DE69717269T2

DE69717269T2 - T1-zeitgewichteten kernspintomogram der res-orgäne

Info

Publication number: DE69717269T2
Application number: DE69717269T
Authority: DE
Inventors: Kjersti Fahlvik
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1996-04-01
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2003-08-28
Anticipated expiration: 2017-03-28
Also published as: WO1997036617A2; ES2188924T3; KR20000005194A; CN1219135A; WO1997036617A3; EA199800881A1; IL126412A0; NO984555D0; EA000796B1; JP4361970B2; JP2000507567A; ATE228017T1; CA2250818A1; DE69717269D1; AU704926B2; EP0896546B1; NO984555L; US5855868A; EP0896546A2; AU2172197A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von verstärkten Bildern in Magnetresonanz-(MR-)Bildgebungsverfahren, insbesondere MR-Angiographie, sowie die Verwendung von magnetischen Teilchen als Kontrastmittel in Kontrastmedien für solche Verfahren.
Bei diagnostischen Bildgebungsmodalitäten, wie Röntgenstrahlen, MR und Ultraschall, ist die Anwendung von Konstrastmitteln zur Verstärkung des Bildkontrasts, z. B. zwischen verschiedenen Organen oder Geweben oder zwischen gesundem und ungesundem Gewebe, eine ausreichend nachgewiesene Technik.
Bei der MR-Bildgebung besitzen die eingesetzten Kontrastmittel allgemein eine Kontrast erzeugende Auswirkung aufgrund ihrer Wirkungen auf die charakteristischen Relaxationszeiten T&sub1; (Spin-Gitter) oder T&sub2; (Spin-Spin) der bildgebenden Nuklei, die für die MR-Signale verantwortlich sind, welche nachgewiesen werden und manipuliert werden für den Erhalt von Bildern.
Bei T&sub1;- und T&sub2;-abhängigen Bildern hängt die Funktion für die Signalstärke von T&sub1; in einer Weise ab, dass, in Abwesenheit anderer Wirkungen, eine Abnahme bei T&sub1; zu einer Zunahme der Signalstärke führen würde. Allerdings hängt die Signalstärkefunktion von T&sub2; in einer Weise ab, dass, wiederum bei Abwesenheit anderer Wirkungen, eine Abnahme bei T&sub2; (oder T&sub2;*) zu einer Abnahme der Signalstärke führen würde.
Für die Zwecke dieser Patentbeschreibung sollen Referenzen auf T&sub2; und die T&sub2;-Abhängigkeit, wo es angebracht ist, ebenfalls T&sub2;* und die T&sub2;*-Abhängigkeit umfassen.
Während daher MR-Kontrastmittel sowohl T&sub1; als auch T&sub2; für eine bestimmte Bildsequenz reduzieren können, kann eine Wirkung dominieren, und wo die T&sub1;-Abnahme dominiert, kann das Mittel als T&sub1; oder positives Kontrastmittel bezeichnet werden, während dort, wo die T&sub2;- Abnahme dominiert, kann das Mittel als ein T&sub2;- oder negatives Kontrastmittel bezeichnet werden.
Die ersten parenteralen MR-Kontrastmittel, die kommerziell verfügbar waren, waren Lanthanidchelate mit niedrigem Molekulargewicht, wie GdDTPA und GdDTPA-BMA, die sich extrazellulär verteilen und allgemein eine MR-Signalstärke-Verstärkungswirkung in den Zonen besitzen, in welche sie sich verteilen. Solche Kontrastmittel werden somit üblicherweise bei T&sub1;- gewichteten Bildsequenzen eingesetzt, in welchen ihr Bildaufhellungseffekt optimal ist.
Später wurde der Einsatz von magnetischen Teilchen (z. B. superparamagnetischen Eisenoxidteilchen) als T&sub2; oder negative Mittel für die Untersuchung der Leber vorgeschlagen hinsichtlich der Fähigkeit der Organe des retikuloendothelialen Systems (RES) zur Absonderung von teilchenförmigen Materialien aus dem Blut. Daher wurde zum Beispiel die Verwendung von magnetischen Teilchen bei der T&sub2;-gewichteten Abbildung der Leber und der Milz in der US-A- 4 859 210 (Widder) vorgeschlagen. Widder lehrte, dass das Teilchen verabreicht und in der Leber sich ansammeln gelassen werden sollte, bevor eine T&sub2;-gewichtete Bildsequenz zur Erzeugung von Bildern verwendet wird, wobei der lokale Bildverdunkelungseffekt der Teilchen zur Verstärkung des Kontrasts dient, zum Beispiel zwischen gesundem Leber-Parenchym und Lebertumorgewebe.
Neuerdings bestand großes Interesse an der Entwicklung von MR-Kontrastmitteln, welche die Sichtbarmachung des Blutgefäßsystems unterstützen, d. h. so genannte Blut-Pool- oder angiographische Kontrastmittel, durch Verstärkung des Kontrasts zwischen Blutgefäßen und umgebendem Gewebe oder Organen. Der Nutzen eines MR-angiographischen Kontrastmittels hängt hauptsächlich von seinem Relaxitivitätsprofil und dem pharmakokinetischen Verhalten ab. Idealerweise sollte das Mittel in dem intravaskulären Hohlraum für eine ausreichende Zeit verbleiben, um die Bilderzeugung zu ermöglichen, d. h. die Bluthalbwertszeit sollte ausreichend sein, um ein angemessenes Bildgebungsfenster vorzusehen. Für diesen Zweck sind die Chelate mit einem niedrigen Molekulargewicht unzulänglich aufgrund ihrer raschen Verteilung auf das gesamte extrazelluläre Volumen.
Makromolekulare paramagnetische Mittel (z. B. Lanthanid-Chelate von Polychelaten) erwiesen sich als MR-angiographische Kontrastmittel als wirksam, besitzen aber nur die kontrastverstärkende Wirkung der Aufhellung von Blutgefäßen.
Allerdings fand man jetzt heraus, dass bestimmte magnetische Teilchen mit niedrigen r&sub2;/r&sub1;-Verhältnissen (d. h. Verhältnissen der T&sub2;-Relaxitivität zur T&sub1;-Relaxitivität) besonders wirksam bei der Leber-Angiographie, der Untersuchung des Blutgefäßsystems innerhalb der Leber bei der RES-Angiographie (oder der Untersuchung anderer Phagozytose-Organe, die ein angemessenes Blutgefäßsystem aufweisen) aufgrund ihrer einen entgegengesetzten Kontrast erzeugenden Wirkungen in den zwei Umgebungen von Blutgefäßen (vor der RES-Aufnahme) und dem Lebergewebe (nach der RES-Aufnahme) eingesetzt werden können. Unter Verwendung einer T&sub1;-gewichteten Bildsequenz wird eine positive Signalverstärkung der die magnetischen Teilchen enthaltenden Gefäße erreicht, wohingegen in den Organen des retikuloendothelialen Systems, nachdem die Teilchen sich angesammelt haben, es zu einer negativen Kontrastwirkung kommt. Somit wird der Gefäß/Leber-Kontrast in signifikanter Weise verstärkt.
Um diese Doppelkontrastwirkung zu erzielen, ist es wichtig, dass die als Kontrastmittel verwendeten magnetischen Teilchen Teilchen umfassen sollten, die, im Gegensatz zu jenen von Widder (oben stehend) oder von anderen kommerziell verfügbaren MR-Kontrastmedien mit magnetischen Teilchen, ein niedriges r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis und eine verlängerte Blutverweildauerhalbwertszeit aufweisen und dass die erzeugten Bilder T&sub1;-gewichtete Bilder umfassen sollten (d. h. sein oder einschließen sollten).
