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DE69713582T2 - Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten - Google Patents

Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten

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DE69713582T2
DE69713582T2 DE69713582T DE69713582T DE69713582T2 DE 69713582 T2 DE69713582 T2 DE 69713582T2 DE 69713582 T DE69713582 T DE 69713582T DE 69713582 T DE69713582 T DE 69713582T DE 69713582 T2 DE69713582 T2 DE 69713582T2
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aminoiminomethyl
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Y. Chen
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H. Docter
Kumar Khanna
Jan Koszyk
W. Malecha
M. Miyashiro
D. Penning
G. Rico
G. Ruminski
A. Russell
M. Weier
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S. Yu
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel (Verbindungen), die sich als αvβ&sub3; Integrin-Antagonisten oder Inhibitoren eignen und als solche in pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind und die Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, die durch αvβ&sub3; vermittelt werden, durch Inhibierung oder Antagonisierung von αvβ&sub3; Integrinen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Integrine sind eine Gruppe von Zelloberflächenglycoproteinen, die die Zelladhesion vermitteln und somit als Mediatoren von Zelladhesionsinteraktionen geeignet sind, die während verschiedener biologischer Prozesse auftreten. Integrine sind Heterodimere, die aus nicht-kovalent gebundenen α- und β-Polypeptiduntereinheiten zusammengesetzt sind. Zur Zeit sind elf unterschiedliche α-Untereinheiten identifiziert worden und sechs unterschiedliche β-Untereinheiten wurden identifiziert. Die verschiedenen α-Untereinheiten können kombiniert werden mit verschiedenen β-Untereinheiten unter Bildung von bestimmten Integrinen.
  • Das Integrin, das als αvβ&sub3; identifiziert wurde (auch bekannt als Vitronectinrezeptor) ist identifiziert worden als ein Integrin, das eine Rolle bei verschiedenen Zuständen oder Krankheitsstadien spielt einschließlich Tumormetastase, Wachstum von festem Tumor (Neoplasie), Osteoporose, Paget's Erkrankung, bösartige humorale Hypercalcemie, Angiogenese, einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie, Arthtritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, periodontale Erkrankung, Psoriasis und Zellmigration der glatten Muskulatur (z. B. Restenose). Außerdem wurde festgestellt, dass solche Mittel brauchbar sein würden als antivirale, antifungale und antimicrobiale Mittel. Somit würden Verbindungen, die selektiv αvβ&sub3; inhibieren oder antagonisieren günstig sein zur Behandlung solcher Zustände.
  • Es hat sich gezeigt, dass das αvβ&sub3; Integrin und andere αv-haltige Integrine eine Anzahl an Arg-Gly-Asp (RGD) haltige Matrixmacromoleküle binden. Verbindungen, die die RGD Sequenz enthalten ahmen extrazellulare Matrixliganden nach, wie das Binden an Zelloberflächenrezeptoren. Jedoch ist ebenfalls bekannt, dass RGD Peptide im allgemeinen nicht selektiv sind für RGD abhängige Integrine. Beispielsweise binden die meisten RGD Peptide, die sich an αvβ&sub3; binden, ebenfalls an αvβ&sub5;, αvβ&sub1; und αIIbβ&sub3;. Antagonismus von Blutplättchen αIIbβ&sub3; (ebenfalls bekannt als der Fibrinogenrezeptor) ist bekannt, Blutplättchenaggregation bei Menschen zu blockieren. Um blutende Nebenwirkungen zu verhindern bei der Behandlung von Zuständen oder Krankheitsstadien, die mit dem Integrin αvβ&sub3; verbunden sind, würde es günstig sein, Verbindungen zu entwickeln, die selektive Antagonisten von αvβ&sub3; im Gegensatz zu αIIbβ&sub3; sind.
  • Tumorzellinvasion erfolgt durch einen dreistufigen Prozess: 1) Tumorzellanlagerung an extrazellulare Matrix; 2) proteolytische Auflösung der Matrix und 3) Bewegung der Zellen durch die aufgelöste Barriere. Dieser Prozess kann wiederholte male erfolgen und kann in Metastasen resultieren an Stellen, die sich vom Originaltumor entfernt befinden.
  • Seftor et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 89 (1992) 1557-1561) haben gezeigt, dass das αvβ&sub3; Integrin eine biologische Funktion aufweist in Melanomzellinvasion. Montgomery et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 91 (1994) 8856-60) haben demonstriert, dass das Integrin αvβ&sub3; exprimiert auf menschlichen Melanomazellen ein Überlebenssignal fördert, wobei die Zellen gegen Apoptose geschützt werden. Mediation des metastatischen Weges der Tumorzellen durch Interferenz mit dem αvβ&sub3; Integrin Zelladhesionsrezeptor, um Tumormetastase zu verhindern, würde günstig sein.
  • Brooks et al. (Cell, Band 79 (1994) 1157-1164) haben demonstriert, dass Antagonisten von αvβ&sub3; einen therapeutischen Versuch liefern zur Behandlung von Neoplasie (Inhibierung des Wachstums des festen Tumors), seitdem systematische Verabreichung von αvβ&sub3; Antagonisten einen dramatischen Rückgang von verschiedenen histologisch bestimmten menschlichen Tumoren verursachen.
  • Der Adhesionsrezeptor Integrin αvβ&sub3; wurde identifiziert als ein Marker von angiogenen Blutadern bei Hühnern und Menschen und somit spielt ein solcher Rezeptor eine kritische Rolle bei der Angiogenese oder Neovascularisierung. Angiogenese ist gekennzeichnet durch die Invasion, Migration und Proliferation der glatten Muskulatur und endothelialen Zellen. Antagonisten von αvβ&sub3; inhibieren diesen Prozess durch selektive Förderung von Apoptose von Zellen in Neovasculatur. Das Wachstum von neuen Blutgefäßen oder Angiogenese ist außerdem verantwortlich für pathologische Zustände wie diabetische Retinopathie (Adonis et al., Amer. J. Ophthal., Band 118, (1994) 445450) und rheumatoide Arthritis (Peacock et al., J. Exp. Med. Band 175, (1992), 1135- 1138). Somit würden αvβ&sub3; Antagonisten geeignete therapeutische Zielscheiben sein zur Behandlung solcher Zustände, die mit Neovascularisierung verbunden sind (Brooks et al., Science, Band 264, (1994), 569-571).
  • Es ist berichtet worden, dass der Zelloberflächenrezeptor αvβ&sub3; das Hauptintegrin ist auf Osteoclasten, die für die Anlagerung an Knochen verantwortlich sind. Osteoclasten verursachen Knochenresorption und wenn eine solche Knochen resorbierende Aktivität die Knochen bildende Aktivität übersteigt, resultiert es in Osteoporose (Knochenverlust), das zu einer gesteigerten Anzahl an Knochenbrüchen, Inkapazitation und erhöhter Sterblichkeit führt. Antagonisten von αvβ&sub3; erwiesen sich als potente Inhibitoren von osteoclastischer Aktivität sowohl in vitro [Sato et al., J. Cell. Biol., Band 111 (1990) 713-1723] und in vivo [Fischer et al., Endocrinology, Band 132 (1993) 1411-1413]. Antagonismus von αvβ&sub3; führt zu verminderter Knochenresorption und stellt somit ein normales Gleichgewicht von Knochenbildung und resorbierender Aktivität her. Es würde somit günstig sein, Antagonisten von Osteoclast αvβ&sub3; bereitzustellen, die wirksame Inhibitoren der Knochenresorption sind und somit geeignet sind zur Behandlung oder Vorbeugung gegen Osteoporose.
  • Die Rolle des αvβ&sub3; Integrins bei der Zellmigration der glatten Muskulatur macht es ebenfalls zu einer therapeutischen Zielscheibe zur Verhinderung oder Inhibierung von neointimaler Hyperplasie, welches ein führender Grund von Restenose nach vasculären Prozeduren ist (Choi et al., J. Vasc. Surg. Band 19(1) (1994) 125-34). Verhinderung oder Inhibierung von neointimaler Hyperplasie durch pharmazeutische Mittel, um Restenose zu verhindern oder zu inhibieren würde günstig sein.
  • White (Current Biology, Band 3(9) (1993) 596-599) hat berichtet, dass das Adenovirus αvβ&sub3; verwendet, um in Wirtszellen einzudringen. Das Integrin scheint erforderlich zu sein für die Endocytose der Virusteilchen und kann erforderlich sein für die Penetration des viralen Genoms in das Wirtszellencytoplasma. Somit würden Verbindungen, die αvβ&sub3; inhibieren als antivirale Mittel Verwendung finden.
  • US 5 352 667 beschreibt einige (Guanidinoalkylcarbonyl)aminoalkylcarbonsäuren, deren Wirksamkeit als RGD-Surrogate und deren Verwendung als Zelladhesionsinhibitoren.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, dargestellt durch die Formel I
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
  • ist,
  • worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Aminocarbonyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertes Aryl, monocyclische Heterocyclen oder kondensierte monocyclische Heterocyclen; Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Niederalkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertes Aryl, monocyclische Heterocyclen und kondensierte monocyclische Heterocyclen; monocyclische Heterocyclen; und monocyclische Heterocyclen gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
  • R² zusammen mit R&sup7; einen 4-12 gliedrigen, zwei Stickstoffe enthaltenden Heterocycel bildet, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Carboxylderivaten und Phenyl;
  • oder R² zusammen mit R&sup7; einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
  • oder R² zusammen mit R&sup7; einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, kondensiert mit einer Phenylgruppe bildet;
  • R&sup7; (wenn nicht zusammen mit R² genommen wird) und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertes Aryl, monocylische Heterocyclen, kondensierte monocyclische Heterocyclen; Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertes Aryl, monocyclische Heterocyclen oder kondensierte monocyclische Heterocyclen; monocyclische Heterocyclen; monocyclische Heterocyclen gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertes Aryl; monocyclische und bicyclische heterocyclische Alkyle; -SO&sub2;-R¹&sup0;, worin R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, alle gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen und
  • worin R¹&sup0; vorstehende Bedeutung hat;
  • oder NR&sup7; und R&sup8; zusammen einen 4-12-gliedrigen ein Stickstoff enthaltenden monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy und worin dieser Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl
  • oder
  • bedeutet,
  • worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, das außerdem gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9; worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl und Alkinyl; oder R&sup9; zusammen mit R&sup7; einen 4-12-gliedrigen ein Stickstoff enthaltenden Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet und
  • R&sup5; und R&sup7; vorstehende Bedeutung haben;
  • oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) zusammen mit R&sup7; einen 4-12-gliedrigen ein Stickstoff enthaltenden Ring bildet, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy;
  • Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Arylalkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Carboxylalkenyl; Alkoxycarbonylalkenyl; Alkoxycarbonylamino; Acetamid; Aryl;
  • kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio;
  • und A, worin A vorstehende Bedeutung hat;
  • B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • -(CH&sub2;)pO-, -CH=CH-, -CH&sub2;CONH-, -CONH-(CH&sub2;)p-,
  • oder B CONR" ist, worin R" zusammen mit Z&sup4; einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, der mit dem Phenyl kondensiert ist;
  • worin p eine ganze Zahl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2; worin R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl; worin n eine ganze Zahl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1, 2 und 3;
  • l eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3 ist;
  • t eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist;
  • R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, Nitro und Alkyl;
  • R X-R³ ist, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Dialkylaminocarbonylalkoxy; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon;
  • Y³ und Z³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Amino,
  • R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl und Aryl;
  • R&sup5;² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • worin R¹² vorstehende Bedeutung hat;
  • R&sup5;¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-substituiertem Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl und Morpholinyl;
  • R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl; Carboxylderivaten; Haloalkyl;
  • Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Thio, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxid, Alkylsulfonyl, Arylsulfoxid, Arylsulfonyl, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonamid, Arylsulfonamid, Acylamid, Carboxylderivaten, Sulfonamid, Sulfonsäure, Phosphonsäurederivaten, Phosphinsäurederivaten, Aryl, Arylthio, Arylsulfoxid oder Arylsulfon alle gegebenenfalls substituiert am Arylring mit Halo, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Amido, Aryl, kondensiertes Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halo, Haloalkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, kondensiertem Aryl oder Alkyl;
  • Aryl gegebenenfalls substituiert in einer oder mehreren Positionen mit Halo, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl
  • und
  • worin R&sup7; und R&sup8; vorstehende Bedeutung haben,
  • und mit der Maßgabe, dass R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoff eine Aminosäure umfassen.
  • Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die Verbindungen der Formel I enthalten. Solche Verbindungen und Zusammensetzungen eignen sich zur selektiven Inhibierung und Antagonisierung des αvβ&sub3; Integrins und sofern betrifft die Erfindung in einer anderen Ausführungsform die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur selektiven Inhibierung und Antagonisierung von αvβ&sub3; Integrin. Die Erfindung betrifft außerdem die Behandlung oder Inhibierung von pathologischen Zuständen, die damit verbunden sind, wie Osteoporose, bösartige humorale Hypercalcemie, Paget's Erkrankung, Tumormetastase, Wachstum des festen Tumors (Neoplasie), Angiogenese, einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, peridontale Erkrankung, Psoriasis, Zellmigration der glatten Muskulatur und Restenose in einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt. Außerdem eignen sich solche pharmazeutischen Mittel als antivirale Mittel und antimikrobielle Mittel.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die durch die Formel I, wie vorstehend beschrieben, dargestellt werden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel II
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel III
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel IV
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel V
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel VI
  • Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formeln I-VI enthalten.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur selektiven Inhibierung oder Antagonisierung von αvβ&sub3; Integrin und betrifft insbesondere eine Methode zum Inhibieren von Knochenresorption, peridontaler Erkrankung, Osteoporose, bösartiger humoraler Hypercalcemie, Paget's Erkrankung, Tumormetastase, Wachstum von festem Tumor (Neoplasie) Angiogenese, einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie, einschließlich diabetischer Retinopathie, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, Zellmigration und Restenose der glatten Muskulatur durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I-VI zur Erzielung solcher Inhibierung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Das folgende ist eine Liste von Definitionen von verschiedenen im vorliegenden verwendeten Ausdrücken:
  • Im vorliegenden betreffen die Ausdrücke "Alkyl" oder "Niederalkyl" geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit etwa 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugtererweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl oder Isohexyl und dergleichen.
  • Im vorstehenden bedeuten die Ausdrücke "Alkenyl" oder "Niederalkenyl" ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Doppelbindung und 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung entweder cis oder trans Geometrie aufweisen kann innerhalb des Alkenylrestes relativ zu den Gruppen, die an den Doppelbindungskohlenstoffen substituiert sind. Beispiele für solche Gruppen sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl oder Hexenyl und dergleichen.
  • Im vorliegenden bedeuten die Ausdrücke "Alkinyl" oder "Niederalkinyl" acyclische Kohlenwasserstoffreste mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" wie er im vorstehenden verwendet wird bedeutet gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Kohlenstoffreste enthaltend 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugtererweise 4 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclopropenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 2-Cyclohexen-1-yl und dergleichen.
  • Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet aromatische Ringsysteme, die zusammengesetzt sind aus einem oder mehreren aromatischen Ringen. Bevorzugte Arylgruppen sind solche, die aus einem, zwei oder drei aromatischen Ringen bestehen. Der Ausdruck umfaßt aromatische Reste wie Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Thiophen, Furan oder Biphenyl und dergleichen.
  • Im vorliegenden wird der Ausdruck "Cyano" dargestellt durch einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "N-substituiertes Pyrrolidinyl" einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "N-substituiertes Piperidinyl" einen Rest der Formel
  • Der Ausdruck "Morpholinyl", wie er im vorliegenden verwendet wird betrifft einen Rest der Formel
  • Die im vorliegenden verwendeten Ausdrücke "Hydroxy" und "Hydroxyl" sind Synonyme und werden dargestellt durch einen Rest der Formel
  • Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "Niederalkylen" oder "Alkylen" betrifft divalente lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "Alkox" betrifft gerad- oder verzweigtkettigte oxyhaltige Reste der Formel -OR²&sup0; worin R²&sup0; eine Alkylgruppe ist wie vorstehend definiert. Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy, t-Butoxy und dergleichen.
