DE69100842T2

DE69100842T2 - Unlösliche salze von lanthaniden zur bildlichen darstellung des magen-darmtrakts mittels nuklearmagnetischer resonanz.

Info

Publication number: DE69100842T2
Application number: DE91907770T
Authority: DE
Inventors: Silvio Aime; Mauro Botta
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1990-04-12
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2011-04-10
Also published as: DE69100842D1; EP0524239B1; EP0524239A1; IT9020026A0; WO1991016079A1; IT1246380B; JPH05508831A; IT9020026A1; US5368839A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Suspensionen von unlöslichen Komplexen oder Salzen von Lanthanidelementen, die als Kontrastmittel zur Herstellung von NMR-Bildern des Magen- Darm-Traktes nützlich sind.
Zu in der letzten Zeit entwickelten Techniken zur vorzugsweisen Anwendung bei der diagnostischen Wiedergabe des Bauchraumes gehören Röntgenstrahlen, die Verwendung von Bariumsulfat-Suspensionen als Kontrastmittel, die Computer-Achsentomographie und die Ecographie. Allerdings hat das kernmagnetische Resonanzverfahren, obgleich es schon im Vergleich mit der Achsentomographie herangezogen wurde, insbesondere im Hinblick auf Einschätzungen von Herdläsionen der Leber, von Tumoren der Nebennieren, der Nieren und der Beckenorgane, noch keinen entsprechenden Anwendungsgrad auf dem Gebiet der Magen- Darm-Untersuchungen gefunden. Dies ist der Tatsache geschuldet, daß die visuelle Wiedergabe des Magen-Darm-Traktes zahlreiche Probleme mit sich bringt, die unter anderem durch die Darm-Eigenbeweglichkeit, die anatomischen Unterschiede bei unterschiedlichen Patienten gegeben sind und darin, daß die Unregelmäßigkeiten der Darmschleifen mit anormalen Strukturen in Verbindung mit pathologischen Merkmalen verwechselt werden können. Des weiteren ist die Beobachtung der hauptsächlichen Abdominalorgane, zum Beispiel der Bauchspeicheldrüsen, schwierig infolge der Überlagerung der Bilder von Magen und/oder Zwölffingerdarm.
Daher ist es erforderlich, ein Kontrastmittel zu haben, das die Anwendung einer sicheren diagnostischen Technik wie der NMR auch zur Untersuchung dieser Organe gestattet. Bisher sind Untersuchungen durchgeführt worden an verschiedenen Klassen von Substanzen. Eine erste Klassifizierung kann sie in positive Kontrastmittel unterteilen, d.h. solche, die in der Lage sind zur gleichzeitigen Verringerung von sowohl der längsgerichteten Relaxationszeit T&sub1; und der quergerichteten Relaxationszeit T&sub2; der Protonen des umgebenden Wassers und in negative Kontrastmittel, die selektiv auf T&sub2; wirken. Während die positiven Kontrastmittel tatsächlich eine verbesserte Beobachtung der Organe gestatten, in denen sie sich sammeln, haben die negativen Kontrastmittel die Funktion der Eliminierung des Signals aus den Bereichen, die sie enthalten, wodurch sie die Abgrenzung der Konturen dieser Bereiche und die visuelle Wiedergabe der benachbarten Organe gestatten. Um die Nützlichkeit der positiven Organe für den Magen-Darm-Trakt herauszufinden, sind Untersuchungen an Substanzen durchgeführt worden, wie Eisensalzen [Young et al., Computerized Tomography 5 (1981) 543-547; Wesbey et al., Magnetic Resonance Imaging 3 (1985) 57-64 und Radiology 149 (1983) 175-180; Clanton et al., Radiology 153 (1984) 159], Gadolinium-Komplexe [Weinmann et al., Radiology 153 (P) (1984) 292] und Chrom-Komplexe [Kamisky et al., Magnetic Resonance in Medicine and Biology 1, (1988) 271]. Andererseits sind im Hinblick auf die negativen Kontrastmittel Betrachtungen vorgenommen worden zu Dispersionen von diamagnetischen Substanzen, wie Kaolin oder Bentonit [Listinsky et al., Magnetic Resonance in Medicin 8 (1989) 285-92] während unter Berücksichtigung ihrer stark selektiven Wirkung auf T&sub2; Suspensionen von entsprechend gestützten ferromagnetischen oder superparamagnetischen Substanzen getestet worden sind (Edelman et al., Radiology 161 (P) (1986) 314; Hahn et al., Radiology 164 (1987) 37-41]. Darüber hinaus ist es dann erforderlich, solche Substanzen zu betrachten, die das NMR- Signal auslöschen infolge des Fehlens von Protonen, wie Perfluorderivate [Mattrey et al., American Journal Roentgenology 148 (1987) 1259-1263 und Radiology 161 (P) (1986) 314].
