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DE69706407T2 - META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN - Google Patents

META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN

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DE69706407T2
DE69706407T2 DE69706407T DE69706407T DE69706407T2 DE 69706407 T2 DE69706407 T2 DE 69706407T2 DE 69706407 T DE69706407 T DE 69706407T DE 69706407 T DE69706407 T DE 69706407T DE 69706407 T2 DE69706407 T2 DE 69706407T2
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DE
Germany
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phenyl
acid
carbonyl
methyl
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DE69706407T
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Nizal Chandrakumar
B. Chen
Helen Chen
Michael Clare
F. Gasiecki
A. Haack
W. Malecha
G. Ruminski
A. Russell
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pharmaka (Verbindungen), die als αvβ&sub3;-Antagonisten und -Inhibitoren und als solche in pharmazeutischen Zusammensetzungen und in Verfahren zur Behandlung von durch αvβ&sub3; vermittelten Zuständen durch Hemmen oder Antagonisieren von αvβ&sub3;-Intgrinen nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung: Die Integrine sind eine Gruppe von Zelloberflächen-Glycoproteinen, die die Zelladhäsion vermitteln und daher nützliche Mediatoren von Zelladhäsionswechselwirkungen sind, die während verschiedener biologischer Prozesse auftreten. Integrine sind Heterodimere, die aus nicht-kovalent verbundenen α- und β-Polypeptid-Untereinheiten bestehen. Bisher wurden elf verschiedene a-Untereinheiten und sechs verschiedene β-Untereinheiten identifiziert. Die verschiedenen α-Untereinheiten können mit verschiedenen β-Untereinheiten zur Bildung unterschiedlicher Integrine kombiniert sein.
  • Das als αvβ&sub3; identifizierte Integrin (das auch als Vitronectinrezeptor bekannt ist) wurde als ein Integrin identifiziert, das bei verschiedenen Leiden oder Krankheitszuständen eine Rolle spielt, darunter Tumormetastase, Wachstum eines soliden Tumors (Neoplasie), Osteoporose, Paget-Krankheit, humorale Hyperkalzämie bei Malignität, Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, Periodontitis, Psoriasis und Migration glatter Nluskelzelien (z. B. Restenose). Weiters wurde festgestellt, dass solche Mittel als Antivirenmittel, antimykotische Mittel und antimikrobielle Mittel nützlich sind. Daher wären Verbindungen, die αvβ&sub3; selektiv hemmen oder antagonisieren, zur Behandlung solcher Zustände nützlich.
  • Es wurde gezeigt, dass das αvβ&sub3;-Lntegrin und andere αv enthaltende Integrine an eine Anzahl von Arg- Gly-Asp (RGD) enthaltende Matrixmakromoleküle binden. Die RGD-Saquenz enthaltende Verbindungen zeigen das Verhalten von extrazellulären Matrixliganden und binden so an Zelloberflächenrezeptoren. Es ist jedoch auch bekannt, dass RGD-Peptide im Allgemeinen nicht-selektiv für RGD-abhängige Integrine sind. Beispielsweise binden die meisten RGD-Peptide, die an αvβ&sub3; binden, auch an αvβ&sub5;, αvβ&sub1; und αIIbβ&sub3;. Es ist bekannt, dass der Antagonismus von Blutplättchen-αIIbβ&sub3; (auch als Fibrinogenrezeptor bekannt) beim Menschen die Plättchenaggregation blockiert. Um Blutungsnebenwirkungen bei der Behandlung der mit dem Integrin αvβ&sub3; assoziierten Leiden oder Krankheitszustände zu verhindern, wäre es nützlich, Verbindungen zu entwickeln, die selektive Antagonisten von αvβ&sub3; im Gegensatz zu αIIbβ&sub3; sind.
  • Die Tumorzellinvasion erfolgt in einem dreistufigen Prozess: 1) Anbinden von Tumorzellen an die extrazelluläre Matrix; 2) proteolytische Auflösung der Matrix und 3) Bewegung der Zellen durch die aufgelöste Barriere. Dieser Prozess kann mehrmals vorkommen und zu Metastasen an Stellen, die vom ursprünglichen Tumor entfernt sind, führen.
  • Sefitor et al. (Proc. Natl. Acad. Sci, USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561) haben gezeigt, dass das αvβ&sub3;-Integrin bei der Melanomzellinvasion eine biologische Funktion hat. Montgomery et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91 (1994) 8856-60) haben gezeigt, dass das an Human-Melanomzellen exprimierte Integrin αvβ&sub3; ein Überlebenssignal promoviert, das die Zellen vor Apoptose schützt. Mediation des Tumorzellen-Metastaseweges durch Einwirken auf den αvβ&sub3;-Integrin-Zelladhäsionsrezeptor zur Verhinderung von Tumormetastasen wäre nützlich.
  • Brooks et al. (Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164) haben gezeigt, dass Antagonisten von αvβ&sub3; einen Therapieweg zur Behandlung von Neoplasie (Hemmung des Wachstums solider Tumoren) bereitstellen, da die systemiische Verabreichung von αvβ&sub3;-Antagonisten eine dramatische Regression von verschiedenen histologisch unterschiedlichen menschlichen Tumoren verursacht.
  • Das Adhäsionsrezeptor-Integrin αvβ&sub3; wurde als Marker angiogener Blutgefäße beim Huhn und beim Menschen identifiziert, und daher spielt ein solcher Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Angiogenese oder Neovaskularisation. Die Angiogenese ist gekennzeichnet durch Invasion, Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen und Endothelzellen. αvβ&sub3;-Antagonisten hemmen diesen Prozess durch selektives Fördern der Apoptose von Zellen in neuen Gefäßsystemen. Das Wachstum neuer Blutgefäße oder Angiogenese trägt auch zu pathologischen Zuständen wie diabetischer Retinopathie (Adonis et al., Amer. J. Ophthal., Vol. 118 (1994) 445-450) und rheumatoider Arthritis (Peacock et al. J. Exp. Med., Vol. 175 (1992), 1135-1138) bei. Daher wären αvβ&sub3;-Antagonisten nützliche therapeutische Ziele zur Behandlung solcher mit Neovaskularisation verbundener Zustände (Brooks et al., Science, Vol. 264 (1994) 569-571),
  • Es wurde berichtet, dass der Zelloberflächen-Rezeptor αvβ&sub3; das Hauptintegrin an Osteoklasten ist, das für die Haftung am Knochen verantwortlich ist. Osteoklasten verursachen Knochenresorption, und wenn solche Knochen resorbierende Aktivität die Knochenbildungsaktivität übersteigt, kommt es zu Osteoporose (Knochenverlust), die zu erhöhter Zahl von Knochenbrüchen, Behinderung und erhöhter Mortalität führt. Antagonisten von αvβ&sub3; haben sich auch als potente Inhibitoren der osteoklastischen Aktivität in vitro [Sato et al., J. Cell Biol:, Vol. 111 (1990) 1713-1723] und in vivo [Fisher et al., Endocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413] erwiesen. Der Antagonismus von αvβ&sub3; führt zu verminderter Knochenresorption und stellt daher das normale Gleichgewicht zwischen Knochenbildungsaktivität und Resorptionsaktivität wieder her. Es wäre daher nützlich, Antagonisten des Osteoklast-αvβ&sub3; bereitzustellen, die wirksame Inhibitoren der Knochenresorption und daher zur Behandlung oder zum Verhindern von Osteoporose nützlich sind.
  • Die Rolle des αvβ&sub3;-Integrins bei der Migration von glatten Muskelzellen macht es auch zu einem therapeutischen Ziel zum Verhindern oder Hemmen neointimaler Hyperplasie, die eine Hauptursache von Restenose nach Gefäßbehandlungen ist (Choi et al., J. Vasc. Surg., Vol. 19(1) (1994) 125-134). Das Verhindern oder Hemmen von neointimaler Hyperplasie durch Pharmaka zum Verhindern oder Hemmen von Restenose wäre nützlich.
  • White (Curreni Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599) hat berichtet, dass Adenoviren αvβ&sub3; zum Eintreten in die Wirtszellen nützen. Das Integrin scheint für die Endocytose der Virenpartikel erforderlich zu sein, und es kann für die Penetration des viralen Genoms in das Wirtszellen-Cytoplasma erforderlich sein. Verbindungen, die αvβ&sub3; hemmen, wären daher als Antivirenmittel nützlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung: Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die durch die Formel I repräsentiert werden,
  • oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin A
  • ist, worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Aminocarbonyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, niederem Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen und kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; und monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind, aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
  • R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Oxo und Phenyl;
  • oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
  • oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der mit einer Phenylgruppe kondensiert ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonyl und Alkoxy;
  • R&sup7; (wenn es nicht mit R² zusammengenommen ist) und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino; Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertem Aryl; Monocyclischen- und Bicyclischenheterocyclus-alkyl; -SO&sub2;R¹&sup0;, worin R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, die alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl; Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen; und
  • worin R¹&sup0; wie oben definiert ist;
  • oder NR&sup7; und R&sup5; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy, und worin der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl; oder A
  • ist, worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff;
  • Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, das auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl; und Alkinyl; oder R&sup9; mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup7; wie oben definiert sind;
  • oder Y² (wenn 9 Kohlenstoff ist) mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy substituiert ist;
  • oder A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy;
  • Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen; und A, wobei A wie oben definiert ist
  • B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • Alkenylen und Alkinylen, gegebenenfalls
  • substituiert mit Oxo; -CH&sub2;O-; -S-CH&sub2;-;
  • worin p eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2; worin n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1, 2 und 3; R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CHR&sup7;&sup0;)q und -O-; worin q eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0 und 1; R&sup7;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aryl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen;
  • t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist;
  • R X-R³ ist, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und, im Falle der freien Säure, allen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon;
  • oder -X-R³ -O- ist und Y CH-Ph ist, wobei die Gruppe X-R³ in der ortho-Position an das Phenyl der Y- Gruppe gebunden ist, um ein Lacton zu bilden;
  • Y³ und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Aryl;
  • R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Aryl; und
  • R&sup5;¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-substituiertem Pyirolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl.
  • Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die Verbindungen der Formel I enthalten. Solche Verbindungen und Zusammensetzungen sind nützlich, um das αvβ&sub3;-Integrin selektiv zu hemmen oder zu antagonisieren, und daher betrifft diese Erfindung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zum selektiven Hemmen oder Antagonisieren des αvβ&sub3;-Integrins. Die Erfindung beinhaltet weiter die Behandlung oder Hemmung von damit verbundenen pathologischen Zuständen, wie Osteoporose, humorale Hyperkalzämie der Malignität, Paget-Krankheit, Tumormetastasen, Wachstum eines soliden Tumors (Neoplasie), Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie einschließlich diabetischer Retinopathie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, Periodontitis, Psoriasis, Migration glatter Muskelzellen und Restenose, bei einem Säuger, der solcher Behandlung bedarf. Weiter sind solche Pharmaka als Antivirenmittel und als antimikrobielle Mittel nützlich.
  • Detaillierte Beschreibung: Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die durch die oben beschriebene Formel I dargestellt werden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel II
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel III
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel III, worin B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CONR&sup5;&sup0;CH&sub2;-; -SO&sub2;NR&sup5;&sup0;; -CO&sub2;CH&sub2;; -CH&sub2;CH&sub2;-; Alkenylen und Alkinylen.
  • Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen mit den Formeln I-III enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum selektiven Hemmen oder Antagonisieren des αvβ&sub3;-Integrins, und mehr im Besonderen ein Verfahren zum Hemmen von Knochenresorption, Periodontitis, Osteoporose, humoraler Hyperkalzämie der Malignität, Paget-Krankheit, Tumormetastasen, Wachstum eines soliden Tumors (Neoplasie), Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie einschließlich diabetischer Retinopathie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, Migration glatter Muskelzellen und Restenose durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I-III, um eine solche Hemmung zu erreichen, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  • Es folgt eine Liste von Definitionen verschiedener hier verwendeter Ausdrücke:
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "Alkyl" und "niederes Alkyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, fsohexyl und dergleichen.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "Alkenyl" und "niederes Alkenyl" ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffreste, die mindestens eine Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung innerhalb der, Alkenyleinheit in Bezug auf die an der Doppelbindung substituierten Gruppen cis- oder trans-Geometrie haben kann. Beispiele für solche Gruppen sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl; Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "Alkinyl" und "niederes Alkinyl" acyclische Kohlenwasserstoffreste, die eine oder mehrere Dreifachbindungen und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet gesättigte oder partiell ungesättigte cyclische Kohlenstoffreste, die 6 bis 8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclopropenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-yl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet aromatische Ringsysteme, die aus einem oder mehreren aromatischen Ringen bestehen. Bevorzugte Arylgruppen sind die aus einem, zwei oder drei aromatischen Ringen bestehenden. Der Ausdruck umfasst aromatische Reste wie Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, -thiophen, Furan, Biphenyl und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Cyano" einen Rest mit der Formel
  • Die Ausdrücke "Hydroxy" und "Hydroxyl", wie sie hier verwendet werden, sind Synonyme und werden durch einen Rest mit der Formel
  • repräsentiert.
  • Der Ausdruck "niederes Alkylen" oder "Alkylen", wie er hier verwendet wird, bedeutet divalente, lineare oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkinylen" oder "niederes Alkinylen" einen Alkylenrest, worin mindestens eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen ungesättigt ist und die Ungesättigtheit eine Dreifachbindung bildet.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkenylen" oder "niederes Alkenylen" einen Alkylenrest, worin mindestens eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen ungesättigt ist und die Ungesättigtheit eine Doppelbindung in cis- oder trans-Konformation bildet.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkoxy" gerade oder verzweigte, Oxy enthaltende Reste mit der Formel -OR²&sup0;, worin R²&sup0; eine Alkylgruppe wie oben definiert ist. Beispiele für umfasste Alkoxygruppen sind u. a. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy und dergleichen.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "Arylalkyl" oder "Aralkyl" einen Rest mit der Formel
  • worin R²¹ ein Aryl wie oben definiert ist und R²² ein Alkylen wie oben definiert ist. Beispiele für Aralkylgruppen sind u. a. Benzyl, Pyridylmethyl, Naphthylpropyl, Phenethyl und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Aralkoxy" oder "Aryalkoxy" einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup5;³ Aralkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Nitro" einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Haloalkyl" Alkylgruppen wie oben definiert, die an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Halogengruppen substituiert sind. Beispiele für Haloalkylgruppen sind u. a. Trifluormethyl, Dichlorethyl, Fluorpropyl und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Carboxyl" oder "Carboxy" einen Rest mit der Formel -COOH.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Aminoalkyl" einen Rest mit der Formel -R&sup5;&sup4;-NH&sub2;, worin R&sup5;&sup4; niederes Alkylen wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Carboxylderivat" einen Rest mit der Formel
  • worin Y&sup6; und Y&sup7; unabhängig aus der aus O, N oder S bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R²³ aus der aus H, Alkyl, Aralkyl oder Aryl, wie sie oben definiert sind, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Amino" einen Rest mit der Formel -NH&sub2;.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkylsulfonyl" oder "Alkylsulfon" einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup4; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkylthio" einen Rest mit der Formel -SR²&sup4;, worin R²&sup4; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Sulfonsäure" einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup5; H, Alkyl oder Aryl, wie sie oben definiert sind, ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Sulfonamid" einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "N-substituiertes Pyrolidinyl" einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "N-substituiertes Piperidinyl" einen Rest mit der Formel
  • Der Ausdruck "Morpholinyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "kondensiertes Aryl" einen aromatischen Ring wie die oben definierten Arylgruppen, der mit einem oder mehreren Phenylgruppen kondensiert ist. Der Ausdruck "kondensiertes Aryl" umfasst den Rest Naphthyl.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "monocyclischer Heterocyclus" oder "Monocyclischer-heterocyclus-" einen monocyclischen Ring, der 4 bis 12 Atome, bevorzugter 5 bis 10 Atome enthält, wobei 1 bis 3 der Atome aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome sind, mit der Voraussetzung, dass im Falle der Anwesenheit von zwei oder mehr verschiedenen Heteroatomen mindestens eines der Heteroatome Stickstoff sein muss. Repräsentativ für solche monocyclischen Heterocyclen sind Imidazol, Furan, Pyridin, Oxazol, Pyran, Triazol, Thiophen, Pyrazol, Thiazol, Thiadiazol und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "kondensierter monocyclischer Heterocyclus" einen monocyclischen Heterocyclus, wie er oben definiert wurde, mit einem ankondensierten Benzol. Beispiele für solche kondensierten monocyclischen Heterocyclen sind u. a. Benzofuran, Benzopyran, Benzodioxol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzimidazol und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Methylendioxy" den Rest
  • und der Ausdruck "Ethylendioxy" den Rest
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "4- bis 12-gliedriger, zwei Stickstoffatome enthaltender Heterocyclus" einen Rest mit der Formel
  • worin m 1 oder 2 ist und R¹&sup9; H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und bevorzugter bedeutet das einen 4- bis 9-gliedrigen Ring und schließt Ringe wie Imidazolin ein.
