹽，質譜(m/z)：404(M+1)，及異構物2(83.5mg,15%)之HCl鹽，質譜(m/z)：404(M+1)。
實例36：2-[[6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈異構物2之分離
藉由手性層析使用Chiralpak®、3×25cm、20%ACN/80%MeOH、30mL/min.、225nm分離2-[[6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基) 乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈之兩種鏡像異構物。異構物1滯留時間為9.1min.(104mg,30%)，呈白色固體。質譜(m/z)：378(M+1)。且異構物2為14.6min.(101mg,30%)，呈白色固體。質譜(m/z)：378(M+1)。
製備119：2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯之合成
向2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸(2.87mmol,504mg)存於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加6-[(1S)-1-[1-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.6mmol,1.0g)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.88mmol,552mg)、4-DMAP(0.53mmol,65mg)及TEA(5.5mmol,0.77mL)並在室溫下攪拌18h。將該混合物與DCM(100mL)及水(50mL)一起傾倒至分液漏斗中。用水(50mL)、然後鹽水(50mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(80g，二氧化矽)並用EtOAc/己烷2：8至100% EtOAc之梯度溶析來純化，從而得到呈白色泡沫之標題中間物(1.1g,78%)。質譜(m/z)質譜：540(M+1)。
實例37：2-胺基乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯鹽酸鹽之合成
將2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯(0.834mmol,450mg)存於乙酸乙酯(9mL)中之溶液添加至鹽酸(存於1,4-二噁烷中之4M，2.5mmol，0.63mL)中，並使得攪拌過夜。過濾，用EtOAc洗滌並於真空烘箱中乾燥，從而提供呈白色固體之標題化合物(221mg,56%)。質譜(m/z)：440(M+1)。
製備120：6-[(1S)-1-[1-[5-(2-溴乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[(1S)-1-[1-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.523mmol,200mg)存於DCM(15mL)中之漿液中添加四溴化碳(0.829mmol,275mg)及三苯基膦(0.629mmol,165mg)。在室溫下攪拌3hr，然後將該混合物與DCM(100mL)及水(50mL)一起傾倒至分液漏斗中。用水(2×)、然後鹽水(1×)洗滌有機層，並經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(80g二氧化矽)並用EtOAc/己烷(2：8)至100% EtOAc梯度溶析來純化，從而得到呈澄清油狀物之標題中間物(100mg,43%)。質譜(m/z)：447(M+1)。
實例38：6-[(1S)-1-[1-[5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽之合成
向6-[(1S)-1-[1-[5-(2-溴乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.853mmol,380mg)存於1,4-二噁烷(8mL)中之漿液中添加碳酸鉀(2.53mmol,350mg)及嗎啉(2.5mmol,0.22mL)。加熱至70℃同時攪拌4小時。與EtOAc(100mL)及水(50mL)一起傾倒至分液漏斗中。用水(50mL)、然後鹽水(50mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(120g二氧化矽)並用存於MeOH中之DCM/7M NH3(98：2)至(90：10)之梯度溶析來純化，從而提供呈白色固體之標題化合物之游離鹼(240mg,62%)。藉由溶解於DCM(2mL)中、添加存於二乙醚中之1.1當量1M HCl、並濃縮來製備HCl鹽，從而提供標題化合物(242mg,58%)。質譜(m/z)：452(M+1)。
製備121：6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在23℃下經30分鐘將甲基溴化鎂(3.2M，存於MeTHF中)(1.57L,5.02mol)逐滴添加至6-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-羰基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(650g,1.62mol)存於THF(6.50L)中之黃色懸浮液中，變成深 綠色混合物並使內部溫度增加至43℃。攪拌1h，同時冷卻至23℃。將該混合物冷卻至15℃，並經30min藉由添加異丙基醇(3.25L,42.51mol)使該反應驟冷(反應混合物之顏色變成橙色且內部溫度升高至45℃)。再次冷卻至20℃並添加氯化銨飽和水溶液(3L)及EtOAc(3L)。用水(3L)洗滌有機層並蒸發溶劑。
將粗殘餘物懸浮於THF(3.4L)及異丙醇(1.7L)中並冷卻至10℃。經20分鐘逐滴添加硫酸98%(105.58mL,1.94mol)(內部溫度升高至30℃)。在50℃下將該混合物攪拌30分鐘。再次冷卻至10℃並添加水(3L)及甲基第三丁基醚(2.5L)。用水(1L)、碳酸鈉飽和水溶液(1L)及鹽水(1L)洗滌有機層。蒸發溶劑，從而提供呈黃色固體之期望化合物(592g,92%)。M+1=400。
製備122：之合成6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將碳載鉑(5%，經硫化)(31.46g,159.67mmol)存於乙酸乙酯(157mL)中之漿液添加至6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(314.63g,788mmol)存於DMF(470mL)及乙酸乙酯(2.05L)中之溶液中。在氫氣氛下(60psi)在60℃下將該混合物攪拌60h。冷卻後，藉助矽藻土墊過濾，並用DMF：EtOAc(1：20)洗滌濾餅。用水(2×1.0L)洗滌濾液並用EtOAc(1.0L)再次萃取水層。合併有機層並用鹽水(3×1.0L)洗滌。經硫酸鎂乾燥並蒸發，從而提供期望材料(237.1g,75%)。M+1=402。
製備123：6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將碳酸鉀(764.40g,5.48mol)添加至6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(764.4g,895.29mmol)存於DMF(3.8L)中之溶液中，並攪拌10分鐘。經20min添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(235.68g,250.62mL,1.34mol)，且然後在23℃下將該混合物攪拌16h。添加額外2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(39.28g,41.77mL,223.82mmol)，並攪拌24h。添加甲基第三丁基醚(5L)及水(3L)，攪拌5min並使該混合物沉降。取得上層並蒸發溶劑。藉由矽膠塞(100%二氯甲烷)純化粗產物，從而得到呈橙色油狀物之期望化合物(450g,45%)。M+1=532。
製備124：6-[1-[1-(5-羥基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在23℃下攪拌6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(535g,1.01mol)存於2-甲基四氫呋喃(4L)中之懸浮液。逐份添加雙(頻哪醇)二硼(281.15g,1.11mol)及乙酸鉀(296.34g,3.02mol)。在氮氣氛下攪拌該混合物並添加(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II)(25.16g,30.19mmol)。然後 在80℃下將該反應攪拌4h。冷卻該混合物，添加水(2L)，並丟棄下部水相。將氫氧化鈉(2.62kg,2.52mol)添加至有機相(現內部大約30℃)中，並攪拌10min。然後經30min於20mL份中添加過氧化氫(205.62mL,228.24g,2.01mol)，並將整個混合物攪拌30min並使其靜置。分離有機層並用硫代硫酸鈉溶液(0.5L)及10%檸檬酸水溶液(1L)洗滌。蒸發有機層，從而得到固體粗物質。藉由矽膠塞(100%己烷然後存於己烷中之30% EtOAc)純化，從而提供呈白色固體之期望化合物(400g,74%)。M+1=469。
製備125：6-[1-[1-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將碳酸銫(725.82g,2.23mol)及2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃(183.37g，167.01mL，1.50當量)添加至6-[1-[1-(5-羥基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(400g,742.56mmol)存於乙腈(2L)中之溶液中。在90℃下將該混合物攪拌3h。冷卻該反應並添加環己烷(4L)及水(4L)並分離各相。用水層再次萃取環己烷(2.5L)並蒸發合併之有機層，從而提供呈棕色油狀物之期望化合物(420g,81%)。M+1=597。
製備126：6-乙醯基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
經20min以5等份向在-10℃下冷卻之6-乙醯基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(780g,4.04mol)存於DMF(11.7L)中之溶液中添加氫化鈉(193.76g,8.07mol)。在0℃下攪拌20min且然後經15min添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(857.3mL,4.84mol)。在0℃下將該混合物攪拌20min並小心藉由添加氯化銨飽和水溶液(1L)及水(1L)進行驟冷。用EtOAc(5L)萃取該混合物並用更多EtOAc(3×2L)再次萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層並蒸發溶劑，從而得到呈黃色油狀物之期望粗化合物(1kg,77%)。M+1=324。
製備127：6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將1-四氫吡喃-2-基-吡唑(395.2g,2.60mol)存於THF(6.4L)中之溶液冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加正丁基鋰(2.5M，存於己烷中)(0.89L,2.225mol)，並在該溫度下將該混合物攪拌60min。然後經45min逐滴添加6-乙醯基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(400g,1.24mol)存於THF(1.2L)中之溶液，並在-78℃下將整個反應混合物攪拌3h。在-78℃下用異丙醇(0.89L)使該反應驟冷， 並將攪拌16h同時升溫至23℃。然後在23℃下添加硫酸(405mL)，並在80℃下將該混合物攪拌18h。將該反應混合物冷卻至0℃，並緩慢添加2M NaOH水溶液直至pH 11。用EtOAc(2×3L)萃取並用鹽水(2L)及水(2×2L)洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥並蒸發，從而得到粗材料。 使用矽膠層析(存於DCM中之0%至3% MeOH)純化，從而產生呈深色棕色油狀物之期望化合物(382.3g,65%)。M+1=476。
製備128：6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將10%碳載鈀、50% Wet(200g,0.5%W/W)添加至6-(1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(400g,2.41mol)存於EtOAc(3.2L)中之溶液中。將該混合物置於氫氣氛下(20psi)之帕爾反應器中，並在23℃下攪拌16h。藉助矽藻土過濾該混合物，用EtOAc(3×1L)洗滌濾餅並蒸發合併之濾液，從而得到深黃色黏性油狀物。藉由中性氧化鋁層析(存於己烷中之1%至10% EtOAc)純化，從而提供呈固體之期望化合物(95.7g,23%)。M+1=376。
製備129：6-[1-[1-(5-碘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(350g,0.87mol)、2-氟-5-碘吡啶(233.3g,1.05mol)及碳酸銫(642g,1.96mol)合併於THF(1.2L)中。在75℃下將該混合物攪拌16h。蒸發溶劑並將甲苯(5L)添加至殘餘物中。過濾漿液並用甲苯(2×2L)洗滌濾餅。蒸發合併之有機濾液，並使用矽膠層析(存於己烷中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，從而提供呈淺黃色油狀物之期望化合物(337.5g,57%)。M+1=579。
製備130：1-(6-氟-3-吡啶基)戊-4-烯-1-醇之合成
將2-氟-5-甲醯基吡啶(5.70g,45.6mmol)溶解於THF(100mL)中並冷卻至-78℃。經20min經由套管緩慢添加3-丁烯基溴化鎂溶液(100mL,50mmol)。在-78℃下將所得混合物攪拌45min，然後升溫至0℃，並攪拌2h，然後經1h使該混合物升溫至室溫。緩慢添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)並將該混合物傾倒至水(100mL)中。用二乙醚(3×100mL)萃取該混合物併合併有機溶液。用水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機溶液，然後經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析並使用100%己烷在80% EtOAc/己烷之線性梯度作為溶析液來純化原油，從而得到呈澄清無色油狀物之標題化合物(5.16g,62%)。MS[EI+]182.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(m,1H),7.88(dt,1H,J=2.5,8.3),7.09(dd,1H,J=2.8,8.5),5.78(m,1H),5.38(d,1H,J=4.6),4.96(m,1H),4.90(m,1H),4.78(m,1H),2.01(m,2H),1.65(m,2H)。
製備131：[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇之合成
將1-(6-氟-3-吡啶基)戊-4-烯-1-醇(5.14g,28.4mmol)溶解於CH2Cl2(280mL)中並冷卻至0℃，然後用間氯過氧苯甲酸(5.34g,30.9mmol)處理。在0℃下將該溶液攪拌10min，然後升溫至室溫，並攪拌60h。添加額外CH2Cl2並用NaHCO3飽和水溶液(200mL)洗滌有機溶液，然後經MgSO4乾燥有機溶液，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析並使用10% EtOAc/己烷至100% EtOAc之線性梯度作為溶析液來純化粗材料，從而得到呈澄清無色油狀物之標題化合物(3.71g,66%)。MS[EI+]198.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(m,1H),7.92(dt,1H,J=2.8,8.7),7.11(dd,1H,J=2.8,8.6),4.88(m,1H),4.72(dt,1H,J=5.5,12.9),4.06(m,1H),3.44(t,1H,J=5.6),3.39(t,1H,J=5.5)2.26(m,1H),1.95(m,1H),1.70(m,2H)。
製備132：6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯之合成