Somit stellt die Erfindung gemäß einem Aspekt betrachtet ein Verfahren zur konstrastverstärkten MR-Angiographie des menschlichen oder nichtmenschlichen (vorzugsweise Säuger, Vogel oder Reptilie) tierischen Körpers bereit, dessen Blutgefäßsystem vorausgehend eine kontrastwirksame Menge einer Kontrastmittelzusammensetzung, welche magnetische Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5, gemessen bei 0,5 T und 37ºC, umfasst, verabreicht worden ist, wobei das Verfahren die Erzeugung eines T&sub1;-gewichteten Magnetresonanzbildes mindestens eines Organs des retikuloendothelialen Systems zu einer Zeit (vorzugsweise innerhalb 50 Minuten ab der Verabreichung der r&sub2;/r&sub1; ≤ 5-Teilchen, und insbesondere vorzugsweise innerhalb 40 Minuten ab Verabreichung) umfasst, wenn genügend der magnetischen Teilchen in dem Blutgefäßsystem verbleiben, um eine positive Kontrastverstärkung hiervon in einem T&sub1;-gewichteten Bild vorzusehen, während genügend magnetische Teilchen in dem Organ aufgenommen worden sind, um eine negative Kontrastverstärkung hiervon in dem T&sub1;-gewichteten Bild vorzusehen.
Nach einem anderen Aspekt betrachtet, wird der Einsatz von magnetischen Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5 für die Herstellung eines Magnetresonanzbild- Konstrastmediums zur Verwendung in einem Diagnoseverfahren, welches das Verabreichen des Mediums in das Blutgefäßsystem eines menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers und zu einer Zeit einschließt, wenn genügend der magnetischen Teilchen in dem Blutgefäßsystem verbleiben, um eine positive Kontrastverstärkung hiervon in einem T&sub1;-gewichteten Bild vorzusehen, während genügend magnetische Teilchen in einem Organ des retikuloendothelialen Systems aufgenommen worden sind, um eine negative Kontrastverstärkung hiervon in dem T&sub1;- gewichteten Bild vorzusehen, wobei ein T&sub1;-gewichtetes Magnetresonanzbild von mindestens dem Organ erzeugt wird.
Der r&sub2;/r&sub1;-Schwellenwert, der von dem Verfahren der Erfindung verlangt wird, ist wichtig, da herkömmliche magnetische Teilchen mit einem hohen r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis nicht angemessen als positive Kontrastmittel bei der T&sub1;-gewichteten angiographischen Abbildung zu fungieren scheinen.
Die Rate der Aufnahme magnetischer Teilchen durch das RES ist stark abhängig von der Größe und den Oberflächencharakteristika der Teilchen und kann auch dosierungsabhängig sein. Daher können Teilchen mit einer hohen Leberausschwemmung in einem ersten Durchgang, die in einer Dosierung unterhalb der RES-Sättigungsgrenze verabreicht werden, größtenteils aus dem Blutgefäßsystem in einem einzigen Durchlauf durch die Leber ausgeschwemmt bzw. abgeführt werden. Solche Teilchen, die in höheren Dosierungen verabreicht werden, können längere Blutverweilzeiten (beispielsweise infolge der RES-Sättigung) mit aufeinanderfolgenden Absenkungen der Blutkonzentration mit wiederkehrender Ausschwemmfunktion zeigen. An Opsonisierungsinhibitoren gebundene Teilchen oder die Blutlebenszeit verlängernde Mittel können stattdessen eine konstantere Blutausschwemmungsrate aufweisen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist erforderlich, dass, nachdem genügend magnetische Teilchen durch das RES aufgenommen worden sind, um negativen Kontrast vorzusehen, magnetische Teilchen, welche das r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis-Kriterium erfüllen, in dem Blutgefäßsystem lange genug verbleiben sollten, um ein angemessenes Abbildungsfenster zu ermöglichen. Die erforderliche Länge des Abbildungsfensters hängt natürlich von der Bilderzeugungstechnik (z. B. der gewählten Pulssequenz) und der eingesetzten MR-Bildabbildungsvorrichtung ab.
Mit "magnetisches Teilchen" ist ein Teilchen gemeint, entweder ein Komposit aus magnetischen und nicht-magnetischen Materialien oder das aus magnetischen Teilchen allein besteht. Mit "magnetisches Material" ist ein Material gemeint, welches ein ferromagnetisches, ferrimagnetisches oder stärker bevorzugt superparamagnetisches Verhalten zeigt. Ein magnetisches Teilchen kann somit einen einzelnen magnetischen Kristall, entweder frei von einem nicht- magnetischen (d. h. nichtferro-, -fern- oder superparamagnetischem) Material oder an dieses gebunden oder damit beschichtet, oder eine Vielzahl an magnetischen Kristallen, entweder frei angehäuft oder gebunden an, beschichtet mit, eingebettet in oder auf andere Weise mit einem nicht-magnetischen Material verbunden, enthalten.
Für die Zwecke der Erfindung sind die magnetischen Teilchen vorzugsweise Kompositteilchen, die in ihrer Mehrheit oder vorwiegend (z. B. praktisch ausschließlich) einen einzelnen magnetischen Kristall, gebunden an ein nicht-magnetisches Material, umfassen.
Für die parenterale Anwendung sind die Größe und die Größenverteilung der magnetischen Kristalle und Teilchen und die chemische Beschaffenheit der Oberfläche des Gesamtteilchens von großer Bedeutung bei der Bestimmung der Kontrasterzeugungseffizienz, der Bluthalbwertszeit und der Bioverteilung und dem Bioabbau des Kontrastmittels. Idealerweise liegt die Größe des magnetischen Kristalls innerhalb eines Einzeldomänen-Größenbereichs (so dass die Teilchen superparamagnetisch sind und somit keine Hysterese und eine verminderte Tendenz zur Anhäufung aufweisen), und die Gesamtteilchengrößenverteilung ist schmal, so dass die Teilchen eine gleichmäßige Bioverteilung und Bioeliminierung und gleichmäßige Kontrastwirkungen in ähnlichen Umgebungen besitzen. Vorzugsweise sollten die magnetischen Teilchen an eine Oberflächenbeschichtung aus einem Material gebunden oder damit versehen sein, welches die Teilchenbioverteilung modifiziert, z. B. durch Verlängern der Bluthalbwertszeit, oder durch Erhöhen der Stabilität, oder welches als Targetingvektor fungiert, der eine aktive oder passive Verteilung auf eine Targetstelle, wie beispielsweise das RES, bewirkt.
Besonders bevorzugt sollten die Teilchen an eine Beschichtung aus einem die Bluthalbwertszeit verlängernden Material gebunden sein oder damit versehen sein.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann man, neben den magnetischen Teilchen, die sowohl die Kriterien des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses als auch der ausreichenden Blutverweilzeit, wie obenstehend dargelegt (die ersten Teilchen) erfüllen, auch in das Blutgefäßsystem des zu untersuchenden Subjekts weitere magnetische Teilchen (die zweiten Teilchen) mit unterschiedlichen r&sub2;/r&sub1;-Verhältnissen und/oder Bluthalbwertszeiten gegenüber den ersten Teilchen verabreichen. Insbesondere kann man als zweite Teilchen Teilchen mit einer kürzeren Bluthalbwertszeit als die ersten Teilchen und gegebenenfalls mit einem größeren r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis verwenden.