  • Die im vorliegenden verwendeten Ausdrücke "Arylalkyl" oder "Aralkyl" betreffen einen Rest der Formel
  • worin R²¹ Aryl ist wie vorstehend definiert und R²² ein Alkylen ist wie vorstehend definiert. Beispiele von Aralkylgruppen umfassen Benzyl, Pyridylmethyl, Naphthylpropyl oder Phenethyl und dergleichen.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Aralkyloxy" oder "Arylalkoxy" einen Rest der Formel
  • worin R&sup5;&sup4; Aralkyl ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Nitro" einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Haloalkyl" Alkylgruppen wie vorstehend definiert substituiert mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Halogengruppen an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen. Beispiele für Haloalkylgruppen umfassen Trifluormethyl, Dichlorethyl oder Fluorpropyl und dergleichen.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Carboxyl" oder "Carboxy" einen Rest der Formel -COOH.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Carboxylderivat" einen Rest der Formel
  • worin Y&sup6; und Y&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N oder S und R²³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aralkyl oder Aryl wie vorstehend definiert.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Amino" einen Rest der Formel -NH&sub2;.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Aminoalkyl" einen Rest der Formel
  • worin R&sup5;&sup5; Alkylen ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Akylsulfonyl" oder "Alkylsulfon" einen Rest der Formel
  • worin R²&sup4; Alkyl ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Alkylthio" einen Rest der Formel -SR²&sup4;, worin R²&sup4; Akyl ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Sulfonsäure" einen Rest der Formel
  • worin R²&sup5; H, Alkyl oder Aryl ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Sulfonamid" einen Rest der Formel
  • worin R&sup7; und R&sup8; vorstehende Bedeutung haben.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "kondensiertes Aryl" einen aromatischen Ring wie im vorstehenden definierte Arylgruppen, kondensiert an einen oder mehrere Phenylringe. Umfasst durch den Ausdruck "kondensiertes Aryl" ist der Rest Naphthyl.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "monocyclischer Heterocycel" einen monocyclischen Ring mit 4 bis etwa 12 Atomen und bevorzugtererweise 5 bis etwa 10 Atomen, worin 1 bis 3 der Atome Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel mit dem Verständnis, dass, wenn zwei oder mehrere unterschiedliche Heteroatome vorliegen, mindestens eines der Heteroatome Stickstoff sein muss. Repräsentativ für solche monocyclischen Heterocycel sind Imidazol, Furan, Pyridin, Oxazol, Pyran, Triazol, Thiophen, Pyrazol, Thiazol oder Thiadiazol und dergleichen.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "kondensierter monocyclischer Heterocycel" einen monocyclischen Heterocycel wie vorstehend definiert mit einem Benzol kondensiert daran. Beispiele für solche kondensierten monocyclischen Heterocycel umfassen Benzofuran, Benzopyran, Benzodioxol, Benzothiazol, Benzothiophen oder Benzimidazol und dergleichen.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Methylendioxy" den Rest
  • und der Ausdruck "Ethylendioxy" betrifft den Rest
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "4-12-gliedriger distickstoffhaltiger Heterocycel" einen Rest der Formel
  • worin m 1 oder 2 und R¹&sup9; H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und
  • bevorzugterweise einen 4-9-gliedrigen Ring betrifft und Ringe wie Imidazolin, Pyrimidin und dergleichen enthält.
  • Im vorliegenden umfaßt der Ausdruck "5-gliedriger heteroaromatischer Ring" beispielsweise einen Rest der Formel
  • und "5-gliedriger heteroaromatischer Ring kondensiert mit einem Phenyl" betrifft solch einen "5-gliedrigen heteroaromatischen Ring" an den ein Phenyl kondensiert ist. Repräsentativ für solche 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe, die mit einem Phenyl kondensiert sind, ist Benzimidazol.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Bicycloalkyl" einen bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Acyl" einen rest der Formel
  • worin R²&sup6; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl ist wie vorstehend definiert. Umfasst bei solch einem Rest sind die Gruppen Acetyl oder Benzoyl und dergleichen.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Thio" einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Sulfonyl" einen Rest der Formel
  • worin R²&sup7; Akyl, Aryl oder Aralkyl ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Haloalkylthio" einen Rest der Formel -S-R²&sup8;, worin R²&sup8; Haloalkyl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Aryloxy" einen Rest der Formel
  • worin R²&sup9; ein Aryl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Acylamino" einen Rest der Formel
  • worin R³&sup0; Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Amido" einen Rest der Formel
  • worin R³¹ eine Bindung ist oder Alkylen, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Alkylamino" einen Rest der Formel -NHR³², worin R³² Alkyl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Dialkylamino" einen Rest der Formel -NR³³R³&sup4;, worin R³³ und R³&sup4; gleich oder verschiedene Alkylgruppen sind wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Trifluormethyl" einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Trifluoralkoxy" einen Rest der Formel
  • worin R³&sup5; eine Bindung ist oder ein Alkylen, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Alkylaminosulfonyl" einen Rest der Formel
  • worin R³&sup6; Alkyl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Alkylsulfonylamino" einen Rest der Formel
  • worin R³&sup6; Alkyl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Trifluormethylthio" einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Trifluormethylsulfonyl" einen Rest der Formel
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "4-12-gliedriger monostickstoffhaltiger monocyclischer oder bicyclischer Ring" einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Ring mit 4-12 Atomen und bevorzugtererweise einen Ring mit 4-9 Atomen, worin ein Atom Stickstoff ist. Solche Ringe können gegebenenfalls zusätzliche Heteroatome enthalten ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Enthalten in dieser Gruppe sind Morpholin, Piperidin, Piperazin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Prolin oder Azacyclohepten und dergleichen.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Benzyl" einen Rest
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Phenethyl" einen Rest
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "4-12-gliedriger monostickstoffhaltiger schwefel- oder sauerstoffhaltiger heterocyclischer Ring" einen Ring, bestehend aus 4 bis 12 Atomen und bevorzugtererweise 4 bis 9 Atomen, worin mindestens ein Atom Stickstoff ist und mindestens ein Atom Sauerstoff oder Schwefel ist. Umfasst von dieser Definition sind Ringe wie Thiazolin und dergleichen.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Arylsulfonyl" oder "Arylsulfon" einen Rest der Formel
  • worin R³&sup7; Aryl ist wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeuten die Ausdrücke "Alkylsulfoxid" oder "Arylsulfoxid" Reste der Formel
  • worin R³&sup8; Alkyl bzw. Aryl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Phosphonsäurederivat" einen Rest der Formel
  • worin R³&sup9; und R&sup4;&sup0; gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Phosphinsäurederivate" einen Rest der Formel
  • worin R&sup4;¹ H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Arylthio" einen Rest der Formel
  • worin R&sup4;² Aryl ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "monocyclischer Heterocycel Thio" einen Rest der Formel
  • worin R&sup4;³ ein monocyclischer heterocylischer Rest ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeuten die Ausdrücke "monocyclisches heterocyclisches Sulfoxid" und "monocyclisches heterocyclisches Sulfon" Reste der Formel.
  • worin R&sup4;³ ein monocyclischer heterocyclischer Rest ist, wie vorstehend definiert.
  • Im vorliegenden bedeutet der Satz "B ist CONR", worin R" zusammen mit Z&sup4; einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, der an Phenyl kondensiert ist" einen Rest der Formel
  • Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "Zusammensetzung" bedeutet ein Produkt, das aus dem Vermischen oder Kombinieren von mehreren als einem Element oder Bestandteil resultiert.
  • Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet ein pharmazeutisch verträgliches Matieral, Zusammensetzung oder Vehikel, wie ein flüssiger oder fester Füllstoff, Verdünnungsmittel, Excipient, Lösungsmittel oder Verkapselungsmaterial, die dazu bestimmt sind ein chemisches Mittel zu tragen oder zu transportieren.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge an Arzneimittel oder pharmazeutischen Mittel bedeuten, die die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems oder Tieres hervorruft, die durch einen Forscher oder Kliniker erwartet wird.
  • Das nachstehende ist eine Liste von Abkürzungen und die entsprechenden Bedeutungen, wie sie im vorliegenden austauschbar verwendet werden:
  • ¹H-NMR = protonenkernmagnetische Resonanz
  • AcoH = Essigsäure
  • BH&sub3;-THF = Boran-Tetrahydrofuran Komplex
  • BOC = tert-Butoxycarbonyl
  • Cat. = katalytische Menge
  • CH&sub2;Cl&sub2; = Dichlormethan
  • CH&sub3;CN = Acetonitril
  • CH&sub3;I = Iodmethan
  • CHN Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff Elementaranalyse
  • CHNCl Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff/Chlor Elementaranalyse
  • CHNS Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff/Schwefel Elementaranalyse
  • DCC = 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
  • DIEA = Diisopropylethylamin
  • DMA = N,N-Dimethylacetamid
  • DMAP = 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • DSC = Disuccinylcarbonat
  • EDCl = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
  • Et&sub2;O = Diethylether
  • Et&sub3;N = Triethylamin
  • EtOAC = Ethylacetat
  • EtOH = Ethanol
  • FAB MS = Schnellatombombardement Massen Spektroscopie
  • G = Gramm
  • GIHA HCl = Meta-Guanidino-Hippursäurehydrochlorid
  • GIHA = Meta-Guanidino-Hippursäure
  • HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
  • IBCF = Isobutylchlorformiat
  • K&sub2;CO&sub3; = Kaliumcarbonat
  • KOH = Kaliumhydroxid
  • LiOH = Lithiumhydroxid
  • MCPBA = m-Chlorperoxybenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure
  • MeOH = Methanol
  • MesCl = Methansulfonylchlorid
  • mg = Milligramm
  • MgSO&sub4; = Magnesiumsulfat
  • ml = Milliliter
  • mL = Milliliter
  • MS = Massenspektroscopie
  • N&sub2; = Stickstoff
  • NaCNBH&sub3; = Natriumcyanoborhydrid
  • Na&sub2;PO&sub4; = Natriumphosphat
  • Na&sub2;SO&sub4; = Natriumsulfat
  • NaHCO&sub3; = Natriumbicarbonat
  • NaOH = Natriumhydroxid
  • NH&sub4;HCO&sub3; = Ammoniumbicarbonat
  • NH&sub4;&spplus;HCO&sub2;&supmin; = Ammoniumformiat
  • NMM = N-Methylmorpholin
  • NMR = kernmagnetische Resonanz
  • RPHPLC = Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie
  • RT = Raumtemperatur
  • KSCH = Kaliumthiocyanat
  • Pd/C = Palladium auf Kohle
  • Bn = Benzyl
  • Et = Ethyl
  • Me = Methyl
  • Ph = Phenyl
  • Net&sub3; = Triethylamin
  • t-BOC = tert-Butoxycarbonyl
  • TFA = Trifluoressigsäure
  • THF = Tetrahydrofuran
  • Δ = Erwärmen des Reaktionsgemischs
  • Im vorliegenden bedeutet HPLC-Methode 1 Umkehrphasen C-18 funktionalisierte Silicagelsäure (50 · 300 mm) unter Verwendung eines linearen Gradienten von 95% 0,6% TFA/Wasser: 5% CH&sub3;CN zu 60% 0,6% TFA/Wasser: 40% CH&sub3;CN mit einer Fließgeschwindigkeit von 80 ml/Minute.
  • Die Verbindungen, wie sie in Formeln I-VI gezeigt werden, können in verschiedenen isomeren Formen existieren und alle solche isomeren Formen sollen eingeschlossen sein. Tautomere Formen sind ebenfalls eingeschlossen als auch pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Isomeren und Tautomeren.
  • In den Strukturen und vorliegenden Formeln kann eine Bindung, die quer über eine Bindung eines Ringes gezeichnet ist, an irgendein verfügbares Atom im Ring bedeuten.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" betrifft ein Salz, das hergestellt wurde durch Kontaktieren einer Verbindung der Formel I mit einer Säure, deren Anion allgemein als geeignet erachtet wird für menschlichen Verbrauch. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Propionat-, Laktat-, Maleat-, Malat-, Succinat- oder Tratatsalze. Alle pharmakologisch verträglichen Salze können hergestellt werden durch übliche Maßnahmen (siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) als zusätzliche Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze).
  • Für die selektive Inhibierung oder Antagonismus von αvβ&sub3; Integrinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, oral, parenteral oder durch Inhalationsspray oder topisch in Dosierungseinheitsform, enthaltend übliche pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel. Der Ausdruck parenteral, wie er im vorliegenden verwendet wird umfasst beispielsweise subcutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal, Infusionstechniken oder intraperitoneal.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden verabreicht auf irgendeine geeignete Route in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an diese Route angepaßt ist und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen, die erforderlich sind, um den medizinischen Zustand zu verhindern oder dessen Fortschreiten zu stoppen oder zu behandeln können leicht durch einen Durchschnittsfachmann bestimmt werden unter Anwendung vorklinischer und klinischer Versuche, die in der medizinischen Technik vertraut sind.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen bereit zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, die durch selektive Inhibierung oder Antagonisierung des αvβ&sub3; Zelloberflächenrezeptors vermittelt werden, wobei diese Verwendung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung umfaßt ausgewählt aus der Klasse der Verbindungen dargestellt in Formeln I-VI, worin eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I-VI verabreicht wird zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend im vorliegenden bezeichnet als "Trägermaterialien) und gegebenenfalls anderen Wirkstoffen.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Methode bereit zum Inhibieren des αvβ&sub3; Zelloberflächenrezeptors. Am meisten bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung eine Methode zur Verfügung zum Inhibieren von Knochenresorption, Behandlung von Osteoporose, Inhibieren von bösartiger humoraler Hypercalcemie, Behandlung von Paget's Erkrankung, Inhibibierung von Tumormetastase, Inhibierung von Neoplasie (Wachstum des festen Tumors), Inhibierung von Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Behandlung von diabetischer Retinopathie, Inhibierung von Arthritis, Psoriasis und periodontale Erkrankung und Inhibierung der Zellmigration der glatten Muskulatur einschließlich Restenose.
  • Auf der Basis von wohl bekannten und vom Fachmann anerkannten Standardlaboratoriumsversuchstechniken und Verfahren als auch Vergleichen mit Verbindungen von bekannter Brauchbarkeit können die Verbindungen der Formel I verwendet werden für die Behandlung von Patienten, die unter den vorstehend beschriebenen pathologischen Zuständen leiden. Ein Fachmann wird erkennen, dass die Auswahl der am meisten geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb der Fähigkeit eines Durchschnittsfachmanns liegt und abhängig ist von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Bewertung von Ergebnissen, die in Standardversuchen und Tiermodellen erzielt wurden.
  • Die Behandlung eines Patienten, der von einem der pathologischen Zustände betroffen ist, umfaßt die Verabreichung an solch einen Patienten einer Menge der Verbindung der Formel I, die therapeutisch wirksam ist zur Kontrolle des Zustandes oder zur Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über das hinaus, was in Abwesenheit einer solchen Behandlung erwartet wurde. Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Inhibierung" des Zustandes die Verlangsamung, Unterbrechung, Stillstand oder Stoppen des Zustandes und zeigt nicht unbedingt eine vollständige Beseitigung des Zustandes an. Man glaubt, dass die Verlängerung der Überlebensfähigkeit eines Patienten, die als solche eine signifikante vorteilhafte Wirkung ist ebenfalls anzeigt, dass der Zustand bis zu einem gewissen Grad günstig kontrolliert wurde.
  • Wie vorstehend angegeben können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Vielzahl von biologischen, prophylaktischen und therapeutischen Bereichen angewendet werden. Es ist vorgesehen, dass diese Verbindungen geeignet sind zur Verhinderung oder Behandlung irgendeines Krankheitsstadiums oder Zustandes, worin das αvβ&sub3; Integrin eine Rolle spielt.
  • Der Dosierungsplan für die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten basiert auf einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Typs, Alters, Gewichts, Geschlechts und des medizinischen Zustandes des Patienten; der Schwere des Zustandes; der Verabreichungsroute und der Wirksamkeit der jeweiligen verwendeten Verbindung. Somit kann der Dosierungsplan weitestgehend schwanken. Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg je Kilogramm Körpergewicht pro Tag eignen sich zur Behandlung der vorstehend angegebenen Zustände und bevorzugterweise in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg je Kilogramm.
  • Der Wirkstoff, der durch Injektion verabreicht wird wird formuliert als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden können. Eine geeignete tägliche Dosis würde typischerweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht sein, injiziert pro Tag in Mehrfachdosen in Abhängigkeit von den vorstehend aufgelisteten Faktoren.
  • Zur Verabreichung an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, werden die Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die für die angezeigte Verabreichungsroute geeignet sind. Die Verbindungen können vermischt werden mit Laktose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kaliumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol und können tablettiert oder verkapselt werden für bequeme Verabreichung. Wahlweise können die Verbindungen gelöst sein in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind wohl und weitest bekannt in der pharmazeutischen Technik.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, können üblichen pharmazeutischen Arbeitsgängen unterworfen sein wie Sterilisation und/oder können übliche pharmazeutische Adjuvantien enthalten wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffermittel usw.