  • Wie er hier verwendet wird, schließt der Ausdruck "5-gliedriger heteroaromatischer Ring" beispielsweise einen Rest mit der Formel
  • ein, und "5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der mit Phenyl kondensiert ist" bezieht sich auf einen solchen "5-güedrigen heteroaromatischen Ring" mit einem daran kondensierten Phenyl. Repräsentativ für solche mit einem Phenyl kondensierten, 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ist Benzimidazol.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Bicycloalkyl" einen bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder partiell ungesättigt ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Acyl" einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup6; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl wie oben definiert ist. Durch solche Reste werden Gruppen wie Acetyl, Benzoyl und dergleichen umfasst.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Thio" einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Sulfonyl" einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup7; Alkyl, Aryl oder Aralkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Haloalkylthio" einen Rest mit der Formel -S-R²&sup8;, worin R²&sup8; Haloalkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Aryloxy" einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup9; Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Acylamino" einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup0; Alkyl, Aralkyl oder Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Amido" einen Rest mit der Formel
  • worin R³¹ eine Bindung oder Alkylen wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkylamino" einen Rest mit der Formel -NHR³², worin R³² Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Dialkylamino" einen Rest mit der Formel -NR³³R³&sup4;, worin R³³ und R³&sup4; gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, wie sie ober definiert wurden, sind.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Trifluormethyl" einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Trifluoralkoxy" einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup5; eine Bindung oder ein Alkylen, wie es oben definiert wurde, ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkylaminosulfonyl" einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup6; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkylsulfonylamino" einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup6; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Trifluormethylthio" einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Trifluormethylsulfonyl" einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "4- bis 12-gliedriger, ein Stickstoffatom enthaltender, monocyclischer oder bicyclischer Ring" einen gesättigten oder partiell ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Ring mit 4 bis 12 Atomen, bevorzugter mit 4 bis 9 Atomen, wobei ein Atom Stickstoff ist. Solche Ringe können gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. In dieser Gruppe sind Morpholin, Piperidin, Piperazin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Prolin, Azacyclohepten und dergleichen enthalten.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Benzyl" den Rest
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Phenethyl" den Rest
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "4- bis 12-gliedriger, ein Stickstoffatom enthaltender, Schwefel oder Sauerstoff enthaltender heterocyclischer Ring" einen Ring aus 4 bis 12 Atomen, bevorzugter aus 4 bis 9 Atomen, wobei mindestens ein Atom Stickstoff ist und mindestens ein Atom Sauerstoff oder Schwefel ist. Diese Definition umfasst Ringe wie Thiazolin und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Arylsulfonyl" oder "Arylsulfon" einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup7; Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "Alkylsulfoxid" oder "Arylsulfoxid" Reste mit der Formel
  • worin R³&sup8; Alkyl bzw. Aryl wie sie oben definiert wurden, ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Phosphonsäurederivat" einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup9; und R&sup4;&sup0; gleich oder verschieden, H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Phosphinsäurederivate" einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup4;¹ H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Arylthio" einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup4;² Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Monocyclischer-heterocyclus-thio" einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup4;³ ein monocyclischer Heterocyclus-Rest wie oben definiert ist.
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Monocyclischer-heterocyclus-sulfoxid" und "Monocyclischer-heterocyclus-sulfon" jeweils auf Reste mit der Formel
  • worin R&sup4;³ ein monocyclischer Heterocyclus-Rest wie oben
  • definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "worin die Gruppe X-R³ an das Phenyl der Y- Gruppe in der para-Position gebunden ist, um ein Lacton zu bilden" auf einen Rest mit der Formel
  • Der Ausdruck "Zusammensetzung", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Produkt, das aus dem Mischen oder Vereinigen von mehr als einem Element oder Bestandteil resultiert.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenklicher Träger", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein pharmazeutisch unbedenkliches Material, eine Zusammensetzung oder ein Vehikel, wie einen flüssigen oder festen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Exzipienten, Lösungsmittel oder Verkapselungsmaterial, das am Tragen oder Transportieren eines chemischen Agens beteiligt ist.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge an Medikament oder Pharmakon bedeuten, die die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems oder Lebewesens hervorruft, die vom Forscher oder Kliniker erwünscht ist.
  • Im Folgenden findet sich eine Liste von Abkürzungen und den entsprechenden Bedeutungen, wie sie austauschbar hier verwendet werden:
  • ¹H-NMR = Protonen-Kernresonanz
  • AcOH = Essigsäure
  • BH&sub3;-THF = Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
  • BOC = tert-Butoxycarbonyl
  • cat. = katalytische Menge
  • CH&sub2;Cl&sub2; = Dichlormethan
  • CH&sub3;CN = Acetonitril
  • CH&sub3;l = Iodmethan
  • CHN-Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff-Elementaranalyse
  • CHNCl-Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff/Chlor-Elementaranalyse
  • CHNS-Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff/Schwefel-Elementaranalyse
  • DCC = 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
  • DIEA = Diisopropylethylamin
  • DMA = N,N-Dimethylacetamid
  • DMAP = 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • DSC = Disuccinylcarbonat
  • EDCl = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
  • Et&sub2;O = Diethylether
  • Et&sub3;N = Triethylamin
  • EtOAc = Ethylacetat
  • EtOH = Ethanol
  • FAB-MS = FAB (fast atom bombardment)-Massenspektroskopie
  • g = Gramm
  • GIHA-HCl = meta-Guanidinohippursäure-Hydrochlorid
  • GIHA = meta-Guanidinohippursäure
  • HPLC = Hochleistung-Flüssigkeits-Chromatographie
  • IBCF = Isobutylchloroformiat
  • K&sub2;CO&sub3; = Kaliumcarbonat
  • KOH = Kaliumhydroxid
  • LiOH = Lithiumhydroxid
  • MCPBA = m-Chlorperoxybenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure
  • MeOH = Methanol
  • MesCl = Methansulfonylchlorid
  • mg = Milligramm
  • MgSO&sub4; = Magnesiumsulfat
  • ml = Milliliter
  • mL = Milliliter
  • M5 = Massenspektroskopie
  • N&sub2; = Stickstoff
  • NaCNBH&sub3; = Natriumcyanoborhydrid
  • Na&sub2;PO&sub4; = Natriumphosphat
  • Na&sub2;SO&sub4; = Natriumsulfat
  • NaHCO&sub3; = Natriumbicarbonat
  • NaOH = Natriumhydroxid
  • NH&sub4;HCO&sub3; = Ammoniumbicarbonat
  • NH&sub4;&spplus;HCO&sub2;&supmin; = Ammoniumformiat
  • NMM = N-Methylmorpholin
  • NMR = Kernresonanz
  • RPHPLC = Umkehrphasen-Hochleistung-Flüssigkeits-Chromatographie
  • RT = Raumtemperatur
  • KSCH = Kaliumthiocyanat
  • Pd/C = : Palladium auf Kohle
  • Bn = Benzyl
  • Et = Ethyl
  • Me = Methyl
  • Ph = Phenyl
  • NEt&sub3; = Triethylamin
  • t-BOG = tert-Butoxycarbonyl
  • TFA = Trifluoressigsäure
  • THF = Tetrahydrofuran
  • Δ = Erhitzen des Reaktionsgemischs
  • Wie sie hier verwendet wird, bezieht sich die HPLC-Methode 1 auf Umkehrphasen C-18 funktionalisierte Silicagelsäule (50 · 300 mm) unter Verwendung eines linearen Gradienten von 95% 0,6% TFA/Wasser: 5% CH&sub3;CN bis 60% 0,6% TFA/Wasser: 40% CH&sub3;CN mit einer Durchflussmenge von 80 ml/Minute.
  • Die in den Formeln I-III gezeigten Verbindungen können in verschiedenen isomeren Formen existieren, und alle diese isomeren Formen sind mit umfasst. Auch tautomere Formen sind umfasst, ebenso pharmazeutisch unbedenkliche Salze von solchen Isomeren und Tautomeren.
  • In den Strukturen und Formeln kann eine über eine Bindung eines Ringes gezeichnete Bindung zu jedem verfügbaren Atom am Ring führen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" bezieht sich auf ein Salz, das durch Inkontaktbringen einer Verbindung mit der Formel 1 mit einer Säure erhalten wird, deren Anion im Allgemeinen als für den menschlichen Verzehr geeignet erachtet wird. Beispiele für pharmakologisch unbedenkliche Salze schließen ein: Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat und dergleichen. Alle pharmakologisch unbedenklichen Salze können mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden. (Siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) bezüglich weiterer Beispiele für pharmazeutisch unbedenkliche Salze.)
  • Für die selektive Hemmung oder den Antagonismus von αvβ&sub3;-Integrinen können erfindungsgemäße Verbindungen oral, parenteral oder durch Inhalationsspray oder topisch in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche, pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst beispielsweise subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal, Infusionstechniken oder intraperitoneal.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf irgendeinem geeigneten Weg in Form einer für den jeweiligen Weg vorgesehenen pharmazeutischen Zusammensetzung und in einer für die beabsichtigte Behandlung wirksamen Dosis verabreicht. Therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen, die zum Verhindern oder Aufhalten des Fortschreitens eines medizinischen Zustandes oder zu seiner Behandlung erforderlich sind, können von einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet unter Anwendung von in der Medizin geläufigen vorklinischen und klinischen Vorgehensweisen leicht festgestellt werden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der genannten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen durch selektives Hemmen oder Antagonisieren des αvβ&sub3;- Zelloberflächen-Rezeptors bereit, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung umfasst, die aus der in den Formeln f bis III dargestellten Klasse von Verbindungen ausgewählt ist, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I bis III zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (hier gemeinsam als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, falls das gewünscht wird, anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Mehr im Besonderen stellt die gegenständliche Erfindung ein Verfahren zum Hemmen des αvβ&sub3;-Zelloberflächen-Rezeptors bereit. Am bevorzugtesten stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Hemmen der Knochenresorption, zur Behandlung von Osteoporose, Hemmung humoraler Hyperkalzämie bei Malignität, Behandlung der Paget-Krankheit, Hemmung von Tumormetastasen, Hemmung von Neoplasie (Wachstum eines soliden Tumors), Hemmung von Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Behandlung diabetischer Retinopathie, Hemmung von Arthritis, Psoriasis und Periodontitis sowie Hemmung der Migration von glatten Muskelzellen einschließlich Restenose bereit.
  • Basierend auf experimentellen Standard-Labortechniken und -methoden, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind und von ihnen anerkannt werden, sowie auf Vergleichen mit Verbindungen, deren Nützlichkeit bekannt ist, können dis Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Patienten verwendet werden, die an obigen pathologischen Zuständen leiden. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Auswahl der geeignetsten erfindungsgemäßen Verbindung innerhalb der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet liegt und von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, darunter die Bewertung von in standardisierten Prüfungen und Tiermodellen erhaltenen Ergebnissen.
  • Die Behandlung eines von einem der pathologischen Zustände betroffenen Patienten umfasst die Verabreichung einer Menge an Verbindung der Formel I, die bei der Kontrolle des Zustandes oder der Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten gegenüber der ohne Behandlung erwarteten wirksam ist, an den Patienten. Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Hemmung" des Zustands ein Verlangsamen, Unterbrechen, Anhalten oder Zum-Stillstand-Bringen des Zustandes und nicht notwendigerweise seine vollständige Eliminierung. Es wird angenommen, dass das Verlängern der Überlebensfähigkeit eines Patienten, abgesehen davon, dass das an sich ein signifikanter, vorteilhafter Effekt ist, auch anzeigt, dass der Zustand in einem gewissen Ausmaß vorteilhaft kontrolliert wird.
  • Wie vorher angeführt wurde, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Vielzahl von biologischen, prophylaktischen oder therapeutischen Bereichen verwendet werden. Es wird davon ausgegangen, dass diese Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von jedwedem Krankheitszustand und jedweder Verfassung nützlich sind, wo das αvβ&sub3;-Integrin eine Rolle spielt.
  • Das Dosierungsschema für die Verbindungen und/oder die Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen basiert auf einer Vielzahl von Faktoren, darunter Typus, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten; Schwere der Erkrankung; Verabreichungsweg; und die Aktivität der speziellen, verwendeten Verbindung. Das Dosierungsschema kann daher in einem weiten Bereich variieren. Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind für die Behandlung der oben angeführten Zustände nützlich, bevorzugter in der Größenordnung von 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Der durch Injektion verabreichte Wirkstoff wird als Zusammensetzung zubereitet, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden kann. Eine geeignete Tagesdosis wäre typischerweise etwa 0; 01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, injiziert pro Tag, in mehrfachen Dosen, in Abhängigkeit von den oben genannten Faktoren, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Für die Verabreichung an einen Säuger, der solcher Behandlung bedarf, werden die Verbindungen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvantien kombiniert, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind. Die Verbindungen können mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Gummi arabicum" Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und für geeignete Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Alternativ dazu können die Verbindungen in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvartien und Verabreichungsarten sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut und in großem Umfang bekannt.
  • Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterworfen werden, wie Sterilisation, und/oder sie können herkömmliche pharmazeutische Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer etc.
  • Die allgemeinen Synthesesequenzen zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen werden in den Schemata I bis III gezeigt. Sowohl eine Erklärung als auch die tatsächlichen Methoden für die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung werden, wo das passend ist, beschrieben. Die folgenden Schemata und Beispiele dienen nur der Illustration der vorliegenden Erfindung, nicht aber ihrer Einschränkung hinsichtlich des Umfangs oder des Geistes. Fachleute auf dem Gebiet werden leicht verstehen, dass bekannte Variationen der in den Schemata und in den Beispielen beschriebenen Bedingungen und Verfahren herangezogen werden können, um das erfindungsgemäße Verfahren auszuführen.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, waren alle verwendeten Ausgangsmaterialien und die Ausrüstung im Handel erhältlich. SCHEMA I SCHEMA I (Forts.) SCHEMA I (Forts.) SCHEMA I (Forts.)
  • Das Schema I illustriert die für die Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen nützliche Methodik. Solche Methodik wird spezifischer in den folgenden Beispielen definiert. Solche Methodik kann von einem Fachmann auf dem Gebiet modifiziert werden, indem bekannte Reagenzien und Bedingungen aus herkömmlicher Methodik substituiert werden, um die gewünschten Verbindungen herzustellen.
    • Speziell im Schema I:
  • Bei der Synthese der intermediären Benzoesäuren (A1) bis (A16) sind die Ausgangs-Aminobenzoesäuren
  • im Handel erhältlich, oder sie können in solche Aminobenzoesäuren durch die Reduktion der entsprechenden Nitrobenzoesäure, die im Handel erhältlich ist, umgewandelt oder durch Nitrieren der entsprechenden Benzoesäure, gefolgt von Reduktion zu den gewünschten Aminobenzoesäuren synthetisiert werden. Das sind alle, wenn R&sup5; H ist. Wenn R&sup5; etwas anderes als H ist, kann man die Alkylierung der Amino-Funktionalität nach herkömmlicher Methodik erreichen.
  • Weiter kann die Synthese des Zwischenproduktes (A2) erreicht werden, wie das allgemein in der US-PS 3 202 660 geoffenbart wird, ausgehend von der geeigneten Aminobenzoesäure. Weiter können das Zwischenprodukt (A2) und (A15) sowie weitere Analoge von (A2) und (A15), wie Substitutionen am heterocyclischen Ring, Oxazolidine; Thiazolidine, Benzimidazole und dergleichen auch erreicht werden, wie das geoffenbart wird in:
  • 1. Chem. Pharm. Bull. 41(I) 117-125 (1993)
  • 2. Chem. Pharm. Bull. 33(10) 4409-4421 (1985)
  • 3. J. Med. Chem. 18(1) 90-99 (1975).
  • das bei der Synthese der Zwischenprodukte (A3) verwendet wird, kann aus
  • und (Me)&sub3;OBF&sub4; in Dichlormethan synthetisiert werden.
  • das bei der Synthese des Zwischenproduktes (A4) verwendet wird, kann aus Y²-CN
  • und MeOH (1 Äquivalent) und HCl-Gas (1 Äquivalent) in Heptan synthetisiert werden.
  • Weiter sind die im Schema I gezeigten Methoden auch auf die Herstellung der entsprechenden hier beschriebenen Sulfonsäuren anwendbar.
  • Alle anderen Reagenzien im Schema I sind entweder im Handel erhältlich, oder sie können nach Methodik synthetisiert werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist. SCHEMA II (In allen Fällen R&sup5;&sup7; = Alkyl, Alkylaryl, t-Bu) SCHEMA II (Forts.) SCHEMA II (Forts.) SCHEMA II (Forts.)
  • Im Schema II(A) wird Phenylpropionsäure D1 leicht aus dem Aldehyd oder Keton B1 auf folgende Art hergestellt.
  • Der Aldehyd oder das Keton B1 wird mit (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;COR unter Standardbedingungen (NaH/THF, 0º bis Raumtemperatur) kondensiert. Das resultierende Zimtsäure-Derivat C1 wird reduziert (4% Pd/C, EtOH, 5 psi), um die gewünschten Phenylpropionsäuren D1 zu erhalten.
  • Wenn die Substituenten Z&sup4; und Z&sup5; gegenüber den oben beschriebenen Bedingungen der katalytischen Hydrierung empfindlich sind, kann man folgende Synthesemethode heranziehen.
  • Nitrophenylzimtsäure C1 wird mit Magnesium in MeOH partiell reduziert, um Nitrophenylpropionsäure E1 zu erhalten. Weitere Reduktion der Nitrogruppe (SnCl&sub2;/H&sub2;O/HCl/EtOH) ergibt die gewünschte Phenylpropionsäure D1.