將6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸酯(23.8g.62.6mmol)溶解於二甲基甲醯胺(350mL)中並冷卻至0℃。以份形式添加氫化鈉(3.75g,93.8mmol)，然後30分鐘後逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(14.4mL,81.3mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時，然後用飽和氯化鈉、鹽水及乙酸乙酯稀釋。用乙 酸乙酯將水溶液萃取兩次，然後經硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾並蒸發。使用自己烷至20%乙酸乙酯/己烷之梯度對該混合物進行層析，從而得到6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(15.7g,30.7mmol,49%)。 LCMS(低)rt=1.67min.，M+1=511。
製備133：6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(15.8g,30.9mmol)溶解於四氫呋喃(235mL)中，並在室溫下添加硼氫化鋰(2.02mg,92.8mmol)。將該混合物加熱至55℃並持續4小時。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(14.5g,28.5mmol,92%)。LCMS(低)rt=1.45min.，M+1=483。
製備134：6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛之合成
將6-[1-[1-[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(14.5g,28.5mmol)溶解於氯仿(300mL)中，並添加二氧化錳(24.8g,285mmol)。將該混合物加熱至回流並持續3小時，然後冷卻至室溫並藉助矽藻土過濾。蒸發濾液，從而得到呈淺黃色油狀物之6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(14.1g,28.5mmol,100%)。LCMS(低)rt=1.58min.，M+1=481。
製備135：6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
溶解6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(14.1g,28.5mmol)存於四氫呋喃(140mL)中並將該混合物冷卻至0℃。緩慢添加甲基溴化鎂(19mL，56.9mmol，存於二乙醚中之3M)，並將該混合物升溫至室溫並持續1小時。用飽和氯化銨稀釋該混合物並用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發該溶液。使用自己烷至70%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈黃色固體之 6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(9.3g,17.4mmol,61%)。LCMS(低)rt=1.52min.，M+1=497。
製備136：2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯之合成
將6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.98g,5.6mmol)溶解於四氫呋喃(56mL)中，並將該混合物冷卻至0℃。添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(6.7mL，6.7mmol，存於四氫呋喃中之1M溶液)，並將該混合物升溫至室溫並持續1小時。將該混合物冷卻至0℃，並添加溴乙酸乙酯(1.55mL,14mmol)，然後使該混合物達到室溫過夜。用飽和氯化銨稀釋該混合物並用乙酸乙酯將該混合物萃取三次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之40%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈淺黃色油狀物之2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(1.55g,2.6mmol,46%)。LCMS(低)rt=1.67min.，M+1=583.
製備137：6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(1.54g,2.6mmol)溶解於四氫呋喃(33mL)中，並在室溫下添加硼氫化鋰(173mg,7.9mmol)。將該混合物加熱至50℃並持續4小時。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發，從而得到呈澄清油狀物之6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.31g,2.4mmol,92%)。LCMS(低)rt=1.52min.，M+1=541。
製備138：2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸之合成
溶解乙基2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸酯(4.2g,7.2mmol)存於四氫呋喃(69mL)中並添加鋰氫氧化物(3g,72.1mmoL) 及水(16mL)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。用1N氫氧化鈉使該溶液呈鹼性並用二乙醚萃取。用1N鹽酸使該水溶液呈酸性並用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，然後過濾並蒸發，從而得到呈白色固體之2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(4.3g,7.8mmol,108%)。LCMS(低)rt=1.49min.，M+1=455。
製備139：N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙醯胺之合成
將2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(1.8g,3.3mmol)溶解於二氯甲烷(12mL)中，並添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.91g,4.8mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.42g,4.3mmol)及吡啶(2.2mL,27mmol)。將該混合物攪拌3天。用飽和碳酸氫鈉及鹽水稀釋該混合物並用二氯甲烷萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機流分，過濾並蒸發。使用自30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙醯胺(3.6g,6.0mmol,185%)。 LCMS(低)rt=1.55min.，M+1=598。
製備140：6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙醯胺(3.6g,5.9mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)中，並將該混合物冷卻至-20℃。緩慢添加甲基溴化鎂(5.9mL，17.7mmol，存於二乙醚中之3M溶液)，並使該混合物升溫至室溫。再攪拌20分鐘，然後用飽和氯化銨稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該混合物萃取3次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.7g,4.9mmol,83%)。LCMS(低)rt=1.59min.，M+1=553。
製備141：6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1、2、3及4之分離
藉由兩種手性層析將6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其非鏡像異構物。在第一分離中使用Chiralpak® AD-H、60/40 ACN/MeOH、0.6mL/min.、280nm，以獲得呈混合物形式之異構物1及2，且其滯留時間介於4min與5.5min之間。異構物3滯留時間為6.5min且異構物4為13.3min。分離第三及第四非鏡像異構物後，使用Chiralpak® AD-H、20/80 ACN/MeOH、0.6mL/min.、280nm分離第一及第二非鏡像異構物。異構物1滯留時間為8.1min且異構物2滯留時間為9.9min。
製備142：6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3(0.468g,0.85mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫下添加硼氫化鋰(55mg, 2.5mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發，從而得到呈澄清油狀物之6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.43g,0.78mmol,92%)。LCMS(低)rt=1.57min.，M+1=555。
製備143：6-[1-[1-[5-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將磷酸三鉀(369mg，1.7mmol，2當量)添加至6-[1-[1-(5-碘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(504mg，871umol，1當量)、嗎啉-2-基甲醇(153mg，1.3mmol，1.5當量)、1,1’-二-2-萘酚(50mg，174umol，0.2當量)及溴化銅(I)(25mg，174umol，0.2當量)存於N,N-二甲基甲醯胺(0.9ml)中之混合物中。用氮對該混合物鼓泡3分鐘至4分鐘，並在85℃下加熱過夜。將該混合物用四氫呋喃稀釋，且然後藉助矽藻土過濾。將濾液濃縮成油狀物，藉由二氧化矽層析用存於己烷中之20%至60%乙酸乙酯溶析來進行純化，從而得到呈油狀物之6-[1-[1-[5-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(102mg,0.21mmol,20%)。LCMS(低pH)：568，M+H，r.t.=1.46min。
製備144：6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在氮氣氛下將6-[1-[1-(5-碘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.2g,2.1mmol)、3-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(1.7mmol,200mg)、KOH(3.5mmol,200mg)、氧化銅(I)(12mg,0.083mmol)及二噁烷(7.0mL)添加至密封小瓶中。加熱至110℃並持續16小時，藉助矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液與EtOAc(100mL)及水(50mL)一起傾倒至分液漏斗中。用水(50mL)、然後鹽水(50mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。經由LC(120g二氧化矽)純化：將粗混合物溶解於最小體積之DCM中，添加至管柱中並經45分鐘用EtOAc/己烷.5：95至EtOAc溶析，從而提供呈澄清泡沫之標題中間物(1.1g,93%)。質譜(m/z)：565(M+1)。
製備145：2,2-二甲基-3-[[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]丙酸甲酯之合成
向螺旋帽小瓶中添加6-[1-[1-(5-羥基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]- 3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(500mg，1.1毫莫耳)、1,4-二噁烷(6mL)、2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯(155mg，1.2毫莫耳)及三苯基膦(336mg，1.3毫莫耳)。於冰浴中冷卻該混合物並添加偶氮二甲酸二異丙酯(254μL，1.3毫莫耳)。去除冷卻浴，並在室溫下將該混合物攪拌4h，且然後在95℃下加熱過夜。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40g，溶析己烷至30% EtOAc/己烷)純化該材料，從而產生2,2-二甲基-3-[[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]丙酸甲酯(422mg,68%)。LCMS 93%(+)583.3。
製備146：6-[1-[1-[5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-[1-[5-(3-四氫吡喃-2-基氧基丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(420mg，0.72毫莫耳)存於四氫呋喃(7mL)中之混合物中添加硼氫化鋰(47mg，2.2毫莫耳)。在50℃下將該混合物加熱過夜。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40g，溶析己烷至60% EtOAc/己烷)純化該材料，從而產生6-[1-[1-[5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(230mg,58%)。LCMS(+)555.4。
製備147：6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(38mmol,17g)溶解於TFA(115mL)中，並加熱至70℃並持續18h。冷卻至室溫並濃縮成油狀物。溶解於THF(115mL)中，添加28% NH4OH水溶液(15mL)並在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc(300mL)稀釋並用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到淺黃色固體。於EtOAc成漿，過濾，並用1：1 EtOAc/己烷洗滌，從而得到呈棕色固體之標題中間物(13g,85%)。質譜(m/z)：403(M+1)。
製備148：6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(32mmol,13g)、K2CO3(101mmol,14g)存於DMF(97mL)中之漿液中添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(46mmol,7.7g)。在室溫下攪拌18h。用EtOAc(300mL)稀釋並用水(200mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由急驟層析並用EtOAc/己烷20：80溶析來純 化(二氧化矽)，從而得到呈澄清油狀物之標題中間物(10g,58%)。
製備149：6-[1-[1-(5-羥基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(19mmol,10g)存於THF(190mL)中之混合物中添加雙(頻哪醇)二硼(21mmol,5.3g)及乙酸鉀(56mmol,5.5g)。用N2將該反應混合物吹掃30min。添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.56mmol,0.32g)。加熱至80℃，用氮吹掃5分鐘。去除吹掃管並加熱3h(內部內部為約67℃)。去除加熱並添加水(40mL)，並轉移至分液漏斗中，當內部溫度達到40℃時丟棄水層並將有機層返回至燒瓶。添加氫氧化鈉水溶液(1M,47mL)並使得攪拌10分鐘。經10min於3份中添加過氧化氫水溶液(10.6M,3.5mL)(觀測到10℃之放熱)。1.5小時後，添加硫代硫酸鈉飽和水溶液(約33mmol，10mL)。轉移至分液漏斗中並劇烈震盪，並分離各層。添加檸檬酸水溶液(10%,100mL)及EtOAc(100mL)並分配各相。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(二氧化矽，330g)並用自(30：70)至100% EtOAc之EtOAc/己烷梯度溶析來純化，從而提供標題中間物(8.11g,92%)。
質譜(m/z)：469(M+1)。
製備150：2-[[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈之合成