  • Die allgemeinen Synthesesequenzen zur Herstellung der bei der vorliegenden Erfindung geeigneten Verbindungen sind in den Schemen I-III dargelegt. Sowohl eine Erklärung als auch die aktuellen Arbeitsgänge für die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung werden beschrieben, wo es erforderlich erscheint. Die folgenden Schemen und Beispiele sollen lediglich die vorliegende Erfindung erläutern. Der Fachmann wird leicht verstehen, dass Veränderungen der Bedingungen und Verfahren, wie sie in den Schemen und Beispielen beschrieben sind angewandt werden können, um das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchzuführen.
  • Außer, wenn etwas anderes angegeben wurde, sind alle Ausgangsmaterialien und verwendeten Vorrichtungen im Handel erhältlich. SCHEMA I SCHEMA I (Forts.) SCHEMA I (Forts.) SCHEMA I (Forts.) SCHEMA I (Forts.) SCHEMA II SCHEMA II (Forts.) SCHEMA II (Forts.) SCHEMA II (Forts.) SCHEMA III SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.) SCHEMA III (Forts.)
  • Schemen I-III erläutern die Methode, die sich zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen eignet. Eine solche Methode ist genauer definiert in den nachstehenden Beispielen. Eine solche Methode kann modifiziert werden durch einen Fachmann, indem bekannte Reagenzien und Bedingungen aus üblichen Methoden zur Herstellung der gewünschten Verbindungen angewandt werden.
  • In Schema I(A) wird Zimtsäureester C1 leicht hergestellt aus entweder Aldehyd B1 oder Bromid B2.
  • Aldehyd B1 wird kondensiert mit (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;CO&sub2;Et unter Standardbedingungen (NaH/THF, 0º bis Raumtemperatur). Vom dabei entstehenden Alken wird leicht die Schutzgruppe entfernt (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), um den gewünschten Zimtsäureester C1 zu bilden.
  • In einem komplementären Verfahren kann Bromid B2 gekuppelt werden mit Ethylacrylat E1 (Pd(OAc)&sub2;, P(O-Tolyl)&sub3;, iPr&sub2;NH, 120ºC), um das vorstehend genannte Zimtesteranalog zu erhalten. Die Entfernung der Schutzgruppe ergibt Zimtsäureester C1 wie vorstehend beschrieben.
  • In Schema I(B) wird Zimtsäureester C2 leicht hergestellt aus Aldehyd B3.
  • Aldehyd B3 wird kondensiert mit (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;CO&sub2;Et unter Anwendung von Standardbedingungen (NaH, THF, 0º bis Raumtemperatur). Das dabei entstehende Nitrophenylzimtsäureester-Derivat kann reduziert werden (SnCl&sub2;, H&sub2;O, EtOH, 75º) unter Bildung von Zimtsäureester C2.
  • In Schema I(C) wird Zimtsäureester C3 leicht hergestellt aus Aldehyd B4 unter Anwendung von Reaktionsbedingungen wie sie in Schema I(B) beschrieben werden.
  • In Schema I(D) kann Zimtsäureester C3 hergestellt werden aus Bromid B5.
  • Bromid B5 kann gekuppelt werden mit Alkylacrylaten unter Anwendung eines standard Heck Kupplungsverfahrens (Pd(OAc)&sub2;, P(O-Tol)&sub3;, iPr&sub2;NH, 120ºC) unter Bildung eines Nitrozimtsäureesteranalogs. Reduktion des dabei entstehenden Nitrozimtsäureesteranalogs (SnCl&sub2;, EtOH, 75ºC) führt zum Zimtsäureester C3.
  • In Schema I(E) kann Dehydroaminoester C5 hergestellt werden aus Aldehyd B6, wie nachstehend beschrieben.
  • Aldehyd B6 wird kondensiert mit N-Benzylglycin (AC&sub2;O, 80ºC) und das dabei entstehende Azalacton wird hydrolysiert (MeOH/K&sub2;O&sub3;) unter Bildung des entsprechenden Dehydroaminoesteranalogs. Reduktion des Nitroarylrestes (Zinn(II)chlorid) würde Dehydroaminoester C5 ergeben.
  • In Schema I(F) kann auf analoge Weise, wie die in Schema I(E) beschriebene, Aldehyd B7 umgewandelt werden in Dehydroaminoester C6.
  • In Schema I(G) kann in analoger Weise zu der in Schema I(B) beschriebenen, Aldehyd oder Keton B26 umgewandelt werden in Zimtsäureester C7.
  • In Schema I(H) kann Zimtsäureester C8 hergestellt werden aus Aldehyd oder Keton B28 wie nachstehend beschrieben.
  • Aldehyd oder Keton B28 wird kondensiert mit (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;CO&sub2;Et unter Standardbedingungen (NaH, THF, 0º bis Raumtemperatur). Vom dabei entstehenden BOC-geschützten Zimtsäureesterderivat kann die Schutzgruppe entfernt werden (TFA/CH&sub2;Cl&sub2;), um Zimtsäureester C8 zu ergeben.
  • In Schema I(I) kann Zimtsäureester C9 hergestellt werden aus Amin B29 wie nachstehend beschrieben.
  • Amin B29 wird geschützt mit Allylbromid (K&sub2;CO&sub3;, EtOH, 60ºC) gefolgt durch Formylierung unter Standardbedingungen (POCl&sub3;, DMF). Das dabei entstehende Aldehyd wird kondensiert mit (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;CO&sub2;Et (NaH, THF, 0º bis Raumtemperatur). Vom Allyl-geschützten Zimtsäureesterderivat kann die Schutzgruppe entfernt werden (Pd(PPh&sub3;)&sub4;, N,N'-Dimethylbarbitursäure, CH&sub2;Cl&sub2;) unter Bildung von Zimtsäureester C9.
  • Einzelheiten von Schema II:
  • Bei der Synthese von Zwischenprodukt Benzoesäuren (A1) bis (A17) sind die Ausgangs- Aminobenzoesäuren
  • entweder im Handel erhältlich oder
  • können umgewandelt werden zu solchen Benzoesäuren auf dem Weg über die Reduktion der entsprechenden Nitrobenzoesäure, die im Handel erhältlich ist oder synthetisiert werden kann durch Nitrierung der geeigneten Benzoesäure, gefolgt durch Reduktion zur gewünschten Aminobenzoesäure. Dies sind alle wenn R&sup5; H ist. Wenn R&sup5; kein H ist, kann die Alkylierung der Aminofunktionalität erzielt werden durch eine übliche Methode.
  • Außerdem kann die Synthese von Zwischenprodukt (A2) ebenfalls erfolgen, wie im Allgemeinen in US 3,202,660 beschrieben, ausgehend von der geeigneten Aminobenzoesäure. Außerdem können Zwischenprodukt (A2) und (A15) als auch weitere Analoge von (A2) und (A15) wie Substitutionen am heterocyclischen Ring, Oxazolidine, Thiazolidine, Benzimidazole und dergleichen hergestellt werden wie beschrieben in
  • 1) Chem. Pharm. Bull 41 (1) 117-125 (1993)
  • 2) Chem. Pharm. Bull 33(10) 4409-4421 (1985)
  • 3) J. Med. Chem. 18 (1), 90-99 (1975).
  • Alle anderen Reagenzien in Schema II sind entweder im Handel erhältlich oder leicht synthetisiert durch dem Fachmann bekannte Methoden.
  • In Schema II(A) kann Zwischenprodukt A1 oder A16 gekuppelt werden mit Zimtsäureestern (C1, C2, C3 oder C8) unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Standardmethoden.
  • Hydrolyse (NaOH, MeOH, H&sub2;O) des dabei entstehenden Zimtsäureesters (D1, D3, D5 oder D7) führt zu den gewünschten Zimtsäureanalogen (D2, D4, D6 oder D8).
  • In Schema II(B) kann Zwischenprodukt C2 oder C3 gekuppelt werden mit 3-Nitrobenzoylchlorid (Et&sub3;N, CH&sub2;Cl&sub2;, 0ºC bis Raumtemperatur). Reduktion des dabei entstehenden Nitrozimtesterderivates D9 (SnCl&sub2;, EtOH, 75ºC), gefolgt durch ein zweistufiges Protokoll[1) BOCNHCSNHBOC, HgCl&sub2;, Et&sub3;N, DMF; 2) TFA] ergibt das Guanidinozimtsäureesteranalog D10. Hydrolyse (NaOH, MeOH, H&sub2;O) ergibt die Guanidinozimtsäure D11.
  • In Schema III(C) kann ein analoges Verfahren angewandt werden, um zyklisches Guanidin D12 oder D13 herzustellen. Behandlung des Aminozimtsäureesteranalogs mit entweder N,N'-bis-(t- Butoxycarbonyl)-2-imidazolidinethion (HgCl&sub2;, Et&sub3;N, DMF, 60ºC) oder N,N'-bis-(t-Butoxycarbonyl)-2- (1H)-tetrahydropyrimidinethion (HgCl&sub2;, Et&sub3;N, DMF, 60ºC), gefolgt durch Entfernung der Schutzgruppe (TFA) und Hydrolyse (NaOH, MeOH, H&sub2;O) ergibt das cyclische Guanidin D12 oder D13.
  • In Schema III(D) wird Methyl-3-hydroxycinnamat kondensiert mit 2-Brom-3'-nitroacetophenon (K&sub2;CO&sub3;, Aceton, Erhitzen). Der dabei entstehende Phenacylether D14 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D16 unter Anwendung der in Schema III(B) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(E) wird 3-Nitrophenol umgesetzt mit 2-Brom-3'-bromacetophenon (K&sub2;CO&sub3;, Aceton, Erhitzen) unter Bildung des Phenacylethers D17. Reduktion (H&sub2;, 3% Pt/C, EtOAc) unter Bildung von D18, gefolgt durch ein standard Heck Kupplungsverfahren mit Ethylacrylat (Pd(OAc)&sub2;, P(O-Tolyl)&sub3;, Et&sub3;N, 100ºC) ergibt D19. Der dabei entstehende Zimtsäureester D19 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D20 unter Anwendung der in Schema III(C) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(F) wird Cyclopropan D21 hergestellt aus 3-Nitrostyrol und m-CPBA. Zugabe von t-Butyl-3-aminocinnamat (COCl&sub2;, MeCN, Erhitzen), ergibt das Zimtsäurederivat D22. Der dabei entstehende Zimtsäureester D22 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D23 unter Anwendung der in Schema III(B) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(G) ergibt die Aldolkondensation von 3-Brombenzaldehyd und 3-Nitroacetophenon (KOH, EtOH) ungesättigtes Keton D24. Heck Kupplung mit t-Butylacrylat (Pd(OAc)&sub2;, P(O- Tolyl)&sub3;, Et&sub3;N, 100ºC) ergibt den Zimtsäureester D25. Der entstehende Zimtsäureester D25 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D26 unter Anwendung der in Schema II(B) beschriebenen Methode. Wahlweise kann ungesättigtes Keton D24 reduziert werden (H&sub2;, PtO, 60 psi) unter Bildung von gesättigtem Keton D27. Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben kann gesättigtes Keton D27 umgewandelt werden in Zimtsäure D29.
  • In Schema III(H) ergibt die Aldolkondensation von 3-Nitrobenzaldehyd und 3-Bromacetophenon (KOH, EtOH) ungesättigtes Keton D30. In einer analogen Methode mit Schema III(G) wird ungesättigtes Keton D30 umgewandelt in Zimtsäuren D32 und D35.
  • In Schema III(I) werden 3-Nitrostyrol und Ethyl-3-Bromcinnamat gekuppelt unter Anwendung eines standard Heck Verfahrens (Pd(OAc)&sub2;, P(O-Tolyl)&sub3;, Et&sub3;N, 90ºC). Das dabei entstehende Alken D36 kann umgewandelt werden in Zimtsäue D38 unter Anwendung der in Schema III(B) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(J) wird 3-Nitrobenzylbromid alkyliert mit Ethyl-4-hydroxycinnamat (K&sub2;CO&sub3;, DMF). Der dabei entstehende Benzylether D39 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D40 unter Anwendung der in Schema III(C) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(K) wird 3-Nitrobenzamid kondensiert mit 3-Bromphenacylbromid bei 140ºC. Das dabei entstehende Oxazol D41 wird gekuppelt mit t-Butylacrylat unter Anwendung eines standard Heck Verfahrens (Pd(OAc)&sub2;, P(O-Tolyl)&sub3;, Et&sub3;N, 100ºC). Der dabei entstehende Zimtsäureester kann umgewandelt werden in Zimtsäure D42 unter Anwendung der in Schema II(B) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(L) wird 4-Brombenzamid kondensiert mit 3-Nitrophenacylbromid bei 140ºC. Das dabei entstehende Oxazol D43 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D44 unter Anwendung der in Schema III(K) beschriebenen Methode.
  • In Schema III(M) wird 3-Nitrobenzamidin kondensiert mit 4-Bromphenacylbromid (CHCl&sub3;, Erhitzen). Das dabei entstehende Imidazol D45 kann umgewandelt werden in Zimtsäure D46 unter Anwendung der in Schema II(K) beschriebenen Methode. Beispiel A
  • Eine Lösung von 3-Aminobenzoesäure (40,47 g, 0,29 Mol), 3,5-Dimethylpyrazolcarboxamidinnitrat (88,24 g, 0,44 Mol) und Diisopropylethylamin (76 ml, 0,44 Mol) in Dioxan (300 ml)/Wasser (150 ml) wurde eine Stunde und fünfzehn Minuten auf Rückfluß erhitzt. Es entstand ein brauner Niederschlag. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der dabei entstehende lavendelfarbige Feststoff gespült mit Dioxan (150 ml) gefolgt durch 1 : 1 Dioxan/Wasser (100 ml). Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und dann behandelt mit einem Gemisch aus Ether (400 ml)/Acetonitril (100 ml)/4 N HCl/Dioxan (100 ml). Dieser Schlemme wurden 20% HCl (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der nicht gelöste Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen (2X). Das gewünschte Produkt wurde gesammelt als ein blass purpur farbiger Feststoff (28,15 g, 45% Ausbeute). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Beispiel B 3-Guanidino-5-trifluormethylbenzoesäurehydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß der Methode von Beispiel A, wobei 3- Aminobenzoesäure durch eine äquivalente Menge von 3-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure ersetzt wurde. Beispiel C Stufe A
  • Eine Lösung von 3-Brombenzylaminhydrochlorid (2,93 g, 13 mMol), di-tert-Butyldicarbonat (2,874 g, 13 mMol) und Triethylamin (3,7 ml, 26 mMol) in 80 : 20 Dioxan/Wasser (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eigeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung. Einengen im Vakuum ergab einen hellgelben Feststoff (4,59 g). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dichlorbenzaldehyd (2,00 g, 11,4 mMol), Malonsäure (1,451 g, 12,6 mMol) und Pyridin (0,16 ml, 1,9 mMol) in absolutem Ethanol (20 ml) wurde auf 105ºC (Bad) unter Argon erhitzt. Nach 24 Stunden ließ man die Reaktion sich auf Raumtemperatur abkühlen und engte sie im Vakuum ein unter Bildung einer weißen Feststoffschlemme. Der Feststoff wurde wieder gelöst in Et&sub2;O (50 ml) und gewaschen mit 1 M HCl gefolgt durch Wasser. Die organische Schicht wurde gesammelt, getrocknet über MgSO&sub4; und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen klebrigen Feststoffes. Der Feststoff wurde gereinigt durch Aufschlemmen mit Hexan. Der ungelöste weiße Feststoff wurde gesammelt durch Vakuumfiltration (0,65 g). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe B (0,65 g, 3,0 mMol) in absolutem EtOH (60 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und HCl (g) wurde 15 Minuten lang eingeblasen. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine aliquote Menge wurde entfernt und im Vakuum eingeengt. H NMR zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes (0,74 g). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe A (0,44 g, 1,5 mMol) und der Verbindung von Stufe C (0,36 g, 1,5 mMol) in Diisopropylamin (4 ml) wurde 5 Minuten lang mit Argon durchspült vor der Zugabe von tri-o-Tolylphosphin (0,024 g, 0,05 mMol) und Palladiumacetat (0,010 g, 0,03 mMol). Die dabei enstehende Lösung wurde 3 Minuten lang mit Argon durchspült und versiegelt. Das Reaktionsgefäß wurde 5 Stunden lang auf 135-140ºC erhitzt (Bad). Die Reaktion wurde verdünnt mit Wasser (50 ml) und extrahiert mit EtOAc (50 ml). Die organische Schicht wurde gesammelt und ein zweites mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet über MgSO&sub4; und durch Celit filtriert. Einengen im Vakuum ergab das Rohprodukt als gelben Feststoff (0,69 g). Der Feststoff wurde gereinigt durch Säulenchromatographie [100 g Silicagel, 20% EtOAc/Hexan (500 ml)] unter Bildung eines weißen Feststoffes (0,31 g). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Beispiel 1 Synthese von Methyl 3-[3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)-amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2- propenoat, trifluoracetatsalz Stufe A
  • Eine Lösung von 3-Brombenzylaminhydrochlorid (2,93 g, 13 mMol), di-tert-Butyldicarbonat (2,874 g, 13 mMol) und Triethylamin (3,7 ml, 26 mMol) in 80 : 20 Dioxan/Wasser (40 ml) wurde 23 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand gelöst in EtOAc. Die Lösung wurde gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung. Einengen im Vakuum ergab einen hellgelben Feststoff (4,59 g, quantitative Ausbeute). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe A (1,949 g, 7,2 mMol) und Methylacrylat (2 ml, 27,2 mMol) in Diisopropylamin (15 ml) wurde 2 Minuten lang mit Argon durchspült vor der Zugabe von tri-o-Tolylphosphin (0,095 g, 0,29 mMol) und Palladiumacetat (0,043 g, 0,14 mMol). Die dabei enstehende orangefarbige Lösung wurde 2 Minuten lang mit Argon durchspült und versiegelt. Die Reaktion wurde dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt (50 ml) und extrahiert mit EtOAc (50 ml). Die organische Schicht wurde gesammelt und ein zweites mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet über MgSO&sub4; und durch Celit filtriert. Einengen im Vakuum ergab das Rohprodukt als ein gelbes Öl (2,52 g). Das Öl wurde gereinigt durch Säulenchromatographie [100 g Silicagel, 20% EtOAc/Hexan (700 ml)]. Das gesammelte gelbe Öl wurde dann gelöst in EtOAc und gewaschen mit 1 N HCl, um das Nebenprodukt zu entfernen, das sich aus der Umsetzung von Diisopropylamin mit dem Methylacrylat gebildet hatte. Die organische Schicht wurde getrocknet über MgSO&sub4; und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines gelben Feststoffes (1,473 g, 68% Ausbeute). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Einer Lösung der Verbindung von Stufe B (1,437 g, 4,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde Trifluroessigsäure (5 ml) bei 0ºC zugesetzt. Man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 Stunden lang. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung eines gelb-orange farbigen Öles (2,234 g, quantitative Ausbeute). NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Eine Lösung der Verbindung des Beispiels A (0,709 g, 3,3 mMol) und 1-Methylpiperidin (0,40 ml, 3,3 mMol) in DMF (8 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Isobutylchlorformiat (0,42 ml, 3,3 mMol) wurden unter Argon zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt vor der Zugabe eines Gemischs des Produktes von Stufe C (1,042 g, 3,3 mMol) und 1-Methylpiperidin (0,40 ml, 3,3 mMol) in DMF (5 ml). Der das Produkt von Stufe C enthaltende Kolben wurde gespült mit DMF (5 ml) und die Spülung der Reaktion zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt nach Zugabe und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und das Rohmaterial gereinigt durch HPLC unter Bildung des gewünschten Produktes als ein gelbes Öl (0,565 g).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1,3 TFA + 0,5 H&sub2;O: C, 50,91; H, 4,41; N, 10,99.