  • Auf identische Art wie im Schema II(A) beschrieben, wird Aldehyd/Keton B2 in Phenylpropionsäure D2 umgewandelt.
  • Im Schema II(D) können Phenylpropionsäuren D1 und D2 aus dem Bromid B3 hergestellt werden.
  • Das Bromid B3 kann mit Alkylacrylaten E2 unter Verwendung einer Standard-Heck-Kupplungsmethode (Pd(OAc)&sub2;, P(PhMe)&sub3;, DMF, 130º) gekuppelt werden, um Zimtsäure C3 zu erhalten. Die Zimtsäure C3 kann in die Phenylpropionsäure D1 (wo M = NO&sub2;) und Phenylpropionsäure D2 (wo M = CN) unter Verwendung der im Schema II(A), (B) und (C) beschriebenen Reduktionen verwandelt werden.
  • Weiter werden die Alkylacrylate E2 leicht durch Kondensieren des erforderlichen Aldehyds (R&sup5;&sup6;CHO) mit (EHO)&sub2;P(O)CH&sub2;COR unter Verwendung von bekannten Standard-Reaktionsbedingungen wie (NaH, THF, 0º) hergestellt werden.
  • Im Schema II(E) können die Phenylpropionsäuren D4 und D5 aus dem Aldehyd B4 wie unten beschrieben hergestellt werden.
  • Der Aldehyd B4 wird mit (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;COR unter Verwendung von Standardbedingungen (NaH, THF, 0º) kondensiert, um die substituierte Phenylzimtsäure C4 zu erhalten.
  • Die Phenylzimtsäure C4 kann in die Phenylpropionsäure D4 (wo M = NO&sub2;) und Phenylpropionsäure D5 (wo M = CN) unter Verwendung der in den Schemata II(A), (B) und (C) beschriebenen Reduktionen umgewandelt werden.
  • Im Schema II(F) können Phenylpropionsäuren D4 und D5 aus dem Bromid B5 hergestellt werden. Das Bromid B5 kann mit Alkylacrylaten E3 nach einer Standard-Heck-Kupplungsmethode (Pd(OAc)&sub2;, P(PhMe)&sub3;, DMA, 130º) gekuppelt werden, um die Phenylzimtsäure C4 zu erhalten.
  • Phenylzimtsäure C4 kann in D4 und D5 wie oben im Schema II(E) beschrieben umgewandelt werden.
  • Das Kuppeln der Zwischenprodukte aus dem Schema I [(A1) bis (A16)] mit dem Zwischenprodukt (D1- D5) (aus dem Schema II, Schritte (A-F)) kann unter Anwendung der folgenden Kupplungsmethoden und mit anderen Kupplungsreagenzien, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, ausgeführt werden, um die gewünschten Endprodukte zu erhalten. Alle elektrophilen Zwischenprodukte, die R¹ enthalten, aus dem Schema I, Schritt (A), sind im Handel erhältlich oder können leicht mit der den Fachleuten auf dem Gebiet bekannten Methodik hergestellt werden. SCHEMA III Methode A SCHEMA III (Forts.) Methode B SCHEMA III (Forts.) Methode C
  • Methode B: Eine alternative Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend dargelegt.
  • Bei dieser Methode werden die Zwischenprodukte D1-D5 (aus dem Schema II, (A-F)) mit 3-Nitrophenylsulfonylchlorid F1 (CH&sub2;Cl&sub2;, NEt&sub3; 0º) gekuppelt. Das resultierende gekuppelte Produkt F2 wird zum entsprechenden Anilin reduziert (SnCl&sub2;/EtOH H&sub2;O, 100º). Das resultierende Anilin kann in erfindungsgemäße Verbindungen nach den im Schema I (A1-A16) beschriebenen Methoden, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe (TFA/CH&sub2;Cl&sub2;/0º) umgewandelt werden.
  • Diese Methode wird durch die Umwandlung des obigen Anilins in das entsprechende Guanidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, H&sub2;Cl&sub2;, DMF), gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), exemplifiziert.
  • Methode C: Die Methode C ist identisch mit der in der Methode B beschriebenen, außer dass 3-Nitrophenylsulfonylchlorid F1 durch 3-Nitrobenzoylchiorid F2 ersetzt wird.
  • Wenn R¹¹ nicht H ist, kann der entsprechende Stickstoff in einem geeigneten Schritt nach Methodik, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, alkyliert werden. Alternative Säurederivate R werden nach Methoden synthetisiert, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind.
  • Um Verbindungen zu synthetisieren, worin
  • worin t = 1 und Y³ und Z³ beide Wasserstoff sind:
  • das dann auf die gleiche Art der weiteren Derivatisierung behandelt wird, wie in den vorherigen Schemata für
  • exemplifiziert. SCHEMA IV
  • Auf analoge Art wie im Schema II (a-h) beschrieben und im Schema IV gezeigt, kann Aldehyd G1 oder Bromid G2 in Phenylpropansäure H1 umgewandelt werden (wobei gut eingeführte und bekannte Chemie angewendet wird, um die Hydroxyeinheit zu blockieren und zu deblockieran).
  • Phenylpropansäure H1 wird dann leicht unter Anwendung von zuvor beschriebenen Methoden mit Benzoesäuren A1-A15 gekuppelt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten. SCHEMA V
  • Das Schema V skizziert Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chalkonderivate (J3). 3- Hydroxyacetophenon wurde mit t-Butylbromacetat (K&sub2;CO&sub3;/DMF) umgesetzt, um J1 bereitzustellen, das mit 3-Nitrobenzaldehyd (J2) (KOH, EtOH) kondensiert wurde. Das resultierende Produkt J3 wurde zum entsprechenden Anilin reduziert (SnCl&sub2;/EtOH). Das resultierende Anilin wurde in das entsprechende Guanidin- Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben. SCHEMA VI
  • Das Schema VI skizziert Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate vom Typ K3. 3- Hydroxycinnamat wurde mit 2-Brom-3'-nitroacetophenon (K1) (K&sub2;CO&sub3;/Acaton) umgesetzt, um K2 bereitzustellen. Das resultierende Produkt wurde zum entsprechenden Anilin K3 reduziert (H&sub2;, Pd/C). Das resultierende Anilin wurde in das entsprechende Guanidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben, um K4 zu erhalten. Hydrolyse unter basischen Standardbedingungen (NaOH/H&sub2;O/MeOH) ergab das Carbonsäurederivat. SCHEMA VII
  • Das Schema VII skizziert Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate vom Typ L3. 3- Hydroxybenzophenon wurde nach den im Schema 11(A) beschriebenen Methoden in L1 umgewandelt. L1 wurde mit 3-Nitrobenzylbromid (L2) gekuppelt und reduziert (H&sub2;, PdIC). Das resultierende Anilin L3 wurde in das entsprechende Guanidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben. SCHEMA VIII SCHEMA VIII (Forts.)
  • Das Schema VIII skizziert Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thioderivate. 3-Thioanilin (M1) wurde mit 3-Brombenzophenon (NaH, DMF) umgesetzt, um M2 bereitzustellen. M2 wurde nach im Schema II(B) beschriebenen Methoden in M3 umgewandelt. M3 wurde in das entsprechende Guanidin- Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt, oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben, um M4 zu erhalten. Die Schutzgruppen wurden von M4 entfernt (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), gefolgt von Hydrolyse unter basischen Standardbedingungen (NaOH/H&sub2;O/MeOH), um das entsprechende Carbonsäurederivat bereitzustellen.
  • M4 wurde oxidiert (Tetra-n-butylammoniumoxon/CH&sub2;Cl&sub2;), um M5 zu erhalten, von dem die Schutzgruppe entfernt wurde (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), gefolgt von Hydrolyse unter basischen Standardbedingungen (NaOH/H&sub2;O/MeOH), um das entsprechende Carbonsäurederivat bereitzustellen.
  • M5 wurde oxidiert (Tetra-n-butylammoniumoxon/CH&sub2;Cl&sub2;), um M6 zu erhalten, von dem die Schutzgruppe entfernt wurde (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), gefolgt von Hydrolyse unter basischen Standardbedingungen (NaOH/H&sub2;O/MeOH), um das entsprechende Carbonsäurederivat bereitzustellen. SCHEMA IX SCHEMA IX (Forts.)
  • Das Schema IX skizziert Methodik zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alken- und Alkinderivate. 3- Hydroxybenzophenon wurde unter Verwendung der im Schema II(A) beschriebenen Methoden in L1 umgewandelt. L1 wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Et&sub3;N, CH&sub2;Cl&sub2;) umgesetzt, um N1 zu erhalten. N1 wurde mit Trimethylsilylacetylen ((Ph&sub3;P)&sub2;PdCl&sub2;, Cul, Et&sub2;NH) umgesetzt, gefolgt von Hydrolyse (KOH/MeOH), um N2 bereitzustellen. N2 wurde nach im Schema II(F) beschriebenen Methoden mit B5 gekuppelt. Das resultierende Produkt N3 wurde in das entsprechende Guanidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema 1 beschrieben.
  • N1 wurde mit 3-Nitrostyrol unter Verwendung der im Schema II(F) beschriebenen Methoden gekuppelt. Das resultierende Produkt N4 wurde zum entsprechenden Anilin reduziert (SnCl&sub2;/EtOH). Das resultierende Anilin wurde in das entsprechende Guahidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben.
  • N3 wurde zum entsprechenden Anilin reduziert (SnCl&sub2;/EtOH). Das resultierende Anilin wurde weiter zum cis-Alken N6 reduziert (HCO&sub2;H, Pd/C, Et&sub3;N). N6 wurde in das entsprechende Guanidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DME) umgewandelt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben.
  • N5 kann weiter zum entsprechenden Alken reduziert (H&sub2;, Pd/C) werden, das in das entsprechende Guanidin-Analoge (BOCNHCSNHBOC, Hg&sub2;Cl&sub2;, DMF) umgewandelt werden kann, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe (TFA, CH&sub2;Cl&sub2;), oder anders funktionalisiert, wie im Schema I beschrieben. Beispiel A: (3-Guanidinobenzoesäure-Hydrochlorid)
  • Zu 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat (6 g, 0,03 mol) (Aldrich) und Diisopropylamin (3,8 g, 0,03 mol) in Dioxan (20 ml) und H&sub2;O (10 ml) wurde 3-Aminobenzoesäure (2,7 g, 0,02 mol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 2,5 Stunden am Rückfluss, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dioxan/H&sub2;O gewaschen und getrocknet. Der Niederschlag wurde dann in H&sub2;O aufgeschlämmt und mit konzentrierter HCl angesäuert, bis sich eine Lösung bildete. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zweimal in Ether aufgeschlämmt (Ether abdekantiert). Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, um 3-Guanidinobenzoesäure-Hydrochlorid (1,77 g) als weißen Feststoff zu ergeben. MS und NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent. Beispiel B: 3-(1-Aza-2-amino-1-cycloheptyl)benzoesäure-Hydrochlorid
  • Zu 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (3,67 g, 0,0288 mol) (Aldrich) in absolutem Ethanol (20 ml) wurde 3- Aminobenzoesäure-Hydrochlorid (5 g, 0,0288 mol) zugesetzt. Es bildete sich schnell eine Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3-(1-Aza-2-amino-1-cyclohepten)benzoesäure (4,9 g) zu erhalten. Beispiel C: 3-(1 -Aza-2-amino-1-cyclohepten)-5-trifluormethylbenzoesäure-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methodik des Beispiels 8 synthetisiert, wobei 3-Aminobenzoesäure durch eine äquivalente Menge 3-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure [die durch Reduktion von 3-Nitro-5- trifluormethylbenzoesäure (Lancaster) in Ethanol mit 10% Pd/C unter 50 psi H&sub2;, 4 Stunden, synthetisiert wurde] ersetzt wurde. Beispiel D: 3-Guanidino-5-trifluormethylbenzoesäure-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methodik des Beispiels A synthetisiert, wobei 3-Aminobenzoesäure durch eine äquivalente Menge 3-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure (siehe Beispiel C) ersetzt wurde. Beispiel E:
  • In einen Kolben unter Stickstoff wurden 1,8 g Natriumhydrid (60% Mineralöl-Dispersion; Aldrich) gebracht, das dreimal mit Hexan gewaschen wurde. Das Hydrid wurde dann in 50 mL trockenem Tetrahydrofuran (THF) suspendiert und in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung vom t-Butyl-P,P-dimethylphosphonacetat (10,1 g) (Fluka) in THF (25 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0º gerührt. In einem anderen Kolben wurde 3-Nitrobenzaldehyd (6,8 g) in THF (50 mL) gelöst. Der Kolben wurde in einem Eisbad abgekühlt, und der Inhalt des ersten Kolbens wurde tropfenweise über 15 Minuten bei 0-5ºC zugegeben. Dann wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt.
  • Der wässrige Teil wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden müh gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat-90% Hexan gereinigt, um 8,9 g eines gelben Öls zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur als Mischung des cis- und trans-Isomers konsistent. Beispiel F:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels E (8,9 g) in Ethanol (80 mL) wurde 2 Stunden unter einer Atmosphäre von 5 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Verwendung von 4% Palladium auf Kohle (1,5 g) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan gereinigt, um 8,4 g weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel G:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels F (1,5 g) und 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,2 g) (Aldrich) in Methylenchlorid (15 mL) (CH&sub2;Cl&sub2;) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von Triethylamin (510 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 mL) wurde auf einmal zugesetzt und das Reaktionsgemisch während des Aufwärmens auf Raumtemperatur über 12 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform und Wasser verteilt und der wässrige Teil mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 ·) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 40% Ethylacetat-60% Hexan gereinigt, um 900 mg weißen Feststoff zu erhalten.
  • NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel H:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels G (3,0 g) in einer 1 : 1-Mischung von Ethanol und THF (50 ml) wurde unter Verwendung von Raney-Nickel bei warmer Temperatur und 5 psi Wasserstoff 16 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 70% Ethyl acetat-30% Hexan gereinigt, um 1,8 g weißen Feststoff zu erhalten.
  • NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel I:
  • Zu einer Lösung des Produktes des Beispiels H (625 mg), Bis-t-butoxycarbonylthioharnstoff (Ivanowicz et al., Synthetic Communications 1993, 23, 1443) und Triethylamin (461 mg) (Et&sub3;N) in DMF (10 ml) bei 0º unter Stickstoff wurde Quecksilber(II)-chlorid (416 mg) auf einmal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0º, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (15 mL) gequencht, 30 Minuten gerührt, dann filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Sllicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um 393 mg weißen Feststoff zu erhalten. NNIR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 1: Synthese von 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino)phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von Trifluoressigsäure (5 ml), Methylenchlorid (5 ml) und dem Produkt aus dem Beispiel I (380) mg) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Wasser- (0,5% TFA) und Acetonitril-Gradienten als Eluent gereinigt, um 191 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·1,4 CF&sub3;CO&sub2;H: C 49,80; H 3,94; N 9,37; S 5,36. Gefunden: C 49,81; H 3,72; N 9,35; S 5,17. Beispiel J:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 6 beschrieben ausgeführt, wobei das Produkt des Beispiels F (1,5 g), 3-Nitrobenzoylchlorid (935 mg) (Aldrich), Triethylamin (510 mg) und Methylenchlorid (15 ml) verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um 1,6 g weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel K:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel F beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels J (1,6 g), Ethanol (20 ml) und 4% Pd/C (100 mg) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan gereinigt, um 1,3 g weißen Feststoff zu erhalten.
  • NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel L:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel I beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels K (1,3 g), Bis-t-butoxycarbonylthioharnstoff (829 mg), Triethylamin (1,0 g), Quecksilber(II)-chlorid (896 mg) und DMF (10 ml) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um 1,1 g weißen Feststoff zu erhalten.
  • NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 2: Synthese von 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenyl]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels L (1,1 g) und einer 1 : 1-Lösung TFA : CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde wie zuvor beschrieben gereinigt, um 883 mg weißen Feststoff zu erhalten.
  • NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;C&sub3;·CF&sub3;CO&sub2;H·0,75 H&sub2;O: C 56,66; H 4,66; N 10,57. Gefunden: C 56,60; H 4,38; N 10,57. Beispiel 4: Synthese von 1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat
  • Eine Lösung von dem Produkt des Beispiels K (750 mg), Eisessig (15 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde avf 38º erhitzt. Es wurde eine Lösung von Kaliumcyanat (406 mg) (Aldrich) in Wasser (2,5 ml) tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Es resultierte ein gummiartiger Niederschlag. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 1% Methanol-99% Methylenchlorid gereinigt, um 452 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 5: Synthese von 3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels 4 (425 mg) durchgeführt, um 285 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;·1,25 H&sub2;O: C 64,85; H 5,56; N 9,86. Gefunden: C 64,69; H 5,27; N 9,63. Beispiel P:
  • Zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (175 mg) (Aldrich) in DMF (9 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des Produktes des Beispiels G (500 mg) in DMF (3 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von Iodmethan (426 mg) (Aldrich) in DMF (3 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Der wässrige Teil wurde mit Ethylacetat mehrmals extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 ·), gesättigter Natriumchloridlösung (1 ·) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um 311 mg eines hellgelben Glases zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel Q:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel N beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels P (450 mg) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Art gereinigt, um 240 mg farbloses viskoses Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel R:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, unter Verwendung von dem Produkt des Beispiels 4 (230 mg), Bis-f-butoxy-carbonylthioharnstoff (166 mg), Triethylamin (126 mg) und Quecksilber(III)-chlorid (163 mg) in DMF (10 ml). Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um 140 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur Iconsistent. Beispiel 6: Synthese von 3-[[[4-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methylamino]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes aus dem Beispiel R (130 mg) ausgeführt, um 58 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;NaO&sub4;S·1,5 TFA: C 50,08; H 4,12; N 8,98; S 5,14. Gefunden: C 49,74; H 4; 00; N 8,87; S 5,26. Beispiel 7: Synthese von 1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von dem Produkt (229 mg) aus dem Beispiel H (640 mg), Kaliumcyanat (229 mg) (Aldrich), Eisessig (3 ml) und Wasser (10 ml) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 5% Methanol-95% Methylenchlorid gereinigt, um 435 mg viskoses, goldfarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 8: Synthese von 3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl)amino]-β-phenylbenzolpropansäure
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels 7 (400 mg) ausgeführt, um 195 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5;S·0,4 TFA. 0,4 H&sub2;O: C 55,63; H 4,55; N 8,54; S 6,51. Gefunden: C 55; 66; H 4,38; N 8,46; S 6,76. Beispiel 9: Synthese von 1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β- phenylbenzolpropanoat
  • Zu einer Lösung von Thiophosgen (92 mg) (Aldrich) in Methylenchlorid (1 ml) bei 0º wurde eine Lesung von dem Produkt des Beispiels H (350 mg), Triethylamin (162 mg) und Methylenchlorid (1,5 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (5 ml) gelöst und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (5 ml) 5 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 3% Methanol-97% Methylenchlorid gereinigt, um 236 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 10: Synthese von 3-[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels 9 (225 mg) ausgeführt, um 150 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;S&sub2;·0,5 H&sub2;O·0,25 CH&sub3;CN: C 56,91; H 4,83; N 9,59; S 13,51. Gefunden: C 56,91; H 4,55; N 9,48; S 13,20. Beispiel S:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels F (1,5 g), 3-Nitrobenzylbromid (1,1 g) (Fluka), Kaliumcarbonat (1,4 g) und DMF (25 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Der wässrige Teil wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 ·) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um 1,5 g eines viskosen, orangefarbenen Öls zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel T:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels S (1,5 g), Triethylamin (7,5 ml) und DMF (20 ml) wurde mit Di-t- butyldicarbonat (3,0 g) (Aldrich) und 4-Dimethylarninopyridin (50 mg) (Aldrich) bei 55º 24 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Der wässrige Teil wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 ·) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um 580 mg viskoses, goldfarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel U:
  • Eine Lösung von 560 mg des Produktes des Beispiels T (560 mg) in Ethanol (10 ml) wurde unter einer Atmosphäre von 5 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur 4 Stunden mit 5% Platin auf Kohle als Katalysator reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um 340 mg eines viskosen, farblosen Öls zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel V:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel I beschrieben unter Verwendung von dem Produkt des Beispiels U (320 mg), Bis-t-butoxycarbonylthioharnstoff (193 mg), Triethylamin (132 mg), Quecksilber(II)-chlorid (217 mg) und DMF (8 ml) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 15% Ethylacetat-85% Hexan gereinigt, um 303 mg farbloses, viskoses Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 11 : 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methyl]amino]-13-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels V (280 mg) und einer 1 : 1-Lösung von TFA : Methylenchlorid (15 ml) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde wie zuvor beschrieben gereinigt, um 205 mg eines weißen Feststoffes zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;·2,5 TFA·1,2 H&sub2;O: C 48,38; H 4,19; N 8,06. Gefunden: C 48,18; H 4,03; N 8,06. Beispiel 12: Synthese von 1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat-Monohydrat
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels H (400 mg), Benzylisocyanat (600 mg) (Aldrich) und Toluol (5 ml) wurde 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 40% Ethylacetat-60% Hexan gereinigt, um 208 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 13: Synthese von 3-[[[3-[[[{Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure-Monohydrat
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels 12 (190 mg) ausgeführt, um 150 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub6;S·1,0 H&sub2;O: C 63,60; H 5,34; N 7,67; S 5,85. Gefunden: C 63,64; H 5,17; N 7,48; S 5,76. Beispiel 14: 1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[(cyanoimino)(methylthio)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat
  • Eine Mischung des Produktes des Beispiels H (395 mg), N-Cyano-S,S-dimethyldithioiminocarbonat (266 mg) (Aldrich) und Pyridin (2,5 ml) wurde 3,5 Stunden in einem Abzug refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan gereinigt, um 336 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 15: 1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylpropanoat
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels 14 (315 mg), Ethanol (E ml) und konzentrierte Ammoniumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde 16 Stunden auf 80º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 100% Ethylacetat gereinigt, um 257 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 16: Synthese von 3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β- phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels 15 (225 mg) ausgeführt, um 195 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·1,25 TFA: C 49,08; H 3,92; N 11,22; S 5,14. Gefunden: C 49,23; H 4,23; N 11,08; S 5,23. Beispiel AL:
  • Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (12,1 g) (Aldrich) in Methylenchlorid (20 ml) wurde in einem trockenen Kolben unter Stickstoff bereitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf -70ºC gekühlt, und eine Lösung von 3-Hydroxybenzophenon (8,5 g) (Aldrich) in Methylenchlorid (30 ml) wurde schnell zugesetzt, gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Triethylamin (4,3 g). Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung verteilt. Der wässrige Teil wurde dann mit weiterem Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um 10,7 g gelbe, viskose Flüssigkeit zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AL:
  • Eine Mischung von dem Produkt des Beispiels AV (10,6 g), Trimethylsilylacetylen (3,9 g) (Aldrich), Diethylamin (130 ml) (Aldrich), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid (450 mg) (Aldrich) und Kupfer(I)-iodid (32 mg) (Aldrich) wurde unter Argon in einen trockenen Kolben gebracht. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 5% Ethylacetat-95% Hexan gereinigt, um 4,6 g viskoses, goldfarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AM:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels AL (4,6 g) wurde mit 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung (17 ml) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 5% Ethylacetat-95% Hexan gereinigt, um 3,4 g goldfarbene Flüssigkeit zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AN:
  • Eine Mischung von dem Produkt des Beispiels AM (3,2 g), 3-Bromnitrobenzol (2,5 g) (Fluka), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-acetat (187 mg) (Aldrich) und Triethylamin (15 ml) wurde in eine Parr- Flasche gebracht und mit Argon entgast. Die Flasche wurde verschlossen und in einem Ölbad 16 Stunden auf 8000 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der schwarze Rückstand wurde zwischen Ethylacetat Lind Wasser verteilt, und der wässrige Teil wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Der vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 ·) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um 2,2 g gelben Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel W:
  • In einen trockenen Kolben unter Stickstoff wurde eine 60%-Öldispersion von Natriumhydrid (290 mg) gebracht. Die Dispersion wurde mit Hexan (3 ·) gewaschen und dekantiert, dann wurde das Hydrid in trockenem THF (10 ml) suspendiert auf 0º abgekühlt. Eine Lösung von Triethylphosphonat (1,6 g) (Aldrich) in trockenem THF (15 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die Reaktion 30 Minuten bei 0º gerührt. Eine Lösung des Produktes des Beispiels AN (2,2 g) in trockenem THF (10 ml) wurde tropfenweise bei 0º zugesetzt, dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 0,5 N Salzsäure verteilt. Der wässrige Teil wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 15% Ethylacetat-85% Hexan gereinigt, um 2,3 g viskoses, goldfarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel X:
  • Eine Lösung von dem Produkt des Beispiels W (810 mg) in Ethanol (5. ml) und THF (5 ml) wurde unter einer Atmosphäre von 5 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur 23,1 Stunden unter Verwendung von 4% Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 40% Ethylacetat-60% Hexan gereinigt, um 615 mg Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel Y:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel I beschrieben unter Verwendung des Produktes des Beispiels X (450 mg), Bis-t-butoxy-carbonylthioharnstoff (346 mg), Triethylamin (253 mg), Quecksilber(II)-chlorid (380 mg) und DMF (15 ml) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat-90% Hexan gereinigt, um 460 mg eines farblosen, viskosen Öls zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 17: Ethyl-3-[2-[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropanoat
  • Die Reaktion wurde ausgeführt und das Rohprodukt gereinigt, wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei das Produkt des Beispiels Y (440 mg) verwendet wurde, um 270 mg farbloses Glas zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 18 : 3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropansäure
  • Eine Lösung von 250 mg des Produktes des Beispiels 17 (250 mg), Methanol (6 ml) und 1 N Lithiumhydroxid (3 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand mit einer Lösung von Methylenchlorid (7 ml) und TFA (3 ml) bei Raumtemperatur 5 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels Umkehrphasen- HPLC unter Verwendung eines Wasser- (0,5% TFA) und Acetonitril-Gradienten als Eluent gereinigt, um 210 mg weißes Pulver zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;·1,25 TFA: C 60,05; H 4,99; N 7,93. Gefunden: C 59,68; H 5,07; N 7,97. Beipiel Z:
  • 3-Aminophenylessigsäure (3 g, 19,8 mmol) wurde in trockenem Ethanol (60 mL) bei 0ºC gelöst, und ein Strom von Chlorwasserstoffgas wurde 15 Minuten in die Lösung perlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Beispiel AA:
  • Eine Mischung von 3-Cyanobenzaldehyd (1,004 g, 7,6 mmol), Malonsäure (0,880 g, 8,4 mmol) und Pyridin (0,10 mL, 1,3 mmol) in absolutem Ethanol (2 mL) wurde auf 100ºC (Bad) unter Argon erhitzt. Beim Erhitzen wurde die Mischung eine Lösung; nach 20-30 Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktion wurde mittels TLC (10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) überwacht. Nach 21,5 Stunden ließ man die Reaktionsmischund auf Raumtemperatur abkühlen, und der weiße Niederschlag wunde mittels Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde mit heißem EtOH aufgeschlämmt und mittels Filtration gesammelt, um das Produkt als weißen Feststoff (0,903 g, 69% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AB:
  • Die Verbindung des Beispiels AA wurde in einer Mischung von MeOH (15 mL)/NH&sub4;OH (7,5 mL) gelöst und mit W-2 Raney-Ni in einem Parr-Schüttler (60 psi, 25ºC) 2,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das violette Filtrat im Vakuum konzentriert. Der grüne, feste Rückstand wurde in 1 M HCl gelöst und im Vakuum konzentriert, um einen weiß/grünen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde durch Aufschlämmen mit 9 : 1 CH&sub3;CN/MeOH-Mischung gereinigt. Der weiße, ungelöste Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt, um das gewünschte Produkt (0,664 g, 59% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AC:
  • Eine Mischung der Verbindung des Beispiels AB in absolutem Ethanol (50 mL) wurde auf 0ºC gekühlt und HCl-Gas 20 Minuten in die Mischung perlen gelassen. Die resultierende grün/blaue Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Ein aliquoter Teil wurde entfernt und im Vakuum konzentriert. HNMR zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff mit leichtem Grünstich (0,710 g, quantitativ) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 19: Synthese von Ethyl-3-[[[[3-(cyano)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat-Diacetatsalz
  • Eine Lösung von 3-Cyanobenzoesäure (0,447 g, 3,0 mmol) und 1-Methylpiperidin (0,37 mL, 3,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 mL) wurde auf 9ºC gekühlt. Isobutylchloroformiat (0,39 mL, 3,0 mmol) wurde langsam unter Argon zugesetzt, und die Reaktion wurde weitere 5 Minuten gerührt. Eine Lösung der Verbindung des Beispiels AC (0,710 g, 2,9 mmol) und 1-Methylpiperidin (0,37 mL, 3,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 mL) wurde dann zugesetzt, und das Eisbad sofort entfernt. Man ließ die Reaktion 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, um einen festen, grünen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wunde zwischen EtOAc (25 mL) und Wasser (25 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit 1 M HCl (1 · 25 mL), gesättigtem NaHCO&sub3; (1 · 25 mL) und Sole (brine) (1 · 25 mL) gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentrieren im Vakuum ergab das Rohprodukt als blassgelbes Öl (1,17 g). Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (75 g Silicagel, 3% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um einen gelbweißen Feststoff (0,491 g, 43% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AD:
  • Die obige Verbindung wurde unter ähnlichen Bedingungen wie Beispiel 19 synthetisiert, wobei die Verbindung des Beispiels AC durch die Verbindung des Beispiels Z ersetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 69,31; H 5,30; N 8,98. Gefunden: C 69,15; H 5,36; N 8,86. Beispiel 19A: Ethyl-3-[[[[3-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 19 (0,49 i g, 1,3 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,092 g, 1,3 mmol) und Triethylamin (0,18 mL, 1,3 mmol) in absolutem Ethanol (10 mL) wurde zum Rückfluss erhitzt (86-90ºC). Nach 5 Stunden zeigte die TLC [1 : 1 EtOAc/Hexan (10 mL) und 5 Tropfen AcOH], dass noch Ausgangsmaterial vorhanden war. Es wurde weiteres Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,038 g, 0,5 Äqu.) und Triethylamin (0,09 mL) zugesetzt. Nach 40 Minuten zeigte die TLC keinen Unterschied. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, um ein blassgelbes Öl (0,53 g) zu erhalten. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie [50 g Silicagel, 3% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (500 mL), gefolgt von 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (150 mL)] gereinigt, und das gewünschte Produkt wurde in 85% Ausbeute (0,42 g) gesammelt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 20: Ethyl-3-[[[3-[amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat
  • Die obige Verbindung wurde unter ähnlichen Bedingungen wie im Beispiel 19A synthetisiert, wobei die Verbindung des Beispiels 19 durch die des Beispiels AD ersetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 63,33; H 5,61; N 12,31. Gefunden: C 63,08; H 5,90; N 12,02. Beispiel 21: Ethyl-3-[[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat
  • Die Verbindung des Beispiels 19A (0,41 g, 1,1 mmol) wurde in AcOH gelöst und mit 4% Pd/C (53% nass, 0,050 g) in einem Parr-Schüttler (60 psi, 60C) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff (rosa Farbstich) zu erhalten. Der Feststoff wurde in Acetonitril aufgeschlämmt, und der resultierende weiße Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt (0,347 g, 89% Ausbeute).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;.·2,0 AcOH: C 60,80; H 6,60; N 8,87. Gefunden: C 60,17; H 6,47; N 8,89. M+ = 353. Beispiel 22: Ethyl-3-[[[3-[aminoiminomethyl]phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat
  • Die Verbindung des Beispiels 20 wurde unter ähnlichen Bedingungen reduziert wie im Beispiel 21, wobei die Verbindung des Beispiels 19A durch die Verbindung des Beispiels 21) ersetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;·1,3 AcOH: C 61,33; H 6,05; N 10,42. Gefunden: C 61,09; H 6,23; N 10,29. Beispiel 23: Synthese von 3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure- Trifluoracetatsalz
  • Zu einer Mischung der Verbindung des Beispiels 21 (0,200 g, 0,57 mmol) in 1 M Phosphatpuffer wurde Esterase aus Schweineleber (Sigma, 0,5 mL) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Eine Lösung von 1 M HCl (2-4 mL)/CH&sub3;CN (4 mL) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gesammelt, im Vakuum konzentriert und mittels HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu erhalten (0,09 g, 36% Ausbeute).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;·1,0 TFA + 0,2 H&sub2;O: C 54,23; H 4,64; N 9,49. Gefunden: C 54,06; H 4,60; N 9,46.
  • MH+ = 326. Beispiel 24 : 3-[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure
  • Die obige Verbindung wurde unter ähnlichen Bedingungen, wie sie im Beispiel 23 beschrieben sind, synthetisiert, wobei die Verbindung des Beispiels 21 durch die Verbindung des Beispiels 22 ersetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;·1TFA·1H&sub2;O: C 50,34; H 4,23; N 9,79. Gefunden: C 50,21; H 4,07; N 9,50. Beispiel AE:
  • Eine Lösung von 3-Nitrobenzoesäure (2,42 g, 9,95 mmol) und 1-Methylpiperidin (1, 2 mL, 9,95 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (55 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und Isobutylchloroformiat (1,3 mL, 9,95 mmol) wurde unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 Minuten gerührt, ehe eine Lösung der Verbindung des Beispiels AC (2,42 g, 9,95 mmol) und 1 -Methylpiperidin (1,2 mL, 9,95 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 mL) zugesetzt wurde. Der die Verbindung des Beispiels AC enthaltende Kolben wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 mL) gespült, und die Spülflüssigkeit wurde zu der Reaktion hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und man ließ die Reaktion über 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 M HCl gewaschen, gefolgt von NaHCO&sub3; und Sole. Die organische Schicht wurde gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein blassgelbes Öl zu erhalten. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mittels Säulenchromatographie [300 g Silicagel, 2 : 1 Hexan/EtOAc (1 : 1)] gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (2,87 g, 81% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AF:
  • Die Verbindung des Beispiels AE wurde hydriert (4% Pd/C, EtOH, 5 psi, Raumtemperatur, 1,5 Stunden) und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl (2,095 g, 82% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 25: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure
  • Eine Lösung der Verbindung des Beispiels AF (0,49 g, 1,5 mmol) in CH&sub3;CN (10 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und DMAP (0,021 g, 0,15 mmol) wurde unter Argon zugesetzt, gefolgt von Benzoylisothiocyanat (0,25 g, 1,5 mmol). Nach 30 Minuten erstarrte die Reaktion, und das Rühren wurde schwierig. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wurde weiteres Benzoylisothiocyanat (0,05 mL) zugesetzt. Innerhalb von 15 Minuten war die Reaktion vollständig, wie mittels TLC (5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) verfolgt wurde. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit MeOH (7 mL)/Wasser (7 mL) verdünnt. Es wurde Kaliumcarbonat (0,21, 1,5 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und die Reaktion wurde über 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser aufgearbeitet und mit EtOAc extrahiert. Gemäß TLC schien die Reaktion unvollständig. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) 1,5 Stunden erhitzt (84ºC). Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit EtOAc (2 · 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Konzentrieren im Vakuum ergab das gewünschte Produkt als gelbes Öl. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie [50-75 g Silicagel, 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (1,5 l)] gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,131 g, 23% Ausbeute) zu erhalten. "NMR zeigte, dass der Feststoff eine Mischung des Ethylesters und des Methylesters war. Beispiel 26: 3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure
  • Die Verbindung des Beispiels 25 (0,131 g, 0,34 mmol) wurde in MeOH (2 mL) gelöst, und 1 M LiOH (0,68 mL) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in einer kleinen Menge H&sub2;O gelöst und mit 1 Tropfen TFA angesäuert. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit Hilfe der HPLC-Methode 1 gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,055 g, 45% Ausbeute) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;·0,45 H&sub2;O: C 59,15; H 5,49; N 11,50. Gefunden: C 58,85; H 5,10; N 11,75.