Damit kann man beispielsweise zwei Gruppen von Teilchen mit ähnlichen magnetischen Eigenschaften verwenden, wobei aber eine Gruppe (die ersten Teilchen) an ein die Bluthalbwertszeit verlängerndes Material gebunden ist oder damit beschichtet ist und die andere Gruppe (die zweiten Teilchen) nicht. In dieser Ausführungsform können die ersten und zweiten Teilchen zusammen oder getrennt verabreicht werden, doch bevorzugt zusammen. Die zweite Gruppe von Teilchen wird dann rascher aus dem Blut durch das RES extrahiert und als Folge davon kann ein größeres Verhältnis des Abbildungsfensters der ersten Teilchen für die Blutpoolsichtbarmachung für die Lebergefäß-Bildangiographie verwendet werden.
Diese Kombination von Gruppen aus magnetischen Teilchen mit unterschiedlichen Bluthalbwertszeiten ist neu und bildet weitere Aspekte der Erfindung. Gemäß einem ersten dieser Aspekte betrachtet stellt die Erfindung eine diagnostische Zusammensetzung bereit, welche magnetische Teilchen und einen physiologisch tolerierbaren Träger oder Exzipienten umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine erste Vielzahl an magnetischen Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5 und einer Bluthalbwertszeit von bis zu 24 Stunden enthält, z. B. bis zu 250 Minuten, und eine zweite Vielzahl von magnetischen Teilchen mit einer Bluthalbwertszeit, die niedriger ist, vorzugsweise um mindestens 50% niedriger ist als diejenige der ersten Vielzahl. Besonders bevorzugt sollten die zweiten Teilchen Teilchen mit einer hohen ersten Durchgangswirkung sein und besonders sollten bevorzugt die ersten Teilchen einen Opsonierungsinhibitor oder ein anderes, die Blutlebensdauer verlängerndes Material einschließen.
Gemäß dem zweiten dieser weiteren Aspekte stellt die Erfindung auch eine Packung einer diagnostischen Zusammensetzung bereit, umfassend eine erste Zusammensetzung, die eine erste Vielzahl an magnetischen Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht größer als 5 und einer Bluthalbwertszeit von bis zu 24 Stunden, z. B. bis zu 250 Minuten, zusammen mit einem physiologisch tolerierbaren Träger oder Exzipienten, und getrennt davon eine zweite Zusammensetzung, welche eine zweite Vielzahl an magnetischen Teilchen zusammen mit einem physiologisch tolerierbaren Träger umfasst, wobei die zweite Vielzahl an magnetischen Teilchen mit einer Bluthalbwertszeit von niedriger als derjenigen der ersten Vielzahl für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Anwendung in einem Verfahren mit MR-Bildgebung umfasst.
Wo solche zweite Teilchen verwendet werden, können diese, müssen aber nicht, die Anforderung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses, die für die ersten Teilchen gilt, erfüllen. Man kann folglich als zweite Teilchen die relativ großen (und damit mit einer niedrigeren Bluthalbwertszeit) herkömmlichen Eisenoxidmittel (SPIOs) verwenden, die mehrfache magnetische Kristalle umfassen und höhere r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisse aufweisen und als T&sub2;-Mittel verwendet worden sind. Solche SPIOs wurden in breitem Umfang in der Literatur beschrieben (siehe beispielsweise Hagspiel et al., Radiology 196: 471-478 (1995) und Laniado et al., Radiologe, Suppl. 2: 35, S266-S270 (1995)) und sind beispielsweise als Endorem von Guerbet SA verfügbar. Alternativ für die zweiten Teilchen kann man die neueren ultrakleinen Eisenoxidmittel (USPIOs) verwenden, die einzelne superparamagnetische Kristalle enthaltende Teilchen umfassen. USPIOs wurden ebenfalls in breitem Umfang in der Literatur beschrieben (siehe Weissleder et al., Adv. Drug Rev. 16: 321-334 (1995) und Benderbous et al., Radiologe, Suppl. 2: 35, 5248-5252 (1995)) und werden derzeit beispielsweise als AM1227 (Sinerem) von Guerbet SA erprobt.
Den r&sub2;/r&sub1;-Einschränkungen für die weiter oben genannten Teilchen unterworfen, können die magnetischen Kristalle in den gemäß der Erfindung verwendeten magnetischen Teilchen Teilchen aus jedwedem Material sein, das zur Entfaltung eines fern-, ferro- oder superparamagnetischen Verhaltens fähig ist.
Die magnetischen Kristalle sind vorzugssweise aus irgendeinem ausfällbaren magnetischen Metalloxid oder Oxidhydroxid, darin eingeschlossen gemischte Metallverbindungen, zum Beispiel Verbindungen, wie in der US-A-4 827 945 (Groman), EP-A-525 189 (Meito Sangyo), EP-A-580 878 (BASF) und WO-A-96/09840 (Nycomed) oder durch die US-A-5 160 725 (Pilgrimm) oder WO-94/21240 (Pilgrimm) erläutert. Besonders zu erwähnen sind in dieser Hinsicht magnetische Eisenoxidverbindungen der Formel:
(MIIO)n(M&sub2;IIIO&sub3;)
worin MII und MIII Übergangs- oder Lanthanidmetalle im II- oder III-Valenzzustand sind, von denen mindestens eines Fe ist, und n null ist oder eine positive Zahl, oder stärker spezifisch der Formel:
(MIIO)nFe&sub2;O&sub3;(M&sub2;IIIO&sub3;)m
worin MII ein zweiwertiges Metall, wie Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr und Cu ist, MIII ein dreiwertiges Metall, wie Al, Yb, Y, Mn, Cr oder ein Lanthanid ist und n und m jeweils null oder eine positive Zahl sind.
Vorzugsweise sind die magnetischen Kristalle Eisenoxide der Formel (FeO)nFe&sub2;O&sub3;, worin n im Bereich von 0 bis 1 liegt, beispielhaft angegeben durch Maghemit (γ-Fe&sub2;O&sub3;) und Magnetit (Fe&sub3;O&sub4;), oder sind Mischungen solcher magnetischen Eisenoxide.
Mittlere Kristallgrößen, d. h. des magnetischen Kernmaterials, sollten allgemein im Bereich von 1 bis 50 nm, vorzugsweise 1 bis 20 nm und besonders bevorzugt von 2 bis 15 nm liegen und für die Verwendung als Blutpoolmittel sollte die mittlere Gesamt-Teilchengröße einschließlich jeglichen Beschichtungsmaterials vorzugsweise unter 250 nm, besonders bevorzugt unter 100 nm, noch spezieller unter 30 nm sein. Typischerweise können die magnetischen Kristalle durch Flüssigphasenpräzipitation, allgemein in einer Lösung eines polymeren Beschichtungsmittels (z. B. unter Anwendung einer Mitfällungstechnik wie der von Molday in der US-A- 4 452 773 beschriebenen) erzeugt werden.
Alternativ und vorzugsweise wird die in der WO-A-97/25073 beschriebene Mitfällungstechnik angewandt, insbesondere für die Herstellung von Teilchen, die ein die Blutlebenszeit verlängerndes Material enthalten. Diese Technik beinhaltet die Ausfällung in einem verzweigtes Polymer enthaltendem wässrigen Medium und das anschließende Spalten des Polymers zur Freisetzung von Kompositteilchen, die magnetische Kristalle umfassen, und eine Beschichtung von gespaltenem Polymer. Die Kompositteilchen können gleichzeitig oder anschließend an das die Blutlebenszeit verlängernde Material, wie Polyethylenglykol (PEG), gebunden werden.
Das entsprechend der Erfindung eingesetzte nicht-magnetische Material in magnetischen Kompositteilchen kann jegliches physiologisch tolerierbare Material oder eine Kombination von Materialien sein, mit welchen die Kompositteilchen die erforderliche Bioverteilung und das pharmakokinetische Profil besitzen. Allgemein umfassen solche nicht-magnetischen Materialien natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere, z. B. Kohlenhydrate, Kohlenhydratderivate, Proteine, Polyalkylenoxide und Derivate davon, Polyaminosäuren und Blockcopolymere.