  • Gefunden: C, 50,74; H, 4,10; N, 11,16.
  • MH+ = 353. Beispiel 2 Synthese von 3-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2- propensäure, trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung von Beispiel 1 (0,336 g, 0,95 mMol) wurde gelöst in MeOH (5 ml) und 1 M LiOH (1 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde eingeengt im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffes. Der Feststoff wurde gelöst in einer geringen Menge an H&sub2;O und angesäuert mit einem Tropfen TFA. Das Gemisch wurde eingeengt im Vakuum und der Rückstand wurde gereinigt durch HPLC unter Bildung des gewünschten Produktes (0,277 g).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;·1,3 TFA + 0,4 H&sub2;O: C, 50,11; H, 4,10; N, 11,35.
  • Gefunden: C, 49,83; H, 3,86; N, 11,56.
  • MH+ = 339. Beispiel 3 Synthese von Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2- propenoatmonohydrattrifluoracetatsalz
  • Einer gerührten Lösung der Verbindung des Beispiels A (500 mg, 2,3 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) bei 0ºC wurde 1-Methylpiperidin (228 mg, 2,3 mMol) zugesetzt, gefolgt durch die Zugabe von Isobutylchlorformiat (314 mg, 2,3 mMol). Nach 5 Minuten wurde Ethyl-4-aminocinnamathydrochloridsäure (522 mg, 2,3 mMol) in Dimethylformamid (1 ml) zugeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde gereinigt durch Umkehrphasen HPLC-Methode 1 unter Bildung von 600 mg eines gelben Feststoffes.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1,2 TFA·1 H&sub2;O: C, 50,67; H, 4,61; N, 11,05.
  • Gefunden: C, 50,40; H, 4,31; N, 11,19. Beispiel 4 Synthese von 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2-propensäure, trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels 3 (185 mg, 0,52 mMol) wurde gelöst in Methanol (3 ml) bei Raumtemperatur. Lithiumhydroxid (3 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und gereinigt durch Umkehrphasen HPLC-Methode 1 unter Bildung von 70 mg der Titelverbindung.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;·1,4 TFA·0,9 H&sub2;O: C, 47,55; H, 3,87; N, 11,20.
  • Gefunden: C, 47,67; H, 3,53; N, 11,14. Beispiel 5 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-methylphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • In ein Druckrohr wurden 4-Brom-2-methylanilin (1,86 g, 10,0 mMol), Palladiumacetat (22 mg, 0,1 mMol), tri-o-Tolylphosphin (243 mg, 0,8 mMol), t-Butylacrylat (1,8 ml, 12,5 mMol) und Triethylamin (5,0 ml, 35,9 mMol) zugesetzt. Das Rohr wurde mit Stickstoff durchspült und versiegelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und aufgeteilt zwischen Wasser und Ether. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der gewünschten Verbindung (2,1 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Einer Lösung der Verbindung von Stufe A (1,0 g, 4,3 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) bei 0ºC wurden 3-Nitrobenzoylchlorid (835 mg, 4,5 mMol) und Triethylamin (0,62 ml, 4,5 mMol) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde lang auf 0ºC gehalten und dann binnen 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt im Vakuum und der Rückstand aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Lösung wurde gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (3 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (1,6 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Einem Gemisch der Verbindung von Stufe B (1,6 g, 4,2 mMol) in Ethanol (40 ml) wurde Zinn(II)chloriddihydrat (3,9 g, 16,8 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und aufgeteilt zwischen Ether und Wasser. Die organische Lösung wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (1 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (1,2 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Einer Lösung der Verbindung von Stufe C (300 mg, 0,8 mMol) in DMF (2 ml) wurden N,N'- Bisbocthioharnstoff (327 mg, 0,8 mMol) und Quecksilberchlorid (280 mg, 1,0 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitkissen filtriert und das Filterkissen wiederholte Male mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (3 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (225 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe D (225 mg) in einer 1 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : TFA (5 ml) Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde eingeengt unter einem Stickstoffstrom. Der Rückstand wurde gereinigt durch Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (76 mg).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; + 1,4 TFA: C, 50,17; H, 3,93; N, 11,24.
  • Gefunden: C, 50,29; H, 3,85; N, 11,23. Beispiel 6 Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-methylphenyl]-2E- propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-methylanilin und Ethylacrylat.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,5 TFA: C, 51,40; H, 4,41; N, 10,42.
  • Gefunden: C, 51,11; H, 4,35; N, 10,51. Beispiel 7 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-ethylphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-ethylanilin.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 1,4 TFA: C, 51,14; H, 4,21; N, 10,94.
  • Gefunden: C, 51,36; H, 4,02; N, 11,27. Beispiel 8 Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-ethylphenyl]propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-ethylanilin und Ethylacrylat.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 1,2 TFA: C, 54,34; H, 4,91; N, 10,83.
  • Gefunden: C, 54,17; H, 4,93; N, 10,83. Beispiel 9 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-chlorphenyl]propensäuretrifluracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-chloranilin.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;Cl + 1,7 TFA + 0,4 H&sub2;O: C, 43,77; H, 3,15; N, 10,03.
  • Gefunden: C, 43,62; H, 2,92; N, 10,36. Beispiel 10 Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-chlorphenyl]-2E- propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-Chloranilin und Ethylacrylat.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;Cl + 1,1 TFA: C, 49,71; H, 3,95; N, 10,94.
  • Gefunden: C, 49,63; H, 3,70; N, 10,89. Beispiel 11 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-fluorphenyl]-2E-propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-fluoranilin.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;F + 1,05 TFA: C, 49,65; H, 3,50; N, 12,13.
  • Gefunden: C, 49,46; H, 3,52; N, 12,14. Beispiel 12 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-(trifluormethyl)phenyl]-2E- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-trifluormethylanilin.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;F&sub3; + 1,4 TFA: C, 45,26; H, 2,99; N, 10,15.
  • Gefunden: C, 45,12; H, 3,01; N, 10,38. Beispiel 13 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl]-2E- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2,6-dimethylanilin.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 1,2 TFA: C, 52,76; H, 4,39; N, 11,53.
  • Gefunden: C, 52,79; H, 4,15; N, 11,60. Beispiel 14 Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl]-2E- propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2,6-dimethylanilin und Ethylacrylat.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 1,35 TFA: C, 53,27; H, 4,78; N, 10,48.
  • Gefunden: C, 53,18; H, 4,77; N, 10,37. Beispiel 15 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-chlor-5-methylphenyl]-2E- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 4-Brom-2-chlor-6-methylanilin.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub3;Cl + 1,5 TFA: C, 46,38; H, 3,43; N, 10,30.
  • Gefunden: C, 45,97; H, 3,47; N, 10,65. Beispiel 16 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]naphthalin-1-yl]-2E-propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A-E, ausgehend von 1-Amino-4-bromnaphthalin.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; + 1,45 TFA: C, 53,19; H, 3,65; N, 10,38.
  • Gefunden: C, 52,91; H, 3,99; M, 10,75. Beispiel 17 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3-methoxyphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Einer Lösung von 3-Methoxy-4-nitrobenzylalkohol (2,0 g, 10,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurden 4 Aº Molekularsiebe (5 g) und N-Methylmorpholin-N-oxid (1,9 g, 16,4 mMol) zugesetzt. Dem gerührten Gemisch wurde Tetrapropylammoniumperruthenat [TPAP] (192 mg, 0,5 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert durch ein Silicagelkissen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie an Silica (3 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (970 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Einer Lösung von t-Butyl-P,P-dimethylphosphonacetat (1,0 ml, 5,77 mMol) in THF (10 ml) wurde Natriumhydrid zugesetzt (230 mg einer 60% Dispersion in Mineralöl). Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Hilfe einer Kanüle einer Lösung des Produktes von Stufe A (950 mg, 5,25 mMol) in THF (5 ml) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Lösung wurde extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigte organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (3 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (910 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe B. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe B, ausgehend vom Produkt der Stufe C. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe D. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe F
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe D, ausgehend vom Produkt der Stufe E. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe G
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe E, ausgehend vom Produkt der Stufe F.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;Cl + 1,3 TFA: C, 49,23; H, 3,80; N, 11,14.
  • Gefunden: C, 48,61; H, 3,72; N, 11,34. Beispiel 18 3-[3-Methyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung des Produktes von Beispiel 5, Stufe C (335 mg, 0,95 mMol) in DMF (3 ml) wurden N,N'-bis-(t-Butoxycarbonyl)-2-(1H)-tetrahydropyrimidinthion (315 mg, 1,0 mMol), Triethylamin (0,4 ml, 2,9 mMol) und Quecksilberchlorid (320 mg, 1,2 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 19 Stunden lang auf 65ºC erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, verdünnt mit Ethylacetat und filtriert durch Celit. Das Celitkissen wurde gewaschen mit Ethylacetat und die organische Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der vorstehenden Verbindung (310 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe E, ausgehend vom Produkt des Beispiels 18, Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,6 TFA: C, 51,83; H, 4,24; N, 9,99.
  • Gefunden: C, 51,81; H, 4,54; N, 10,09. Beispiel 19 3-[3-Ethyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 7, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 1,1 TFA: C, 56,12; H, 4,88; N, 10,81.
  • Gefunden: C, 56,41; H, 4,77; N, 10,96. Beispiel 20 Ethyl 3-[3-ethyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 8, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3; + 1,2 TFA: C, 56,89; H, 5,28; N, 10,04.
  • Gefunden: C, 57,04; H, 5,41; N, 10,39. Beispiel 21 3-[4-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-phenyl]carbonyl]amino]-3-ethylphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung des Produktes von Beispiel 8, Stufe C (400 mg, 1,1 mMol) in DMF (3,5 ml) wurden N,N'-bis-(t-Butoxycarbonyl)-2-imidazolidinthion (404 mg, 1,3 mMol), Triethylamin (0,46 ml, 3,2 mMol) und Quecksilberchlorid (370 mg, 1,36 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang auf 65ºC erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, verdünnt mit Ethylacetat und filtriert durch Celit. Das Celitkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen und die organische Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (2 : 1 Hexan : Ethylacetat)unter Bildung der gewünschten Verbindung (525 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe E, ausgehend vom Produkt des Beispiels 21, Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Einer Lösung des Produktes von Beispiel 21, Stufe B (95 mg, 0,24 mMol) in Methanol (2 ml) und THF (2 ml) wurde Natriumhydroxid zugesetzt (100 mg, 2,5 mMol). Die Reaktionslösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde eingeengt und gereinigt durch Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) unter Bildung der gewünschten Verbindung (49 mg).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,1 TFA: C, 55,30; H, 4,62; N, 11,12.
  • Gefunden: C, 54,99; H, 4,48; N, 10,86. Beispiel 22 3-[3-Chlor-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiel 9, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;Cl + 1,0 TFA: C, 51,52; H, 3,93; N, 10,92.
  • Gefunden: C, 51,26; H, 3,77; N, 10,72. Beispiel 23 3-[3-Chlor-4-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2E- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 10, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub3;Cl + 1,1 TFA: C, 49,90; H, 3,58; N, 10,98.
  • Gefunden: C, 49,92; H, 3,35; N, 10,97. Beispiel 24 3-[3,5-Dimethyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2E- propensäure-bis(trifluoracetatsalz)
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 13, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 2,1 TFA: C, 49,80; H, 4,16; N, 8,87.
  • Gefunden: C, 50,20; H, 4,03; N, 8,61. Beispiel 25 3-[4-[[[3-[(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl]-2E- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 13, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,6 TFA: C, 51,82; H, 4,24; N, 9,99.
  • Gefunden: C, 52,13; H, 4,42; N, 9,75. Beispiel 26 Ethyl 4-[[[3-[3-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl]- propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 14, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; + 1,15 TFA: C, 56,52; H, 5,05; N, 10,42.
  • Gefunden: C, 56,52; H, 5,45; N, 10,80. Beispiel 27 3-[4-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Eine 1,93 M Phosgenlösung in Toluol (0,2 ml) wurde verdünnt in 1 ml Methylenchlorid und auf 0ºC gekühlt. Dieser Lösung wurden das Produkt von Beispiel 14, Stufe C (126 mg, 0,37 mMol) und Triethylamin (0,1 ml) in Methylenchlorid (3 ml) zugesetzt. Nach 0,5 stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Reaktion eingeengt und konzentriertes Ammoniumhydroxid (5 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 45 Minuten lang gerührt und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Exakte Masse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;(M&spplus;): 381,1689.
  • Gefunden: 381,1700. Stufe B
  • Das Produkt von Stufe A (65 mg, 0,17 mMol) wurde verdünnt in THF (1 ml) und Methanol (1 ml). 1 N NaOH (1 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion über Nacht gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand angesäuert mit 10% HCl. Der dabei entstehende weiße Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Exakte Masse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; (M&spplus;): 353,1375.