Mögliche Kontrastmittel für die NMR-Bildwiedergabe des Magen-Darm-Traktes sind in folgenden Patenten beschrieben US- A-4719098 (Gries), EP-A-275215 (Amersham), US-A-4615879 (Runge), EP-A-299910 (Schering), WO 85/04330 (Nyegaard), WO 88/00060 (Adv. Magnetics). Diese Mittel können als positive Kontrastmittel eingeordnet werden unter Berücksichtigung dessen, wie sie beschrieben wurden in der US-A-4719098, EP-A- 275215, US-A-4615879 und EP-A-299910. Andererseits beschreiben die WO 85/04330, die WO 88/00060 und die WO 85/05554 Teilchen, die bei der Relaxationszeit T&sub2; wirken und daher potentielle negative Kontrastmittel sind. Die Kontrastmittel für die Verwendung im Magen-Darm-Bereich, die bis zur gegenwärtigen Zeit untersucht worden sind, haben noch nicht die gewünschten Ziele erreicht sowohl hinsichtlich der Tolerierbarkeit als auch hinsichtlich der Möglichkeit zum Erhalten von Bildern, die klar sind und die keine Artefakte metallischer Art infolge einer nicht gleichmäßigen Verteilung des Kontrastmittels in dem zu untersuchenden Trakt einschließen.
Es ist bekannt, daß paramagnetische Metallionen, insbesondere solche, die zu den Übergangsmetallen oder zu den Lanthanidelementen gehören und deren Salze und/oder Komplexe dahingehend leistungsfähig sind, gleichzeitig und bis zu einem ähnlichen Grade die Relaxationszeiten von T&sub1; und T&sub2; der Protonen des umgebenden Wassers zu beeinflussen, wodurch sie positive Kontrastmittel darstellen. Diese Eigenschaft ist gut dokumentiert, unter anderem in der oben genannten US-A- 4615879, in der eine Beschreibung der unlöslichen Derivate von Gadolinium (insbesondere Gadoliniumoxalat) zur Verwendung bei der NMR-Diagnose des Magen-Darm-Traktes gegeben ist.
Es wurde nun unerwartet gefunden, daß gewisse Salze paramagnetischer Metallionen der Lanthanidgruppe die unerwartete Fähigkeit haben, selektiv die Relaxationszeit T&sub2; der Protonen des umgebenden Wassers zu beeinflussen, wobei sie fast vernachlässigbar die Zeit T&sub1; derselben verändern. Auf diese Weise ermöglichen derartige Verbindungen das Ansteigen des r&sub2;/r&sub1;- Verhältnisses, das mit dem Verhältnis der quergerichteten und längsgerichteten Relaxivitäten korrespondiert (r&sub1; und r&sub2; sind umgekehrt proportional zu den Relaxationszeiten T&sub1; und T&sub2; siehe "Kontrast und Kontrastmittel bei der kernmagnetischen Resonanz" (1989), P.A. Rinck, Hrsg., Seite 1, Empfehlungen für die Nomenklatur bei den Begriffen der kernmagnetischen Resonanz- Kontrastmittel). Daher sind sie sehr vielversprechende negative Kontrastmittel, die insbesondere für die NMR-Untersuchung des Magen-Darm-Traktes nützlich sind, da sie es ermöglichen, Bilder klar und ohne derartige Artefakte metallischer Art zu erhalten, die zum Beispiel durch die selektiven T&sub2;-Kontrastmittel auf Basis ferromagnetischer oder superparamagnetischer Substanzen wie Magnetit und Eisenoxide hervorgerufen werden. Derartige Artefakte werden im allgemeinen hervorgerufen durch eine lokale Anhäufung des Kontrastmittels, wodurch eine Ungleichmäßigkeit im magnetischen Feld erzeugt wird, was zu Bildern führt, die nicht mit der aktuellen pathologischen Situation übereinstimmen [siehe in diesem Zusammenhang Lonnemark et al., Acta Radiologica 30 (1989) 193-196 und Bach-Gansmo et al., "Kontrast und Kontrastmittel bei der kernmagnetischen Resonanzabbildung" (1989), P.A. Rinck, Hrsg., Seiten 94- 104]