Wo, wie allgemein gewünscht, die magnetischen Teilchen Komposite von magnetischen Kristallen und einem biotolerierbaren Polymer sind, wird die Basis vorzugsweise einem wässrigen Medium zugegeben, welches die Metallionen und das Polymer enthält. Alternativ können die Basis und das Polymer kombiniert werden und die Metallionen anschließend hinzugefügt werden. Mit Hilfe des bevorzugten Verfahrens der WO-A-97/25073 umfassen die gebildeten Kompositteilchen einzelne supermagnetische Kristalle, die mit einem Überzug aus gespaltenem Polymer, z. B. Stärke, überzogen sind.
Diese polymerbeschichteten Teilchen können als erste Teilchen in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden. Jedoch ist es bevorzugt, als erste Teilchen Teilchen zu verwenden, die an ein die Blutlebenszeit verlängerndes Polymer gebunden sind, entweder als Einzel- "Beschichtungs"-Material, wie von Pilgrimm (weiter oben) und von Ilium in der US-A- 4 904 479 vorgeschlagen, oder als zweites "Beschichtungs"-Material, wie in der WO-A- 97/25073 vorgeschlagen.
Beispiele für Materialien, die auf diese Weise verwendet werden können, schließen Kohlenhydrate, wie Oligo- und Polysaccharide, sowie Polyaminosäuren, Oligo- und Polynukleotide und Polyalkylenoxide (einschließlich Poloxamere und Poloxamine) und andere Materialien, die von Pilgrimm in der US-A-5 160 725 und der WO-94/21240, von Nycomed in der WO-A-96/09840, von Bracco in der US-A-5 464 696 und von Ilium in der US-A-4 904 479 vorgeschlagen werden, ein.
Besonders bevorzugt ist das zweite Beschichtungsmaterial ein Polysaccharid vom natürlichen oder synthetischen Strukturtyp, eine synthetische Polyaminosäure oder ein physiologisch tolerierbares synthetisches Polymer, wie in der WO-A-96/09840 beschrieben, oder eine Stabilisatorsubstanz, wie von Pilgrimm oder Ilium (weiter oben) beschrieben. Besonders bevorzugt ist das zweite Beschichtungsmaterial ein Polyalkylenoxid (z. B. Poloxamer, Poloxamin, ein Polyethylenglykol etc.) oder ein Heparinoid, und besonders bevorzugt ein solches Material, das eine funktionelle Gruppe trägt, z. B. eine Oxysäure- (z. B. Schwefel-, Kohlenstoff oder Phosphoroxysäure-)Funktion, die eine chemische Bindung des Beschichtungsmaterials oder Adsorbierung an die Kompositteilchen und insbesondere an die magnetischen Kristalle des Kerns ermöglicht. In dieser Hinsicht können insbesondere Methoxy-PEG-phosphat (MPP) und andere Polyalkylenoxidmaterialien, die von Pilgrimm in der US-A-5 160 725 und der WO-94/21240 beschrieben werden, genannt werden.
Das Molekulargewicht des zweiten Beschichtungsmaterials wurde als nicht besonders kritisch befunden und kann zweckmäßigerweise im Bereich von 0,1 bis 1000 kD liegen, doch sind Materialien mit Molekulargewichten von 0,3 bis 20 kD, insbesondere 0,5 bis 10 kD, und am meisten bevorzugt 1 bis 5 kD bevorzugt, zum Beispiel Polyalkylenoxidmaterialien mit mindestens 60 Alkylenoxid-Wiederholungseinheiten.
Das Gewichtsverhältnis des zweiten Beschichtungsmaterials zu den magnetischen Kristallen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 25 g/g, besonders 0,4 bi 10 g/g und insbesondere 0,5 bis 8 g/g.
Die ersten Teilchen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sollten ein r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht größer als 5 aufweisen (gemessen bei 0,5 T und 37ºC), vorzugsweise von nicht größer als 4, besonders bevorzugt von nicht größer als 3, und am meisten bevorzugt von nicht größer als 2,5.
Die Relaxivität von magnetischen Kristall enthaltenden Teilchen variiert mit der Größe und Zusammensetzung der magnetischen Kristalle, der Anzahl der Kristalle pro Magnetteilchen und der Größe und Zusammensetzung von jeglicher nichtmagnetischer Komponente des Teilchens (z. B. jeglicher Polymerüberzug) sowie mit der Temperatur und dem angewandten Magnetfeld. Typischerweise kann für bekannte superparamagnetische Materialien r&sub2;/r&sub1; im Bereich von 1 bis 100 bei 0,5 T und 37ºC liegen.
Typischerweise wird T&sub1;-gewichtete Bilderzeugung etwa 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 Minuten bis 4 Stunden, speziell bevorzugt 3 bis 60 Minuten und insbesondere bevorzugt bis zu 50 Minuten nach der Verabreichung der magnetischen Teilchen bewirkt.
Die Zeitverzögerung zwischen der Verabreichung der magnetischen Teilchen und der T&sub1;- gewichteten Bilderzeugung soll die Aufnahme von genügend magnetischen Teilchen durch die RES-Organe von Interesse ermöglichen, um einen negativen Kontrast darin vorzusehen. Anders gesagt, die T&sub1;-gewichtete Bilderzeugung erfolgt vorzugsweise zu einer Zeit, da die positive Konstrastverstärkung einer Signal-(oder Bild-)intensitätserhöhung von mindestens 80%, weiter bevorzugt mindestens 100%, besonders bevorzugt von mindestens 150% entspricht, während die negative Kontrastverstärkung einer Signal-(oder Bild-)intensitätsabnahme von mindestens 20%, weiter bevorzugt von mindestens 30%, besonders bevorzugt von mindestens 35% entspricht.
Allgemein gesprochen ist für die intravaskuläre Verabreichung eine Verzögerung von 1/6 T1/2 bis T1/2, vorzugsweise 1/3 bis 2/3 T1/2, wobei T1/2 die Bluthalbwertszeit der Teilchen ist, angemessen.
Die ersten Teilchen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sollten vorzugsweise eine Bluthalbwertszeit von bis zu 24 Stunden, z. B. bis zu 250 Minuten, besitzen. Als Modell für diese Messung kann das Kaninchen verwendet werden. Jedoch ist es natürlich bevorzugt, dass die Bluthalbwertszeit der Teilchen in der zu untersuchenden Spezies desgleichen innerhalb dieses Bereichs liegen sollte. Für schnelle Bildgebungstechniken oder wo das RES- Organ von Interesse mit magnetischen Teilchen vorgeladen wurde, müssen die ersten Teilchen keine besonders weitreichende Bluthalbwertszeit aufweisen. In dieser Hinsicht können Halbwertszeiten von lediglich 1 Minute ausreichend sein. Allgemein können erste Teilchen mit Halbwertszeiten von mindestens 5 oder höher, insbesondere mindestens 10 Minuten, für die Anwendung zweckmäßig sein. Teilchen mit sehr langer Halbwertszeit, z. B. Teilchen mit Halbwertszeiten von mindestens 30 Minuten, z. B. mindestens 50 Minuten oder gar 24 Stunden, können verwendet werden. Besonders zweckmäßig jedoch können dort, wo erste Teilchen allein verwendet werden und in einer einzelnen Injektion verabreicht werden, erste Teilchen mit Bluthalbwertszeiten von 5 bis 180 oder noch spezieller von 10 bis 120 Minuten verwendet werden.
Alternativ können erste Teilchen mit einer hohen ersten Durchgangswirkung zweckmäßigerweise in Dosierungen oberhalb der RES-Sättigungsgrenze verwendet werden.