  • Gefunden: 353,1399. Beispiel 28 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-chlorphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Dimethylformamid (15 ml) wurden 3-Chlor-4-iodnitrobenzol (5,0 g, 17,6 mMol), Ethylacrylat (2,5 g, 24,7 mMol), Tetrabutylammoniumchlorid (4,9 g, 17,6 mMol), Natriumbicarbonat (3,7 g, 44,1 mMol) und Palladium (II) acetat (158 mg, 0,04 mMol) zugesetzt. Die Schlemme wurde mit Argon entgast und versiegelt und auf 85ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatograhpie an Silicagel (9 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (3,9 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die Verbindung von Stufe A (3,8 g, 14,9 mMol) wurde gelöst in Ethanol (100 ml) und Zinn(11)chloriddihydrat (10,0 g, 44,6 mMol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, neutralisiert mit 10% wässriger NaOH Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (9 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der gewünschten Verbindung (568 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Das Produkt von Beispiel A (543 mg, 0,25 mMol) und N-Methylpiperidin (250 mg, 0,25 mMol) wurden Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und Isobutylchlorformiat (345 mg, 0,25 mMol) wurde zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Verbindung von Stufe B (560 mg, 0,25 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand gereinigt durch Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) unter Bildung des gewünschten Produktes (380 mg).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;OClF&sub3;N&sub4;O&sub5; + 1,0 H&sub2;O: C, 48,61; H, 4,21; N, 10,80.
  • Gefunden: C, 48,74; H, 3,93; N, 10,80. Stufe D
  • Die Verbindung von Stufe C (310 mg, 0,60 mMol) wurde gelöst in Methanol (2 ml) und 1 M wässriges LiOH (2,1 ml, 2,1 mMol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde angesäuert mit Trifluoressigsäure und gereinigt durch Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) unter Bildung des gewünschten Produktes (150 mg).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5; + 1,3 TFA + 0,6 H&sub2;O: C, 45,46; H, 3,41; N, 10,82.
  • Gefunden: C, 45,49; H, 3,11; N, 10,99. Beispiel 29 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2,6-dichlorphenyl]propensäure, dihydrochloriddihydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-D, ausgehend von 3,5-Dichlor-4-iodnitrobenzol.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3; + 3,0 HCl + 2,0 H&sub2;O: C, 37,91; H, 3,93; N, 10,40.
  • Gefunden: C, 37,83; H, 3,55; N, 10,15. Beispiel 30 Ethyl-3-[4-[[[3-(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-methoxyphenyl]propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-C, ausgehend von 2-Brom-5-nitroanisol unter Bildung des gewünschten Produktes.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4; + 1,1 TFA + 1,0 H&sub2;O: C, 50,59; H, 4,82; N, 10,68.
  • Gefunden: C, 50,44; H, 4,46; N, 10,54. Beispiel 31 3-[4-[[[3-(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-methoxyphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 30 unter Bildung des gewünschten Produktes.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4; + 1,2 TFA + 0,8 H&sub2;O: C, 48,46; H, 4,15; N, 11,08.
  • Gefunden: C, 48,12; H, 3,90; N, 10,92. Beispiel 32 Ethyl 3-[4-[[[3-(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-methylphenyl]propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-C, ausgehend von 2-Brom-5-nitrotoluol unter Bildung des gewünschten Produktes.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,6 TFA + 0,9 H&sub2;O: C, 49,39; H, 4,56; N, 10,03.
  • Gefunden: C, 49,10; H, 4,65; N, 10,43. Beispiel 33 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-methylphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 32.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; + 1,0 TFA + 0,9 H&sub2;O: C, 51,26, H, 4,47, N, 11,96.
  • Gefunden: C, 51,64, H, 4,29, N, 12,02. Beispiel 34 Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]propanoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-C, ausgehend von 2-Brom-5-nitrobenzotrifluorid.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;F&sub3; + 1,0 TFA: C, 49,45; H, 3,77; N, 10,48.
  • Gefunden: C, 49,29; H, 3,64; N, 10,49. Beispiel 35 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]propansäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 34.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;F&sub3; + 1,3 TFA: C, 45,77; H, 3,04; N, 10,36.
  • Gefunden: C, 45,31; H, 3,04; N, 10,34. Beispiel 36 5-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(2-carboxyethenyl)benzoesäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-D, ausgehend von Methyl-2-brom-5-nitrobenzoat und Methylacrylat.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub5; + 1,6 TFA: C, 46,23; H, 3,22; N, 10,17.
  • Gefunden: C, 46,24; H, 3,47; N, 9,05. Beispiel 37 Methyl 5-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(2-carboxyethenyl)benzoattrifluoracetatsalz Stufen A-B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-B aus Methyl-2- brom-5-nitrobenzoat und t-Butylacrylat. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Dem Produkt des Beispiels A (370 mg, 1,7 mMol) in DMF (5 ml) bei 0ºC wurden 1- Hydroxybenzoetirazolhydrat (HOBT, 200 mg, 1,5 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCl, 300 mg, 1,6 mMol) zugesetzt und das Gemisch 40 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Die in Stufen A-B hergestellte Verbindung (277 mg, 1,0 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Reinigung durch Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) ergab die gewünschte Verbindung.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5; + 1,4 TFA: C, 51,95; H, 4,63; N, 9,39.
  • Gefunden: C, 51,83; H, 4,90; N, 9,16. Stufe D
  • Der in Stufe C hergestellten Verbindung (50 mg, 0,11 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) bei 0ºC wurde TFA (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 0ºC und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt gereinigt durch Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) unter Bildung der gewünschten Verbindung (45 mg).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5; + 1,3 TFA: C, 48,89; H, 3,67; N, 10,56.
  • Gefunden: C, 48,64; H, 3,93; N, 10,49. Beispiel 38 Stufe A
  • 1-(3-Carboxyphenyl)-2-thioharnstoff (5 g, 0,025 Mol) in THF (75 ml) und Iodmethan (3,62 g, 0,025 Mol) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen unter Bildung von N-(3-Carboxyphenyl)-S- methylisothiouroniumhydroiodid (7,8 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Dem Produkt von Stufe A (10,1 g, 0,03 Mol) in DMF (15 ml) wurden 1,3-Diaminopropan (2,22 g, 0,03 Mol), Triethylamin (3,9 g, 0,03 Mol) und DMAP (420 mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4, 5 Stunden lang auf 140-150ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde H&sub2;O (30 ml) zugesetzt und nach 15 minütigem Rühren wurde der Niederschlag gesammelt und mit H&sub2;O gewaschen. Der Niederschlag wurde in H&sub2;O aufgeschlemmt und angesäuert mit konzentrierter HCl. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Isopropylether gewaschen unter Bildung der gewünschten Verbindung (4,0 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Beispiel 39 Methyl 5-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(2-carboxyethenyl)- benzoattrifluoracetatsalz
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 36 und dem Produkt des Beispiels 38 unter Anwendung der in Beispiel 37, Stufe C beschriebenen Bedingungen.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5; + 1,2 TFA: C, 53,22; H, 4,43; N, 977.
  • Gefunden: C, 53,02; H, 4,20; N, 9,69. Beispiel 40 A 2-(2-Carboxyethenyl)-5-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzoesäuretrifluoracetatsalz B Methyl 2-(2-carboxyethenyl)-5-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]aminobenzoattrifluoracetatsalz C 2-[2-(Methoxycarbonyl)ethenyl]-5-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzoesäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehenden Verbindungen wurden hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 39 (100 mg) unter Anwendung der in Beispiel 28, Stufe D beschriebenen Bedingungen unter Bildung nach Umkehrphasen HPLC (Wasser/TFA : Acetonitril) A, 60 mg; B, 12 mg und C, 19 mg. ¹H NMR und MS stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Beispiel 41 Methyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino-2-(2-methoxycarbonylethenyl)- phenyl]propenoattrifluoracetatsalz Stufe A
  • 2-Chlor-5-nitrozimtsäure (912 mg, 4 mMol) in DMF (4 ml) wurde NaHCO&sub3; (1,2 g) in Mel (1,1 g, 8 mMol) zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in CHCl&sub3; gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (800 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen B-C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-B und Beispiel 37, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A und Methylacrylat unter Bildung nach Umkehrphasen HPLC (CH&sub3;CN/H&sub2;O/TFA) der gewünschten Verbindung.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5; + 1,5 TFA: C, 50,60; H, 3,99; N, 9,44.
  • Gefunden: C, 50,50; H, 4,18; N, 9,35. Beispiel 42 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(2-carboxyethenyl)phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 41. ¹H NMR und MS stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Beispiel 43 Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-cyanophenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufen A-B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufen A-B, ausgehend von 2-Chlor-5-nitrobenzoenitril. ¹H NMR und MS stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Das Produkt der Stufen A-B (320 mg) und 3-Nitrobenzoylchlorid (200 mg) in DMF (5 ml) wurden 140,000 psi Druck bei Raumtemperatur 19 Stunden lang unterworfen. Einengen und Reinigen durch Chromatographie an Silicagel (EtOAc/Toluol) ergab die gewünschte Verbindung (120 mg). ¹H NMR und MS stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Das Produkt von Stufe C (120 mg) wurde den in Beispiel 28, Stufe B beschriebenen Bedingungen unterworfen unter Bildung der gewünschten Verbindung (25 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen E-F
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen D-E, ausgehend vom Produkt der Stufe D. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 2,0 TFA: C, 47,53; H, 3,66; N, 11,55.
  • Gefunden: C, 47,53; H, 3,45; N, 12,16. Beispiel 44 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-cyanophenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 43.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3; + 1,3 TFA: C, 49,73; H, 3,30; N, 14,07.
  • Gefunden: C, 49,45; H, 3,19; N, 14,09. Beispiel 45 3-[2-[(Methylamino)carbonyl]-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]- phenyl]propensäure-bis(trifluoracetat)salz Stufe A
  • Das Produkt von Beispiel 37, Stufe A (1,0 g, 3,3 mMol) wurde verseift, wie in Beispiel 28, Stufe D beschrieben, unter Bildung der rohen Carbonsäure. Diese Verbindung wurde in Toluol (60 ml) mit SOCl&sub2; (0,5 ml) bei 65ºC über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt und auf 0ºC abgekühlt. Triethylamin (0,42 ml, 3 mMol) und 2,0 M Methylamin in THF (1,5 ml, 3 mMol) wurden dem rohen Säurechlorid zugesetzt und das Gemisch bei 0ºC 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Einengen und Reinigen durch Chromatographie an Silicagel (EtOAc/Toluol) ergab das gewünschte Amid (300 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Das Produkt von Stufe A (300 mg) wurde den in Beispiel 28, Stufe B beschriebenen Bedingungen unterworfen unter Bildung nach Reinigung und Chromatographie an Silicagel (EtOAc/TEA) der gewünschten Verbindung (250 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Das Produkt von Stufe B (100 mg) wurde den in Beispiel 39 beschriebenen Bedingungen unterworfen unter Bildung der gewünschten Verbindung.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4; + 1,5 TFA: C, 53,70; H, 5,05; N, 10,80.
  • Gefunden: C, 53,96; H, 5,34; N, 11,14. Stufe D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 37, Stufe D, ausgehend vom Produkt der Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; + 2,7 TFA: C, 45,12; H, 3,55; N, 9,60.
  • Gefunden: C, 45,86; H, 3,82; N, 10,22. Beispiel 46 3-[2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]- phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung des rohen Säurechloridzwischenproduktes von Beispiel 45, Stufe A (1,2 g, 3,8 mMol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (3 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung von NaN&sub3; (300 mg) in Wasser (2 ml) zugesetzt und das Gemisch zwei Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung des rohen Acylazids. Die Verbindung wurde in rückfließendem Toluol (20 ml) zwei Stunden lang gerührt und das Gemisch gekühlt und eingeengt. EtOH (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt durch NaOEt (200 mg, 3 mMol) und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand gelöst in Toluol und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und gereinigt durch Schnellchromatographie (EtOAC/Toluol) unter Bildung des gewünschten Produktes (1,0 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 28, Stufe B, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 39, ausgehend vom Produkt der Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5; + 1,6 TFA: C, 52,57; H, 5,05; N, 10,15.
  • Gefunden: C, 52,26; H, 5,68; N, 10,05. Stufe D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 37, Stufe D, ausgehend vom Produkt der Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5; + 1,8 TFA: C, 48,65; H, 4,11; N, 10,66.
  • Gefunden: C, 48,34; H, 4,33; N, 11,22. Beispiel 47 2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propenoattrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer gerührten Lösung von 4-Nitrozimtsäure (360 mg, 1,83 mMol), DMF (5 ml) und K&sub2;CO&sub3; (360 mg) wurde 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (226 mg, 1,86 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 70-75ºC zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, verdünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Lösung wurde getrocknet über Natriumsulfat und im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (406 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe B, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe G, ausgehend vom Produkt der Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; + 1,0 TFA, 0,5 H&sub2;O: C, 51,88; H, 4,73; N, 13,15.
  • Gefunden: C, 51,61; H, 4,37; N, 13,07. Beispiel 48 2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl-3-[4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]phenyl]propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 39, ausgehend vom Produkt des Beispiels 47, Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; + 1,0 TFA + 0,25 H&sub2;O: C, 54,98; H, 5,06; N, 12,33.
  • Gefunden: C, 54,77; H, 4,98; N, 12,19. Beispiel 49 3-[4-[[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
    • Stufen A-C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, gefolgt durch das Verfahren des Beispiels 21, Stufe C, ausgehend von Ethyl-4-aminocinnamat. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 1,7 TFA + 0,7 H&sub2;O: C, 49,23; H, 4,08; N, 9,81.
  • Gefunden: C, 49,09; H, 3,70; N, 10,00. Beispiel 50 3-[2-Methoxy-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 30, Stufe B und dem Produkt des Beispiels 38.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4; + 1,2 TFA: C, 52,90; H, 4,40; N, 10,55.
  • Gefunden: C, 52,76; H, 4,69; N, 10,61. Beispiel 51 3-[2-Chlor-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 28, Stufe B und dem Produkt des Beispiels 38.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3; + 1,0 TFA + 0,6 H&sub2;O: C, 50,46; H, 4,08; N, 10,70.
  • Gefunden: C, 50,36; H, 3,99; N, 10,81. Beispiel 52 3-[4-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Ein gerührtes Gemisch von Methyl-3-aminobenzoat (6,04 g, 40 mMol) und Dimethyl-N- cyanodithioiminocarbonat (11,96 g, 80 mMol) in Pyridin (70 ml) wurde bei Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur kristallisierte die vorstehende Verbindung aus dem Reaktionsgemisch aus unter Bildung von 6,2 g (zwei Ausbeuten). Die vorstehende Verbindung wurde verwendet ohne weitere Reinigung in den nachstehenden Beispielen. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe A (1,0 g) und Ammoniumhydroxid (2 mg) in Ethanol (20 ml) wurde bei 70ºC in einem versiegelten Rohr 3,5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf die Hälfte seines Volumens reduziert. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde ein weißer Feststoff erhalten, der isoliert wurde durch Filtration und gewaschen mit Methanol unter Bildung der gewünschten Verbindung (389 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Einer gerührten Lösung des Produktes von Stufe B (2,9 g, 13,3 mMol) in THF (15 ml) und Methanol (15 ml) wurde 1 N NaOH (14 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes. Der Rückstand wurde angesäuert durch Suspension in Wasser, gefolgt durch Zugabe von 1 N HCl. Der dabei entstehende Feststoff wurde filtriert, gewaschen mit Diethylether und getrocknet unter Bildung der vorstehenden Verbindung (2,4 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt der Stufe C und Ethyl-4-aminocinnamat. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Einer gerührten Lösung des Produktes von Stufe D (0,23 g, 0,58 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde TFA (4 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC zwei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung eines braunen Öles. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe F
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe E. ¹H NMR und Elementaranalyse stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4; + 0,6 TFA: C, 52,92; H, 4,07; N, 16,07.
  • Gefunden: C, 52,90; H, 4,39; N, 15,91. Beispiel 53 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels B und Ethyl-4-aminocinnamat. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;F&sub3; + 1,2 TFA: C, 46,30; H, 3,09; N, 10,59.
  • Gefunden: C, 45,99; H, 3,20; N, 10,72. Beispiel 54 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]-2-chlorphenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 53, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels B und Beispiel 28, Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;ClF&sub3; + 1,0 TFA + 0,8 H&sub2;O: C, 43,27; H, 3,01; N, 10,09.
  • Gefunden: C, 43,09; H, 2,72; N, 10,23. Beispiel 55 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]-2- methoxyphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 53, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels B und des Beispiels 30, Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub3;F&sub3; + 1,5 TFA + 0,5 H&sub2;O: C, 43,86; H, 3,26; N, 9,30.
  • Gefunden: C, 43,82; H, 3,00; N, 9,59. Beispiel 56 3-[4-[[[3-[(5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 100, ausgehend von 2- Methylthio-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin und Ethyl-4-aminocinnamat.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;S + 1,2 TFA: C, 51,91; H, 3,93; N, 8,11.