Es wurde gefunden, daß besonders geeignete Substanzen für den Zweck der Erfindung unlösliche Salze von Lanthaniden sind, in denen das Metallion vorzugsweise ausgewählt ist unter Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium und Thulium, und das Anion ist ein geeignetes anorganisches oder organisches Unlöslichkeits-beschleunigendes Anion, das physiologisch kompatibel ist. Nicht-begrenzende Beispiele derartiger Anionen können ausgewählt werden unter Fluoriden, Oxalaten und Phosphaten. Substanzen, die sich als besonders günstig bezüglich des Zwecks der vorliegenden Erfindung erwiesen haben, sind die Fluoride, die eine sehr geringe Löslichkeit und damit eine minimale Absorption mit einer bemerkenswert selektiven Reduzierung der Relaxationszeit T&sub2; der Protonen des umgebenden Wassers verbinden, wodurch sie das Erreichen hoher Werte des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses gestatten.
Der Einfluß des paramagnetischen Materials auf das r&sub2;/r&sub1;- Verhältnis ist auch abhängig von der Teilchengröße des teilchenförmigen Materials: es wurde gefunden, daß im allgemeinen ein kleineres teilchenförmiges Material wirksamer ist bei der Erhöhung des Wertes dieses Verhältnisses. Zu diesem Zweck ist es möglich, Partikel zu verwenden, die einen Durchmesser im Bereich zwischen 0,01 und 1000 um haben, vorzugsweise zwischen 0,05 und 500 um.
Die Konzentration des unlöslichen paramagnetischen teilchenförmigen Materials kann im Bereich von 0,01 bis 5 % (Gewicht/Volumen) liegen und vorzugsweise zwischen 0,1 und 3 %.
Ein weiterer insbesondere signifikanter Aspekt der Erfindung besteht in dem vollständig unerwarteten Auffinden, daß die Zugabe geeigneter unlöslicher teilchenförmiger Additive zu der Suspension der Salze der Lanthaniden, die oben beschrieben wurden, sogar zu einer weiteren Erhöhung des Wertes von r&sub2;/r&sub1; führt, was einen weiteren Vorteil der NMR-Bildwiedergabe darstellt. Derartige Additive können unter organischen oder anorganischen Substanzen ausgewählt werden, die unlöslich und physiologisch kompatibel sind. Als nicht-begrenzende Beispiele vom Standpunkt eines Fachmannes auf diesem Gebiet ist es möglich, Cellulosederivate zu nennen, wie Hydroxymethylcellulose und Carboxymethylcellulose bei den organischen Substanzen und unlösliche Salze wie Bariumsulfat oder Siliciumdioxid bei den anorganischen Substanzen.
Um die Unlöslichkeit der paramagnetischen Verbindungen der Erfindung während der Passage des zu untersuchenden Gebietes aufrecht zu erhalten, können die Suspensionen derselben auf einen geeigneten pH-Wert abgepuffert werden unter Verwendung von Puffermitteln, die physiologisch kompatibel sind. Ein solcher Wert ist vorzugsweise neutral oder leicht alkalisch, d.h. im Bereich zwischen 6,0 und 8,5.
Um zufriedenstellende Ergebnisse aus der diagnostischen Untersuchung des Magen-Darm-Traktes zu erhalten, ist es auch wichtig, daß das Kontrastmittel gleichmäßig in das zu untersuchende Organ diffundiert und daß das paramagnetische teilchenförmige Material stabil in der Suspension während der Analyse bleibt, ohne daß sich eine Erhöhung der lokalen Anhäufungen ergibt. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es möglich, Additive zu verwenden, die aus dem amtlichen Arzneibuch bekannt sind, wie Suspensionsmittel, Dispersionsmittel oder Viskositäts-verstärkende Mittel. Falls erforderlich, ist es auch möglich, Arzneimittelträger, Absüßungsmittel, Geschmacksstoffe, Schutzmittel und Additive hinzuzusetzen, die im Zusammenhang mit pharmazeutischen Formulierungstechniken gut bekannt sind.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die angewandten Produkte und Reagenzien in den Beispielen sind normalerweise kommerziell erhältlich.