Wo erste und zweite Teilchengetrennt verabreicht werden, ist möglicherweise keine Verzögerung von der Verabreichung der ersten Teilchen bis zur Bilderzeugung erforderlich. Die zweiten Teilchen können in diesem Fall deutlich im voraus verabreicht werden, z. B. bis zu 24 Stunden zuvor. Wenn sie sehr kurze Bluthalbwertszeiten aufweisen, können die zweiten Teilchen gleichzeitig oder gar nach den ersten Teilchen verabreicht werden. Im Allgemeinen werden dort, wo zweite Teilchen, die nicht das r&sub2;/r&sub1; -Verhältnis-Kriterium der ersten Teilchen erfüllen, verwendet werden, diese mindestens zweimal ihre Halbwertszeit, vorzugsweise mindestens fünfmal ihre Halbwertszeit verabreicht, bevor das T&sub1;-abhängige Bild erzeugt wird, damit sie bis dann praktisch aus dem Blut ausgeschwemmt sind. Wo die zweiten Teilchen das r&sub2;/r&sub1;-Kriterium erfüllen, ist eine solche substanzielle Ausschwemmung wünschenswert, aber nicht notwendig.
Für die zweiten Teilchen, wenn sie das r&sub2;/r&sub1;-Kriterium nicht erfüllen, sollten diese bei einer gleichzeitigen Verabreichung oder im Anschluss an die ersten Teilchen eine kürzere Halbwertszeit haben als die ersten Teilchen und sollten vorzugsweise eine hohe erste Durchgangswirkung haben. Falls sie im voraus verabreicht werden, ist die kürzere Halbwertszeit möglicherweise nicht erforderlich. Auf jeden Fall sollten die Dosierungshöhe und das Timing derart sein, dass Teilchen mit einem großen r&sub2;/r&sub1; praktisch aus dem Blutgefäßsystem ausgeschwemmt werden, bevor das T&sub1;-gewichtete Bild erzeugt wird.
Mit anderen Worten, das Blutlebenszeitkriterium für die ersten Teilchen ist, dass sie eine genügende, aber nicht zu lange Blutzirkulationszeit aufweisen müssen, um ein annehmbares Abbildungsfenster zu ergeben, den Zeitraum, in dessen Verlauf genügend magnetische Teilchen (erste oder zweite) durch das RES-Organ aufgenommen worden sind, um einen negativen Kontrast in dem RES-Organgewebe vorzusehen, während genügend erste Teilchen immer noch im Blut zirkulieren, um einen positiven Kontrast in dem Blut in einem T&sub1;-gewichteten, d. h. T&sub1;- und T&sub2;-abhängigen Bild, vorzusehen.
Die magnetischen Teilchen werden allgemein in Zusammensetzungen in einer herkömmlichen pharmazeutischen Form verabreicht, z. B. einer Suspension, Emulsion, Pulver etc., die wässrige Vehikel (wie Wasser für Injektionen) und/oder Bestandteile zur Einstellung der Osmolalität, des pH-Wertes, der Viskosität und Stabilität enthalten. Idealerweise liegt die Zusammensetzung in einer Suspensionsform vor, wobei die Suspension isotonisch und isohydrisch mit Blut ist. Zum Beispiel kann eine isotonische Suspension durch die Zugabe von Salzen, wie Natriumchlorid, Zuckern mit niedrigem Molekulargewicht, wie Glucose (Dextrose), Lactose, Maltose oder Mannitol oder einer löslichen Fraktion des Beschichtungsmittels oder einer Mischung von diesen hergestellt werden. Die Isohydrizität kann durch die Zusetzung von Säuren wie Salzsäure oder Basen wie Natriumhydroxid erzielt werden, wenn nur eine geringfügigere Einstellung des pH-Wertes erforderlich ist. Puffer, wie Citrat, Acetat, Borat, Tartrat und Gluconat, können ebenfalls verwendet werden. Die chemische Stabilität der Teilchensuspension kann durch die Zusetzung von Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumpyrosulfit, modifiziert werden. Exzipienten können ebenfalls zur Verbesserung der physikalischen Stabilität des Präparats zugegeben werden. Am häufigsten verwendete Exzipienten für parenterale Suspensionen sind Tenside, wie Polysorbate, Lecithin oder Sorbitanester, Viskositäts-Modifizierungsmittel, wie Glycerol, Propylenglykol und Polyethylenglykole (Makrogole) oder Trübungspunkt-Modifizierungsmittel, vorzugsweise nichtionische Tenside.
Die Zusammensetzungen enthalten vorteilhafterweise die magnetischen Kristalle in einer diagnostisch wirksamen Metallkonzentration, allgemein von 0,1 bis 250 mg Fe/ml, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Fe/ml, und besonders bevorzugt von 1 bis 75 mg Fe/ml.
Für das Verfahren der Erfindung ist die verwendete Dosis eine kontrastwirksame Dosis. Allgemein liegt diese im Bereich von 0,05 bis 30 mg Fe/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 15 mg Fe/kg und besonders bevorzugt 0,25 bis 8 mg Fe/kg.
Wo erste und zweite Teilchen verwendet werden, können diese zweckmäßigerweise in einem Gewichtsverhältnis (von magnetischen Kristallen) von 1 zu 10 bis 10 zu 1, vorzugsweise 10 zu 1 bis 1 zu 1, verwendet werden.
Die Teilchen können in das Blutgefäßsystem durch herkömmliche Methoden injiziert oder infundiert werden. Wenn allerdings eine Abbildung von RES-Organen, wie Lymphknoten, erforderlich ist, kann eine gewisse lokale Injektion von Teilchen zur Unterstützung der RES- Aufnahme durch die Organe von Interesse wünschenswert sein. Auf diese Weise können neben der Leber und Milz andere RES-Organe, wie Lymphknoten und Knochenmark, durch das Verfahren der Erfindung abgebildet werden.
Um den gemäß der vorliegenden Erfindung erzielten Doppelkontrast zu erhalten, sollten T&sub1;- und T&sub2;-abhängige Bilder erzeugt werden. Wie es auf dem Gebiet der MR-Bildgebung üblich ist, können T&sub1;- und T&sub2;-abhängige Bilder gewichtet werden, um die Abhängigkeit der Signalstärke von T&sub1; oder T&sub2; zu unterstreichen. Die erhaltenen Bilder werden allgemein als T&sub1;-gewichtete und T&sub2;-gewichtete Bilder bezeichnet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird ein Bild in angemesser Weise T&sub1;-gewichtet, wenn die ersten in Zirkulation befindlichen Teilchen einen positiven Kontrast in dem Bild vorsehen.
Während das Verfahren der vorliegenden Erfindung besonders mit der Erzeugung von T&sub1;-gewichteten Bildern (d. h. Bildern, in welchen RES-Organe einen negativen Kontrast haben und die Blutgefäße in und in der Nähe dieser Organe einen positiven Kontrast haben) befasst ist, ist es selbstverständlich vorteilhaft, auch T&sub2;-gewichtete Bilder zu erzeugen, da weitere diagnostisch nützliche Informationen aus solchen Bildern gezogen werden können, in welchen sowohl die RES-Organe als auch die Blutgefäße einen negativen Kontrast besitzen. Desgleichen werden Vor-Kontrast-(oder Nicht-Kontrast-)Bilder erwünschtermaßen erzeugt. Erwünschtermaßen werden auch zeitlich voneinander getrennte Nach-Kontrast-Bilder erzeugt, um das Befolgen der Zeitabhängigkeit der Teilchenaufnahme durch das RES zu ermöglichen.
Die Fig. 1A und B sind Vor- und Nach-Kontrast-T&sub1;-gewichtete Bilder des Schweinebauchs; und
die Fig. 2A und B sind Vor- und Nach-Kontrast-T&sub2;-gewichtete Bilder des Schweinebauchs.
Die Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele beschrieben:

Beispiel 1

Gel-Herstellungsschritte; Stärkelösung-Herstellung und Erwärmen auf 55ºC, Zugabe von Eisenchlorid zur Stärkelösung, Zugabe von Ammoniumhydroxid zur Eisen/Stärke-Lösung, Erwärmen der Reaktionsmischung auf 87-90ºC und Produktkühlung/Gel-Neutralisation.

A. Herstellung von Stärkelösung

1. 50 Gramm lösliche Kartoffelstärke (CAS Nr. 9005-84-9) in 850 Gramm siedendem entionisiertem Wasser suspendieren und mischen.
2. Zum Sieden bringen und unmittelbar nach dem Sieden der Stärkelösung in 55ºC-Wasserbad geben.

B. Zusetzung von Eisen und Ammoniumhydroxid zu Stärke

1. 9,0 Gramm FeCl&sub3;·6H&sub2;O und 3,3 Gramm FeCl&sub2;·4H&sub2;O (2 : 1-Molverhältnis von FeIII zu FeII) in einem Gesamtvolumen von 50 ml entionisiertem Wasser lösen.
2. Nachdem die Stärkelösung auf eine beständige Temperatur von 55ºC abgekühlt wurde, die Eisenlösung in die Stärkelösung gießen, gründlich mischen und 50 ml 30%iges (konzentr.) NH&sub4;OH zusetzen.
3. Die resultierende Lösung erwärmen, um so die Temperatur auf 89ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden zu erhöhen und für weitere 50 Minuten auf 89ºC halten.
4. Nach der 170-minütigen Erwärmung auf dem Wasserbad a) über Nacht bei 4ºC abkühlen lassen, um das Gel sich ausbilden zu lassen, oder b) auf Umgebungstemperatur kühlen und mit Säure neutralisieren (siehe unten stehend).

C. Gel-Waschprozedur (wo Gel nicht mit Säure neutralisiert ist)

Gebildetes bzw. Gesetztes Gel durch Pumpen von kaltem entionisiertem Wasser durch abgesetzte Gelsuspension waschen, bis der pH-Wert weniger als 8,5 beträgt.

D. Alternatives Neutralisationsverfahren

Mischung auf unter 40ºC kühlen, mit Säure neutralisieren.