  • Gefunden: C, 52,29; H, 3,76; N, 8,36. Beispiel 57 3-[4-[[[3-[(5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5- dimethylphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 100, ausgehend von 2- Methylthio-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin und dem Produkt von Beispiel 14, Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;S + 1,3 TFA: C, 52,98; H, 4,39; N, 7,53.
  • Gefunden: C, 52,63; H, 4,47; N, 7,55. Beispiel 58 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-carbonyl]amino]phenyl]-3-phenylpropensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Eine Suspension von 60% NaH in Mineralöl (gewaschen mit Hexan vor der Verwendung, 1,5 g, 37,5 mMol) in THF (50 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und Ethyl-dimethylphosphonoacetat (3,95 ml, 24 mMol) wurde sehr langsam unter Argon zugesetzt. Heftige Blasenentwicklung wurde beobachtet und die Reaktion wurde schließlich eine weiße Schlemme. Die Reaktion wurde bei 0ºC 1,5 Stunden lang gerührt vor der Zugabe einer Lösung von 4-Nitrobenzophenon (5 g, 22 mMol) in THF (10 ml). Man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion abgeschreckt mit Wasser (50 ml) und extrahiert mit EtOAc (2 · 60 ml). Die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (20 : 80 EtOAc/Hexan) unter Bildung von zwei Isomeren. Das Hauptisomer wurde verwendet für die nachfolgende Reaktion. ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR Spektrum stimme mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe B. ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 1,3 TFA: C, 56,04; H, 3,91; N, 10,21.
  • Gefunden: C, 55,89; H, 4,00; N, 10,31. Beispiel 59 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2-butansäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 58, Stufen A-D, ausgehend von 4-Nitroacetophenon. ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; + 1,2 TFA: C, 51,56; H, 4,07; N, 11,79.
  • Gefunden: C, 51,39; H, 3,96; N, 11,84. Beispiel 60 3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2-[(phenylcarbonyl)amino]- propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Ein Gemisch von 4-Nitrobenzaldehyd (3,2 g, 20 mMol) und Hippursäure (3,58 g, 20 mMol) in Essigsäureanhydrid (25 ml) wurde 4 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Beim Erhitzen wurde das Gemisch ein gelber Feststoff. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen. Der gelbe Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der gelbe Feststoff (3,5 g, 6,8 mMol) wurde gelöst in MeOH (20 ml) und Kaliumcarbonat (0,94 g, 6,8 mMol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60ºC zwei Stunden lang erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen und engte es unter vermindertem Druck ein. Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt, wobei ein gelber Feststoff entstand, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde unter Bildung des gewünschten Produktes (1,5 g). ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4; + 1,4 TFA: C, 53,37; H, 3,74; N, 11,61.
  • Gefunden: C, 53,35; H, 3,71; N, 11,91. Beispiel 61 Ethyl 3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]- propenoattrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 38 und dem Produkt des Beispiels 1, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C, 67,96; H, 6,45; N, 13,78.
  • Gefunden: C, 67,81; H, 6,55; N, 13,59. Beispiel 62 3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]- propensäuremonohydrochlorid
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 61.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,0 HCl: C, 60,79; H, 5,59; N, 13,50; Cl, 8,55.
  • Gefunden: C, 60,39; H, 5,75; N, 13,21; Cl, 8,69. Beispiel 63 Ethyl 3-[3-[[[[3-[[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]- propenoattrifluoracetatsalz Stufe A
  • Eine Lösung von Benzylisocyanat (5 g, 37 mMol) und Ethyl-3-aminobenzoat (6,2 g, 37 mMol) in Benzol (75 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert und luftgetrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes (9,68 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 63, Stufe A (9,67 g, 32 mMol) und LiOH (32 ml einer 2M Lösung) in EtOH (150 ml) wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten, gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde gelöst in Wasser und HCl (0,5 N) wurde zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert und luftgetrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes (8,4 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe B und Ethyl-3-aminocinnamat.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C, 70,88; H, 5,95; N, 9,18.
  • Gefunden: C, 70,61; H, 6,16; N, 8,89. Beispiel 64 3-[3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt der Stufe 63, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4; + 0,5 H&sub2;O: C, 68,48; H, 5,52; N, 9,58.
  • Gefunden: C, 68,24; H, 5,29; N, 9,58. Beispiel 65 3-[3-[[[[3-[[4,5-Dihydro-1-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-1H-imidazol-2-yl]amino]phenyl]carbonyl]- amino]methyl]phenyl]propensäuremonohydrochloridhydrat Stufe A
  • Das Produkt des Beispiels 38, Stufe A (8,0 g, 24 mMol) wurde tropfenweise mit Ethylendiamin (1,75 g, 1,1 Äquivalent) behandelt und langsam auf 100ºC erwärmt. Nach Abkühlung wurde HCl (2,4 N, 40 ml) zugesetzt, um Lösung zu erzielen. Die Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt und NaOH bis zu einem pH Wert = 7 zugesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert und luftgetrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes (7,9 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A und dem Produkt des Beispiels 1, Stufe C. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt der Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5; + 1,0 H&sub2;O + 1,0 HCl: C, 57,09; H, 5,79; N, 11,09; Cl, 7,02.
  • Gefunden: C, 56,81; H, 5,69; N, 11,00; Cl, 7,44. Beispiel 66 Ethyl-3-[3-[[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]- propenoathydrat Stufe A
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 1, Stufe C und 3-Nitrobenzoesäure. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen C-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt der Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 1,0 H&sub2;O: C, 64,38; H, 6,38; N, 13,65.
  • Gefunden: C, 64,11; H, 6,21; N, 13,40. Beispiel 67 3-[3-[[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propensäuremonohydrochloridhydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 66.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 1,0 HCl + 1,0 H&sub2;O: C, 57,35; H, 5,53; N, 13,38.
  • Gefunden: C, 57,11; H, 5,29; N, 12,99. Beispiel 68 Ethyl-3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]- methyl]phenyl]propenoatdihydrochloridhydrat Stufe A
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 1, Stufe C und 3-Trifluormethyl-5-nitrobenzoesäure. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen C-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt der Stufe B. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Beispiel 69 3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]- phenyl]propensäuredihydrochloridhydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 68.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub4;F&sub3;O&sub3; + 2,0 HCl + 1,0 H&sub2;O: C, 49,17; H, 4,69; N, 10,43.
  • Gefunden: C, 49,48; H, 4,39; N, 10,33. Beispiel 70 Ethyl 3-[3-[[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]- phenyl]propenoatmonohydrochloridhydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 68, Stufe B. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Beispiel 71 3-[3-[[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]- phenyl]propensäuremonohydrochloridhydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 70.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3; + 1,0 HCl + 1,0 H&sub2;O: C, 51,81; H, 4,55; N, 11,51; Cl, 7,28.
  • Gefunden: C, 51,74; H, 4,40; N, 11,31; Cl, 7,58. Beispiel 72 Ethyl 3-[3-[[[[3-[(2-pyrimidinyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propenoattrifluoracetatsalz Stufe A
  • Ethyl-3-aminobenzoat (2,0 g, 12 mMol) und 2-Chlorpyrimidin (1,4 g, 12 mMol) wurden eine Stunde lang auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und verdünnt mit MeOH (20 ml) und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und lufgetrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes (2,15 g).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27.
  • Gefunden: C, 64,09; H, 5,27; N, 17,03. Stufe B
  • Das Produkt von Stufe A (2,1 g, 8,6 mMol) wurde gelöst in EtOH/Wasser (25 ml/5 ml) unter Erwärmen. NaOH (1,0 g, 3 Äquivalente) wurde zugesetzt und bei 25ºC drei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst (15 ml). Die wässrige Lösung wurde angesäuert mit 0,5 N HCl bis zu einem pH Wert = 6. Der Niederschlag wurde filtriert und im Vakuumofen getrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes (1,8 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 1, Stufe C und dem Produkt von Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;: C, 68,64; H, 5,51; N, 13,92.
  • Gefunden: C, 68,55; H, 5,59; N, 13,78. Beispiel 73 3-[3-[[[[3-[(2-Pyrimidinyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe D, ausgehend vom Produkt des Beispiels 72.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; + 1,0 HCl + 1,0 H&sub2;O: C, 58,81; H, 4,94; N, 13,06.
  • Gefunden: C, 58,59; H, 4,60; N, 13,05. Beispiel 74 3-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2E-pentensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Eine Lösung von 3-Acetylbenzoenitril (1,02 g, 7,0 mMol) in THF (15 ml) wurde auf 0ºC gekühlt. Eine 1 M LiHMDS Lösung in THF (7,6 ml) wurde langsam unter Argon zugesetzt unter Bildung einer rotbraunen Lösung. Das Eisbad wurde sofort entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde dann in einen Kolben getan, der Iodmethan enthielt (15 ml, 241 mMol) unter einer Argonatmosphäre. Die Reaktion wurde durch TLC beobachtet (20% Ethylacetat/Hexan) und abgeschreckt mit Wasser nach einer Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde eingeengt im Vakuum und der Rückstand aufgeteilt zwischen EtOAc (40 ml) und Wasser (40 ml). Die organische Schicht wurde gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines orangeroten Öles (1,02 g). Das rohe Gemisch wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (10% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung des gewünschten Produktes als ein gelbweißer Feststoff (0,37 g). Die unreinen Fraktionen wurden gesammelt und nochmals gereinigt durch Plattenchromatographie unter Bildung des gewünschten Produktes (0,59 g). [Gesamtausbeute 0,96 g]. ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Dem Produkt von Stufe A (1,0 g, 6,3 mMol) in Toluol (20 ml) wurde Ethylenglycol (0,78 g, 12,6 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (1,24 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Das Produkt von Stufe B wurde gelöst in EtOH und hydriert mit W-2 Raney Ni in einem Parr Schüttler (60 psi, 25ºC) 8 Stunden lang. Der Katalysator wurde abfiltriert und das purpur farbige Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (1,18 g). ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Ein Gemisch des Produktes von Stufe C (278 mg, 1,3 mMol), di-tert-Butyldicarbonat (0,3 g, 1,3 mMol) und Triethylamin (0,27 g, 2,7 mMol) in Dioxan/H&sub2;O (80 : 20, 10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser behandelt und extrahiert mit Ethylether. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4; und eingedampft unter Bildung des gewünschten Produktes (0,44 g). ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe D (0,44 g, 1,4 mMol) und 1 M HCl Lösung (2,9 ml) in THF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Ethylacetat und gewaschen mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (0,34 g). ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe F
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 58, Stufe A, ausgehend vom Produkt der Stufe E. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe G
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 75, Stufe A, ausgehend vom Produkt der Stufe F. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe H
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 28, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe G. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe I
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe H.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,7 TFA + 1,0 H&sub2;O: C, 48,60; H, 4,48; N, 9,69.
  • Gefunden: C, 48,78; H, 4,16; N, 9,67. Beispiel 75 3-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)- propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung der Verbindung des Beispiels C (0,272 g, 0,6 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde TFA (1 ml) bei 0ºC zugesetzt. Das Eisbad wurde nach der Zugabe entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung eines braunen Öles. ¹H NMR Spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, Stufe D beschrieben, ausgehend von der Verbindung der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 2, ausgehend vom Produkt der Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2; + 1,1 TFA + 0,6 H&sub2;O: C, 50,79; H, 3,63; N, 9,04.
  • Gefunden: C, 50,56; H, 3,30; N, 9,05. Beispiel 76 3-[2,3-Dihydro-1-[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]amino]phenyl]carbonyl]-1H-indol-5-yl]- propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung von Indolin (5,0 g, 41 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde K&sub2;CO&sub3; (5,7 g, 41 mMol) zugesetzt, gefolgt durch Allylbromid (3,5 ml, 41 mMol) und die Reaktion bei 60ºC 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, saugfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde chromatographiert an einer 4000 um Chromatotronplatte (9 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (4,7 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Einer Lösung des Produktes von Stufe A (4,7 g, 29,5 mMol) in DMF (20 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC POCl&sub3; (2,75 ml, 29,5 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und das dabei entstehende Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Rohprodukt wurde extrahiert mit Ether, die organische Schicht getrocknet mit Magnesiumsulfat und chromatographiert an einer 4000 um Chromatotronplatte (85 : 15 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (5,1 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Einer Suspension einer 60% Dispersion von NaH (1,6 g, 40,8 mMol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC Triethylphosphonat (5,4 ml, 27,2 mMol) zugesetzt. Nach fünf Minuten wurde das Produkt von Stufe B dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert (100 ml). Das Rohprodukt wurde chromatographiert an einer 4000 um Chromatotronplatte (9 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (5,1 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe D
  • Das Produkt von Stufe C (5,0 g, 19,4 mMol) wurde gelöst in Methylenchlorid (30 ml) in einem flammengetrockneten Rundkolben unter Argon. Dieser Lösung wurden N,N'-Dimethylbarbitursäure (9,1 g, 58,3 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,224 g, 0,194 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 35ºC zwei Stunden lang gerührt, wonach ein Niederschlag festgestellt wurde. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum verdampft und ersetzt durch Ether (50 ml). Die organische Schicht wurde dann gewaschen mit zwei gesättigten Natriumcarbonatwaschungen (25 ml jeweils), getrocknet über Magnesiumsulfat, saugfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert an einer 4000 um Chromatotronplatte (9 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (6,2 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe B, ausgehend vom Produkt der Stufe D. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe F
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe E. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe G
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufe A, ausgehend vom Produkt der Stufe F. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe H
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe G. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe I
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe E, ausgehend vom Produkt der Stufe H.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; + 1,2 TFA: C, 55,58; H, 4,43; N, 10,63.
  • Gefunden: C, 55,54; H, 4,12; N, 10,52. Beispiel 77 3-[1-[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 76, Stufe F.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 1,25 TFA: C, 54,39; H, 4,13; N, 10,80.
  • Gefunden: C, 54,24; H, 4,13; N, 10,94. Beispiel 78 3-[1-[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]- propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 76, Stufen A-I, ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 1,0 TFA + 2,0 H&sub2;O: C, 43,77; H, 3,73; N, 7,24.
  • Gefunden: C, 43,85; H, 3,46; N, 7,52. Beispiel 79 3-[3-[2-[3-[(Aminoimino)methyl]amino]phenyl]-2-oxoethoxy]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-hydroxycinnamat (10,7 g, 59,9 mMol), 2-Brom-3'- nitroacetophenon (16 g, 65,9 mMol), Kaliumcarbonat (9,1 g, 65,9 mMol) in Aceton (300 ml) wurde 30 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und gewaschen mit Aceton. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, um Aceton zu entfernen und der rohe Rückstand wurde gereinigt unter Verwendung von Silicagelchromatographie (9 : 1 Toluol : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (9,72 g) als ein gelber Feststoff. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Einer Suspension des Produktes von Stufe A (1,0 g, 3,1 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde SnCl&sub2;·2 H&sub2;O (2,1 g, 9,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Weiteres SnCl&sub2;·2 H&sub2;O (0,5 g) wurde zugesetzt und das Gemisch weiterhin unter Rückfluß gehalten. Nach einer Stunde wurde die Reaktion abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde nochmals suspendiert in Ethylacetat und gewaschen mit wässrigem Kaliumcarbonat. Die organischen Fraktionen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch (0,85 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (1 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (0,53 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen C-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen D-E, ausgehend vom Produkt der Stufe B unter Bildung des gewünschten Produktes. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe D, unter Bildung des gewünschten Produktes.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4; + 1,5 TFA + 0,5 H&sub2;O: C, 48,52; H, 3,75; N, 8,08.
  • Gefunden: C, 48,33; H, 3,67; N, 7,77. Beispiel 80 3-[3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-2-oxoethoxy]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 79, Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; + 1,25 TFA: C, 53,21; H, 4,02; N, 8,27.
  • Gefunden: C, 52,86; H, 3,71; N, 8,45. Beispiel 81 3-[3-[[2-[3-[(Amioniminomethyl)amino]phenyl]-2-hydroxyethyl]amino]phenyl]propensäure(bis)- trifluoracetatsalzhydrat Stufe A
  • Einer Lösung von 3-Nitrostyrol (7,8 g, 52,5 mMol) in Chloroform (75 ml) wurde MCPBA (13,7 g, 79,4 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Methylenchlorid und gewaschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organische Lösung wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silica (7 : 3 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (4,15 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Dem Produkt von Stufe A (4,15 g, 25,1 mMol) und t-Butyl-3-aminocinnamat (5,51 g, 25,1 mMol) in Acetonitril (100 ml) wurde Cobalt(II)chlorid (1,14 g, 8,78 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 48 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit Ethylacetat und gewaschen mit Wasser. Die organische Lösung wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (7 : 3 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (6,73 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen C-E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen C-E, ausgehend vom Produkt der Stufe B, unter Bildung des gewünschten Produktes.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; + 2,9 TFA + 2,0 H&sub2;O: C, 40,43; H, 3,83; N, 7,92.