  • M+ = 357. Beispiel 28: Synthese von Ethyl-3-[[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat
  • Eine Mischung der Verbindung des Beispiels AF (0,447 g, 2,2 mmol) und Essigsäure (1 mL) in Wasser (2 mL) wurde auf 38ºC erhitzt (Bad). Eine Lösung von Kaliumcyanat (0,343 g, 4,4 mmol) in Wasser (2 mL) wurde dann langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde trüb, und es bildete sich ein weißer Nieder- Schlag. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und rührte 1,5 Stunden. Die Reaktion wurde mittels TLC (10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) überwacht. Der weiße Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen (0,469 g, 58% Ausbeute).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;·0,1 H&sub2;O TFA: C 64,71; H 6,30; N 11,32. Gefunden: C 64,52; H 6,37; N 11,11.
  • M+ = 369. Beispiel 29: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure
  • Die Verbindung des Beispiels 28 wurde unter Verwendung der im Beispiel 26 beschriebenen Methode hydrolysiert. Nach dem Ansäuern mit TFA wurde der resultierende weiße Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (3 ·) und Ether (1 ·) gewaschen (0,261 g, 89% Ausbeute).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;·0,3 H&sub2;O: C 62,35; H 5,70; N 12,12. Gefunden: C 62,32; H 5,45; N 12,23.
  • M+ = 341. Beispiel 30: Synthese von Ethyl-3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat
  • Zu einer Lösung von Benzylisocyanat (0,12 g, 0,88 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 mL) wurde eine Lösung der Verbindung des Beispiels AF (0,30 g, 0,92 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 mL) unter Argon zugesetzt. Der die Verbindung des Beispiels AF enthaltende Kolben wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 mL) gespült, und die Spülflüssigkeit wurde zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und zu dem gelben Öl wurde Ether zugesetzt. Bei der Zugabe erstarrte das Öl. Der resultierende weiße Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit einer kleinen Menge Ether gewaschen (0,303 g, 75% Ausbeute).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 70,57; H 6,36; N 9,14. Gefunden: C 70,59; H 6,74; N 9,13.
  • M+ = 459. Beispiel 31: Synthese von 3-[[[[3-[[[3-(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]- benzolpropansäure
  • Die Verbindung des Beispiels 30 wurde unter Verwendung der im Beispiel 26 beschriebenen Methode hydrolysiert. Nach dem Ansäuern mit TFA wurde der resultierende weiße Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (3 ·) und Ether (1 ·) gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde als cremefarbener Feststoff (0,115 g, 89% Ausbeute) gesammelt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;·0,1 H&sub2;O: C 69,30; H 5,86; N 9,70. Gefunden: C 69,17; H 5,81; N 9,63. MH+ = 432. Beispiel AG: Synthese von
  • Die Verbindung des Beispiels 37, Schritt D, (0,8 g, 2,8 mmol) wurde mit 3-Nitrobenzoesäure unter ähnlichen Bedingungen gekuppelt wie im Beispiel AE beschrieben, wobei CH&sub2;Cl&sub2; als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie (100 g Siliciumdioxid, 40% EtOAc/Mexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als blassgelbes Öl (0,969 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AH:
  • Die Verbindung des Beispiels AG (0,969 g, 2,2 mmol) wurde in EtOH gelöst und mit 4% Pd/C in einem Parr-Schüttler (5 psi) bei Raumtemperatur 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Produkt als braunes Öl (0,577 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 32: Ethyl-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropanoat
  • Die Verbindung des Beispiels AH (0,25 g, 0,62 mmol) wurde mit Benzylisocyanat unter Bedingungen behandelt, die den im Beispiel 30 beschriebenen ähnlich waren. Das gewünschte Produkt wurde als gebrochen weißer Feststoff (0,314 g) gesammelt.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;·0,5 H&sub2;O: C 72,77; H 6,29; N 7,71. Gefunden: C 72,66; H 6,26; N 7,68. MH+ = 536. Beispiel 33: 3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure
  • Die Verbindung des Beispiels 32 (0,226 g, 0,4 mmol) wurde unter den gleichen Bedingungen hydrolysiert, wie im Beispiel 26 beschrieben, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,118 g) zu erhalten. Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·0,4 H&sub2;O: C 72,33; H 5,83; N 8,16. Befunden: C 72,23; H 5,59; N 7,96. MH+ = 508. Beispiel Al:
  • Eine Lösung von 3-Aminobenzoesäure (40,47 g, 0,29 mol), 3,5-Dimethylpyrazolcarboxamidinnitrat (88,24 g, 0,44 mol) und Diisopropylethylamin (76 mL, 0,44 mol) in Dioxan (300 mL)/Wasser (150 mL) wurde 1 Stunde und 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Es resultierte ein brauner Niederschlag. Die Reaktion wurde über 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der resultierende lavendelfarbene Feststoff wurde mit Dioxan (150 mL) gespült, gefolgt von 1 : 1 Dioxan/Wasser (100 mL). Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und dann mit einer Mischung von Ether (400 mL)/Acetonitril (100 mL)/4 N HCl/Dioxan (100 mL) behandelt. Zu dieser Aufschlämmung wurde 20%ige HCl (1 mL) zugesetzt.
  • Die Mischung wurde über 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether (2 ·) gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde als blassvioletter Feststoff (28,15 g, 45% Ausbeute) gesammelt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 34: Synthese von Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung der Verbindung des Beispiels A1 (0,494 g, 2,3 mmol) und 1-Methylpiperidin (0,28 mL, 2,3 mmol) in DMF (5 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und Isobutylchloroformiat (0,30 mL, 2,3 mmol) wurde unter Argon zugesetzt. Man ließ die Reaktion 5 Minuten rühren, ehe man eine Mischung der Verbindung des Beispiels AC (0,499 g, 2,3 mmol) und 1-Methylpiperidin (0,28 mL, 2,3 mmol) in DMF (2 mL) zusetzte. Der die Verbindung des Beispiels AC enthaltende Kolben wurde mit DMF (2 mL) gespült, und die Spülflüssigkeit wurde zu der Reaktion hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt, und man ließ die Reaktion über 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionszeit variierte von 16-24 Stunden. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl zu erhalten. Nach Azeotropbildung mit CH&sub3;CN verfestigte sich das Öl, und der weiße Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration (0,149 g, 14% Ausbeute) gesammelt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·1,4 TFA: C 51,86; H 4,85; N 10,61. Gefunden: C 51,57; H 4,99; N 11,01.
  • MH+ = 368. Beispiel 35: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels AB (0,54 g, 2,2 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels A1 nach der Methode gekuppelt, die im Beispiel 34 beschrieben ist. Das Rohmaterial wurde nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um ein gelbes Öl (0,212 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1,0 TFA: C 52,86; H 4,66; N 12,33. Gefunden: C 52,61; H 4,44; N 12,35.
  • M+ = 340. Beispiel AW:
  • 3-Nitrobenzaldehyd (2,98 g, 20 mmol) wurde mit Malonsäure (2,376 g, 22 mmol) unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt, die im Beispiel AA beschrieben sind. Umkristallisieren aus EtOH (10 mL) ergab das Produkt als gelbbraune Nadeln (0,873 g). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AX:
  • Die Verbindung des Beispiels AW (0,860 g, 4,45 mmol) wurde unter Bedingungen reduziert, die denen des Beispiels AF ähnlich waren. Das Produkt wurde als gelbes Öf ((),76 g) isoliert. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 36 : 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde der gleichen Synthesemethode folgend synthetisiert, die im Beispiel 34 beschrieben ist, wobei die Verbindung des Beispiels AC durch die Verbindung des Beispiels AX ersetzt wurde. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;·1,0 TFA: C 51,82; H 4,35; N 12,72. Gefunden: C 51, 52; H 4,37; N 12; 83.
  • M+ = :326. Beispiel 37: Synthese von Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropanoat-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von 3-Cyanobenzaldehyd (3,00 g, 22,9 mmol) in destilliertem THF (30 mL) wurde auf -78ºC gekühlt, und eine 1 M Lösung Phenylmagnesiumbromid in THF (45 mL) wurde langsam über 10 Minuten unter Argon zugesetzt. Die resultierende hellbraune Reaktionsmischung ließ man langsam über 2 Stunden in einem Trockeneisbad auf Raumtemperatur erwärmen. Die violette Reaktion wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigtem NH&sub4;Cl (40 mL) gequencht. Die Mischung wurde mit Ether (50 mL) extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentrieren im Vakuum ergab ein orangefarbenes Öl (5,52 g, quantitative Ausbeute). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Zu einer Mischung der Verbindung des Schrittes A (3,250 g, 15,5 mmol) und aktivierten 4A-Molekularsieben in CH&sub2;Cl&sub2; (60 mL) wurde Pyridiniumdichromat (6,007 g, 15,5 mmcl) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde 21,5 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktion wurde mit Ether verdünnt und durch Florisil (60-100 Mesh) filtriert (2 ·). Das Filtrat wurde gesammelt und im Vakuum konzentriert, um einen weiß/gelben Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie [150 g Silicagel, 20% EtOAc/Hexan (1 L)] gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (2,40 g, 77% Ausbeute) zu erhaltδn. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Eine Suspension von 60% NaH in Mineralöl (vor der Verwendung mit Hexan gewaschen, 0,545 g, 12 mmol) in destilliertem THF (25 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und Ethyldimethylphosphonoacetat (1,9 mL, 12 mmol) wurde sehr langsam unter Argon zugesetzt. Es wurde heftige Blasenbildung beobachtet, und die Reaktion wurde schließlich eine weiße Aufschlämmung. Man rührte die Reaktion 1,5 Stunden bei 0ºC, ehe eine Lösung der Verbindung des Schrittes 8 (2,40 g, 12 mmol) in THF (10 mL) zugesetzt wurde. Der die Verbindung des Schrittes D enthaltende Kolben wurde mit THF (5 mL) gespült, und die Flüssigkeit wurde der Reaktion zugesetzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser (50 mL) gequencht und mit EtOAc (2 · 60 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter einem N&sub2;-Strom konzentriert, um das Rohprodukt (2,843 g, 83% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Die Verbindung des Schrittes C (1,931 g, 6,8 mmol) wurde in 1-PrOH/HCl gelöst und mit 10% Pd/C in einem Parr-Schüttler (60 psi) 6 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO&sub3; und Ether verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes Öl (1,65 g, 86% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die Verbindung des Schrittes D (0,45 g, 1,6 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels Al nach ähnlichen Methoden gekuppelt, wie sie im Beispiel 34 beschrieben sind, und nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um einen weißen, klebrigen Feststoff (0,400 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·1,3 TFA + 0,3 H&sub2;O: C 57,43; H 5,04; N 9,37. Gefunden: C 57,33; H 4,74; N 9,37.
  • MH+ = 445. Beispiel 38: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels 37 (0,32 g, 0,72 mmol) wurde unter den Bedingungen hydrolysiert, die im Beispiel 26 beschrieben sind, und nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen, klebrigen Feststoff (0,327 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·1,6 TFA + 0,6 H&sub2;O: C 53,58; H 4,43; N 9,19. Gefunden: C 53,41; H 4,15; N 9,22.
  • MH+ = 417. Beispiel AJ:
  • 3-Acylbenzonitril wurde mit t-Butyl-P,P-dimethylphosphonoacetat unter den gleichen Bedingungen behandelt, wie im Beispiel 37, Schritt C, beschrieben. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, um ein reines Isomer als gelbes Öl (1,401 g, 42% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel AK:
  • Die Verbindung des Beispiels AJ wurde hydriert (i-PrOH+ 1 N HOI, 10% Pd/C, 60 psi, Raumtemperatur, 1,5 Stunden) und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO&sub3; (25 mL) und Ether (25 mL) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (2 · 25 mL) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Sole gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und durch Celite filtriert. Konzentrieren des Filtrats im Vakuum ergab das gewünschte Produkt (freies Amin) als gelbes Öl (0,401 g, 35% Ausbeute). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 39: Synthese von 1,1-Dimethylethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropanoat-Trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels AK wurde mit der Verbindung des Beispiels A1 unter ähnlichen Bedingungen gekuppelt, wie im Beispiel 34 beschrieben. Das Rohmaterial wurde mittels der HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,29 g, 62% Ausbeute) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1,0 TFA + 0,7 H&sub2;O: C 55,90; H 6,08; N 10,43. Gefunden: C 55,73; H 5,68; N 10,27.
  • M+ = 410. Beispiel 40: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenylcarbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 39 (0,163 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 mL) wurde TFA (2 mL) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 8 Stunden gerührt, dann im Vakuum konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um einen weißen, klebrigen Feststoff (0,112 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;H&sub4;O&sub3;·1,4 TFA + 0,1 H&sub2;O: C 50,76; H 4,61; N 10,86. Gefunden: C 50,49; H 4,52; N 10,93. Beispiel 41: Synthese von Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylberazolpropanoat-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von 3-Acetylbenzonitril (1,018 g, 7,0 mmol) in destilliertem THF (15 mL) wurde auf 0ºC gekühlt. Eine 1 M LiHMDS-Lösung in THF (7,6 mL) wurde langsam unter Argon zugesetzt, um eine rotbraune Lösung zu ergeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung in einen Iodmethan (15 mL, 241 mmol) enthaltenden Kolben unter Argonatmosphäre transferiert. Die Reaktion wurde mittels TLC (20% EtOAc/Hexan) überwacht und nach 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Wasser gequencht. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen EtOAc (40 mL) und Wasser (40 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein orangefarbenes/rotes Öl (1,02 g) zu erhalten. Die Rohmischung wurde mittels Säulenchromatographie [50 g Silicagel, 10% EtOAc/Hexan (700 mL)] gereinigt, um das gewünschte Produkt als gelb/weißen Feststoff (0,372 g) zu erhalten. Die unreinen Fraktionen wurden gesammelt und erneut mittels Plattenchromatographie gereinigt, um das reine Produkt als blassgelben Feststoff (0,585 g) [Ausbeute 86%] zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schrift B:
  • Das im Schritt A gebildete Keton (0,959 g, 6,0 mmol) wurde mit Ethyldimethylphosphonoacetat unter Bedingungen behandelt, wie sie im Beispiel 37, Schritt C, beschrieben sind. Das Produkt wurde als eine Mischung des E- und des Z-Isomers im Verhältnis 1 : 1 (1,417 g) isoliert. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die Verbindung aus Schritt B (1,42 g, 6,2 mmol) wurde unter ähnlichen Bedingungen hydriert, wie sie im Beispiel AK beschrieben sind, um das gewünschte Produkt als blassgelbes Öl (1,087 g, 75% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Das Produkt des Schrittes C (1,087 g, 4,6 mmol) wurde an die Verbindung des Beispiels A1 unter Bedingungen gekuppelt, wie sie im Beispiel 34 beschrieben sind. Der Rückstand wurde nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl (1,571 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·1,1 TFA: C 55,69; H 5,62; N 10,73. Gefunden: C 55,43; H 5,33; N 10,60.
  • MH+ = 397. Beispiel 42: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Das Produkt des Beispiels 41 (1,4 g, 3,5 mmol) wurde unter Verwendung der Methode hydrolysiert, die im Beispiel 26 beschrieben ist. Das Rohmaterial wurde nach der HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl (1,10 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·1,1 TFA + 0,7 H&sub2;O: C 52,65; H 5,27; N 11,06. Gefunden: C 52,41; H 4,93; N 11,27.