將碳酸銫(4.27mmol,1.39g)及溴乙腈(32mmol,2.2mL)添加至6-[1-[1-(5-羥基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.1mmol,1.0g)存於DMF(8.5mL)中之溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至分液漏斗中並用EtOAc(200mL)及水(100mL)稀釋。分配各層並用有機層水(100mL)、然後鹽水(100mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由LC(120g，二氧化矽)用EtOAc/己烷(2：8)至(1：1)之梯度溶析來純化，從而提供呈澄清油狀物之標題中間物(1.0g,92%)。質譜(m/z)：508(M+1)。
製備151：2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸之合成
將2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(4.2g,7.2mmol)溶解於四氫呋喃(69mL)中，並添加鋰氫氧化物(3g,72.1mmoL)及水(16mL)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。用1N氫氧化鈉 使該溶液呈鹼性並用二乙醚萃取。用1N鹽酸使該水溶液呈酸性並用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，然後過濾並蒸發，從而得到呈白色固體之2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(4.3g,7.8mmol,108%)。LCMS(低)rt=1.49min.，M+1=455。
製備152：N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙醯胺之合成
將2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(1.8g,3.3mmol)溶解於二氯甲烷(12mL)中，並添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.91g,4.8mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.42g,4.3mmol)及吡啶(2.2mL,27mmol)。將該混合物攪拌3天。用飽和碳酸氫鈉及鹽水稀釋該混合物，並用二氯甲烷萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機流分，過濾並蒸發。使用自30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙醯胺(3.6g,6.0mmol,185%)。LCMS(低)rt=1.55min.，M+1=598。
製備153：6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙醯胺(3.6g,5.9mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)中並將該混合物冷卻至-20℃。緩慢添加甲基溴化鎂(5.9mL，17.7mmol，存於二乙醚中之3M溶液)並使該混合物升溫至室溫。再攪拌20分鐘，然後用飽和氯化銨稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該混合物萃取3次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.7g,4.9mmol,83%)。LCMS(低)rt=1.59min.，M+1=553。
製備154：6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1、2、3及4之合成
藉由兩種手性層析將6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其非鏡像異構物。在第一分離中使用Chiralpak® AD-H、60/40 ACN/MeOH、0.6mL/min.、280nm，以獲得呈混合物形式之異構物1及2，且其滯留時間介於4min與5.5min之間。異構物3滯留時間為6.5min且異構物4為13.3min。分離第三及第四非鏡像異構物後，使用Chiralpak® AD-H、20/80 ACN/MeOH、0.6mL/min.、280nm分離第一及第二非鏡像異構物。異構物1滯留時間為8.1min為異構物2滯留時間為9.9min。
製備155：6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3(0.468g,0.85mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中並在室溫下添加硼氫化鋰(55mg,2.5 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發，從而得到呈澄清油狀物之6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.43g,0.78mmol,92%)。LCMS(低)rt=1.57min.，M+1=555。
製備156：6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
經15min將6-[1-[1-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(269g,451mmol)添加至三氟乙酸(270mL)中，並在23℃下將該混合物攪拌24h。然後將此混合物逐份添加至2M氫氧化鈉水溶液(2.15L)中，並攪拌30min。添加CH2Cl2(1L)，將該混合物攪拌15min並使其沉降。丟棄底部有機層並用更多CH2Cl2(1L)洗滌上層。丟棄底層。
將5M氯化銨水溶液(1.07kg,1.08L,5.38mol)及2-甲基四氫呋喃(1.6L)添加至上層中，並劇烈攪拌10min。分離各層並用2-甲基四氫呋喃(0.8L)再次萃取水相。合併兩個有機層並蒸發。使用矽膠塞(100% EtOAc)純化殘餘物，從而提供呈白色固體之期望化合物(103.4g,60%)。M+1=383。
以下化合物基本上係藉由製備156之方法來製備。
實例39及40：6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由兩種手性層析將6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其非鏡像異構物。在第一分離中使用Chiralpak® AD-H、80/20 EtOH/ACN、0.6mL/min.、260nm，以獲得呈混合物形式之異構物1及2，且其滯留時間介於5min與6.5min之間。異構物3滯留時間為7.6min且異構物4為14.3min。分離第三及第四非鏡像異構物後，使用Lux 10u Cellulose-2、60%/40% EtOH/庚烷、0.6mL/min、260nm分離第一及第二非鏡像異構物。異構物1滯留時間為5.9min且異構物2滯留時間為8.1min。
實例41：6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之分離
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、90/10 MeOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min.、225nm將6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立體異構物。異構物1滯留時間為3.34min且異構物2為4.52min。
實例42：6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1之分離
藉由SFC手性層析使用Lux Amylose-2、40% MeOH/CO2、5ml/min、225nm將化合物6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(71mg,163.01微莫耳)拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.6min且異構物2為3.1min。
實例43：6-(1-(1-(5-(4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1之分離
使用3/2 MeOH/ACN 0.2% IPAm在Chiralpak® IA、1.0mL/min、225nm上將化合物6-(1-(1-(5-(4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為5.4min且異構物2為9.1min。
實例46及47：6-(1-(1-(5-((2-羥基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物3及異構物4之分離
使用Chiralpak® AD-H、100% MeOH 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm將化合物6-(1-(1-(5-((2-羥基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其鏡像異構物。異構物3滯留時間為6.8min且異構物4為8.0min。
製備170：6-[(4-溴噻唑-2-基)-羥基-甲基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
經30min將異丙基氯化鎂溶液(4.2L,8.39mol，存於THF中之2M)逐滴添加至在-20℃下冷卻之2,4-二溴-1,3-噻唑(1529g,6.29mol)存於THF(1.5L)中之溶液中。在-20℃下再將該反應攪拌30min。在-20℃下經30min將此經冷卻溶液逐滴添加至2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-甲醛(376g,2.09mol)存於THF(2.6L)中之懸浮液中，以維持內部溫度在-20℃左右。去除冷卻浴，並將該混合物攪拌30min同時升溫直至23℃。藉由緩慢添加氯化銨飽和溶液(3L)使該反應驟冷並用EtOAc(2×7.5L)萃取。用鹽水(2×5L)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，從而得到粗濃油狀物。使粗材料與二乙醚(1.5L)成漿30min。過濾，用二乙醚(1L)洗滌並在真空下乾燥，從而提供呈棕色固體之期望化合物(558g,77%)。M+1=344。
製備171：6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在60℃下向6-[(4-溴噻唑-2-基)-羥基-甲基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1024g,3.03mol)存於1,4-二噁烷(6.24L)中之經機械攪拌溶液中添加MnO2(1711g,19.69mol)。在70℃下將該混合物攪拌5h。藉助矽藻土過濾該熱混合物並用熱1,4-二噁烷(10L)洗滌濾餅。蒸發合併之濾液，從而得到呈淺黃色固體之期望化合物(917g,88%)。M+1=342。
製備172：6-[1-(4-溴噻唑-2-基)-1-羥基-乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[(4-溴噻唑-2-羰基)-苯并[d]噻唑-2-(3H)-酮(220g,0.64mol)存於THF(4.4L)中之懸浮液冷卻至0℃。在0℃下經30min逐滴添加甲基溴化鎂溶液(1.29L，1.93mol，存於THF中之1.5M)。將該混合物攪拌30min同時升溫至23℃。在0℃下藉由添加氯化銨飽和溶液(1.2L)使該反應驟冷並用EtOAc(2×5L)萃取。用鹽水(2×2.5L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，並蒸發溶劑，從而產生呈黃色泡沫固體之期望化合物(215g,93%)。M+1=357。
製備173：6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在23℃下向6-(1-(4-溴噻唑-2-基)-1-羥乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(160g,0.45mol)存於二氯甲烷(1.63L)及三氟乙酸(1.59L)中之懸浮液中添加三乙基矽烷(1073mL,6.74mol)。在23℃下將該混合物攪拌 24h。蒸發所有揮發物並將THF(1.6L)及0.2M氫氧化銨水溶液(1.6L)添加至殘餘物中，並在23℃下攪拌1h。然後添加EtOAc(3L)及氯化銨飽和水溶液(2.5L)。分離有機層，用鹽水(1L)洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發揮發物。將粗物質溶解於EtOAc(470mL)中並在23℃下經15min添加正己烷(5L)，並再攪拌30min。過濾固體，用正己烷(500mL)洗滌並在真空下乾燥，以獲得呈黃色固體之期望化合物(112g,73%)。M+1=342。
製備174：6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將Cs2CO3(238.6g,0.73mol)與6-(1-(4-溴噻唑-2-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100g,0.29mol)存於THF(1.5L)中之溶液混合，並在23℃下攪拌30min。然後在23℃下經15min逐滴添加氯甲基甲基醚(33.0g,31.1mL,0.41mol)，並在相同溫度下攪拌2h。蒸發該反應混合物，用EtOAc(3L)溶解原油並用水(2L)洗滌。分離有機層並用鹽水(2×500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並蒸發。藉由矽膠層析(存於己烷中之30% EtOAc)純化殘餘物，從而提供呈黃色濃油狀物之期望化合物(71.8g,63%)。M+1=386。
製備175：2-溴-5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶之合成
向2-溴-5-羥基吡啶(80g,450mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(1L)中之混合物中添加碳酸銫(293g,899mmol)及2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃(71mL,451mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物， 並在EtOAc與水之間分配濾液。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，1000g，用20% EtOAc/己烷溶析)純化該材料，從而得到2-溴-5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶(123.7g,91%)。LCMS(+)302.0。
製備176：3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將化合物6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(10.7g,28毫莫耳)溶解於1,4-二噁烷(230mL)中，並向此中添加雙(頻哪醇)二硼(9g，35毫莫耳)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.3g，1.4毫莫耳)、乙酸鉀(11g，112毫莫耳)及2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(2.2g，4.5毫莫耳)。在用氮對該混合物鼓泡若干分鐘後，在110℃下在氮下將該混合物加熱4h。將該混合物冷卻至室溫，並添加2-溴-5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶(10.5g,35毫莫耳)存於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液及磷酸三鉀N水合物(26g,119毫莫耳)存於水(56mL)中之溶液。在110℃下將該混合物攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。藉助矽藻土過濾該混合物。將濾液用鹽水(2×)洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，330g，10% EtOAc/己烷至30% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(14g,95%)。LCMS(+)528.2。
實例48：6-[1-[4-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之合成
在70℃下將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(664mg，1.3毫莫耳)及三氟乙酸(15mL)之混合物加熱過夜。將該混合物濃縮至乾燥，並添加四氫呋喃(15mL)及28%氫氧化銨，並在室溫下將該混合物攪拌1h。在真空下去除溶劑，並藉由急驟層析(矽膠，80g，溶析EtOAc至50% THF/EtOAc)純化殘餘物，以獲得外消旋6-[1-[4-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(390mg；77%產率)。LCMS(+)400.0.