Beispiel 1

Herstellung unlöslicher Salze der Lanthanide: Fluoride

- Herstellung von HoF&sub3;

Einige Tropfen konzentrierter HCl wurden in ein 250 ml Becherglas gegeben, das 100 ml bidestilliertes Wasser bei Magnetrührung enthielt, um den pH-Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Anschließend wurden 1,7 g HoCl&sub3; 6H&sub2;O (0,0045 Mol) hinzugegeben. 0,74 g NaF (0,0176 Mol) wurden dann zu der Lösung hinzugegeben, und diese wurde unter Rühren für 30 Minuten gehalten, wobei der pH-Wert zwischen 1 und 2 ebenfalls gehalten wurde.
Der Niederschlag wurde anschließend unter Vakuum abfiltriert, mit 5 Portionen 20 ml bidestilliertem Wasser gewaschen und bei 100 ºC für 4 Stunden getrocknet. Man erhielt 0,98 g HoF&sub3; (Ausbeute: 98 ºC).
Die folgenden Salze wurden nach der gleichen Verfahrensweise erhalten:
GdF&sub3; (Ausbeute: 98 %)
TbF&sub3; (Ausbeute: 96 %)
DyF&sub3; (Ausbeute: 99 %)
ErF&sub3; (Ausbeute 97 %)

Beispiel 2

Herstellung unlöslicher Salze von Lanthaniden: Oxalate

- Herstellung von Dy&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3;

Einige Tropfen verdünnte HCl (1:10) wurden in ein 250 ml Becherglas gegeben, das 100 bidestilliertes Wasser bei magnetischem Rühren enthielt, um den pH-Wert zwischen 3 und 4 einzustellen. Dann wurden 1,3 g DyCl&sub3; 6H&sub2;O (0,0034 Mol) hinzugegeben.
Anschließend wurden 0,6 g Oxalsäure (0,0067 Mol) zu der Lösung zugegeben und diese unter Rühren für 40 Minuten gehalten, wobei der pH-Wert zwischen 3 und 4 gehalten wurde.
Der Niederschlag wurde anschließend unter Vakuum abfiltriert, mit 5 Portionen 20 ml bidestilliertes Wasser gewaschen und bei 100 ºC für 4 Stunden getrocknet. Man erhielt 0,97 g Dy&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; (Ausbeute: 97 %).
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise erhalten:
Gd&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; (Ausbeute: 98 %)
Tb&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; (Ausbeute: 96 %)
HO&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; (Ausbeute: 96 %)
Er&sub2;(C&sub2;O&sub2;)&sub3; (Ausbeute: 97 %)

Beispiel 3

Herstellung von Suspensionen unlöslicher Salze von Lanthaniden zur Bestimmung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses

- Herstellung einer 0,3 % (Gewicht/Volumen) DyF&sub3;-Suspension

0,07 Silicium SH und 0,3 DyF&sub3; wurden unter Rühren in ein 250 ml Reaktionsgefäß gegeben, das mit einem Turbine-getriebenen Rührer ausgestattet war und 90 ml destilliertes Wasser enthielt. Nach 5 Minuten des Rührens bei Umgebungstemperatur wurden die folgenden Bestandteile in der Reihenfolge zugegeben: 0,91 g zweiwertiges Natriumphosphat, 0,2 g einwertiges Kaliumphosphat, 0,33 g Keltrol F (Xanthan-Gummi)
Das Rühren wurde für einen weiteren Zeitraum von 10 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit fortgesetzt, daß der Einschluß von Luft verhütet wurde. Das Volumen wurde anschließend auf mit destilliertem Wasser auf 100 ml gebracht und das Rühren fortgesetzt, bis eine vollständige Homogenisierung erreicht war.
Die erhaltene Dispersion zeigte die folgenden Eigenschaften:
pH 7,3; Viskosität = 250 mPa s.
0,3 %ige (Gewicht/Volumen) Suspensionen der folgenden Salze wurden nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt:
HoF&sub3; Dy&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; DyPO&sub4;
GdF&sub3; Ho&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; HoPO&sub4;
TbF&sub3; Gd&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; GdPO&sub4;
ErF&sub3; Tb&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3; ErPO&sub4;