  • M+ = 368. Beispiel 43: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-(1-methylethyl)benzolpropansäure-Tnifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von 3-Acetylbenzonitril (1,0 g, 6,9 mmol) in destilliertem THF (15 mL) wurde auf 0ºC gekühlt. Eine 1M Lösung von LiHMDS in THF (7,6 mL) wurde langsam unter Argon zugesetzt. Die resultierende braun/rote Lösung wurde über 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Diese Lösung wurde dann in einen Iodmethan (15 mL 241 mmol) enthaltenden Kolben bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde mittels TLC (20% EtOAc/Hexan) überwacht. Nach 1 Stunde zeigte die TLC hauptsächlich das Ethylprodukt und eine kleinere Menge des Ausgangs-Benzonitrils und des gewünschten Isopropylproduktes. Die Reaktion wurde auf -30ºC gekühlt (Bad), und 1, 1 Äquivalente 1 M LiHDMS wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde langsam auf 10ºC erwärmen gelassen. Innerhalb von 5 Minuten zeigte die TLC das Isopropylprodukt als vorherrschendes Produkt. Nach 40-minütigem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser (50 mL) gequencht und mit EtOAc (2 · 50 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, über MgSO&sub4; und unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Der resultierende orangefarbene Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, und der ungelöste weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gesammelt und im Vakuum konzentriert, um ein orangefarbenes Öl (1,229 g) zu erhalten. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie [50 g Silicagel, 20% EtOAc/Hexan (500 mL)] gereinigt, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl (0,45 g) zu erhalten. Die unreinen Fraktionen aus der Chromatographie wurden vereinigt und mittels Platten-TLC (10% EtOAc/Hexan) erneut gereinigt, um das Produkt als gelbes Öl (0,37 g) zu erhalten. Die sauberen Proben aus der Säulen- und aus der Plattenchromatographie wurden vereinigt, um das reine Produkt (0,82 g, 69% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (0,37 g, 3,0 mmol) in destilliertem THF (20 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und Ethyldimethylphosphonoacetat (0,49 mL, 3,0 mmol) wurde langsam unter Argon zugesetzt. Die Lösung wurde schließlich eine weiße Aufschlämmung. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, ehe eine Lösung der Verbindung des Schrittes A (0,510 g, 2,9 mmol) in THF (3 mL) zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde 7,5 Stunden auf 50ºC (Bad) erwärmt, dann über 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc (2 ·) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentrieren im Vakuum ergab das Rohprodukt als gelbes Öl (0,594 g). Das Rohprodukt wurde mit Rohprodukten aus zwei anderen Durchgängen vereinigt und mittels Säulenchromatographie gereinigt, um zwei Hauptfraktionen zu erhalten, die die gewünschte Verbindung als gelbes Öl (0,256 g) mit Ausgangsmaterial (0,85 g) verunreinigt enthielten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die Mischung aus dem Schritt B (0,85 g, 1,2 mmol) wurde in absolutem Ethanol (10 mL) gelöst, und NaBH&sub4; (0,053 g, 1,4 mmol) wurde bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden. Die Reaktion wurde mit H&sub2;O (30 mL) gequencht und mit EtOAc (2 ·) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl (1,15 g) zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie [100 g Silicagel, 10% EtOAc/Hexan (500 mL)] gereinigt, um die gewünschte Verbindung als unreine Mischung (0,47 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Die Mischung aus Schritt C (0,521 g, 2,0 mmol) wurde unter Bedingungen hydriert, die denen ähnlich waren, die im Beispiel AK beschrieben sind, um ein hellgelbbraunes Öl (0,333 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Das Produkt des Schrittes D (0,28 g, 1,1 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels A1 unter Verwendung einer Methode gekuppelt, die der im Beispiel 34 beschriebenen ähnlich war. Das Rohmaterial wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl (0,070 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt F:
  • Das Produkt des Schrittes E (0,057, 0,14 mmol) wurde unter Bedingungen hydrolysiert, die den im Beispiel 26 beschriebenen ähnlich waren. Der Rückstand wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt, um ein farbloses Öl (0,045 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·1,5 TFA + 0,7 H&sub2;O: C 50,92; H 5,15; N 9,90. Gefunden: C 50,82; H 4,99; N 10,23.
  • MH+ = 383. Beispiel 44: 3-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]ethyl]benzolessigsäure-Monohydrat-Trifluoracetatsalz
  • Zu einer Lösung von 3-Bromphenylessigsäure (2,980 g, 13,9 mmol) und kondensiertem Isobutylen (15 mL) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine katalytische Menge H&sub2;SO&sub4; zugesetzt. Die Mischung wurde in einem Parr-Schüttler verschlossen und 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die zweischichtige Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; (20 L) gequencht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 30 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Sole gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein blassgelbes Öl (2,78 g, 74% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Zu einer Lösung des Produktes des Schrittes A (2,032 g, 7,4 mmol) in CH&sub3;CN (4 mL) wurde Diisopropylamin (2 mL, 14,8 mmol), N-Vinylphthalamid (1,285 g, 7,4 mmol), Palladiumacetat (0,059 g, 0,22 mmol) und Trio-tolylphosphin (0,226 g, 0,7 mmol) zugesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde 18,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, an welchem Punkt das Reaktionsgemisch zu einer gelb/braunen Masse erstarrte. Der Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 mL) gelöst und der ungelöste graue Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Konzentrieren des Filtrats ergab einen braun/gelben Feststoff. Das Material wurde aus CH&sub3;CN&sub2; (5 mL)/MeOH (50 mL) umkristallisiert. Ein gelber, nadelähnlicher Feststoff wurde gesammelt (1,435 g, 41% Ausbeute). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub4;·0,4 H&sub2;O: C71,30; H 5,93; N 3,78. Gefunden: C 71,08; H 5,63; H 3,46. Schritt C:
  • Die Verbindung des Schrittes B (1,04 g, 2,9 mmol) wurde hydriert (10% Pd/C, EtOH + THF, 60 psi, Raumtemperatur, 10 Stunden). Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff (1,21 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie [50 g Silicagel, 20% EtOAc/Hexan (500 mL)] gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,54 g, 52% Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Eine Mischung der Verbindung des Schrittes C (0,54 g, 1,5 mmol) und Hydrazinhydrat (0,33 g, 10,4 mmol) in absolutem EtOH (6 mL) wurde auf 75-80ºC (Bad) erhitzt. Die Lösung verfestigte sich nach 20-minütigem Erhitzen zu einer weißen Masse. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und schlämmte sie mit EtOH auf. Der weiße Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 ·) aufgeschlämmt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um einen weißen, klebrigen Feststoff zu erhalten. Säulenchromatographie [50 g Silicagel, 84 : 15 : 1 CHCl&sub3;/EtOH/NH&sub4;OH (700 mL)] ergab das gewünschte Produkt als blassgelbes Öl (0,25 g, 7% Ausbeute). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die Verbindung des Schrittes D (0,25 g, 1,1 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels Al nach der im Beispiel 34 beschriebenen Methode gekuppelt. Die rohe Reaktionsmischung wurde nach der HPLC- Methode 1 gereinigt, um einen klebrigen, weiß/gelben Feststoff (0,289 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • M+ = 396. Schritt F:
  • Die Verbindung des Schrittes E (0,289 g) wurde unter Bedingungen hydrolysiert, die den im Beispiel 40 beschriebenen ähnlich waren. Das Rohmaterial wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt, um ein farbloses Öl (0,144 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O1·1,2 TFA + 1,0 H&sub2;O: C 49,48; H 4,72; N 11,31. Gefunden: C 49,32; H 4,47; N 11,68.
  • MH+ = 341. Beispiel AO:
  • Die obige Verbindung wurde nach Bernatowicz, JOC 57, Nr. 8, 2497-2502 (1992), hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 45: Synthese von N-Acetyl-3-[[[[3-(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenylalanin-Bis(trifluoracetat)salz
  • Eine Mischung von N-Acetylglycin (0,608 g, 5,1 mmol), Natriumacetat (0,318 g, 3,8 mmol), 3-Cyanobenzaldehyd (1,005 g, 7,6 mmol) und Acetanhydrid (1,2 mL, 12,9 mmol) wurde unter Argon 7 Stunden auf 88- 90ºC (Bad) erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und lagerte sie über das Wochenenele im Kühlschrank. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in einem Eisbad aufgesohlämmt und mittels Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einer Mischung Aceton (36 mL)/Wasser (14 mL) gelöst und 6-7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und entfernte das Aceton im Vakuum. Es wurde weiteres Wasser (40 mL) zu dem Rückstand zugesetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert, und das Filterpapier wurde mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde gesammelt und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es fielen gelbe Kristalle aus der Lösung aus, und die Mischung wurde 5 Stunden gekühlt. Die Kristalle wurden mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und dann mit Hexan gespült, um überschüssiges Wasser zu entfernen. Das gewünschte Produkt wurde als gelber Feststoff (0,427 g, 49% Ausbeute) gesammelt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Das Produkt aus Schritt A (0,201 g, 0,87 mmol) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden mit Raney-Nickel in MeOH/NH&sub4;OH bei 60 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um einen grün getönten Feststoff zu erhalten. Es wurde langsam 1 M HCl (10 mL) zugesetzt, bis sich der Feststoff auflöste. Die Lösung wurde irm Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl (0,314 g; quantitative Ausbeute) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Das Produkt des Schrittes B (0,307 g, 1,1 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels Al unter Bedingungen gekuppelt, die den im Beispiel 34 beschriebenen ähnlich waren. Das Rohmaterial wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt, um den Methylester des gewünschten Produktes als blassgelbes Öl (0,231 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt D: Die Verbindung des Schrittes C (0,125 g, 0,30 mmol) wurde mit LiOH nach der im Beispiel 26 beschriebenen Methode hydrolysiert. Der Rückstand wurde mittels HPLC-Methode 1 (2 ·) gereinigt, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl (0,052 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;·2,0 TFA + 0,6 H&sub2;O: C 45,30; H 4,15; N 11,01. Gefunden: C 45,47; H 4,19; N 10,73.
  • MH+ = 398. Beispiel AP:
  • Eine Lösung von 3-Aminophenylessigsäure (2,712 g, 17,9 mmol), der Verbindung des Beispiels AO (3,023 g, 20,6 mmol) und Hunig-Base (3,6 mL, 20,6 mmol) in Dioxan (30 mL)/Wasser (15 mL) wurde 16 Stunden unter Argon refluxiert. Beim Erhitzen bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der weiße Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 1 : 1 Dioxan/Wasser (3 · 5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde in 15 mL Wasser suspendiert und mit konzentrierter HCl angesäuert, bis sich der Feststoff löste. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende gelbe Rückstand wurde mit Ether aufgeschlämmt. Der gelbe Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration (3,025 g, 74% Ausbeute) gesammelt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 46: Synthese von 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels AX (0,3 g, 1,8 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels AP unter ähnlichen Reaktionsbedingungen gekuppelt, wie im Beispiel 34 beschrieben. Die rohe Mischung wurde mittels HPLC-Methode 1 (2 ·) gereinigt, um das gewünschte Produkt als klebriges, hellgelbes Öl (0,057 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1,9 TFA: C 47,01; H 3,96; N 10,06. Gefunden: C 47,21; H 4,14; N 9,86. MH+ = 341. Beispiel AQ:
  • Zu einer gerührten Lösung von m-Tolylessigsäure (3 g, 20 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (60 mL) wurde N-Bromsuccinamid (3,6 g, 20 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 3,1 g der gewünschten Verbindung zu erhalten. Beispiel AR:
  • Die Verbindung des Beispiels AQ (3,1 g, 13,5 mmol) wurde in Methanol (150 mL) bei 0ºC gelöst, und man ließ einen Strom von Chlorwasserstoffgas 10 Minuten in die Lösung perlen. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 8) als Eluent chromatographiert, um 1,3 g der reinen gewünschten Verbindung zu erhalten. Beispiel AS:
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung des Beispiels AR (1,3 g, 5,5 mmol) in Dimethylformamid (15 mL) wurde Natriumazid (377 mg, 5,8 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 8) als Eluent chromatographiert, um 0,8 g der reinen gewünschten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. Beispiel AT:
  • Die Verbindung des Beispiels AS (749 mg, 3,65 mmol) wurde in EtOH (30 mL) gelöst und in einen Parr- Schüttler mit 4% Pd/C (200 mg) gebracht. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter 5 psi H&sub2;-Druck geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert, und der Rückstand wurde in 4 N HCl-Dioxan-Lösung (4 mL) gelöst. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Ether umkristallisiert, um 0,5 g der reinen gewünschten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Beispiel 47: Synthese von Methyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolacetat-Trifluoracetatsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Art hergestellt, wie im Beispiel 34 beschrieben, wobei die Verbindung des Beispiels AC durch die Verbindung des Beispiels AT ersetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1 TFA·0,8 H&sub2;O: C 51,24; H 4,86; N 11,95. Gefunden: C 51,32; H 4,66; N 11,91. Beispiel 48: Synthese von Ethyl-3-[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat-Trifluoracetatsalz-Monohydrat
  • Die obige Verbindung wurde auf die gleiche Art hergestellt, wie im Beispiel 34 beschrieben, wobei die Verbindung des Beispiels AC durch die Verbindung des Beispiels Z ersetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;·1 TFA·1 H&sub2;O: C 50,85; H 4,91; N 11,86. Gefunden: C 50,69; H 4,54; N 11,81. Beispiel 49: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolessigsäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels 47 wurde wie im Beispiel 26 beschrieben hydrolysiert.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;·1,3 TFA·0,4 H&sub2;O: C 48,86; H 4,20; N 11,63. Gefunden: C 48,95; H 3,90; N 11,49. Beispiel 50: Synthese von 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Verbindung des Beispiels 48 wurde auf die gleiche Art hydrolysiert, wie im Beispiel 26 beschrieben.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;·1 TFA·0,5 H&sub2;O: C 49,66; H 4,17; N 12,87. Gefunden: C 49,34; H 4,03; N 13,50. Beispiel 51: Synthese von 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Nitrophenylisocyanat (0,5 g, 3,1 mmol, Aldrich) in Methylenchlorid (20 mL) wurde 3-Aminohydrozimtsäure (0,45 g, 2,7 mmol, Beispiel AX) über 5 Minuten in kleinen Portionen zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in 10- %iges wässriges Natriumhydroxid (50 mL) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 25 mL) gewaschen. Die basische Lösung wurde mit 10-%iger HCl angesäuert und der resultierende Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das ergab 0,63 g (70%) der Titelverbindung.
  • HRMS (M+) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub5;: Berechnet: 329,1012. Gefunden: 329,1003. Schritt B:
  • Eine gerührte Lösung des Produktes des Beispiels 51A (0,3 g, 0,91 mmol) in Ethylalkohol (25 mL) und THF (50 mL) wurde über 4% Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 5 psi hydriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, um 0,29 g (100%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • APCI MS (M+) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: Berechnet: 299. Gefunden: 299. Schritt C:
  • Eine gerührte Lösung des Produktes des Beispiels 51 B (0,29 g, 0,97 mmol), Diisopropylethylamin (0,27 mL) und Pyrazol-1-carboxamidin-Hydrochlorid (219 mg, 1,5 mmol) in Dioxan (9 mL) und Wasser (1,5 mL) wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde chromatographiert (Umkehrphasen-HPLC, Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure). Das ergab 0,02 g (4, 5%) der Titelverbindung.
  • ESI MS (freie Base MH+) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub3;: Berechnet: 342. Gefunden: 342. Beispiel 52: Synthese von [3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]phenoxy]essigsäure-Trifluoracetatsalz
  • 3-Aminophenol (1,0 g, 9,2 mmol, Aldrich) wurde den für die Herstellung des Beispiels 51A beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen. Das ergab 0,5 g (20%) der Titelverbindung.
  • HRMS (M+) für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4;: Berechnet: 273,0749. Gefunden: 273,0732. Schritt B:
  • Das Produkt des Schrittes A (0,5 g, 1,8 mmol) in THF (20 mL) wurde ciekühlt (-30ºC) und mit Natriumhydrid (50-%ige Dispersion in Mineralöl, 0,1 g, 2 mmol) in kleinen Portionen über 15 Minuten behandelt. Die Lösung wurde dann erwärmt (0ºC) und 30 Minuten gerührt, dann auf -30ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde reines t-Butylbromacetat (0,49 g, 2,5 mmol, Aldrich) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei -30ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden bei vermindertem Druck auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde in Ether (50 mL) aufgenommen. Der Ether wurde mit Wasser (25 ml), 10-%iger NaOH (25 mL) und Sole (25 mL) gewaschen. Das ergab 0,6 g (86%) der obigen Verbindung.
  • HRMS (M+) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub6;: Berechnet: 387,1430. Gefunden: 387,1427. Schritt C:
  • Das Produkt des Schrittes B (0,6 g, 1,6 mmol) in Methylenchlorid (25 mL) wurde gekühlt (0ºC) und mit Trifluoressigsäure (5 mL) behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden unter vermindertem Druck auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit 1% Essigsäure/Ethylacetat eluiert wurde. Das ergab 0,39 g (76%) der obigen Verbindung.
  • NRMS (M+) für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub6;: Berechnet: 331,0804. Gefunden: 331,0790. Schritt D:
  • Das Produkt des Beispiels 52C (0,3 g, 0,91 mmol) wurde den für die Herstellung des Beispiels 51 B beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen. Das ergab 0,08 g (90%) der Titelverbindung.
  • ESI MS (MH+) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: Berechnet: 302. Gefunden: 302. Schritt E:
  • Das Produkt des Beispiels 52D (0,08 g, 0,27 mmol) wurde den für die Herstellung des Beispiels 51 C beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen. Das ergab 0,04 g (32%) der Titelverbindung.