藉由手性層析使用Chiralpak® IA、4.6×150mm、3/2 EtOH/ACN 0.2 IPAm、1mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[4-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.85min且異構物2為5.10min。
製備177：2-氯-5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)吡啶之合成
在室溫下將2-(6-氯-3-吡啶基)乙醇(4.6g，29.2毫莫耳)、二氫吡喃(2.9mL，32毫莫耳)、二氯甲烷(37mL)及對甲苯磺酸(251mg，1.46毫莫耳)之混合物攪拌2小時。將溶劑蒸發至乾燥，並藉由急驟層析(120g矽膠，使用自20至60%之己烷MTBE)純化該混合物，從而得到呈無色油狀物之2-氯-5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)吡啶(5.8g,82%)。 LCMS(+)242.1。
製備178：6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向用冰水浴冷卻之6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(6g，17.6毫莫耳)存於四氫呋喃(36mL)中之懸浮液中逐份添加氫化鈉(1.4g，35.2毫莫耳，60%分散液)。將該懸浮液攪拌15min，且然後經10min逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(4.36mL,24.6毫莫耳)。1h後，藉由逐滴添加NH4Cl飽和水溶液使該反應驟冷。傾倒出各相，用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，亁燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(己烷-EtOAc 5%-->25%)純化粗材料(6g)，以獲得呈黃色固體之6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(4.25g,51%)。LCMS(+)472。
製備179：6-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-羰基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2g,4.2毫莫耳)溶解於1,4-二噁烷(14mL)中，並向此中添加雙 (頻哪醇)二硼(1.1g，4.24毫莫耳)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(78mg，85微莫耳)、乙酸鉀(833mg，8.5毫莫耳)及2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(324mg，0.67毫莫耳)。在110℃下在氮下加熱該混合物。2h後，添加2-氯-5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)吡啶(1.0g，4.2毫莫耳)及磷酸三鉀N水合物(4.5g，17毫莫耳)存於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液。在110℃下將該混合物加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫並用MeOH稀釋。藉助矽藻土過濾該混合物並去除溶劑。藉由急驟層析(矽膠，330g，30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到6-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-羰基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.85g,34%)。LCMS(+)854。
製備180：6-[1-羥基-1-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在0℃下向6-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-羰基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.99g.1.7毫莫耳)存於四氫呋喃(7mL)中之混合物中添加甲基溴化鎂存於二乙醚中之3M溶液(1.7mL，5毫莫耳)。幾分鐘後，去除冷卻浴，並使該反應混合物升溫至室溫。2.5h後，在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(80g矽膠，溶析20%至60% EtOAc/己烷)純化該材料，從而產生6-[1-羥基-1-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2- 酮(0.6g,59%)。LCMS(+)614.2。
製備181：6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向6-[1-羥基-1-[4-[5-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(600mg，0.98毫莫耳)存於二氯甲烷(5mL)中之混合物中添加三氟乙酸(5mL)。在室溫下將該混合物攪拌5h且然後濃縮至乾燥。添加四氫呋喃(5mL)及28%氫氧化銨(5mL)，並將該混合物攪拌1h。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至100% EtOac/己烷)純化該材料，以獲得6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.21g；56%)。LCMS(+)382.2。
實例49：6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之合成
將6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.21g，0.55毫莫耳)、甲醇(30mL)及10%碳載鈀(50mg)之混合物置於氫覆蓋層(hydrogen blanket)下並攪拌過夜。將該混合物藉 由矽藻土墊過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，溶析4% MeOH/DCM)純化該材料，以獲得外消旋6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(55mg,26%)。LCMS(+)383.8。
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、3/2 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.67min且異構物2為3.67min。
製備182：4-(6-溴-3-吡啶基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇之合成
向燒瓶中添加碘化銅(I)(326mg，1.7毫莫耳)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.2g，1.7毫莫耳)。將燒瓶排空並用氮沖洗。添加2-溴-5-碘吡啶(4.76g，17毫莫耳)、三乙胺(0.2M；84mL)及3-甲基丁炔醇(2.1g，25毫莫耳)，並使氮鼓泡至該混合物中幾分鐘。在室溫下將該混合物攪拌0.5h。添加飽和NH4Cl，並在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，330g，溶析己烷至70% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得4-(6-溴-3-吡啶基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(3.38g；84%)。
製備183：2-溴-5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)吡啶之合成
在室溫下將4-(6-溴-3-吡啶基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(3.38g，14.1 毫莫耳)、二氯甲烷(35mL)、二氫吡喃(1.5mL，17毫莫耳；1.54mL)及對甲苯磺酸(134mg，0.7毫莫耳)之混合物攪拌過夜。添加飽和NH4Cl，並在DCM與水之間分配該混合物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，330g，溶析己烷至60% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得2-溴-5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)吡啶(2.68g；59%)。
製備184：3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向經火焰乾燥之燒瓶中裝填2-溴-5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)吡啶(1.2g，3.7毫莫耳)及四氫呋喃(9mL)。於乾冰丙酮浴中冷卻該混合物，並逐滴添加丁基鋰存於己烷中之2.5M溶液(1.5mL，3.7毫莫耳)。將該混合物攪拌約20分鐘，並添加二氯化鋅(555mg，4.1毫莫耳)存於四氫呋喃(15mL)中之溶液。去除冷卻浴，並使該混合物升溫至室溫。添加PEPPSITM(76mg，0.11毫莫耳)，接著添加6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(713mg，1.9毫莫耳)存於四氫呋喃(9mL)中之溶液。使氮鼓泡至該混合物中5分鐘，且然後在65℃下將該混合物加熱1.5h。將該混合物用乙酸乙酯稀釋並用50%氫氧化銨且然後氯化鈉飽和水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，80g，溶析己烷 至40% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.89g,88%)。LCMS(+)550.0。
製備185：3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
向250ml帕爾瓶子中裝填10% Pd/C(0.125g；1.2毫莫耳)並用N2吹掃。用20mL之甲醇使觸媒潤濕。將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.89g，1.6毫莫耳)與另30mL甲醇一起添加至該漿液中。將瓶子密封，用N2吹掃，用H2吹掃，並用H2(60psig)加壓。在室溫下將該混合物攪動18h，過濾，並濃縮，從而產生3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基氧基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.84g,93%)。LCMS(+)554.2。
實例50：6-[1-[4-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1之合成
在80℃下將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氫吡喃-2-基 氧基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.83g，1.50毫莫耳)及三氟乙酸(15mL)之混合物加熱過夜。將該混合物濃縮至乾燥並添加四氫呋喃(20mL)及28%氫氧化銨(15mL)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然後濃縮至乾燥。藉由急驟層析(矽膠，24g，溶析DCM至5% MeOH/DCM)純化粗材料，以獲得6-[1-[4-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.23g,36%)。LCMS(+)426.2。
藉由手性層析使用Lux Cell-4、40% EtOH/CO2、5mL/min.、225nm將外消旋6-[1-[4-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為3.02min且異構物2為3.83min。
製備186：2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酸第三丁酯之合成
向燒瓶中添加6-溴-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.5g，12.8毫莫耳)、PEPPSI-ipr(260mg，0.38毫莫耳)及四氫呋喃(64mL)。用氮將該混合物吹掃幾分鐘。添加(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(77mL，38毫莫耳)存於二乙醚中之0.5M溶液，並用氮吹掃該混合物。將該混合物加熱至80℃(使容器排氣，直至吹掉來自鋅酸鹽試劑之醚為止)並持續3天。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，330g，溶析己烷至30% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酸 第三丁酯(2.64g；67%)。
製備187：2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸第三丁酯之合成
將2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酸第三丁酯(2.6g，8.4毫莫耳)及四氫呋喃(42mL)之混合物冷卻至-78℃，並添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(9.2mL，9.2毫莫耳)存於四氫呋喃中之1.0M溶液。在將該混合物攪拌20min後，添加碘甲烷(550μL，8.8毫莫耳)，並攪拌1h。用飽和NH4Cl使該反應驟冷。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20g，溶析己烷至30% EtOAc/己烷)純化該材料，以獲得2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸第三丁酯(1.94g；71%)。LCMS(+)292.0。
製備188：2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸之合成
向2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸第三丁酯(1.9g，5.9毫莫耳)及二氯甲烷(20mL)之混合物中添加三氟乙酸(10mL；132毫莫耳)，並在室溫下將該混合物攪拌6.5h。在真空下濃縮該混合物，從而產生不純2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸，其未經純化即用於下一步驟中。LCMS(+)267.0。
製備189：2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙醯胺之合成
向冷卻至-20℃之2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸(1.57g，5.9毫莫耳)存於四氫呋喃(59mL)中之溶液中添加三乙胺(1.6mL，11.7毫莫耳)且然後氯甲酸乙酯(0.67mL，7.0毫莫耳)。將該混合物攪拌30min，在此期間觀測到白色濃沈澱物。向該白色濃漿液混合物中添加28%氫氧化銨(3.8mL，29毫莫耳)，並使該混合物升溫至0℃並攪拌1.5h。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取水溶液。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而得到不純(大約85%)2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙醯胺(1.5g,96%)。LCMS(+)267.0。
製備190：2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙烷硫基醯胺之合成
向2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙醯胺(1.51g，5.7毫莫耳)存於四氫呋喃(57mL)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson’s Reagent，2.3g，5.7毫莫耳)，並在室溫下將該混合物攪拌2h。在EtOAc與水之間分配該混合物。用EtOAc(2×)萃取有機相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，80g，溶析2% MeOH/DCM)純化該材料，從而得到1.72g之不純材料，其進一步藉由急驟層析(矽膠，80g，溶析己烷至70% EtOAc/己烷)純化，以獲得2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑- 6-基]丙烷硫基醯胺(0.89g；56%產率)。LCMS 100%(+)283.0。
製備191：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在70℃下將2-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]丙烷硫基醯胺(0.89g，3.2毫莫耳)、2-溴-1-(嗒-3-基)乙酮(697mg，3.5毫莫耳)及乙醇(20mL)之混合物加熱3h。將該混合物濃縮至乾燥並藉由急驟層析(矽膠，120g，溶析40% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化，從而得到3-(甲氧基甲基)-6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.47g,38%)。LCMS(+)385.0。
實例51：6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之合成