E. Oxidative Gel-Spaltung mit Natriumhypochlorit

Es kann eine Dosis-Titration der Menge an Natriumhypochlorit (Hypo) pro Gramm Gel mit einer neuen Charge erfolgen, um die Produktion zu optimieren. Die Erzeugung magnetischer Teilchen wird durch Photonen-Korrelationsspektroskopie (PCS) für die Größe und die Dispergierfähigkeit und durch Bestimmung der Wasserprotonen-Relaxationsraten bewertet.
a. Zum Beispiel 1,8 ml 5%iges Hypo pro 12,5 mg Fe/5 g Gel. Volumen des Hypo einstellen auf die Konzentration von verfügbarem Chlor und der mg Fe in 5 Gramm Gel.
b. Auswiegen von Gel, Hypochlorit hinzufügen und im Wasserbad bei 70ºC während 45 Minuten erwärmen.
c. 8 M Harnstoff hinzufügen (0,8 ml/5 g Gel) nach der Erwärmung. Harnstoff inaktiviert überschüssiges Hypochlorit.
d. Diafiltrieren unter Verwendung einer Membran (MG Cutoff < 100 kD), bis das ganze freie Fe und CHO entfernt sind.

F. Analyse

Proben werden danach einer Analyse unterzogen. Auf diese Weise hergestelltes Material besitzt die in Tabelle 1 umrissenen Charakteristika:

Tabelle 1

Analyse Resultat
Zusammensetzung
Eisen (Fe) 6,4 mg/ml
Mössbauer-Spektroskopie vorwiegend Nanokristalle von gamma-Fe&sub2;O&sub3;
Kohlenhydrat (CHO) 3,6 mg/ml
CHO : Fe (Gewichtsverhältnis) 0,57
Reinheit (Überstand von Teilchen, zentrifugiert auf CsCl-Dichte-Gradienten von 1,4 g/ml)
% freies Fe 0%
% freies CHO 0%
Größe (Eisenoxidkern)
Vorhergesagt aus r&sub2;/r&sub1; 8 nm
Analyse Resultat
Zusammensetzung
NMRD* 7 nm
LFI** 6,24 ± 0,74 nm
Berechnet aus Magnetisierung 5,7-5,8 nm
Größe (Gesamtteilchen)
Photonen-Korrelationsspektroskopie 11,5 nm
Sedimentierungsgeschwindigkeit 42,6 Svedberg-Einheiten
Relaxivität (bei 40ºC und 0,47 T)
r&sub1; 16,34 (mM·s)&supmin;¹
r&sub2; 28,04 (mM·s&supmin;¹)
r&sub2;/r&sub1; 1,72
Stabilität&spplus;&spplus; bei 4ºC > 6 Monate
Sättigungsmagnetisierung 60 emu/g FeOx
* Nuklearmagnetische Relaxationsdispersion
** Gitter-Randzonen- bzw. -Interferenz-Bildgebung
&spplus;&spplus; Weniger als 5% Sedimente nach Zentrifugierung bei 12000 · g während 5 Minuten.
Mit NMRD wird die Längsrelaxationsrate (1/T&sub1;) als eine Funktion der Magnetfeldstärke im Bereich von 2,35 Gauss bis 1,2 Tesla gemessen. Siehe zum Beispiel Koenig et al., "NMR Spectroscopy of Cells and Organisms", Bd. II, S. 75, R. K. Gupta (Hrsg.), CRC Press, 1987, und Koenig et al., "Progress in NMR Spectroscopy" 22: 487-567 (1990).

Beispiel 2

Kontrastmittel mit verlängerter Blutlebenszeit

Methoxy-PEG-phosphat (MPP) (Molgew. 5 kD) wurde einer wässrigen Suspension von gemäß Beispiel 1 erzeugten Teilchen in dem gewünschten Verhältnis von MPP zu Eisenoxid (FeOx) (2 g MPP/g FeOx) zugesetzt, inkubiert während 15 h bei 37ºC unter konstanter Rotation und danach bei 4ºC gelagert bis zur Verwendung.
Sofern gewünscht, können die Teilchen in einem Autoklaven bei 121ºC 15 Minuten lang sterilisiert werden.

Beispiel 3

Resultate der Bluthalbwertstests bei den Teilchen der Beispiele 1 und 2

Mäuse wurden über die Schwanzvene 100-ul-Proben mit 1 mg Fe/ml der Präparate der Beispiele 1 und 2 injiziert. In bestimmten Zeitintervallen wurden Tiere euthanisiert, Blutproben wurden entnommen und von zwei Mäusen zusammengegeben, und 1/T&sub1; wurde gemessen. Aus den 1/T&sub1;-Werten wurden die Halbwertszeiten (T1/2) ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle 2 aufgeführt, die zum Vergleich die Resultate für herkömmliche MSM-Teilchen beinhaltet:

Tabelle 2

g MPP/g FeOx T1/2(min)
0 27,9
2 48,9 ± 3,8
MSM 3,8
#: Mittelwert ± ein geschätzter Standardfehler in der Linearität der T1/2-Kurven-Anpassung.
MSM: Herkömmliche gemeinsam ausgefällte magnetische Stärketeilchen.

Beispiel 4

Kontrastmittelzusammensetzung

MPP-beschichtete Teilchen, die gemäß Beispiel 2 hergestellt wurden, verdünnt auf eine Eisenkonzentration von 10 mg FeOx/ml mit 5%iger Dextroselösung und sterilfiltriert vor der Injektion.

Beispiel 5

Bilderzeugung

Eine gemäß Beispiel 4 hergestellte Kontrastmittelzusammensetzung wurde intravenös in das Schwein in einer Dosis von 4 mg Fe/kg Körpergewicht verabreicht. Davor und 35Minuten danach wurden Kontrast-T&sub1;-gewichtete MR-Bilder bei 1,5 T, Turbo-FLASH, TR/TE/TI/Flip 15 ms/4,1 ms/846 ms/25º aufgezeichnet und erscheinen als die Fig. 1A und 1B hierzu. Die Leber erscheint hell auf der linken Seite des Vor-Kontrast-Bildes. In dem Nach-Kontrast-Bild ist das Leber-Parenchym dunkel, während die hindurchgehenden Blutgefäße sehr hell erscheinen.

Beispiel 6

Bilderzeugung

Eine gemäß Beispiel 4 hergestellte Kontrastmittelzusammensetzung wurde intravenös in das Schwein in einer Dosis von 5 mg Fe/kg Körpergewicht verabreicht. Davor und 20 Minuten danach wurden Kontrast-T&sub2;-gewichtete MR-Bilder mit 1,5 T Schnell-Spin-Echo, TR/TE 1800 ms/100 ms aufgezeichnet und erscheinen als die Fig. 2A und 2B hierzu. Vor-Kontrast erscheint das Leber-Parenchym heller als die Blutgefäße; Nach-Kontrast erscheinen sowohl das Leber-Parenchym als auch die Blutgefäße dunkel. Ein Vergleich zwischen den Fig. 1B und 2B ermöglicht eine Unterscheidung zwischen den Blutgefäßen in der Leber und anderen nichtparenchymalen Elementen.