Beispiel 4

Bestimmung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses für die Lanthanidsalzsuspensionen der vorliegenden Erfindung

- Versuchsprotokoll

A) Gerät : Minispec. PC 120 (BRUKER)
E) Beobachtungfrequenz: 20 MHz (Proton)
C) Temperatur: 39 ºC mit vorheriger Thermostat-Temperatursteuerung des NMR-Probenröhrchens für 10 Minuten bei Arbeitstemperatur
D) Konzentrationen (Gewicht/Volumen): 0,01; 0,05; 0,25 %
E) Proben : Suspensionen der folgenden Salze (hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 3): GdF&sub3;, DyF&sub3;, HoF&sub3;, Gd&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3;, Dy&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3;, Ho&sub2;(C&sub2;O&sub4;)&sub3;, GdPO&sub4;, DyPO&sub4;, HoPO&sub4;.
Die längsgerichtete Relaxivität der Protonen des umgebenden Wassers (r&sub1;) wurde berechnet unter Verwendung der "Inversion Recovery"-Sequenzen in Übereinstimmung mit dem Programm, das für den Minispec 120 Bruker vorgesehen ist, mit dem die Messungen durchgeführt wurden.
Die quergerichtete Relaxivität (r&sub2;) wurde berechnet unter Verwendung der Sequenzen nach Carr, Purcell, Meiboom und Gill in Übereinstimmung mit dem Programm, das für den Minispec 120 Bruker vorgesehen ist, mit dem die Messungen durchgeführt wurden.
Die dazugehörige Tabelle 1 zeigt die Wirksamkeit (E) bestimmter Lanthanidsalze, die die Erfindung kennzeichnen, beim Ansteigen des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses. Die Wirksamkeit (E) wurde berechnet unter Heranziehung als Referenzwert von Gadoliniumfluorid (GdF&sub3;) und wurde ausgedrückt als Verhältnis zwischen dem Wert von r&sub2;/r&sub1; der Suspension des zu prüfenden Lanthanidsalzes und dem entsprechenden Wert von r&sub2;/r&sub1;, der für die GdF&sub3;-Suspension gefunden wurde. Die Tabelle 1 zeigt die selektive Wirkung auf die Verringerung der Relaxationszeit T&sub2; des Protons des umgebenden Wassers, mit einer entsprechenden Erhöhung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses durch die als Bezugsgrößen herangezogenen Gd-Salze.

Beispiel 5

Herstellung einer DyF&sub3;-Suspension in Anwesenheit von Carboxymethylcellulose

Eine DyF&sub3;-Suspension wurde nach der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt unter Einsatz der folgenden Mengen
bidestilliertes Wasser 90 ml
Silicium SH 0,07 g
DyF&sub3; 0,3 g
Na&sub2;PO&sub4; 0,91 g
KHPO&sub4; 0,2 g
Keltrol F 0,33 g
Vor Auffüllung des Volumens wurden 5 g unlösliche Carboxymethylcellulose mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um hinzugegeben, und das Rühren wurde für 10 Minuten fortgesetzt.
Das Volumen der Suspension wurde anschließend auf 100 ml unter Verwendung von bidestilliertem Wasser gebracht und das Rühren bis zur vollständigen Homogenisierung fortgesetzt.

Beispiel 6

Bestimmung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis für die im Beispiel 5 beschriebene Suspension

Gemäß den experimentellen Bedingungen, die in dem Versuchsprotokoll von Beispiel 4 beschrieben worden sind, wurde der Wert für das r&sub2;/r&sub1;-Verhältnis für die DyF&sub3;-Suspension mit dem Zusatz von Carboxymethylcellulose (DyF&sub3;/CMC) gemessen, und dieser Wert wurde verglichen mit dem für die Suspension von DyF&sub3; ohne Carboxymethylcellulose (DyF&sub3;), hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben. Die Ergebnisse, die in der dazugehörigen Tabelle 1 wiedergegeben sind, zeigen einen starken Anstieg etwa um das Zweifache beim Wert dieses Verhältnisses für die Suspension von DyF&sub3; mit der Zugabe von Carboxymethylcellulose (DyF&sub3;/CMC) im Vergleich mit dem ohne eine solche Zugabe.