在70℃下將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.46g，1.2毫莫耳)及三氟乙酸(5mL)之混合物加熱18h。使溫度增加至90℃，並再將該混合物加熱24h。將該混合物濃縮至乾燥，並添加四氫呋喃(15mL)及28%氫氧化銨(10mL)。在室溫下將該混合物攪拌1h並在DCM與水之間分配。用DCM(2×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40g，溶析40% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化該材料，從而產生6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(240 mg,59%)。LCMS(+)341.0。
藉由手性層析使用Chiralpak® AD-H、4.6×150mm、4/1 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min.、225nm將外消旋6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1滯留時間為2.93min且異構物2為4.00min。
製備192：5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-2-氯-吡啶之合成
在約0℃下向2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇(9g，57毫莫耳)及咪唑(15.5g，228毫莫耳)存於二氯甲烷(100mL)中之混合物中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(23.47g，85毫莫耳)。去除冷浴並在室溫下將該混合物攪拌約12小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌並濃縮。在矽膠上用存於己烷中之5%至8%乙酸乙酯溶析純化，得到20.05g呈油狀物之5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-2-氯-吡啶。LCMS(5mM AA-3 min)rt=2.38min，M+1=396.26/398.24。
製備193：5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-甲腈之合成
在壓力容器中用氮對5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]- 2-氯-吡啶(20g，50.6毫莫耳)、氰化鋅(3.86g，32毫莫耳)及鋅粉(0.65g，10毫莫耳)存於二甲基乙醯胺(70mL)中之混合物鼓泡10分鐘。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.915g，1毫莫耳)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.62g，2毫莫耳)，並將容器密封並在約90℃下加熱3小時至4小時。將該混合物冷卻至室溫並過濾。在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配濾液。將有機層濃縮並在矽膠上用存於己烷中之10%至12%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到16.15g呈油狀物之5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-甲腈。
製備194：5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-硫代甲酸醯胺之合成
將5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-甲腈(15.5g，40毫莫耳)、硫化銨(存於水中之45%，6g，40毫莫耳)、三乙胺(4.84g，48毫莫耳)及吡啶(100mL)之混合物加熱至50℃並持續6小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌並濃縮，從而得到16.1g呈黃色固體之5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-硫代甲酸醯胺，其未經進一步純化即使用。LCMS(5mM AA-3 min)rt=2.23min，M+1=421.16。
製備195：2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸乙酯之合成
將5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-硫代甲酸醯胺(16g，38毫莫耳)及2-溴丙酮酸乙酯(8.15g，41毫莫耳)存於乙醇(150mL)中之混合物加熱至60℃並持續3小時，冷卻至室溫並在旋轉蒸發儀上濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。將合併之有機物濃縮並在矽膠上用存於己烷中之10%至12%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到12.05g呈油狀物之2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸乙酯。LCMS(5mM AA-3 min)rt=2.41min，M+1=517.23。
製備196：2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸之合成
向存於四氫呋喃(100mL)中之2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸乙酯(12g，23.2毫莫耳)中添加鋰氫氧化物(4.86g，116毫莫耳)存於水(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌 約12小時後，在旋轉蒸發儀上濃縮該混合物以去除大部分四氫呋喃。藉由添加2N鹽酸將pH調節至約5。用乙酸乙酯萃取該混合物並濃縮合併之有機物，從而得到8.4g呈灰白色固體之2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸。LCMS(5mM AA-3 min)滯留時間=1.63min，M+1=489.18。
製備197：2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺之合成
向存於二甲基甲醯胺(50mL)中之2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸(6g，12.2毫莫耳)中添加N,N-二異丙基乙胺(6.2g，48毫莫耳)，接著添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.39g，24.5毫莫耳)，然後添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(5.77g，18毫莫耳)。在攪拌約4小時後，在乙酸乙酯與水之間分配該混合物。濃縮有機層，從而得到6.05g呈棕色固體之2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺，其係作為粗物質繼續使用。
製備198：1-(2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙酮之合成
在約0℃下將甲基溴化鎂(存於二乙醚中之3M，11.28mL，33.8毫莫耳)添加至2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺(6g，11.3毫莫耳)存於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。在酮消耗完全後，用飽和氫氧化銨使該反應驟冷。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物濃縮並在矽膠上用存於己烷中之15%至18%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到2.55g呈淺黃色固體之1-(2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙酮。LCMS(方法-6)rt=4.26min，M+1=487.21。
製備199：N-[(Z)-1-[2-[5-[2-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基乙基]-2-吡啶基]噻唑-4-基]亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺之合成
將1-(2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙酮(2.5g，5.1毫莫耳)及4-甲苯磺酸基醯肼(1.43g，7.7毫莫耳)存於甲醇(35mL)中之混合物加熱至約50℃。在消耗酮後，去除溶劑且未經純化即使用該材料。LCMS(5mM AA-3 min)滯留時間= 2.40and 2.46min，M+1=655.23。
製備200：6-溴-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將碳酸銫(73.6g，226毫莫耳)添加至6-溴-2-苯并噻唑啉酮(26.0g，113毫莫耳)存於二甲基甲醯胺(565mL)中之溶液中，接著添加氯-甲氧基-甲烷(13.65g，169.5毫莫耳)。在攪拌約24小時後，在乙酸乙酯與水之間分配該混合物。將有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而得到30g呈白色固體之6-溴-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低)滯留時間=2.1min，不進行離子化從而未得到M+1信號。
製備201：3-(甲氧基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
在壓力燒瓶中用氬氣體使6-溴-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(5g，18.2毫莫耳)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(6.02g，23.7毫莫耳)、乙酸鉀(4.475g，45.6毫莫耳)及1,4-二噁烷(75mL)之混合物脫氣15min。添加(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II)(0.744g，0.91毫莫耳)並再使該混合物脫氣5min，然後在110℃下加熱2.5h。將該混合物冷卻至室溫，濃縮並在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在矽膠上用存於己烷中 之6%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到5.5g呈白色固體之3-(甲氧基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM AA-3-5 min)滯留時間=2.367min，M+1=322.0。
製備202：[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]酸之合成
將過碘酸鈉(10.99g，51.37毫莫耳)及乙酸銨(3.96g，51.37毫莫耳)添加至存於丙酮(84mL)及水(42mL)之混合物中之3-(甲氧基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(5.50g，17.1毫莫耳)中，並在室溫下將該混合物攪拌約20小時。將該混合物在旋轉蒸發儀上濃縮並在乙酸乙酯與水之間分配。將有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。LCMS(5mM AA-3-5 min)滯留時間=1.34min，M-1=238.0。
製備23：6-[1-(2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
在氮下使N-[(Z)-1-[2-[5-[2-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基乙基]-2-吡啶基]噻唑-4-基]亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺(1.5g，2.2毫莫耳)、[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]酸(0.685g，2.8毫莫 耳)及碳酸鉀(0.474g，3.4毫莫耳)存於二噁烷(10mL)中之混合物煮沸約18小時。將該混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯與冷水之間分配。將有機層濃縮並在矽膠上用存於己烷中之0%至10%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到0.75g之6-[1-(2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM-NP)滯留時間=2.48min，M+1 666.26。
實例52：6-(1-{2-[5-(2-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2之合成
將6-[1-(2-{5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.700g，1.05毫莫耳)存於三氟乙酸(10mL)中之溶液加熱至70℃並持續約18小時。將該混合物濃縮並再次溶解於四氫呋喃(約10mL)中。28%氨溶液(約3m)添加並在室溫下將該混合物攪拌約2小時。在乙酸乙酯與冷水之間分配該混合物。將有機層濃縮並在矽膠上用存於己烷中之60%乙酸乙酯溶析來純化，從而得到45mg呈白色固體之6-(1-{2-[5-(2-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮。藉由手性層析將此分離成其鏡像異構物。Chiralpak® AD-H(3×25cm，5um，具有0.2%異丙胺之甲醇，30mL/min)。LCMS(QC_T0)滯留時間=1.87min，M+1=384.2。
製備204：6-[羥基-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲基]-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
向冷卻至約-78℃之存於40mL四氫呋喃中之6-溴-3H-苯并噻唑-2-酮(2.0g,8.69毫莫耳)中添加甲基溴化鎂(存於二乙醚中之3M，3.25mL)。在攪拌約15分鐘後，用四氫呋喃(40mL)稀釋該混合物。在額外15分鐘後，添加第三丁基鋰(存於戊烷中之1.7M，11.2mL，19.0毫莫耳)。約15分鐘後，添加2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲醛(1.9g,9.98毫莫耳)存於四氫呋喃(20mL)中之溶液。約15分鐘後，去除冷浴。在消耗起始材料後，用飽和氯化銨使該混合物驟冷。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取該混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上用存於己烷中之50%乙酸乙酯溶析純化，得到1.6g之6-[羥基-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲基]-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM AA-3-5 min)滯留時間=1.16min，M+1=342.15。
製備205：6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[羥基-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲基]-3H-苯并噻唑-2-酮(1.6g，4.6毫莫耳)及二氧化錳(1.63g，18.7毫莫耳)存於四氫呋喃(50mL)中之混合物煮沸約3小時。將固體過濾掉並用乙酸乙酯、存於氯仿中之5%甲醇及氯仿洗滌。濃縮合併之濾液，從而得到6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮，其未經進一步純化即使用。LCMS(5mM AA-3-5 min)滯留時間=1.47min，M+1=339.91。
製備206：3-甲氧基甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮(1.5g,4.44毫莫耳)存於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液添加至於冰水浴中冷卻之氫化鈉(60%，0.15g，6.62毫莫耳)存於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之懸浮液中。然後添加甲基氯甲基醚(0.71g，8.82毫莫耳)。約10分鐘後，去除冷浴。在消耗起始材料後，添加冰以使該反應驟冷，從而形成固體。收集固體，用水及二乙醚洗滌並乾燥，從而得到1.60g之3-甲氧基甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮，其未經進一步純化即使用。
製備207：6-[1-羥基-1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
在0℃下向3-甲氧基甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮(1.6g，4.17毫莫耳)存於四氫呋喃(50mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(存於二乙醚中之3M，2.09mL，6.27毫莫耳)。約15分鐘後，去除冷浴。在起始材料消耗完全後，將該混合物冷卻回至約0℃，用飽和氯化銨驟冷，並分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。該材料未經進一步純化即使用。LCMS(5mM AA-3-5 min)滯留時間=1.52min，M+1=400.36。