  • ESI MS (freie Base MH+) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub5;O&sub4;: Berechnet: 344. Gefunden: 344. Beispiel 53: Synthese von 3-[[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Das Produkt aus dem Beispiel AB (0,09 g, 0,4 mmol) wurde den für die Herstellung des Beispiels 51 A beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Gradientenelution mit Ethylacetat (das 1% Essigsäure enthielt) chromatographiert und ergab 0,06 g (42%) der obigen Verbindung.
  • HRMS (M+) für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub5;: Berechnet: 343,1168. Gefunden: 343,1158. Schritt B:
  • Das Produkt aus dem Beispiel 53A (0,06 g, 0,17 mmol) wurde den für die Herstellung des Beispiels 51B beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen. Das ergab 0,06 g (100%) der obigen Verbindung. APCI MS (MH+) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;: Berechnet: 314,15. Gefunden: 314,12. Schritt C:
  • Das Produkt des Beispiels 53B (0,06 g, 0,19 mmol) wurde den für die Herstellung des Beispiels 51C beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen. Das ergab 0,05 g (56%) der Titelverbindung.
  • APCI MS (freie Base MH+) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub3;: Berechnet: 356. Gefunden: 356. Beispiel 54: β-[3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure
  • Eine Lösung von 3-Brombenzylamin-Hydrochlorid (2,93 g, 13 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (2,874 g, 13 mmoll) und Triethylamin (3,7 mL, 26 mmol) in 80 : 20 Dioxan/Wasser (40 mL) wurde 23 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Konzentrieren im Vakuum ergab einen hellgelben Feststoff (4,59 g). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Eine Mischung von 3,5-Dichlorbenzaldehyd (2,00 g, 11,4 mmol), Malonsäure (1,451 g, 12,6 mmol) und Pyridin (0,16 mL, 1,9 mmol) in absolutem Ethanol (20 mL) wurde unter Argon auf 105ºC (Bad) erhitzt. Nach 24 Stunden ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und konzentrierte im Vakuum, um eine weiße Feststoff-Aufschlämmung zu erhalten. Der Feststoff wurde in Et&sub2;O (50 mL) erneut gelöst und mit 1 M HCl gewaschen, gefolgt von Wasser. Die organische Schicht wurde gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen weißen, klebrigen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde durch Aufschlämmen in Hexan gereinigt. Der nicht gelöste weiße Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt (0,65 g). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Eine Lösung der Verbindung des Schrittes B (0,65 g, 3,0 mmol) in absolutem EtOH (60 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und HCl (g) wurde 15 Minuten hineinperlen gelassen. Die Lösung wurde 5 Stunden gerührt. Ein aliquoter Anteil wurde entnommen und im Vakuum konzentriert. H-NMR zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff (0,74 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Eine Lösung der Verbindung des Schrittes A (0,44 g, 1,5 mmol) und der Verbindung des Schrittes C (0,36 g, 1,5 mmol) in Diisopropylamin (4 mL) wurde 5 Minuten mit Argon gespült, ehe Trio-tolylphosphin (0,024 g, 0,05 mmol) und Palladiumacetat (0,010 g, 0,03 mmol) zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 2 Minuten mit Argon gespült und verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde 5 Stunden auf 135-140ºC (Bad) erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (50 mL) verdünnt und mit EtOAc (50 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt und ein zweites Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und durch Celite filtriert, Konzentrieren im Vakuum ergab das Rohprodukt als gelben Feststoff (0,69 g). Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie [100 g Silicagel, 20% EtOAc/Hexan (500 mL)] gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,31 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die Verbindung des Schrittes D wurde in EtOH gelöst und mit 5% Pt/C bei Raumtemperatur 16 Stunden bei 5 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu erhalten (0,354 g). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt F:
  • Zu einer Lösung der Verbindung des Schrittes E (0,354 g, 0,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 mL) wurde TFA (1 mL) bei 0ºC zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um ein grün/braunes Öl (0,493 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt G:
  • Eine Lösung von Al (0,153 g, 0,7 mmol) und 1-Methylpiperidin (0,09 mL, 0,7 mmol) in DMF (3 mL) wurde auf 0ºC gekühlt und Isobutylchloroformiat (0,09 mL, 0,7 mmol) unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 Minuten gerührt, ehe eine Lösung der Verbindung des Schrittes F (0,7 mmol) und 1-Methylpiperidin (0,09 mL, 0,7 mmol) in DMF (2 mL) zugesetzt wurde. Der die Verbindung des Schrittes F enthaltende Kolben wurde mit DMF (1 mL) gespült und die Spülflüssigkeit zu der Reaktion zugegeben. Man ließ die Reaktion langsam über 16 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl (0,101 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt H:
  • Die Verbindung des Schrittes G (0,101 g, 0,25 mmol) wurde in MeOH (3 mL) gelöst, und 1 M LiOH (0,5 mL) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 23 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser (1 mL) verdünnt. Die Lösung wurde tropfenweise mit TFA auf pH 1 angesäuert. Die Reaktion wurde erneut konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,053 g) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2;·1,0 TFA + 1,0 H&sub2;O: C 50,58; H 4,08; N 9,07. Gefunden: C 50,41; H 3,86; N 9,29.
  • M+ = 485. Beispiel 55 : 3-[[[[3-[[(Cyanoimino)(methylamino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure
  • Eine gerührte Mischung von 3-Aminomethylbenzoat. (6,04 g, 40 mmol) und Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat (11,96 g, 80 mmol) in Pyridin (70 mL) wurde 2,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Stehen über Nacht bei Flaumtemperatur kristallisierte die obige Verbindung aus der Reaktionsmischung, was 6,2 g (zwei Ausbeuten) ergab. Die obige Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in den weiteren Beispielen verwendet. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Eine gerührte Mischung der im Schritt A (0,56 g, 2,2 mmol) hergestellten Verbindung und Methylamin (40%, 1,21 g, 15,4 mmol) in Ethanol (20 mL) wurde in einem verschlossenen Druckgefäß 3,5 Stunden auf 9000 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde ein weißer Feststoff erhalten, der mittels Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen wurde. Dies ergab die obige Verbindung als weißen Feststcff (510 mg). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schiritt C:
  • Zu einer gerührten Lösung des Produktes des Schrittes B (0,51 g, 2,2 mmol) in THF (3 mL) und Methanol (3 mL) wurde 1 N NaOH (3 mL) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Der Rückstand wurde durch Suspension in Wasser, gefolgt von der Zugabe von 1 N HCl angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die obige Verbindung (259 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt D: Die Verbindung des Schrittes C (220 mg, 0,79 mmol) wurde mit der Verbindung des Schrittes D im Beispiel 37 nach einer ähnlichen Methode gekuppelt, wie im Beispiel 34 beschrieben, und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um ein hellgelbes Öl (194 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt E: Die Verbindung des Schrittes D (111 mg, 0,23 mmol) wurde unter den im Beispiel 26 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (100 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·1,4 TFA: C 51,86; H 4,85; N 10,61. Gefunden: C 51,57; H 4,99; N 11,01. Beispiel 56: 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βR-methylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz-Hydrat
  • Das Produkt des Beispiels AJ wurde hydriert (THF, 5% Pd/C, 5 psi, Raumtemperatur, 40 Minuten) und das filtrat im Vakuum konzentriert. Die zwei Enantiomere wurden mittels chiraler HPLC getrennt. Schritt B:
  • Das R-Isomer aus dem Schritt A wurde hydriert (EtOH, RaNi, 60 psi, Raumtemperatur, 1 Stunde) und das Filtrat im Vakuum konzentriert.
  • Schritt C: Die Verbindung des Schrittes B (223 mg, 1 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels Al (217 mg, 1 mmol) nach einer ähnlichen Methode gekuppelt, wie im Beispiel 34 beschrieben, und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um ein braunes Öl (134 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt D: Die Verbindung des Beispiels C (134 mg, 0,35 mmol) wurde unter den Bedingungen hydrolysiert, die im Beispiel 26 beschrieben sind; und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um die Titelverbindung (130 mg) zu ergeben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,2 TFA + 1,5 H&sub2;O: C 49; 60; H 5,10; N 10,81. Gefunden: C 49,39; H 4,72; N 10,45. Beispiel 57: 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βS-methylbenzolpropansäure
  • Die Titelverbindung wurde nach der im Beispiel 56 beschriebenen Methode hergestellt, wobei das R- Isomer durch das S-Isomer ersetzt wurde. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • MH+ = 355. Beispiel 58: (±) 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-chlorphenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Amino-4-chlorbenzoesäure (25,0 g, 157 mmol) in MeOH (300 mL) bei 0ºC wurde Chlorwasserstoffgas zugegeben, bis die methanolische Lösung gesättigt war. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0-5ºG gerührt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann weitere 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende weiße Feststoff wurde mit Diethylether trituriert, um die obige Verbindung als weißen Feststoff (26,2 g) zu erhalten. Schritt B:
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis-tert-butoxycarbonylthioharnstoff (24,8 g, 90 mmol) und Methyl-3-amino-4- chlorbenzoat (20 g, 90 mmol) in Dimethylformamid (120 mL) und Triethylamin (45 mL) bei 0ºC wurde Quecksilber(II)-chlorid (30,1 g, 111 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (600 mL) verdünnt und die resultierende Aufschlämmung unter vermindertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen äugen Gummi zu erhalten, der mittels Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat/Heptan 20 : 80) gereinigt wurde, um die obige Verbindung als weißen Feststoff (8,6 g) zu erhalten. Schritt C:
  • Das Produkt des Schrittes B (2 g, 4,7 mmol) wurde in MeOH (3 mL) gelöst, und 1 M NaOH (14 mL) wurde bei Flaumtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, er wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um 1,2 g eines weißen Feststoffes zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Zu einer Lösung des Produktes des Schrittes C (550 mg, 1,33 mmol) in GH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde TFA (1 mL) bei 0ºC zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um ein farbloses Öl zu erhalten. Zu diesem wurde 4 N HCl-Lösung in Dioxan (2 mL) zugegeben, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, um 280 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt E: Die Verbindung des Schrittes D (245 mg, 0,98 mmol) wurde mit der Verbindung des Schrittes C im Beispiel 41 (238 mg, 0,98 mmol) nach einer ähnlichen Methode, wie im Beispiel 34 beschrieben, gekuppelt und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um ein gelbes Öl (200 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt F: Die Verbindung des Schrittes E (197 mg, 0,4 mmol) wurde unter den im Beispiel 26 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um einen weißen Feststoff (146 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub3;Cl·1,4 TFA + 0,8 H&sub2;O: C 47,47; H 4,54; N 9,71. Gefunden: C 47,38; H 4,28; N 9,67. Beispiel 59: (±) 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Schritt A: Die Verbindung des Beispiels D (88 mg, 0,31 mmol) wurde mit der Verbindung des Schrittes C im Beispiel 41(73 mg, 0,31 mmol) nach einer ähnlichen Methode gekuppelt, wie im Beispiel 34 beschrieben, und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, vrn ein farbloses Öl (48 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Die Verbindung des Schrittes A (48 mg, 0,1 mmol) wurde unter den im Beispiel 26 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um ein farbloses Öl (38 mg) zu erhalten: NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C21H23N4O3F3·1,4 TFA + 0,4 H&sub2;O: C 47,39; H 4,21; N 9,29. Gefunden: C 47,33; H 3,517; N 9,29. Beispiel 60: (±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz Schritt A:
  • Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (0,9 g, 7,2 mmol) in THF (20 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und Ethyldimethylphosphonoacetat (1,4 g, 7,2 mmol) wurde langsam unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 20 Minuten gerührt. Eine Lösung von Benzaldehyd in THF (5 mL) wurde tropfenweise zu der Reaktion zugesetzt. Das Eisbad wurde sofort entfernt und die Reaktion 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (2 ·) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Sole gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat/Hexan 20%) gereinigt, um die obige Verbindung als farbloses Öl (1,5 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die obige Verbindung wurde auf die gleiche Art wie im Schritt D des Beispiels 54 beschrieben hergestellt, wobei die Verbindung des Schrittes C im Beispiel 54 durch das Produkt des Schrittes A ersetzt wurde. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Das Produkt des Schrittes B wurde auf die gleiche Art, wie im Schrüt C, Beispiel 77, beschrieben, reduziert.