Beispiel 7

Herstellung einer Suspension von DyF&sub3; mit der Zugabe von Bariumsulfat

98,64 g BaSO&sub4;, 0,6 g Sorbitol und 0,1 g Silicium SH wurden in einen Doppelkegelmischer gegeben und 30 Minuten vermischt. 0,3 g Natriumcarragenat und 0,36 g DyF&sub3; wurden anschließend in kleinen Portionen hinzugegeben.
Nach weiterem Mischen für 15 Minuten wurde das Gemisch in einen 250 ml Reaktionsbehälter gegossen, und unter Rühren wurde das Volumen mit destilliertem Wasser auf bis zu 120 ml aufgefüllt.

Beispiel 8

Herstellung von Suspensionen unlöslicher Salze von Lanthaniden unterschiedlicher Teilchengröße

- Herstellung einer DyF&sub3;-Suspension (325 Mesh)

0,7 g Silicium SH und 3 g DyF&sub3; (mittlere Teilchengröße 325 Mesh) wurden unter Rühren in einen 1500 ml Reaktionsbehälter gegeben, der mit einem Turbine-angetriebenen Rührer ausgestattet war und 900 ml destilliertes Wasser enthielt. Nach 5 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 8 g Keltrol F (Xanthan-Gummi) in kleinen Portionen hinzugegeben.
Danach wurde das Rühren für einen weiteren Zeitraum von 15 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit fortgeführt, daß die Inklusion von Luft verhindert wurde. Das Volumen wurde anschließend unter Verwendung von destilliertem Wasser auf 1000 ml gebracht, und das Rühren wurde bis zur vollständigen Homogenisierung fortgesetzt.
Die erhaltene Dispersion hatte eine Viskosität von 2000 mPa s.
0,3 % (Gewicht/Volumen)-Suspensionen der folgenden Verbindungen wurden nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt:
DyF&sub3; (Teilchengröße 60 Mesh, mittlerer Durchmesser 250 um)
TbF&sub3; (Teilchengröße 325 Mesh, mittlerer Durchmesser 44 um)
GdF&sub3; (Teilchengröße 325 Mesh, mittlerer Durchmesser 44 um)
HoF&sub3; (Teilchengröße 325 Mesh, mittlerer Durchmesser 44 um)

Beispiel 9

Bestimmung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses für die Suspensionen unlöslicher Salze von Lanthaniden unterschiedlicher Teilchengröße

Der Wert des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses wurde für Suspensionen von Lanthaniden gemessen, die in Beispiel 8 beschrieben wurden, gemäß den Versuchsbedingungen, die in dem Protokoll von Beispiel 4 beschrieben worden sind.
Die dazugehörige Tabelle 2 zeigt die Werte dieses Verhältnisses, aus denen zu schlußfolgern ist, daß eine kleinere Teilchengröße weitaus effektiver bei der Erhöhung des Wertes von r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses ist.

Beispiel 10

Erhalten von "in vivo"-NMR-Bildern unter Verwendung einer erfindungsgemäßen DyF&sub3;-Suspension