製備208：3-甲氧基甲基-6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
經約20分鐘向6-[1-羥基-1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(1.5g，3.75毫莫耳)及三乙基矽烷(8.72g，75毫莫耳)存於二氯甲烷(50mL)中之冰冷溶液中添加三氟乙酸(8.56g，75毫莫耳)，並使該混合物升溫至室溫。在消耗所有起始材料後，用飽和碳酸鈉使該混合物驟冷。分離各層且用更多二氯甲烷萃取水層。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上(存於己烷中之50%乙酸乙酯)純化，得到期望產物及烯烴之混合物。將殘餘物溶解於乙醇(30mL)中，添加10%碳載鈀(100mg)並在室溫下在氫氣氛下將該混合物攪拌約2小時。將觸媒過濾掉，從而得到3-甲氧基甲基-6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM AA-3-5 min)滯留時間=1.85min，M+1=384.19。
製備209：6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將3-甲氧基甲基-6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(1.0g，2.6毫莫耳)於三氟乙酸(50mL)中煮沸約3小時並冷卻至室溫。去除溶劑並在乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配殘餘物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而得到約700mg之中間 物。將約450mg之此材料溶解於甲醇(10mL)中，添加二異丙基乙胺(1.59g，12.1毫莫耳)並於微波爐中將該混合物加熱至80℃並持續18小時。將該混合物濃縮並溶解於存於氯仿中之10%甲醇中。將該溶液用水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並乾燥，從而得到白色固體。將固體用戊烷及二乙醚之混合物洗滌，然後在真空下乾燥，從而得到呈淺白色固體之6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(335mg)。LCMS(QC_T0)滯留時間=2.11min.，M+1=340.0。
實例53：6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析(Chiralpak® AD-H，存於甲醇中之10%乙腈，30mL/min)將化合物6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。在Chiralpak® Ad-H 4.6×150mm管柱上用具有0.2%異丙基胺之9/1甲醇/乙腈溶析，異構物2具有5.43分鐘之滯留時間。將由此獲得之油狀物溶解於二氯甲烷(3mL)中。添加己烷(6mL)，並將該混合物濃縮，然後在真空下乾燥，從而得到呈白色固體之6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2。LCMS(低)滯留時間2.30min.，M+1 339.8。
製備210：2-溴-5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基)-吡啶之合成
在氮下將1-(6-溴-3-吡啶基)乙酮(5.5g，27.5毫莫耳)、對甲苯磺 酸單水合物(1.57g，8.25毫莫耳)及乙二醇(4.6mL，82.4毫莫耳)存於甲苯(75mL)中之混合物煮沸過夜，且經由Dean-Stark分水器共沸去除水。將該混合物冷卻至室溫，用2M碳酸鈉及氯化鈉飽和水溶液洗滌並濃縮。在220g矽膠(存於己烷中之5%至25%乙酸乙酯，65mL/min)上純化，得到呈蠟狀白色固體之2-溴-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(4.92g)。LCMS(低)滯留時間1.89min.，M+1 244.0,246.0。
製備211：3-甲氧基甲基-6-(1-{4-[5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
向經火焰乾燥之燒瓶中裝填2-溴-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(975mg，4毫莫耳)及四氫呋喃(10mL)。於乾冰丙酮浴中冷卻該溶液，並逐滴添加丁基鋰(存於己烷中之2.5M，1.54mL)。在攪拌約20分鐘後，添加二氯化鋅(856mg，6.28毫莫耳)存於四氫呋喃(6mL)中之溶液並去除冷浴。在該混合物達到室溫後，將此溶液添加至6-[1-(4-溴-噻唑-2-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(1.1g，2.85毫莫耳)及PEPPSI(116mg，0.17毫莫耳)存於四氫呋喃(6mL)中之混合物中。用氬沖洗小瓶並加熱至70℃。在該反應完成後，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，然後用約10%氫氧化銨及氯化鈉飽和水溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在80g矽膠(存於己烷中之10%至40%乙酸乙酯，65mL/min)上純化，得到呈黏性泡沫之3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(840mg)。LCMS(低)滯留時間=2.52min，M+1=470.2。
製備212：6-{1-[4-(5-乙醯基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮之合成
將存於密封小瓶中之3-甲氧基甲基-6-(1-{4-[5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(825mg)、5N鹽酸(7mL)及甲醇(7mL)之混合物置於70℃加熱組中。當無任何起始材料時，將該混合物冷卻至室溫並藉由添加5N氫氧化鈉將pH調節至約8。用四氫呋喃萃取該混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而得到呈油狀物之6-{1-[4-(5-乙醯基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(757mg)，其未經純化即使用。LCMS(低)滯留時間2.25min.，M+1 426.0。
製備213：6-[1-[4-(5-乙醯基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮之合成
將6-[1-[4-(5-乙醯基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(740mg)溶解於三氟乙酸(10mL)中並在氮下煮沸過夜。將該混合物濃縮，溶解於四氫呋喃(6mL)及28%氫氧化銨(1mL)中並在室溫下攪拌。在該反應完成後，濃縮該混合物。在80g矽膠上用存於二氯甲烷中之0%至6%甲醇溶析來純化材料，從而得到呈白色固體之6-[1-[4-(5-乙醯基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(610mg)。LCMS(低)滯留時間2.00min.，M+1 382.0。
實例54：6-[1-[4-(5-乙醯基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之分離
藉由手性層析(Chiralpak® AD(20uM)，8×40.5cm，具有0.2%異丙胺之1/1甲醇/乙腈，425mL/min)拆分化合物6-[1-[4-(5-乙醯基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。獲得呈淺黃色固體之異構物2。在Chiralpak® AD-H 4.6×150mm管柱上用具有0.2%異丙基胺之1/1甲醇/乙腈、0.6mL/min溶析，滯留時間是6.3分鐘。LCMS(低)滯留時間2.05min.，M+1 382.0。
製備214：2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸
將2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(2.3g,4.77mmol)溶解於四氫呋喃(38mL)中，並添加鋰氫氧化物(2g,47.66mmoL)及水(9mL)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。用1N氫氧化鈉使該溶液呈鹼性並用二乙醚萃取。用1N鹽酸使該水溶液呈酸性並用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，然後過濾並蒸發，從而得到呈白色固體之2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑 -1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25g,4.95mmol,104%)。LCMS(低)rt=1.14min.，M+1=455。
製備215：N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙醯胺
將2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25g,4.95mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中，並添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.13g,5.89mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.52g,5.33mmol)及吡啶(2.7mL,33.4mmol)。將該混合物攪拌3天。用飽和碳酸氫鈉及鹽水稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機流分，過濾並蒸發。使用自30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙醯胺(1.27g,2.50mmol)。LCMS(低)rt=1.20min.，M+1=498。
製備216：6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮
將N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙醯胺(1.27g,2.55mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中，並將該混合物冷卻至-20℃。緩慢添加甲基溴化鎂(2.5mL，7.5mmol，存於二乙醚中之3M溶液)，並使該混合物升溫至室溫。再攪拌20分鐘，然後用飽和氯化銨稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該混合物萃取3次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至80%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈白色固體之6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.8g,69%)。LCMS(低)rt=1.22min.，M+1=453.
製備217：6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.9g,1.95mmol)溶解於三氟乙酸(15 mL)中，並在55℃下將該混合物加熱過夜。蒸發該混合物且然後於四氫呋喃(15mL)中重構並添加氫氧化銨(15mL)。在室溫下將該混合物攪拌3小時然後蒸發四氫呋喃並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物然後使用自己烷至80%乙酸乙酯/己烷之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.61g,1.47mmol,75%)。LCMS(低)rt=1.07min.，M+1=409。
製備218：6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.60g,1.47mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中，並在室溫下添加硼氫化鋰(96mg,4.41mmol)。在室溫下將該混合物攪拌10分鐘。將該混合物冷卻至0℃並小心添加氯化銨飽和水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發，從而得到呈澄清油狀物之6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.53g,1.3mmol,87%)。LCMS(低)rt=1.04min.，M+1=411。
實例55及56：6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3及異構物4
藉由手性層析使用Chiralpak® IA、80/20 EtOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min.、225nm將6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立體異構物。異構物3滯留時間為3.69min且異構物4為4.63min。
實例57：6-[1-[1-[5-(2-氟乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2之合成
將化合物6-[1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2(117mg,0.32mmol)溶解於無水二氯甲烷(3ml)中，並於冰浴中冷卻。添加三氟化二乙胺基硫(60mg，0.35mmol，1.1當量)並使該混合物升溫至室溫。1hr後，在乙酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機物並經硫酸鈉乾燥並過濾，並將殘餘物濃縮至二氧化矽上。在二氧化矽上使用存於己烷中之5%至50%乙酸乙酯之梯度溶析純化，從而提供呈膠狀物之標題化合物(42mg,36%)，其在靜置後固化。LCMS(低)rt=2.22min.，M+1=369。
實例58：6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮順式異構物1之合成
3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1、2
藉由手性層析使用(R,R)Whelk-O 1、20% EtOH/CO2、5mL/min.、225nm將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其鏡像異構物。異構物1具有2.0min之滯留時間且異構物2具有2.7min之滯留時間。
[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇異構物1、2、3、4
藉由手性層析使用兩次分離將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇拆分成其非鏡像異構物。在第一分離中使用Chiralpak® AD-H、20% IPA/CO2、5mL/min.、270nm。異構物1及異構物2為滯留時間為1min之混合物，異構物3具有1.16min之滯留時間且異構物4為1.52min。使用Chiralcel® OJ-H、40/60 IPA/己烷、1mL/min、270nm分離異構物1及2。異構物1具有5.12min之滯留時間且異構物2為5.48min。NOE實驗指示異構物1及2為順式非鏡像異構物且異構物3及4為反式非鏡像異構物。LCMS(低)異構物1 rt=0.614min.，M+1=198， 異構物2 rt=0.615min.，M+1=198，異構物3 rt=0.611min.，M+1=198，異構物4 rt=0.611min.，M+1=198。
2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物1
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(0.9g,4.6mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，然後添加二氫吡喃(500uL,5.5mmoL)及對甲苯磺酸(39mg,0.23mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(816mg,2.8mmol,60%)。LCMS(低)異構物1 rt=1.073min。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1(0.35g,1.21mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中，並添加第三丁氧化鋰(147mg,1.81mmol)。20分鐘後，添加2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物1(681mg,2.42mmol)，並 在微波爐中在120℃下將該混合物加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，然後用飽和氯化銨及乙酸乙酯稀釋，然後用鹽水將該混合物洗滌5次。經硫酸鈉乾燥有機相，然後過濾並蒸發。使用自己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(148mg,0.24mmol,20%)。LCMS(低)異構物1 rt=1.487min，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(136mg,0.24mmol)溶解於三氟乙酸(7mL)中，並加熱至50℃過夜。將該混合物加熱至70℃並持續3小時，然後冷卻至室溫。蒸發該混合物且然後於四氫呋喃(7mL)中重構並添加氫氧化銨(7mL)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後蒸發四氫呋喃並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物，然後使用自50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(83mg,0.19mmol,77%)。LCMS(低)rt=異構物1 1.038min.，M+1=423。