  • Gefunden: C, 40,69; H, 3,49; N, 8,23. Beispiel 82 Ethyl 3-[3-[2-[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenoxy]acetyl]phenyl]propenoattrifluoracetatsalz Stufe A
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 79, Stufe A, ausgehend von 3-Nitrophenol und 2-Brom-3'-bromacetophenon. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Das Produkt von Stufe A (5,4 g, 16,0 mMol) in Ethylacetat wurde hydriert bei Atmosphärendruck mit 3% Pt/C Katalysator 2 Stunden lang. Der Katalysator wurde entfernt durch Filtration und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (4,9 g) ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe A, ausgehend vom Produkt der Stufe B und Ethylacrylat. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen D-E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt der Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4; + 1,0 TFA: C, 56,80; H, 4,77; N, 8,28.
  • Gefunden: C, 56,53; H, 4,64; N, 8,09. Beispiel 83 3-[3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenoxy]acetyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 82, Stufe D.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; + 1,1, TFA: C, 54,33; H, 4,13; N, 8,56.
  • Gefunden: C, 54,05; H, 4,37; N, 8,32. Beispiel 84 3-[5-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]-2-fluorphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung von 3-Brom-4-fluoracetophenon (20,0 g, 92,2 mMol) und 3-Nitrobenzaldehyd (13,9 g, 92,2 mMol) in absolutem Ethanol (92 ml) wurde langsam eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,18 g, 21,1 mMol) in absolutem Ethanol (8 ml) zugesetzt unter Bildung einer dicken Paste. Das Gemisch wurde mit Ethanol verdünnt (100 ml) und dann über Nach in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, gewaschen mit Ethanol und dann luftgetrocknet unter Bildung der vorstehenden Verbindung (30,3 g) als blassgelber Feststoff. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufe A, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen C-E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen C-E, ausgehend unter Verwendung des Produktes von Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 0,25 Toluol: C, 55,72; H, 3,91; N, 8,57.
  • Gefunden: C, 55,94; H, 4,12; N, 8,23. Beispiel 85 3-[5-[3-[3-[(1,4,5,6-Tetrahydrolpyrimidin-2-yl)]phenyl]-1-oxopropenyl]-2-fluorphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 84, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 0,25 H&sub2;O: C, 55,72; H, 3,91; N, 8,57.
  • Gefunden: C, 55,94; H, 4,12; N, 8,23. Beispiel 86 3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]-4-methoxyphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 84, Stufen A-E, ausgehend von 5-Brom-2-methoxyacetophenon und 3-Nitrobenzaldehyd.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; + 1,0 TFA + 0,75 H&sub2;O: C, 53,61; H, 4,09; N, 8,52.
  • Gefunden: C, 53,60; H, 4,12; N, 8,47. Beispiel 87 3-[3-[3-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]-4- methoxyphenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 86, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4; + 1,0 TFA + 0,5 H&sub2;O: C, 56,03; H, 4,31; N, 8,17.
  • Gefunden: C, 55,76; H, 4,48; N, 8,33. Beispiel 88 3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 84, Stufen A-E, ausgehend von 3-Bromacetophenon und 3-Nitrobenzaldehyd.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;F + 1,5 TFA: C, 52,18; H, 3,68; N, 8,30.
  • Gefunden: C, 52,30; H, 3,70; N, 8,68. Beispiel 89 3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-3-oxopropenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalzhydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 84, Stufen A-E, ausgehend von 3-Nitroacetophenon und 3-Brombenzaldehyd.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 1,0 H&sub2;O: C, 53,96; H, 4,31; N, 8,99.
  • Gefunden: C, 54,28; H, 4,39; N, 8,96. Beispiel 90 3-[3-[1-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]-2-propenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 88, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; + 1,5 TFA: C, 54,95; H, 4,15; N, 7,69.
  • Gefunden: C, 55,25; H, 4,45; N, 7,87. Beispiel 91 3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-3-oxopropyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalzhydrat Stufe A
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 89, Stufe A (2,0 g, 6,0 mMol) und einer katalytischen Menge Platin(IV)oxid in Ethylacetat wurde hydriert unter 60 psi bei 40ºC 1,2 Stunden lang. Nach Filtration durch Celit wurde das Filtrat eingeengt und gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 4 : 6) unter Bildung des gewünschten Produktes (1,0 g).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrNO: C, 59,23; H, 4,64; N, 4,60.
  • Gefunden: C, 59,15; H, 4,78; N, 4,71. Stufen B-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen A, D-E, ausgehend vom Produkt der Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 1,0 H&sub2;O: C, 53,73; H, 4,72; N, 8,95.
  • Gefunden: C, 53,65; H, 4,89; N, 8,79. Beispiel 92 3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 91, Stufen A-E, ausgehend vom Produkt des Beispiels 88, Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 0,75 H&sub2;O: C, 54,25; H, 4,66; N, 9,04.
  • Gefunden: C, 54,21; H, 4,31; N, 9,08. Beispiel 93 3-[3-[1-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]propyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 92, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 0,5 H&sub2;O: C, 57,60; H, 5,04; N, 8,40.
  • Gefunden: C, 57,40; H, 4,92; N, 8,83. Beispiel 94 3-[3-[3-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]-1-propenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 89, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3; + 1,5 TFA: C, 54,95; H, 4,15; N, 7,69.
  • Gefunden: C, 55,40; H, 4,08; N, 7,30. Beispiel 95 3-[3-[3-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]propyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalzhydrat
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 91, Stufe C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3; + 1,0 TFA + 1,0 H&sub2;O: C, 56,58; H, 5,14; N, 8,25.
  • Gefunden: C, 56,07; H, 4,93; N, 8,31. Beispiel 96 3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypropyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Schlemme aus Lithiumaluminiumhydrid (0,40 g, 0,011 Mol) in Ether (20 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung des Produktes von Beispiel 91, Stufe A (3,0 g, 0,01 Mol) in Ether (20 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt bei Raumtemperatur 3 Stunden lang und dann abgeschreckt durch Zugabe von Wasser (0,5 ml), gefolgt durch 10% NaOH Lösung (1,0 ml). Die dabei entstehende Schlemme wurde filtriert durch Celit und gewaschen mit THF (2 · 50 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet über MgSO&sub4; und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt unter Vakuum und das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (1 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produktes (2,68 g).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;BrNO: C, 58,84; H, 5,27; N, 4,57.
  • Gefunden: C, 59,19; H, 5,64; N, 4,65. Stufen B-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 91, Stufen B-D, ausgehend vom Produkt der Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; + 1,5 TFA: C, 51,77; H, 4,44; N, 8,23.
  • Gefunden: C, 51,53; H, 4,91; N, 8,49. Beispiel 97 3-[4-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Ethyl-trans-4-bromcinnamat (2,55 g, 10 mMol) und 3-Nitrostryrol (1,84 g, 12,3 mMol) in Triethylamin (5 ml) wurde 5 Minuten lang mit Argon durchspült vor der Zugabe von tri-o- Tolylphosphin (0,062 g, 0,2 mMol) und Palladiumacetat (0,022 g, 0,1 mMol). Die dabei entstehende Lösung wurde 2 Minuten lang mit Argon durchspült und versiegelt. Das Reaktionsgefäß wurde 16 Stunden lang auf 85-90ºC erhitzt. Die Reaktion wurde verdünnt mit CHCl&sub3; und gewaschen mit 10% HCl und Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde getrocknet über NaOH und eingeengt im Vakuum unter Bildung eines gelben Feststoffes (2,2 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen B-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen C-E, ausgehend vom Produkt der Stufe A. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe D.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; + 1,1 TFA: C, 56,06; H, 4,22; N, 9,71.
  • Gefunden: C, 55,97; H, 4,02; N, 9,77. Beispiel 98 3-[4-[2-[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A-B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 18, Stufen A-B, ausgehend vom Produkt des Beispiels 97, Stufe B. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufen A-B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; + 1,2 TFA: C, 58,04; H, 4,62; N, 8,68.
  • Gefunden: C, 58,33; H, 4,79; N, 8,78. Beispiel 99 3-[4-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufen A-C
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufen A-C, ausgehend vom Produkt des Beispiels 97, Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; + 0,9 TFA: C, 60,05; H, 4,60; N, 9,64.
  • Gefunden: C, 60,35; H, 4,63; N, 9,79. Beispiel 100 3-[4-[2-[3-[(5,6-Dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer gerührten Lösung der Verbindung des Beispiels 97, Stufe B (0,8 g, 2,73 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurden Essigsäure (177 mg, 2,9 mMol) und katalytisches DMAP zugesetzt, gefolgt durch 2-Methylthio-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin (0,8 g, 2,9 mMol). Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Umkehrphasen HPLC gereinigt (Wasser/TFA : Acetonitril) unter Bildung des gewünschten Produktes (350 mg). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 21, Stufe C, ausgehend vom Produkt der Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;S + 1,1 TFA: C, 56,88; H, 4,34; N, 5,72.
  • Gefunden: C, 56,64; H, 4,28; N, 5,72. Beispiel 101 3-[4-[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]methoxy]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Einer Lösung von 3-Nitrobenzylbromid (2,52 g, 11,7 mMol) und Kaliumcarbonat (5,66 g, 40,95 mMol) in DMF (100 ml) wurde Ethyl-4-hydroxycinnamat (2,24 g, 11,7 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Ethylacetat und filtriert. Das Filtrat wurde gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung, getrocknet über MgSO&sub4; und im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes (3,2 g). ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    • Stufen B-E
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 76, Stufen F-I, ausgehend vom Produkt der Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; + 1,1 TFA: C, 55,92; H, 4,67; N, 8,81.
  • Gefunden: C, 56,19; H, 4,55; N, 8,93. Beispiel 102 3-[3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]oxazol-4-yl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Ein Gemisch von 3-Nitrobenzamid (8,51, 51,2 mMol) und 3-Bromphenacylbromid (8,16 g, 29,4 mMol) wurde 6 Stunden lang bei 140ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde gewaschen mit Kochsalzlösung und im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufe B
  • Das Produkt von Stufe A (2,12 g, 6,1 mMol) in Diisopropylamin (15 ml) in einem schwerwandigen Pyrexrohr wurde vereinigt mit tert-Butylacrylat (3,0 ml, 20,5 mMol), Palladiumacetat (83 mg, 0,37 mMol) und tri-o-Tolylphosphin (281 mg, 0,92 mMol). Das Rohr wurde mit Argon durchspült, versiegelt und in ein Ölbad getan bei 120ºC 48 Stunden lang. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (7 : 3 Hexan : Ethylacetat). Das Produkt wurde als ein gelber Feststoff isoliert. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • Exakte Masse (M&spplus;) berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;: 392,1372.
  • Gefunden: 392,1364. Stufen C-E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen C-E, ausgehend vom Produkt der Stufe B.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3; + 1,5 TFA: C, 50,87; H, 3,40; N, 10,79.
  • Gefunden: C, 50,72; H, 3,46; N, 11,09. Beispiel 103 3-[4-[4-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]oxazol-2-yl]phenyl]propensäure Stufen A-E
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 102, Stufen A-E, ausgehend von 3-Brombenzamid und 3-Nitrophenacylbromid.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3; + 1,25 TFA: C, 52,13; H, 3,61; N, 11,31.
  • Gefunden: C, 52,19; H, 3,45; N, 11,38. Beispiel 104 3-[4-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]propensäuretrifluoracetatsalz Stufe A
  • Eine Lösung von 3-Nitrobenzamidin (2,11 g, 12,8 mMol) und 4-Bromphenacylbromid (2,44 g, 8,8 mMol) in Chloroform (100 ml) wurde bei Rückfluß 15 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das gewünschte Produkt durch Filtration gesammelt. ¹H NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Stufen B-D
  • Die vorstehende Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 5, Stufen C-E, ausgehend vom Produkt der Stufe A.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2; + 2,25 TFA + 0,25 H&sub2;O: C, 46,39; H, 3,27; N, 11,51.
  • Gefunden: C, 46,44; H, 3,47; N, 11,28.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden getestet in folgenden Versuchen. Die Testergebnisse der Versuche werden in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • VITRONECTIN ADHESIONSVERSUCH MATERIALIEN
  • Human Vitronectin Receptor (αvβ&sub3;) wurde gereinigt aus Humanplacenta wie früher beschrieben [Pytela et al., Methods in Enzymology, 144: 475-489 (1987)]. Human Vitronectin wurde gereinigt aus frisch gefrorenem Plasma wie früher beschrieben [Yatohgo et af., Cell Structure and Function, 13: 281-292 (1988)]. Biotinyliertes Human Vitronectin wurde hergestellt durch kuppeln von NHS-Biotin von Pierce Chemical Company (Rockford, IL) an gereinigtes Vitronectin wie früher beschrieben [Charo et al., J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)]. Versuchspuffer OPD Substrattabletten und RIA Grad BSA wurden erhalten von Sigma (St. Louis, MO). Anti-Biotin Antikörper wurde erhalten von Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro Microtiter Platten wurden erhalten von Flow Labs (Molean, VA). ADP Reagent wurde erhalten von Sigma (St. Louis, MO).
    • METHODEN Fest-Phasen-Rezeptor-Versuche
  • Dieser Versuch war im wesentlichen der gleiche wie früher beschrieben [Niiya et al., Blood, 70: 475-483 (1987)]. Der gereinigte Human Vitronectin Rezeptor (αvβ&sub3;) wurde verdünnt von Vorratslösungen auf 1,0 ug/ml in Tris-gepufferter Kochsalzlösung, enthaltend 1,0 mM Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus; und Mn&spplus;&spplus;, pH 7,4 (TBS&spplus;&spplus;&spplus;). Der verdünnte Rezeptor wurde sofort in Linbro Microtiter Platten getan bei 100 ul/pro Näpfchen (11 ng Rezeptor/Näpfchen). Die Platten wurden versiegelt und über Nacht bei 4ºC inkubiert, so dass der Rezeptor sich an den Näpfchen binden konnte. Alle übrigen Stufen erfolgten bei Raumtemperatur. Die Versuchsplatten wurden geleert und 200 ul 1% RIA Grad BSA in TBS&spplus;&spplus;&spplus; (TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA) wurden zugesetzt, um exponierte Plastikoberflächen zu blockieren. Nach einer 2 stündigen Inkubierung wurden die Versuchsplatten gewaschen mit TBS&spplus;&spplus;&spplus; unter Verwendung einer 96 Näpfchen-Platten-Waschanlage. Logarithmische Serienverdünnung der Testverbindung und Kontrollen wurden hergestellt ausgehend von einer Vorratskonzentration von 2 nM und unter Verwendung von 2 nM biotinyliertem Vitronectin in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA als Verdünnungsmittel. Dieses Vormischen von markiertem Liganden mit Test (oder Kontroll) Ligand und anschließende Übertragung von 50 ul aliquoten Mengen auf die Versuchsplatten erfolgte mit einem CETUS Propette Roboter; die Endkonzentration des markierten Liganden betrug 1 nM und die höchste Konzentration der Testverbindung betrug 1,0 · 10&supmin;&sup4; M. Das Konkurrieren erfolgte zwei Stunden lang, nachdem alle Näpfchen gewaschen worden waren mit einer Plattenwaschvorrichtung wie zuvor. Affinitätsgereinigter, mit Meerrettichperoxidas markierter Ziegenantibiotinantikörper wurde verdünnt 1 : 3000 in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA und 125 ul wurden jedem Näpfchen zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden die Platten gewaschen und inkubiert mit OPD/H&sub2;O&sub2; Substrat in 100 mM/L Citratpuffer, pH 5,0. Die Platten wurden abgelesen mit einem Microtiter Platten Ablesegerät bei einer Wellenlänge von 450 nm und wenn die maximal bindenden Kontrollnäpfchen erreichten eine Absorbanz von etwa 1,0, wurde die End A&sub4;&sub5;&sub0; aufgezeichnet für die Analyse. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung eines "macro written for use" mit dem EXCELTM spreadsheet Programm. Die mittlere Standardabweichung und %CV wurden bestimmt für zweifache Konzentrationen. Die mittleren A&sub4;&sub5;&sub0; Werte wurden normalisiert auf das Mittel von vier Maximal-Bindungs-Kontrollen (ohne zugesetzten Konkurrenten) (B-MAX). Die normalisierten Werte wurden einem vier Parameter Kurvenalgorithmus unterworfen [Rodbard et al., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, Seiten 469 (1977)], aufgetragen auf einer semi-log Skala und die errechnete Konzentration, entsprechend der inhibierung von 50% der maximalen Bindung von biotinyliertem Vitronectin (IC&sub5;&sub0;) und entsprechend R² wurde für die Verbindungen aufgezeichnet, die mehr als 50% Inhibierung bei der höchsten getesteten Konzentration aufwiesen; im übrigen wird der IC&sub5;&sub0; dahingehend aufgezeigt, dass er größer ist, als die höchste getestete Konzentration. β-[[2-[[5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1- oxoethyl]amino]-3-pyridinpropansäure [USSN 08/375,338, Beispiel 1] welche ein potenter αvβ&sub3; Antagonist ist (IC&sub5;&sub0; im Bereich von 3-10 nM) war auf jeder Platte als eine positive Kontrolle enthalten.