Beispiel 7

Kombinierte Kontrastmittelzusammensetzung

Gemäß Beispiel 2 hergestellte MPP-beschichtete Teilchen werden mit gemäß Beispiel 1 hergestellten Teilchen in einem Gewichtsverhältnis (von FeOx) von 5 : 1 zusammengebracht, verdünnt auf eine Eisenoxidkonzentration von 10 mg FeOx/ml mit 5%iger Dextroselösung und sterilfiltriert.
An Stelle der Teilchen von Beispiel 1 kann man herkömmliche MSM oder kommerziell verfügbare magnetische Teilchen, wie die von Guerbet SA unter dem Handelsnamen Endorem verfügbaren, verwenden.

Claims

1. Verfahren der kontrastverstärkten MR-Angiographie des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers, dessen Blutgefäßsystem vorausgehend mit einer kontrastwirksamen Menge einer Kontrastmittelzusammensetzung, welche magnetische Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5, gemessen bei 0,5 T und 37ºC, umfaßt, verabreicht worden ist, wobei das Verfahren die Erzeugung eines T&sub1;-gewichteten Magnetresonanzbildes mindestens eines Organs des retikuloendothelialen Systems zu einer Zeit umfaßt, wenn genügend der magnetischen Teilchen in dem Blutgefäßsystem verbleiben, um eine positive Kontrastverstärkung hiervon in einem T&sub1;-gewichteten Bild vorzusehen, während genügend magnetische Teilchen in dem Organ aufgenommen worden sind, um eine negative Konstrastverstärkung hiervon in dem T&sub1;-gewichteten Bild vorzusehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Organ die Leber ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Organ ein Lymphknoten ist.

4. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ebenso ein T&sub2;-gewichtetes Bild mindestens des Organs erzeugt wird.

5. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine erste Vielzahl magnetischer Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;- Verhältnis von nicht mehr als 5 und eine zweite Vielzahl magnetischer Teilchen mit einer kürzeren Bluthalbwertszeit als derjenigen der ersten Vielzahl umfaßt, wobei vorzugsweise die zweite Vielzahl magnetischer Teilchen ein höheres r&sub2;/r&sub1;- Verhältnis als das der ersten Vielzahl aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die erste Vielzahl magnetischer Teilchen Teilchen umfaßt, die mit einem Opsonierungsinhibitor oder einem die Blutlebenszeit verlängernden Material versehen sind, vorzugsweise einem die Blutlebenszeit verlängernden Polyoxyalkylenmaterial.

7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die erste Vielzahl magnetischer Teilchen eine Bluthalbwertszeit von mindestens 30 Minuten aufweist.

8. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung magnetische Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5 umfaßt, welche mit einem Opsonierungsinhibitor oder einem die Blutlebenszeit verlängernden Material versehen sind, vorzugsweise einem die Blutlebenszeit verlängernden Polyoxyalkylenmaterial.

9. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei eine kontrastwirksame Menge einer ersten, magnetische Teilchen umfassenden Zusammensetzung dem Körper parenteral verabreicht worden ist, vor der Verabreichung in das Blutgefäßsystem des Körpers der kontrastwirksamen Menge der Zusammensetzung, welche magnetische Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5 (zweite Zusammensetzung) umfaßt, wobei vorzugsweise die erste Zusammensetzung in das Blutgefäßsystem des Körpers verabreicht worden ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die erste Zusammensetzung in das Lymphknotensystem des Körpers verabreicht worden ist, und sowie das T&sub1;-gewichtete Bild erzeugt wird, ein Bild mindestens eines Teils des Systems erzeugt wird.

11. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die magnetischen Teilchen superparamagnetische Eigenschaften zeigen und vorzugsweise zusammengesetzte Teilchen sind, umfassend magnetische Kristalle und ein biotolerierbares Polymer, wobei das biotolerierbare Polymer vorzugsweise ein Oligo- oder Polysaccharid ist, weiter vorzugsweise eine oxidativ gespaltene Stärke.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die zusammengesetzten Teilchen weiterhin einen Opsonierungsinhibitor oder ein die Blutlebenszeit verlängerndes Material umfassen, vorzugsweise ein die Blutlebenszeit verlängerndes Polyalkylenoxidmaterial.

13. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das T&sub1;-gewichtete Bild während einer Zeit von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise bis zu 50 Minuten, nach Verabreichung der magnetischen Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5 erzeugt wird.

14. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das T&sub1;-gewichtete Bild zu einer Zeit erzeugt wird, wenn die positive Kontrastverstärkung einer Bildintensitätszunahme von mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 100%, weiter vorzugsweise mindestens 150%, entspricht, und die negative Kontrastverstärkung einer Bildintensitätsabnahme von mindestens 20%, vorzugsweise mindestens 30%, entspricht.

15. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis der magnetischen Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis von nicht mehr als 5 nicht mehr als 3, vorzugsweise nicht mehr als 2,5 beträgt.

16. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis von anorganischem magnetischem Material in der ersten Vielzahl zu demjenigen in der zweiten Vielzahl im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 1 liegt.

17. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis von anorganischem magnetischem Material in der kontrastwirksamen Menge der zweiten Zusammensetzung zu demjenigen in der kontrastwirksamen Menge der ersten Zusammensetzung im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 1 liegt.

18. Diagnostische Kontrastmittelzusammensetzung, umfassend magnetische Teilchen und einen physiologisch tolerierbaren Träger oder Exzipienten, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine erste Vielzahl magnetischer Teilchen mit einem r&sub2;/r&sub1;-Verhältnls von nicht mehr als 5, gemessen bei 0,5 T und 37ºC, und einer Bluthalbwertszeit von bis zu 24 Stunden, und eine zweite Vielzahl magnetischer Teilchen mit einer geringeren Bluthalbwertszeit, vorzugsweise mindestens 50% geringeren, als derjenigen der ersten Vielzahl enthält.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die erste Vielzahl magnetischer Teilchen Teilchen umfaßt, welche mit einem Opsonierungsinhibitor oder einem die Blutlebenszeit verlängernden Material versehen sind.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die erste Vielzahl magnetischer Teilchen zusammengesetzte Teilchen umfaßt, die magnetische Kristalle, ein biotolerierbares Polymer und einen Opsonierungsinhibitor oder ein die Blutlebenszeit verlängerndes Material umfassen.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das biotolerierbare Polymer eine oxidativ gespaltene Stärke ist und das die Blutlebenszeit verlängernde Material ein Polyalkylenoxidmaterial ist.

22. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei die magnetischen Teilchen eine mittlere Gesamtteilchengröße unterhalb 100 nm besitzen.

23. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 18 bis 22 bei der Herstellung eines Magnetresonanzbild-Kontrastmediums zur Verwendung bei einem Verfahren der MR-Angiographie gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17.