實例59：6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮順式異構物2
2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物2
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(1.12g,5.7mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)中，然後添加二氫吡喃(623uL,6.8mmoL)及對甲苯磺酸(49mg,0.28mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(1.1g,3.9mmol,69%)。LCMS(低)異構物2 rt=1.079min。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1(0.57g,2.0mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中並添加第三丁氧化鋰(241mg,3.0mmol)。20分鐘後，添加2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物2(1.1g,4.0mmol)，並在微波爐中在120℃下將該混合物加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫，然後用飽和氯化銨及乙酸乙酯稀釋，然後用鹽水將該混合物洗滌5次。經硫酸鈉乾燥有機相，然後過濾並蒸發。使用自己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(516mg,0.89mmol,45%)。LCMS(低)異構物2 rt=1.487min，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(526mg,0.96mmol)溶解於三氟乙酸(10mL)中，並加熱至50℃過夜。將該混合物加熱至80℃並持續3小時，然後冷卻至室溫。蒸發該混合物且然後於四氫呋喃(10mL)中重構並添加氫氧化銨(10mL)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後蒸發四氫呋喃並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物，然後使用自50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(141mg,0.33mmol,35%)。LCMS(低)rt=異構物2 1.027min.，M+1=423。
實例60：6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮反式異構物3
2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物3
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(0.88g,4.5mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，然後添加二氫吡喃(489uL,5.4mmoL)及對甲苯磺酸(38mg,0.22mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥 有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(880mg,3.0mmol,67%)。LCMS(低)異構物3 rt=1.057min。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3(0.36g,1.23mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中並添加第三丁氧化鋰(150mg,1.84mmol)。20分鐘後，添加2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物1(690mg,2.45mmol)，並在微波爐中在120℃下將該混合物加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，然後用飽和氯化銨及乙酸乙酯稀釋，然後用鹽水將該混合物洗滌5次。經硫酸鈉乾燥有機相，然後過濾並蒸發。使用自己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(188mg,0.32mmol,26%)。LCMS(低)異構物3 rt=1.477min，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(136mg,0.23mmol)溶解於三氟乙酸(7mL)中，並加熱至50℃過夜。將該混合物加熱至70℃並持續3小時，然後冷卻至室溫。蒸發該混合物且然後於四氫呋喃(7mL)中重構並添加氫氧化銨(7mL)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後蒸發四氫呋喃並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物，然後使用自40%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(99mg,0.22mmol,96%)。LCMS(低)rt=異構物3 1.038min.，M+1=423。
實例61：6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮反式異構物4
2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物4
將[5-(6-氟-3-吡啶基)四氫呋喃-2-基]甲醇(0.82g,4.2mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，然後添加二氫吡喃(456uL,5.0mmoL)及對甲苯磺酸(36mg,0.21mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物並使用二氯甲烷萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥有機物，然後過濾並蒸發。使用自己烷至存於己烷中之60%乙酸乙酯之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶(0.87g,3.1mmol,74%)。LCMS(低)異構物4 rt=1.061min。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物4
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物4(0.35g,1.21mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中，並添加第三丁氧化鋰(147mg,1.81mmol)。20分鐘後，添加2-氟-5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]吡啶異構物1(678mg,2.41mmol)，並在微波爐中在120℃下將該混合物加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，然後用飽和氯化銨及乙酸乙酯稀釋，然後用鹽水將該混合物洗滌5次。經硫酸鈉乾燥有機相，然後過濾並蒸發。使用自己烷至60%乙 酸乙酯/己烷之梯度對殘餘物進行層析，從而得到呈澄清油狀物之3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(110mg,0.19mmol,16%)。LCMS(低)異構物4 rt=1.477min，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物4
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(104mg,0.18mmol)溶解於三氟乙酸(7mL)中，並加熱至50℃過夜。將該混合物加熱至70℃並持續3小時，然後冷卻至室溫。蒸發該混合物且然後於四氫呋喃(7mL)中重構並添加氫氧化銨(7mL)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後蒸發四氫呋喃並用飽和碳酸氫鈉稀釋該混合物。用乙酸乙酯將該溶液萃取三次且然後使用硫酸鈉乾燥有機物。過濾該混合物，然後使用自50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度進行層析，以獲得呈白色固體之6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(60mg,0.14mmol,79%)。LCMS(低)rt=異構物4 1.039min.，M+1=423。
活體外及在動物研究中生成之數據支持TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑、特定而言本發明化合物在治療發作中之作用。具體而言，發現本發明化合物選擇性拮抗TARP γ8依賴性AMPA受體。發現在大 鼠戊烯四唑(PTZ)誘導之發作模型中該等實例之化合物對抗發作。亦顯示某些本發明化合物在小鼠福馬林(formalin)誘導之疼痛模型中展示止痛活性。
為進一步展示本發明化合物之特徵，可在以下活體外及活體內分析中運行化合物：
FLIPR拮抗劑功能分析
藉由比較化合物在於CHO-S細胞中與海馬富含TARP(TARP γ-8)或小腦富含TARP(TARP γ-2)共表現之AMPA GluA1反位(flop)同種型受體亞單位處之活性來顯示AMPA受體拮抗劑化合物之TARP亞型選擇性。藉由比較以上活性與在於CHO-S細胞中在不存在共表現TARP之情況下表現之AMPA GluA1正位(flip)同種型受體亞單位處之活性來顯示AMPA受體拮抗劑化合物之TARP依賴性。
簡而言之，使CHO-S(Invitrogen)細胞以懸浮液形式生長於50/50定製培養基中達1×107個細胞/ml之密度。(50/50定製培養基係製成CD CHO培養基(Gibco編號10743)與定製完全培養基之1：1(v/v)混合物之低鈣培養基。定製完全培養基係藉由將0.40mg/L酚酮(tropolone)、5.00mg/L胰島素、20mM HEPES及0.075% Pluronic® F68添加至具有以下配方之定製基礎培養基中來製備：(除非另外規定，否則值以mg/L為單位)11.01無水氯化鈣、0.050硝酸鐵-9H2O、0.420硫酸亞鐵-7H2O、28.64無水氯化鎂、48.84無水硫酸鎂、312.14 KCl、5505.96 NaCl、62.57磷酸二氫鈉(monobasic sodium phosphate)、71.28無水磷酸二氫鈉(dibasic sodium phosphate)、0.432硫酸鋅-7H2O、10.0乙醇胺HCl、6000 D-葡萄糖(右旋糖)、0.210 DL硫辛酸(lipoic acid或thioctic acid)、0.081腐胺2 HCl、4.78次黃嘌呤鈉、220.24丙酮酸鈉、0.730胸苷、8.90 L-丙胺酸、211.23 L-精胺酸HCl、15.02 L-天冬醯胺H2O、13,31 L-天冬胺酸、62.67胱胺酸2 HCl、7.360 L-麩胺酸、146.16 L-麩 醯胺酸、30.0甘胺酸、42.04 L-組胺酸HCl 2 H2O、105.11 L-異白胺酸、105.11 L-白胺酸、146.16 L-離胺酸HCl、30.03 L-甲硫胺酸、66.07 L-苯丙胺酸、17.27 L-脯胺酸、42.04 L-絲胺酸、95.1 L-蘇胺酸、16.02 L-色胺酸、104.11 L-酪胺酸二鈉鹽、94.1 L-纈胺酸、8.99氯化膽鹼、4.00葉酸、12.61 I肌醇、4.00煙醯胺、4.00吡哆醛HCl、0.031吡哆醇HCl、0.400核黃素、4.00泛酸鈉、4.00硫胺素HCl、0.680維生素B12及2200碳酸氫鈉。以1000×g使細胞離心15min，並以2×106個細胞/ml再次懸浮於新鮮50/50定製培養基中。對於分批轉染，針對每升細胞使用2mg之總DNA。對於CHO-S細胞之GluA1-γ8轉染，將人類GluA1Q反位-Cacng8-pBudCE4.1 DNA(Qiagen)及人類EAAT3 pAN104 DNA(Qiagen，麩醯胺酸轉運體)以2：3之比率混合。對於CHO-S細胞之GluA1-γ2轉染，使用人類GluA1Q反位-Cacng2-pBudCE4.1(Qiagen)。對於CHO-S細胞之GluA1正位轉染，使用人類GluA1正位pcDNA3.1 DNA(Qiagen)。以10μg總DNA：10μl FreeStyleTM MAX試劑：1ml培養基之比例將DNA及FreeStyleTM MAX試劑(Invitrogen目錄編號16447-500)添加至基礎定製培養基(參見上文)中，以形成DNA複合物。15min.後，將適當體積(20% v/v)之DNA複合物添加至所製備之細胞培養物中。48小時後收穫經瞬時轉染之CHO-S細胞並以等份試樣冷凍以供稍後使用。在細胞之剛剛製備及解凍等份試樣二者中驗證AMPA受體在經轉染細胞中之功能及藥理學。
使冷凍之表現AMPA受體之經轉染CHO-S細胞解凍，並以50,000個細胞/孔平鋪於384孔Poly-D-離胺酸塗覆板(Becton Dickinson，目錄編號354663)中之含有5%經透析胎牛血清(Gibco，目錄編號26400-036)及20mM HEPES之杜貝克氏改良伊氏培養基(DMEM培養基)(Gibco，目錄編號11960)中，並在37℃下培養過夜。在實驗當天，製備兩種螢光染料加載緩衝液。Fluo-4 AM染料加載緩衝液係由存於含 有20mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma，目錄編號P8761，因將染料泵出去而抑制細胞轉運體)及5nM Pluronic® F-127(Molecular probes，目錄編號P3000MP)之漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s Balanced Salt Solution，HBSS)中之5μM Fluo-4 AM染料(Molecular Probes，目錄編號F-14202)組成。Fluo-4 NW染料加載緩衝液係藉由將100ml含有20mM HEPES(pH 7.4)及2.5mM丙磺舒之HBSS添加至一瓶Fluo-4 NW染料(Molecular Probes，高通量包裝，目錄編號F36205)中來製備。向所培養之GluA1-γ8及GluA1-γ2 CHO-S細胞加載Fluo-4 AM染料加載緩衝液並在22℃下培育2hr。向GluA1正位CHO-S細胞加載Fluo-4 NW染料加載緩衝液並在37℃下培育30min.，接著在22℃下再培育90min.。在使細胞開始暴露於化合物中之前，去除細胞板中之染料加載緩衝液並添加新鮮分析緩衝液。分析緩衝液係由具有20mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM丙磺舒及4mM CaCl2之HBSS組成。藉由添加化合物來起始該分析，接著利用存於分析緩衝液中之麩胺酸鹽(最終濃度=45μM)及環噻嗪(CTZ，最終濃度=20μM)刺激細胞。細胞內變化[Ca++]係藉由螢光成像板讀數器(FLIPR)以動力學方式記錄。測試化合物對之麩胺酸鹽之效應之抑制係表示為在存在測試化合物之情況下由麩胺酸鹽加上CTZ刺激之反應相對於在不存在化合物之情況下所見之效應的百分比。相對IC50係使用4參數非線性邏輯等式來計算。使用表現單獨GluA1正位或GluA1反位-γ2之CHO-S細胞以類似方式評估化合物，以證明TARP依賴性及TARP選擇活性。
基本上如上文所述分析所例示之化合物，且發現其以小於約350nM之相對IC50抑制TARP γ8依賴性GluA1反位受體之麩胺酸鹽加上CTZ活化，但並不抑制缺乏TARP之正位同種型或TARP γ2依賴性GluA1反位受體(IC50>分析極限)。基本上如上文所述分析實例3、 27、53及54之化合物，且發現其分別以91.1±48.1nM、61.6±23.5nM、65.6±14.9nM及82.6±56.2nM之IC50抑制TARP γ8依賴性GluA1反位受體之麩胺酸鹽加上CTZ活化，但並不抑制缺乏TARP之正位同種型或TARP γ2依賴性GluA1反位受體(IC50>9260nM之分析極限)。
因此，預期本發明化合物、特定而言更具活性異構物或每一鏡像異構物對之生理上相關劑量提供TARP γ8 AMPA受體在活體內之抑制，同時實質上不其他生理上相關受體(如例如非TARP依賴性受體或TARP γ2依賴性受體)相互作用，且從而可用於治療發作，同時避免與非TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑相關之不期望效應。
大鼠戊烯四唑(PTZ)誘導之發作模型：
雄性Sprague Dawley大鼠(來自Harlan Sprague Dawley.Indianapolis,IN)在測試時重90克至110克，在具有標準光循環(6am時開燈，6pm時關燈)之較大集落室中每個籠子圈養5只，可隨意獲取食物及水。在測試之前，將動物維持在集落室中至少3天。在開始測試之前將動物移至靜室中1hr。動物僅使用一次。
移動動物並用10mL/Kg測試化合物或媒劑(5% DMSO、10%阿拉伯樹膠及0.05% Dow Corning® 1510-US消泡劑)p.o.投藥，並送回其飼養籠。在投藥後25min.，將動物置於篩網上，且將篩網反轉180度以測試運動缺損。在反轉後60sec.對動物如下評分：0，若動物在屏幕上攀爬；1，若動物懸掛在篩網底部上；2，若動物自篩網掉落。在完成篩網測試後，以1ml/kg之體積向動物S.C.投藥存於鹽水中之35mg/kg PTZ。然後在PTZ後將動物置於觀察籠中並觀察30min。陣攣係定義為前肢及/或後肢之陣攣性發作，在此期間大鼠展示翻正喪失(loss of righting)。強直性發作係定義為伴隨強直性後肢伸展之翻正喪失。在觀察期間亦記錄到致死。根據在觀察期間之任何時間時具體發作類型之存在對動物評分。數據係報告為具有給定發作類型之動物數 量(例如4/5陣攣性發作意指5只動物中4只在觀察期間之任何時間時展現至少一種任何持續時間之陣攣性發作)。