-Versuchsprotokoll

Die Bilder wurden auf einem 0,5 T "Ganzkörperabbilder" (Esaote-Genova) erhalten unter Verwendung einer Spule mit einem inneren Durchmesser von 8 cm.
Um die Artefakte zu reduzieren, die sich infolge der Bewegung ergaben (Verdauung, Peristaltik) wurde mit einer Spin-Echofrequenz 350/50/2 (TR/TE/NRX) mit einem Blickfeld von 20 cm, 4 mm Begrenzern, 256 x 256 Matrix und mit "Gradientenmoment-Nullstellung" (gradient moment nulling) gearbeitet.
Eine 3 % (Gewicht/Volumen) DyF&sub3;-Suspension, hergestellt nach der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, wurde per os (männlichen) Sprague-Dawley-Ratten verabreicht, die ein Durchschnittsgewicht von 270 g hatten und unter Fastenbedingungen für 18 Stunden gehalten worden waren, bei einer Dosierung von 30 ml/kg.
Die Ratten wurden unter Einsatz der NMR für 1 Stunde nach der Verabreichung beobachtet. Das Kontrastmittel führte zu einem Signalverlust im Magen und im Darm. Bei den coronalen Abschnitten, die nach 30 Minuten beobachtet wurden (Fig. 1), ist der Magen klar definiert und gestattet eine gute Beobachtung von Leber und Milz. Auch die durch den Zwölffingerdarm gebildete Schleife kann beobachtet werden. Tabelle 1 Wirksamkeit (E) der unlöslichen Salze von Lanthaniden (LS), die in den Beispielen 4 und 5 beschrieben wurde, auf die Erhöhung des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses der quergerichteten und längsgerichteten Relaxivitäten der Protonen des umgebenden Wassers *Die Wirksamkeit (E) wird ausgedrückt durch das Verhältnis ** Dies ist die Suspension von DyF&sub3; mit dem Zusatz von Carboxymethylcellulose (CMC), beschrieben in Beispiel 5 Tabelle 2 Werte des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses der längsgerichteten und quergerichteten Relaxivitäten der im Beispiel 8 beschriebenen Lanthanidsalzsuspensionen *mittlere Teilchengröße 325 Mesh (entspricht einem mittleren Durchmesser von 44 um) **mittlere Teilchengröße 60 Mesh (entspricht einem mittleren Durchmesser von 250 um)

Claims

1. Zusammensetzung für das Erhalten von Bildern des Magen- Darm-Traktes bei Anwendung der kernmagnetischen Resonanz durch Erhöhung der Wertes des r&sub2;/r&sub1;-Verhältnisses der Relaxivitäten der Protonen des Wassers des zu untersuchenden Bereiches, und die in einer wäßrigen Suspension besteht, die physiologisch annehmbar ist und auf oralem oder rektalem Wege verabreicht werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß sie Teilchen eines unlöslichen paramagnetischen Salzes der Lanthanidgruppe umfaßt und, falls erforderlich, ein Puffermittel zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes zwischen 6,0 und 8,5 und/oder physiologisch annehmbare Additive, die sich als Dispergiermittel und/oder Mittel zur Beeinflussung der Viskosität der Suspension eignen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unlöslichen Teilchen der paramagnetischen Salze eine mittlere Größe haben, die im Bereich von 0,01 bis 1000 um liegt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unlöslichen Teilchen der paramagnetischen Salze eine mittlere Größe haben, die im Bereich von 0,05 bis 500 um liegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das paramagnetische Salz ein unlösliches Salz eines zu den Lanthanid-Elementen gehörenden Metall-Ions ist, und das Anion ein physiologisch annehmbares anorganisches oder organisches Unlöslichkeits-beschleunigendes Anion ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall-Ion ausgewählt ist unter Terbium, Dysprosium, Holmium und Erbium und das Unlöslichkeits-beschleunigende Anion ausgewählt ist unter Fluorid-, Oxalat- und Phosphat- Ionen.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das paramagnetische unlösliche Salz innerhalb der Gruppe ausgewählt ist, die aus DyF&sub3;, TbF&sub3;, HoF&sub3; und ErF&sub3; besteht.

7. Diagnostische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Teilchen des unlöslichen paramagnetischen Salzes in einer Konzentration vorhanden sind, die zwischen 0,01 % und 5 % (Gewicht/Volumen) veränderlich ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin physiologisch annehmbare organische oder anorganische unlösliche Additive enthält.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das unlösliche paramagnetische Salz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus DyF&sub3;, TbF&sub3;, HoF&sub3; und ErF&sub3; besteht.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daβ das physiologisch annehmbare unlösliche organische Additiv ausgewählt ist unter Cellulosederivaten wie Hydroxymethylcellulose oder Carboxymethylcellulose.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmhare unlösliche anorganische Additiv BaSO&sub4; ist.

12. Diagnostische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des unlöslichen paramagnetischen Salzes in einer Konzentration vorhanden sind, die zwischen 0,01 % und 5 % (Gewicht/Volumen) liegt.