    • GEREINIGTER IIb/IIIa REZEPTOR VERSUCH MATERIALIEN
  • Human Fibrinogen Rezeptor (αIIbβ&sub3;) wurde gereinigt aus abgelaufenen Blutplättchen. (Pytela, R., Pierschbacher, M. D., Argraves, S., Suzuki, S., und Rouslahti, E. "Arginine-Glycine- Aspartic acid adhesion receptors", Methods in Enzymology 144 (1987): 475-489.) Human Vitronectin wurde gereinigt aus frisch gefrorenem Plasma wie beschrieben in Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., und Hayashi, M., "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatograhpy," Cell Structure and Function 13(1988): 281-292. Biotinyliertes Human Vitronectin wurde hergestellt durch kuppeln von NHS-Biotin von Pierce Chemical Company (Rockford, IL) an gereinigtes Vitronectin wie früher beschrieben. (Charo, LF., Nannizzi, L., Phillips, D. R., Hsu, M. A., Scarborough, R. M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIIa peptide", J. Biol. Chem. 266(3) (1991): 1415-1421.) Versuchspuffer, OPD Substrattabletten und RIA Grad BSA wurden erhalten von Sigma (St. Louis, MO). Anti-Biotin-Antikörper wurde erhalten von Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro Microtiterplatten wurden erhalten von Flow Labs (Molean, VA). ADP Reagenz wurde erhalten von Sigma (St. Louis, MO).
    • METHODEN Fest-Phasen-Rezeptor-Versuche
  • Dieser Versuch ist im wesentlichen der gleiche wie er beschrieben wird in Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol, J. A., Plow, E. F. und Ruggeri, Z. M., "Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood 70(1987): 475-483. Der gereinigte Human Fibrinogenrezeptor (αIIbβ&sub3;) wurde verdünnt aus Vorratslösungen auf 1,0 ug/ml in Tris-gepufferter Kochsalzlösung, enthaltend 1,0 mM Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus; und Mn&spplus;&spplus;, pH 7,4 (TBS&spplus;&spplus;&spplus;). Der verdünnte Rezeptor wurde sofort in Linbro Microtiterplatten getan bei 100 ul/Näpfchen (100 ng Rezeptor/Näpfchen). Die Platten wurden versiegelt und über Nacht bei 4ºC inkubiert, so dass der Rezeptor sich an die Näpfchen binden konnte. Alle übrigen Stufen erfolgten bei Raumtemperatur. Die Versuchsplatten wurden entleert und 200 ul 1% RIA Grad BSA in TBS&spplus;&spplus;&spplus; (TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA) wurde zugesetzt, um exponierte Plastikoberflächen zu blockieren. Nach 2 stündiger Inkubierung wurden die Versuchsplatten gewaschen mit TBS&spplus;&spplus;&spplus; unter Verwendung einer 96 Näpfchen-Platten- Waschanlage. Logarithmische Serienverdünnung der Testverbindung und Kontrollen wurden hergestellt ausgehend von einer Vorratskonzentration von 2 nM und unter Verwendung von 2 nM biotinyliertem Vitronectin in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA als Verdünnungsmittel. Dieses Vormischen von markiertem Liganden mit Test (oder Kontroll) Ligand und anschließende Übertragung von 50 ul aliquoten Mengen auf die Versuchsplatten erfolgte mit einem CETUS Propette Roboter; die Endkonzentration des markierten Liganden betrug 1 nM und die höchste Konzentration der Testverbindung betrug 1,0 · 10&supmin;&sup4; M. Das Konkurrieren erfolgte zwei Stunden lang, nachdem alle Näpfchen gewaschen worden waren mit einer Plattenwaschvorrichtung wie zuvor. Affnitätsgereinigter, mit Meerrettichperoxidas markierter Ziegenantibiotinantikörper wurde verdünnt 1 : 3000 in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA und 125 ul wurden jedem Näpfchen zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden die Platten gewaschen und inkubiert mit OPD/H&sub2;O&sub2; Substrat in 100 mM/L Citratpuffer, pH 5,0. Die Platten wurden abgelesen mit einem Microtiter Platten Ablesegerät bei einer Wellenlänge von 450 nm und wenn die maximal bindenden Kontrollnäpfchen erreichten eine Absorbanz von etwa 1,0, wurde die End A&spplus;&spplus;&spplus;&spplus; aufgezeichnet für die Analyse. Die Daten wurden analysiert unte Verwendung eines "macro written for use" mit dem EXCELTM spreadsheet Programm. Die mittlere Standardabweichung und %CV wurden bestimmt für zweifache Konzentrationen. Die mittleren A&sub4;&sub5;&sub0; Werte wurden normalisiert auf das Mittel von vier Maximal-Bindungs-Kontrollen (ohne zugesetzten Konkurrenten) (B-MAX). Die normalisierten Werte wurden einem vier Parameter Kurvenalgorithmus unterworfen [Rodbard et al., Int. Atomic Energy Aaency. Vienna, Seiten 469 (1977)], aufgetragen auf einer semi-log Skala und die errechnete Konzentration, entsprechend der Inhibierung von 50% der maximalen Bindung von biotinyliertem Vitronectin (IC&sub5;&sub0;) und entsprechend R² wurde für die Verbindungen aufgezeichnet, die mehr als 50% Inhibierung bei der höchsten getesteten Konzentration aufwiesen; im übrigen wird der IC&sub5;&sub0; dahingehend aufgezeigt, dass er größer ist, als die höchste getestete Konzentration. β-[[2-[[5- [(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropansäure [USSN 08/375,338, Beispiel 1] welche ein potenter αvβ&sub3; Antagonist ist (IC&sub5;&sub0; im Bereich von 3-10 nM) war auf jeder Platte als eine positive Kontrolle enthalten. TABELLE I

Claims (32)

1. Eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
ist,
worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Aminocarbonyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertes Aryl, monocyclische Heterocyclen oder kondensierte monocyclische Heterocyclen; Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Niederalkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertes Aryl, monocyclische Heterocyclen und kondensierte monocyclische Heterocyclen; monocyclische Heterocyclen; und monocyclische Heterocyclen gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder R² zusammen mit R&sup7; einen 4-12 gliedrigen, zwei Stickstoffe enthaltenden Heterocycel bildet, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Carboxylderivaten und Phenyl;
oder R² zusammen mit R&sup7; einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
oder R² zusammen mit R&sup7; einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, kondensiert mit einer Phenylgruppe bildet;
R&sup7; (wenn nicht zusammen mit R² genommen wird) und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertes Aryl, monocylische Heterocyclen, kondensierte monocyclische Heterocyclen; Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertes Aryl, monocyclische Heterocyclen oder kondensierte monocyclische Heterocyclen; monocyclische Heterocyclen; monocyclische Heterocyclen gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Niederalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertes Aryl; monocyclische und bicyclische heterocyclische Alkyle; -SO&sub2;-R¹&sup0;, worin R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, alle gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen und
worin R¹&sup0; vorstehende Bedeutung hat;
oder NR&sup7; und R&sup8; zusammen einen 4-12-gliedrigen ein Stickstoff enthaltenden monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy und worin dieser Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl
oder
bedeutet,
worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, das außerdem gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9; worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl und Alkinyl; oder R&sup9; zusammen mit R&sup7; einen 4-12-gliedrigen ein Stickstoff enthaltenden Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet und
R&sup5; R&sup7; vorstehende Bedeutung haben;
oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) zusammen mit R&sup7; einen 4-12-gliedrigen ein Stickstoff enthaltenden Ring bildet, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy;
Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Arylalkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Carboxylalkenyl; Alkoxycarbonylalkenyl; Alkoxycarbonylamino; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio;
und A, worin A vorstehende Bedeutung hat;
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-(CH&sub2;)pO-, -CH=CH-, -CH&sub2;CONH-, -CONH-(CH&sub2;)p-,
worin p eine ganze Zahl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2; worin R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl; worin n eine ganze Zahl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1, 2 und 3;
oder B CONR" ist, worin R" zusammen mit Z&sup4; einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, der mit dem Phenyl kondensiert ist;
l eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3 ist;
t eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist;
R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, Nitro und Alkyl;
R X-R³ ist, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Dialkylaminocarbonylalkoxy; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon;
Y³ und Z³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Amino,
R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl und Aryl;
R&sup5;² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin R¹² vorstehende Bedeutung hat;
R&sup5;¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-substituiertem Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl und Morpholinyl;
R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl; Carboxylderivaten; Haloalkyl;
Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Thio, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxid, Alkylsulfonyl, Arylsulfoxid, Arylsulfonyl, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonamid, Arylsulfonamid, Acylamid, Carboxylderivaten, Sulfonamid, Sulfonsäure, Phosphonsäurederivaten, Phosphinsäurederivaten, Aryl, Arylthio, Arylsulfoxid oder Arylsulfon alle gegebenenfalls substituiert am Arylring mit Halo, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Amido, Aryl, kondensiertes Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halo, Haloalkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, kondensiertem Aryl oder Alkyl;
Aryl gegebenenfalls substituiert in einer oder mehreren Positionen mit Halo, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl
und
worin R&sup7; und R&sup8; vorstehende Bedeutung haben,
und mit der Maßgabe, dass R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoff eine Aminosäure umfassen.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin l 0 ist.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin t 0 ist.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin B -CONH- ist.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2-propenoat;
3-[4-[[[3-[(-Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]phenyl]-2-propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3-methylphenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]-3-methylphenyl]-2E-propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3-ethylphenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-3-ethylphenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3-chlorphenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-3-chlorphenyl]-2E-propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3-fluorphenyl]-2E-propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-3-(trifluormethyl)phenyl]- 2E-propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3,5-dimethylphenyl]-2E-propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl]-2E-propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3-chlor-5-methylphenyl]-2E-propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]naphthalen-1-yl]-2E-propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3-methoxyphenyl]propensäure;
3-[3-Methyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[3-Ethyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-ethyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin- 2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]-3-ethylphenyl]propensäure;
3-[3-Chlor-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[3-Chlor-4-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)- amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2E-propensäure;
3-[3,5-Dimethyl-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]-2E-propensäure;
3-[4-[[[3-[(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]-3,5-dimethylphenyl] 2E-propensäure;
Ethyl 4-[[[3-[3-[(4,5-dihydroimidazol-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-3,5- dimethylphenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-3,5-dimethylphenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-2-chlorphenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-2,6-dichlorphenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-methoxyphenyl]propenoat;
Ethyl 3-[4-[[[3-(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-methoxyphenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-methylphenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-methylphenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]propensäure;
5-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-2-(2-carboxyethenyl)benzoesäure;
Methyl 5-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-(2-carboxyethenyl)benzoat;
Methyl 5-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2- yl]amino]phenyl]carbonyl]amino]-2-(2- carboxyethenyl)benzoat;
2-(2-Carboxyethenyl)-5-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzoesäure;
Methyl 2-(2-carboxyethenyl)-5-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]benzoat;
2-[2-(Methoxycarbonyl)ethenyl]-5-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]benzoesäure;
Methyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-(2-methoxycarbonylethenyl)phenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]-2-(2- carboxyethenyl)phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[4-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]-2-cyanophenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]-2-cyanophenyl]propensäure;
3-[2-[(Methylamino)carbonyl]-4-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-4-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl 3-[4-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]phenyl]propenoat;
2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl 3-[4-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]phenyl]propenoat;
3-[4-[[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)- amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[2-Methoxy-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[2-Chlor-4-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino)methyl]amino]- phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)- phenyl]carbonyt]amino]phenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5- (trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]-2- chlorphenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5- (trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]-2- methoxyphenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]phenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]3,5- dimethylphenyl]propensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]phenyl]-3-phenylpropensäure;
3-[4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]phenyl]-2-butensäure und
3-(4-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]phenyl)-2-[(phenylcarbonyl)amino]propensäure;
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin B -CONHCH&sub2;- ist.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Methyl 3-[3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenoat;
3-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2-propensäure;
Ethyl 3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]- amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]- phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[[[[3-[[4,5-Dihydro-1-[(2-methylpropoxy)carbonyl)- 1H-imidazol-2-yl]amino]phenyl]carbonyl]amino]- methyl]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-[[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]- phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)- amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]- amino]methyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)- amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]- amino]methyl]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-[[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-5- (trifluorMethyl)phenyl]carbonyl]amino]- methyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-5- (trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]- methyl]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-[[[[3-[(2-pyrimidinyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]methyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[[[[3-[(2-Pyrimidinyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]methyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]- amino]methyl]phenyl]-2E-pentensäure und
3-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3-(3,5- dichlorphenyl)propensäure.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
3-[2,3-Dihydro-1-[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]-1H-indol-5-yl]propensäure;
3-[1-[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2- yl)amino]phenyl]carbonyl]2,3-dihydro-1H- indol-5-yl]propensäure;
3-[1-[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)- amino]phenyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochuinolin-6-yl]propensäure;
3-[3-[2-[3-[(Aminoimino)methyl]amino]phenyl]-2- oxoethoxy]phenyl]propensäure;
3-[3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenoyl]- 2-oxoethoxy]phenyl]propensäure;
3-[3-[[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-2- hydroxyethyl]amino]phenyl]propensäure;
Ethyl 3-[3-[2-[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]- phenoxy]acetyl]phenyl]propenoat;
3-[3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]- phenoxy]acetyl)phenyl]propensäure;
3-[5-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino] phenyl]-1- oxopropenyl]-2-fluorphenyl]propensäure;
3-[5-[3-[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)]phenyl]-1- oxopropenyl]-2-fluorophenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1- oxopropenyl]-4-methoxyphenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]- 1-oxopropenyl-]-4-methoxyphenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1- oxopropenyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-3- oxopropenyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[1-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]-2-propenyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-3- oxopropyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1- oxopropyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[1-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]propyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[3-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]-1-propenyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[3-Oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]propyl]phenyl]propensäure;
3-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-3- hydroxypropyl]phenyl]propensäure;
3-[4-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- ethenyl]phenyl]propensäure;
3-[4-[2-[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäure;
3-[4-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2- yl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäure;
3-[4-[2-[3-[(5,6-Dihydro-4H-thiazin-2- yl)amino]phenyl]ethenyl]phenyl]propensäure;
3-[4-[[3-[(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2- yl)amino]phenyl]methoxy]phenyl]propensäure;
3-[3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- oxazol-4-yl]phenyl]propensäure;
3-[4-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1H- imidazol-5-yl]phenyl]propensäure und
3-[4-[4-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]- oxazol-2-yl]phenyl]propensäure.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 3.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 4.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 5.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 6.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 7.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 8.
17. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, die durch das αvβ&sub3; Integrin vermittelt wurden in einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe wie in Anspruch 5, 7 oder 8 definiert.
19. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin der behandelte Zustand Tumormetastase ist.
20. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der behandelte Zustand Tumormetastase ist.
21. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin der behandelte Zustand das Wachstum eines festen Tumors ist.
22. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der behandelte Zustand das Wachstum eines festen Tumors ist.
23. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin der behandelte Zustand Angiogenese ist.
24. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der behandelte Zustand Angiogenese ist.
25. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin der behandelte Zustand Osteoporose ist.
26. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der behandelte Zustand Osteoporose ist.
27. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin der behandelte Zustand bösartige humorale Hypercalcemie ist.
28. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der behandelte Zustand bösartige humorale Hypercalcemie ist.
29. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin der behandelte Zustand Zellmigration der glatten Muskulatur ist.
30. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der behandelte Zustand Zellmigration der glatten Muskulatur ist.
31. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin Restenose inhibiert wird.
32. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin Restenose inhibiert wird.
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