基本上如上文所述在1mg/Kg至10mg/Kg之劑量範圍內測試各實例之化合物，且發現其以至少超過10mg/Kg之估計ED50保護大鼠免於PTZ誘導之發作，且如藉由反轉篩網測試所量測未觀察到任何運動缺損。此數據指示，各實例之化合物在大鼠發作模型中有效，且因此本發明化合物可用於治療發作，同時避免與非TARP依賴性AMPA受體拮抗劑相關之不期望效應。
人工福馬林誘導之疼痛模型
熟知人工福馬林誘導之疼痛模型係用於針對止痛性質篩選化合物(Mogil J.S.等人，Heritability of nociception I：Responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception.Pain 80(1999)67-82)。在大小為大約10cm×10cm×10cm之Plexiglas®盒子中實施該分析。置於籠子後面之鏡子使得無阻礙觀察注射福馬林之爪子。在實驗之前將未禁食雄性小鼠(Harlan(HSD)CD1-Icr)個別置於小間中至少60min。所有測試在08：00hr與16：00hr之間實施，且將測試室溫維持在21℃至23℃下。在福馬林攻擊之前不同時間處外周投與(p.o.)多個劑量之測試化合物(3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg)、媒劑(存於10%阿拉伯樹膠中之5% DMSO，0.05%消泡劑)及陽性對照(存於1% HEC中之特拉嗎竇(tramadol)80mg/kg、0.25%吐溫80(Tween 80)、0.05%消泡劑)。用27號針頭將福馬林(20μL存於0.9%鹽水中之5%溶液)皮下注射至左後爪之蹠面中。在福馬林注射後立即開始觀察。藉由記錄每一舔舐事件在5min.間隔中持續之秒數來量化福馬林誘導之疼痛。在福馬林注射後60min.量測疼痛評分。如先前所述觀察疼痛行為之兩個階段(Wheeler-Aceto,H.、Porreca,F.及Cowan,A.,The rat paw formalin test：comparison of noxious agents,Pain 40(1990)229-238。)。早期階 段在福馬林注射後立即開始並持續大約5min.，接著晚期階段在10分鐘至15分鐘之間開始並伴隨最大反應，通常在福馬林注射後大約25min.至40min.時觀察到。60min.觀察期後，利用CO2、接著頸椎脫位術將動物處死。在針對福馬林測試報告之不同評分參數中，認為舔舐及啃咬經注射爪子所花之總時間最為相關。(Abbott等人，The formalin test：scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats,Pain 60(1995)91-102；Coderre等人，The formalin test：a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating,Pain 54(1993)43-50)。)前期階段評分係自時間0至5min間舔舐所花時間(秒數)之總和。後期階段評分係藉由合計自觀察期之15分鐘至55分鐘間舔舐所花之總秒數來獲得。數據係表示為具有平均值標準誤差(±SEM)之平均值。數據係藉由單因子變異數分析(ANOVA)來評估且適當對比係藉由用於雙面比較之鄧奈特氏(Dunnett)「t」測試來分析。若P值小於0.05，則認為差異顯著。(Abbott，上文文獻；Coderre，上文文獻；及Wheeler-Aceto，上文文獻)
基本上如上文所述測試實例3、27、30及55之化合物，且發現其以表1中所呈現之劑量反應減少疼痛行為。
因此，本發明化合物可用於治療疼痛。
儘管可不進行任何調配直接投與本發明方法中所用化合物，但該等化合物通常係以包含作為活性成份之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組合物之形式投與。該等組合物可藉由包括經口、舌下、經鼻、皮下、靜脈內及肌內之各種途徑來投與。該等醫藥組合物及其製備製程在業內已眾所周知。例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(University of the Sciences in Philadelphia編輯，第21版，Lippincott Williams & Wilkins公司，2005)。
該等組合物較佳調配成單位劑型，每一劑量含有約25mg至約1000mg、更通常約50mg至約500mg、如例如約100mg活性成份。術語「單位劑型」係指適於作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算結合至少一種適宜醫藥可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑可產生期望治療效應之預定量之活性材料。
式I化合物通常在較寬劑量範圍內有效。舉例而言，每天劑量通常在約0.3mg/kg至約15mg/kg、更通常約0.7mg/kg至約7.5mg/kg、且如例如約1.5mg/kg體重之範圍內。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量值可能過量，而在其他情形下可使用更大劑量而不會引起任何有害副作用，且因此以上劑量範圍並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。亦可有利地在每天期間分批投與日劑量(例如每天兩次½劑量或每天三次1/3劑量)。應理解，化合物之實際投與量將由內科醫師根據包括以下之相關情況確定：欲治療之病狀、所選投與途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應及患者症狀之嚴重程度。
預期，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽(如例如呈本發明醫藥組合物形式)將用於藉由慢性投與以預防該等發作及/或藉由急性投 與以控制或終止正進行之發作來治療發作。

Claims (20)

  1. 一種具有下式之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH或N；A係 R1係選自由以下組成之群：氫，氘，氟，甲基，HO-(C1-C4)-烷基，其視情況經一或兩個甲基或氘基團取代，HO-(C1-C3)-烷氧基，其視情況經一或兩個甲基或氘基團取代，氟-(C1-C3)-烷基，HO-(C1-C3)-烷氧基-甲基，其視情況經一或兩個甲基取代，氰基-(C1-C3)-烷氧基， HO-(C1-C3)-烷硫基，其視情況經一或兩個甲基取代，HO-(C1-C3)-烷基-NH-，HO-(C1-C3)-烷基-N(CH3)-，甲基亞磺醯基，醯基，胺基羰基，甲基羰基甲氧基甲基，胺基甲基羰基氧基乙氧基，三唑基甲基，1-甲基-咪唑-2-基硫基，5-羥基甲基-四氫呋喃-2-基，3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基，3-甲氧基-氮雜環丁-1-基3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基4-羥基六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-乙烯基-六氫吡啶-1-基，4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基，4-(2-羥乙基)-六氫吡啶-1-基，嗎啉-4-基，2-羥基甲基-嗎啉-4-基，嗎啉-4-基-乙氧基及四氫吡喃-4-基，前提係當A係 則R1係未經取代之HO-(C1-C3)-烷氧基、經氘取代之HO-(C1-C3)-烷氧基或HO-(C1-C3)-烷硫基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下立體化學：
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH； A係；且 R1係選自由以下組成之群：氘，氟，2-羥乙基，1-羥乙基，2-羥基-2,2-二氘代-乙基，1-羥基-1-甲基乙基，2-羥基-丙基，2-羥基-2-甲基丙基， 3-羥基-3-甲基丁基，2-羥基-2-甲基-丙氧基，3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基，2-氟乙基，2-羥基乙氧基甲基，2-羥基-2-甲基丙氧基甲基，2-羥基丙氧基甲基，1-(2-羥基乙氧基)-乙基，1-(2-羥基丙氧基)-乙基，氰基甲氧基，2-羥基-1-甲基-乙基硫基，2-羥乙基胺基，N-(2-羥乙基)-N-(甲基)胺基，甲基亞磺醯基，甲基羰基甲氧基甲基，胺基甲基羰基氧基乙氧基，1,2,3-三唑-1-基甲基，1-甲基-咪唑-2-基硫基，5-羥基甲基-四氫呋喃-2-基，3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基，3-甲氧基-氮雜環丁-1-基3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基4-羥基六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基，4-羥基-4-乙烯基-六氫吡啶-1-基，4-(2-羥乙基)-六氫吡啶-1-基， 嗎啉-4-基，2-羥基甲基-嗎啉-4-基，嗎啉-4-基-乙氧基及四氫吡喃-4-基。
  4. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N； A係；且 R1係選自由以下組成之群：氫，甲基，羥基甲基及胺基羰基。
  5. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH；A係 或；且 R1係選自由以下組成之群：氫，2-羥乙基，3-羥基-3-甲基丁基，2-羥基乙氧基及醯基。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自： 6-[1-[1-[5-(2-羥基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-(1-(1-(5-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1；6-{1-[1-(5-甲烷亞磺醯基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮異構物4；6-[1-[1-[5-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(1-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-(5-嗎啉基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(2-羥乙基胺基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-[5-[2-羥乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2； 6-[1-[1-[5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；及6-(1-(1-(5-((1-羥基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自：6-(1-(1-(5-((1-羥基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物2；6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-乙烯基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1；6-(1-(1-(5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1；6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物2；6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物2；6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-(5-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[(S)-1-[1-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物；6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1； 6-[(1S)-1-[1-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽異構物1；6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽異構物1；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其係：2-[[6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈異構物2；2-胺基乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙基酯；6-[(1S)-1-[1-[5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-[5-[1-(2-羥基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-(1-(1-(5-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1； 6-(1-(1-(5-(4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物1；6-(1-(1-(5-((2-羥基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物3；6-(1-(1-(5-((2-羥基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮異構物4；6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物3；6-[1-[1-[5-(2-羥基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物4；及6-[1-[1-[5-(2-氟乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自：6-[1-[1-(6-甲基嗒-3-基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[1-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-(1-{1-[6-(2-羥基-乙基硫基)-嗒-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-(1-嗒-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2；及6-[3-[1-(2-側氧基-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]嗒-3-甲醯胺異構物1；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自： 6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮順式異構物1；6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮順式異構物2；6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮反式異構物3；及6-[1-[1-[5-[5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮反式異構物4；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其係選自：6-[1-[4-[5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[4-[5-(2-羥乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；6-[1-[4-[5-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物1；6-[1-(4-嗒-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；及6-[1-[4-(5-乙醯基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮異構物2；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自：6-(1-{2-[5-(2-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2；及6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮異構物2；或 其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  14. 一種如請求項1或2之化合物或鹽或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患有癲癇之哺乳動物之發作之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該等發作係單純性或複雜性局部性發作。
  16. 如請求項14之用途，其中該等發作係原發性或繼發性全身性發作。
  17. 一種如請求項1或2之化合物或鹽或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療哺乳動物之疼痛之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該哺乳動物係人類。
  19. 如請求項17之用途，其中該疼痛係傷害感受性疼痛。
  20. 如請求項19之用途，其中該哺乳動物係人類。
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