  • Schritt D: Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Art hergestellt, Nie im Beispiel 54 (Schritte F bis H) beschrieben, hergestellt, wobei die Verbindung des Schrittes E im Beispiel 54 durch das Produkt des Schrittes C ersetzt wurde. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;F&sub2;·1,6 TFA + 0,3 H&sub2;O: C 51,02; H 3; 81; N 8,75. Gefunden: C 50,82; H 3,54; N 9,02. Beispiel 61: (±) β-[3-[[[[3-((Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz-Hydrat
  • An dem Produkt des Schrittes C im Beispiel 60 wurde die Schutzgruppe entfernt, wie im Schritt F, Beispiel 54, beschrieben, und dann wurde mit der Verbindung des Beispiels D unter Verwendung einer Methode gekuppelt, die der im Beispiel 54 (Schritt 6 bis Schritt H) beschriebenen ähnlich war, um die Titelverbindung zuerhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub3;F&sub5;·1,8 TFA·1,1 H&sub2;O: C 46,08; H 3,38; N 7,52. Gefunden: C 45,70; H 3,12; N 7,64. Beispiel 62: (±) 3,5-Difluor-β-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz-Monohydrat
  • 1-(3-Carboxyphenyl)-2-thioharnstoff (5 g, 0,025 mol) (Trans World Chemicals) in THF (75 mL) und Iodmethan (3,62 g, 0,025 mol) wurden 2 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether (3X) aufgeschlämmt, um nach Trocknen unter Vakuum N-(3- Carboxyphenyl)-S-methylisothiouronium-Hydriodid (7,8 g) als gelben Feststoff zu erhalten. Schritt B:
  • Zu dem Produkt des Schrittes A (10,1 g, 0,03 mol) in DMF (15 mL) wurde 1,3-Diaminopropan (2,22 g, 0,03 mol), Triethylamin (3,9 g, 0,03 mol) und DMAP (420 mg) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden auf 140-15000 erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (30 mL) zugesetzt und nach 15-minütigem Rühren der Niederschlag abfiltriert und mit 20 gewaschen. Der Niederschlag wurde in H&sub2;O aufgeschlämmt und mit konzentrierter HCl sauer gemacht. Es bildete sich eine Lösung. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Lyophilisation würde der Rückstand 2 · mit Isopropylether aufgeschlämmt. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurde 3-(2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin)benzoesäure- Hydrochlorid (4,0 g) als weißer Feststoff gebildet. MS und NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
  • Schritt C: Von dem Produkt aus dem Schritt C im Beispiel 60 wurde die Schutzgruppe entfernt, wie im Schritt F, Beispiel 54, beschrieben, und dann wurde mit dem Produkt des Schrittes B unter Verwendung einer Methode gekuppelt, die der im Beispiel 54 (Schritt 6 bis Schritt H) beschriebenen ähnlich ist, um die Titelverbindung zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;F&sub2;·1,4 TFA·1,0 H&sub2;O: C 53,41; H 4,42; N 8,36. Gefunden: C 43,12; H 4,14; N 8,25. Beispiel 63: (±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2-methoxybenzolpropansäure-Trifluoracetatsaiz-Hydrat
  • Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (1,06 g, 8,8 mmol) in THF (40 mL) wurde auf 0ºC gekühlt, und Ethyldimethylphosphonoacetat (1,7 g, 8,8 mmol) wurde langsam unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von o-Anisaldehyd (1,02 g, 7,3 mmol) in THF (3 mL) wurde tropfenweise zu der Reaktion zugesetzt. Das Eisbad wurde sofort entfernt und die Reaktion 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (2 ·) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Sole gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetatll-lexan 30%) gereinigt, um die obige Verbindung als farbloses Öl (1,58 g) zu erhalten. Schritt B:
  • Die obige Verbindung wurde auf die gleiche Art hergestellt, wie im Schritt D des Beispiels 54 beschrieben, wobei die Verbindung des Schrittes C im Beispiel 54 durch das Produkt des Schrittes A ersetzt wurde. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Das Produkt des Schrittes B (0,72 g, 1,7 mmol) wurde EtOH gelöst und mit 5% PdIC in einem Parr- Schüttler (5 psi) 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl (0,485 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Von dem Produkt des Schrittes C wurde die Schutzgruppe entfernt, Nie im Schritt F des Beispiels 54 beschrieben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt E: Das Produkt des Schrittes D (330 mg, 1,05 mmol) wurde mit der Verbindung des Beispiels Al (230 mg, 1,05 mmol) nach einer ähnlichen Methode gekuppelt, wie im Beispiel 34 beschrieben, und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um einen gelben Feststoff (360 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt F: Die Verbindung des Schrittes E (360 mg, 0,76 mmol) wurde unter den im Beispiel 26 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, um ein farbloses Öl (300 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;·1,8 TFA + 1,3 H&sub2;O: C 50,88; H 4,54; N 8,30. Gefunden: C 50,54; H 4,26; N 8,51. Beispiel 64: (±) 3[[[[3-[[Amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure
  • Eine gerührte Mischung der Verbindung des Schrittes A im Beispiel 55 (1 g) und Ammoniumhydroxid (2 mL) in Ethanol (20 mL) wurde 3,5 Stunden in einem Einschlussrohr auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf die Hälfte ihres Volumens reduziert. Nach dem Ste- hen über Nacht bei Raumtemperatur wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen wurde. Dies ergab die obige Verbindung als weißen Feststoff. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Das Produkt des Schrittes A wurde auf die gleiche Art, wie im Schritt C des Beispiels 55 beschrieben, hydrolysiert. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die obige Verbindung wurde unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wie im Beispiel AJ beschrieben, wobei t-Butyl-P,P-dimethylphosphonoacetat durch Ethyl-P,P-dimethylphosphonoacetat ersetzt wurde. Schritt: D:
  • Das Produkt des Schrittes C wurde unter den gleichen Bedingungen hydriert, wie im Beispiel 37, Schritt D, beschrieben. Schritt E:
  • Die Verbindung des Schrittes B wurde mit der Verbindung des Schrittes D nach einer Methode gekuppelt, die der im Beispiel 34 beschriebenen ähnlich ist. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt F: Die Verbindung des Schrittes L wurde unter den im Beispiel 26 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O: C 61,84; H 5,71; N 18,03. Gefunden: C 61,84; H 5,63; N 17,70. Beispiel 65: (±) 3[[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Das Produkt des Schrittes B des Beispiels 64 wurde mit der Verbindung des Beispiels AK nach einer ähnlichen Methode gekuppelt, wie sie im Beispiel 34 beschrieben ist. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Eine Lösung des Produktes des Schrittes A (100 mg, 0,23 mmol) in einer 1 : 1-Lösung von CH&sub2;Cl&sub2;: TFA (1 mL) wurde 2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde unter einem Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (H&sub2;O/TFA : MeCN) gereinigt, um die Titelverbindung, 77 mg, zu ergeben. ¹H-NMR und MS waren mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 67: (±) 3-[[[[3-[(4,5-Dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure
  • Zu einer Mischung von 2-Thiohydantoin (5,5 g; 47,4 mmol) in absolutem Ethanol (60 mL) wurde Methyliodid (3,5 mL, 56,6 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Zu einer Mischung des Produktes des Schrittes A (1,0 g, 3,8 mmol) in absolutem Ethanol (20 mL) wurde Ethyl-3-aminobenzoat (2,5 g, 15,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rücksand wurde mittels Chromatographie (85 : 14 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH) gereinigt, um das gewünschte Produkt, 414 mg, zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Zu einer Mischung des Produktes aus dem Schritt B (250 mg, 1,0 mmol) in THF (2 mL) und Methanol (2 mL) wurde 1 N NaOH-Lösung (2 mL) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und vorsichtig mit 1 N HCl auf pH 4 angesäuert. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, um das gewünschte Produkt, 190 mg, zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Das Produkt des Sehrittes C und das Produkt des Schrittes D im Beispiel 64 wurden nach einem ähnlichen Verfahren gekuppelt, wie es im Beispiel 34 beschrieben ist. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Das Produkt des Schrittes D wurde unter Verwendung der Methode des Schrittes C hydrolysiert. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Genaue Masse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;: 394,3519. Gefunden: 394,3520. Beispiel 69: (±) 3-[[[[3-[(1H-Benzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure
  • Zu einer Lösung von 2-Nitrophenylisothiocyanat (3,0 g, 16,6 mmol) in Ethanol (45 mL) wurden Ethyl-3- aminobenzoat (2,75 g, 16,6 mmol) und Triethylamin (2,6 mL, 18,6 mmol) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde mit Ether und Wasser gewaschen, um das gewünschte Produkt zu ergeben (3,3 g). ¹H- NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Das Produkt aus dem Schritt A (2,3 g, 6,7 mmol) wurde mit Raney-Nicka als Katalysator hydriert, um das gewünschte Produkt (606 mg) zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Zu einer Lösung des Produktes aus dem Schritt B (600 mg, 1,9 mmol) in Ethanol (15 mL) wurden Quecksilberoxid (784 mg, 3,6 mmol) und Schwefel (12 mg, 0,36 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt (410 mg) zu ergeben. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Zu einer Lösung des Produktes des Schrittes C (410 mg, 1,5 mmol) in Methanol (18 mL) wurde 1 N NaOH- Lösung (7 mL) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Flüchtige Anteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 M KHSO&sub4;-Lösung angesäuert. Ein fester Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt (425 mg) zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Zu einer Lösung des Produktes des Schrittes D (190 mg, 0,75 mmol) in DMF (5 mL) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid (EDC) (158 mg, 0,82 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol- Hydrat (HOBT) (112 mg, 0,82 mmol) und N-Methylmorpholin (0,25 mL, 2; 25 mmol) zugesetzt. Dis Verbindung des Beispiels AK (206 mg, 0,82 mmol) in DMF (1 mL) wurde über eine Kanüle zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie auf Silicagel (94 : 5 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH) gereinigt, um das gewünschte Produkt (105 mg) zu erhalten. Schritt F:
  • Eine Lösung des Produktes aus dem Schritt E (105 mg) in einer 1 : 1-Lösung von CH&sub2;Cl&sub2; : TFA (4 mL) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit einem Stickstoffstrom konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (85 : 14 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; + 1,1 TFA: C 58,98; H 4,56; N 10,11. Gefunden: C 59,08; H 4,80; N 10,04. Beispiel 70: (±) 3-[([[3-[(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 69 hergestellt, ausgehend von 5-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4; + 1,6 TFA: C 54,71; H 4,34; N 8,73. Gefunden: C 54,71; H 4,00; N 8,70. Beispiel 71 : 3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-2-hydroxyethoxy]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxycinnamat (14,3 g, 80 mmol) in Aceton (400 mL) wurde pulverförmiges Kaliumcarbonat (12,16 g, 88 mmol) und 2-Brom-3'-nitroacetophenon zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen dunkelbraunen Gummi zu erhalten. Der Feststoff wurde mit Methanol trituriert, um ein hellbraunes Pulver, 12,6 g, zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Eine Lösung des Produktes aus dem Schritt A (3,0 g, 8,8 mmol) in Methanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C-Katalysator 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um das gewünschte Produkt zu erhalten, 2,9 g. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schrift C:
  • Das Produkt aus dem Schritt B (345 mg, 1,1 mmol) wurde mit N,N'-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-2-imidazolidinthion behandelt, wie im Beispiel 72, Schritt D, beschrieben, um das gewünschte Produkt (428 mg) zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Von dem Produkt des Schrittes C (420 mg) wurden die Schutzgruppen auf die gleiche Art entfernt, wie im Beispiel 1 beschrieben, um das gewünschte Produkt (160 mg) zu erhalten. ¹H-NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Das Produkt des Schrittes D (150 mg, 0,4 mmol) wurde mit NaOH verseift, um das gewünschte Produkt (91 mg) zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O + 1,6 TFA: C 50,52; H 4,50; N 7,61. Gefunden: C 50,91; H 4,72; N 7,22. Beispiel 72: 2-[3-[3-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-1-oxo-2-propenyl]phenoxy]essigsäure-Trifiluoracetatsalz-Hydrat
  • Zu einer Lösung von 10,0 g (73,5 mmol) 3-Hydroxyacetophenon und 13,0 ml (15,8 g, 80,9 mmol) t-Butylbromacetat in Dimethylformamid (75 ml) wurden 15,2 g (110 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden in einem Ölbad von 95ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, um die obige Verbindung (17,0 g) als wasserhelles Öi zu ergeben. Die Struktur wurde durch ¹H-NMR bestätigt. Schritt B:
  • Zu einer Lösung von 10,0 g (40 mmol) des Produktes des Schrittes A und 6,04 g (4,10 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd in absolutem Ethanol (40 ml) wurde eine Lösung von 513 mg (9,14 mmol) Kaliumhydroxid in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, um die obige Vertündung (7,92 g) als fast weißen Feststoff zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;FNO&sub6;·H&sub2;O (MW 401,42): C 62,84; H 5,27; N 3,49. Gefunden: C 63,13; H 5,08; N 3,57. Schritt C:
  • Zu einer warmen (60ºC) Suspension von 7,57 g (19,8 mmol) des Produktes des Schrittes 8 in Ethanol (200 ml) wurden 17,9 g (79,2 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat als Feststoff zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stundern in einem Ölbad bei 75ºC gerührt, wobei sich schließlich eine homogene Lösung bildete. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1 N wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Nach der Entfernung von ausgefallenen Salzen durch Filtration wurde die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 35% Ethylacetat-Hexan als Eluent ergab die obige Verbindung (1,87 g) als gelbes Öl. Die Struktur wurde durch ¹H-NMR bestätigt. Schrift D:
  • Eine Mischung von 750 mg (2,12 mmol) des Produktes des Schrittes C, (896 mg, 2,97 mmol) N,N'-Bis- (tert-butoxycarbonyl)-2-imidazolidinthion (808 mg, 2,97 mmol) Quecksilber(II)-chlorid und (832 ul, 604 mg, 5,98 mmol) Triethylamin wurde 3 Stunden in einem Ölbad von 85ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, filtriert und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von 25-35% Ethylacetat- Hexan als Eluent ergab die obige Verbindung (850 mg) als gelblichen Schaum. Die Struktur wurde durch ¹H-NMR bestätigt.
  • Schritt E: Eine Lösung von 880 mg (1,37 mmol) des Produktes des Schrittes D in Dichlormethan-Trifluoressigsäure (20 ml, 1 : 1) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert. Umkehrphasen- HPLC des Rückstandes unter Verwendung eines Gradienten von 9 : 5 : 5 bis 50 : 50 verdünnter wässriger Trifluoressigsäure und Acetonitril ergab nach dem Konzentrieren der entsprechenden Fraktionen die Titelverbindung (75 mg) als fast reinen weißen Feststoff.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;·CF&sub3;COOH·2,5H&sub2;O (MW 486,45): C 54,32; H 4,14; N 8,64. Gefunden: C 54,26; H 4,39; N 8,25. Beispiel 73: 2-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]phenoxy]essigsäure-Monohydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 1,61 g (4,56 mmol) des Produktes des Schrittes C des Beispiels 72 und (1,57 g, 5,70 mmol) Bis-Boc-thioharnstoff in (48 ml) Dimethylformamid wurde (1,55 g, 5,70 mmol) Quecksilber(II)-chlorid und dann (1,8 ml, 1,3 g, 13 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 15% Ethylacetat-Hexan als Eluent ergab die obige Verbindung (1,13 g) als sehr blassen gelben Feststoff. Die Struktur wurde durch ¹H-NMR bestätigt. Schritt B:
  • Das obige Produkt des Schrites A (1,13 g, 1,99 mmol) wurde in 1 : 1 Dichlormethan : Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst und nach 2 Stunden konzentriert. Umkehrphasen-HPLC des Rückstandes unter Verwendung eines Gradienten von 80 : 20 bis 50 : 50 von verdünnter wässriger Trifluoressigsäure und Acetonitril ergab nach dem Konzentrieren der entsprechenden Fraktionen die obige Verbindung (als das Zwitterion) (340 mg) als nahezu reinen, weißen Feststoff.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,5H&sub2;O (MW 348,36): C 62,06; H 4,92; N 12,06. Gefunden: C 62,21; N 4,99; N 12,00.
  • Schritt C: Eine Suspension von 120 mg des Produktes des Schrittes 8 in Wasser (20 ml), 3 N wässriger Salzsäure (2 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft, um die Titelverbindung (130 mg) als nahezu weißen Feststoff zu erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·0,375H&sub2;O (MW 375,81): C 56,51; H 4,74; N 10,98. Gefunden: C 57,53; H 4,83; N 11,18. Beispiel 7: 3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethinyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • In einem flammgetrockneten Kolben unter N&sub2; bei 0ºC wurde Natriumhydrid (2,08 g, 60-%ige Dispersion) in trockenem THF (100 ml) suspendiert. Diese Suspension wurde mit einer Lösung von 3-Hydroxybenzophenon (10,0 g) in THF (50 ml) tropfenweise bei 0ºC behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0ºC wurde eine Lösung von Trimethylsilylchlorid (5,86 g) in THF (25 ml) tropfenweise bei 0º zugesetzt.
  • In einem anderen flammgetrockneten Kolben unter N&sub2; bei 0º wurde eine Suspension von Natriumhydrid (2,40 g, 60-%ige Dispersion) in THF (50 ml) bereitet. Eine Lösung von tert-Butyl-P,P-dimethylphosphonoacetat (13,50 g) wurde tropfenweise zugesetzt und die Reaktion über 1 Stunde gerührt und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Der Inhalt dieses Kolbens wurde dann tropfenweise in den ersten Kolben bei 0º gegeben und die Reaktion über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat. (500 ml) und 2 N HCl (100 ml) verteilt. Der wässrige Teil wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf einer Flash- Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (12,5 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Eine Lösung des Produktes des Schrittes A (12,4 g), Ethanol (50 ml) und THF (50 ml) wurde 5 Stunden bei 5 psi mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um das Produkt (11,6 g) als viskoses Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel AV beschrieben durchgeführt, wobei das Produkt aus dem Schritt B (11,6 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Nexan gereinigt, um das Produkt (15,4 g) als viskose Flüssigkeit zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel AL beschrieben aus der im Schritt C hergestellten Verbindung (15,4 g) hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat- 90% Hexan gereinigt, um das Produkt (3,2 g) als gelbbraunen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel AM beschrieben aus dem im Schritt D hergestellten Produkt (3,2 g) hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat-90% Hexan gereinigt, um das Produkt (2,0 g) als viskoses, braunes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt F:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel AN beschrieben aus dem im Schritt E hergestellten Produkt (1,9 g) hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um das Produkt als braunes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt G:
  • Eine Nlischung des Produktes des Schrittes F (1,0 g), SnCl&sub2; (1,33 g), Wasser (250 ml) und Ethanol (25 ml) wurde 90 Minuten refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat und 10-%iger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Der wässrige Teil wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt, um das Produkt (580 mg) als viskoses, orangefarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt H:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel Y beschrieben unter Verwendung des Produktes aus dem Schritt G (220 mg) ausgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat-90% Hexan gereinigt, um das Produkt (220 mg) als hellgelbes Pulver zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt 1: Eine Lösung des Produktes aus dem Schritt H (220 mg) wurde mit Methylenchlorid (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Wasser- (0,5% TFA) und Acetonitril-Gradienten als Eluent gereinigt, um ein weißes Pulver (175 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;·1,5 TFA: C 58,49; H 4,09; N 7,58. Gefunden: C 58,78; H 4,20; N 7,75. Beispiel 75: 3-[2E-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Bis(trifluoracetat)salz
  • Eine Mischung von der im Schritt C, Beispiel 74, beschriebenen Verbindung (3,34 g), 3-Nitrostyrol (1,56 g), Triethylamin (1,06 g), Palladiumacetat (19 mg) und Triphenylphosphin (45 mg) wurde in einem dickwandigen Rohr gemischt und mit einem Schraubverschluss verschlossen. Das Rohr wurde 12 Stunden auf 100ºCerhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Flash-Säule gebracht und mit 10% Ethylacetat-90% Hexan eluiert, um das Produkt (191 mg) als hellgelben Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Schritt G, Beispiel 74, beschrieben aus dem im Schritt A (180 mg) hergestellten Produkt hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 50% Ethylacetat-50% Hexan gereinigt, um das Produkt (114 mg) als goldfarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel Y beschrieben unter Verwendung der im Schritt B hergestellten Verbindung (104 mg) hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat-90% Hexan gereinigt, um das gewünschte Produkt (157 mg) als hellbraunen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt D: Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 74, Schritt I, beschrieben aus dem im Schritt C hergestellten Produkt (153 mg) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Wasser- (0,5% TFA) und Acetonitril-Gradienten als Eluent gereinigt, um weißes Pulver (92 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;·2,0 TFA: C 54,82; H 4,11; N 6,85. Gefunden: C 54,70; H 4,04; N 7,08. Beispiel 76: 3-[22-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Bis(trifluoracetat)salz
  • Eine Mischung von dem im Schritt G, Beispiel 74, hergestellten Produkt (316 mg), Triethylamin (236 mg), Ameisensäure (40 mg) und 10% Palladium auf Kohle (9 mg) wurde in ein Rohr gebracht und mit einem Schraubverschluss verschlossen. Die Reaktion wurde 24 Stunden auf 130ºC erhitzt, abgekühlt, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt, um das Produkt (113 mg) als goldfarbenes Öl zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel Y beschrieben unter Verwendung des Produktes aus dem Schritt A (113 mg) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat- 90% Hexan gereinigt, um einen gebrochen weißen Feststoff (140 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt C: Die Titelverbindung wurde wie im Schritt 1, Beispiel 74, beschrieben unter Verwendung des im Schritt B hergestellten Produktes (132 mg) hergestellt. Das Produkt wurde gereinigt, um einen weißen Feststoff (94 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;·2,0 TFA: C 54,82; H 4,11; N 6,85. Gefunden: C 54,26; H 3,96; N 7,16. Beispiel 77: β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • In einem flammgetrockneten Kolben unter N&sub2; wurde 3,5-Dichlorbenzoylchlorid (10,0 g) in trockenem THF (100 ml) gelöst. Die gelöste Reaktionsmischung wurde auf 50ºC gekühlt und tropfenweise mit einer 1,0M Lösung von 3-[Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid (40 ml) (Aldrich) in THF behandelt. Nach vollständiger Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwarmen und verteilte dann zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die Mischung wurde mit 1 N KOH auf pH 1() eingestellt und in einem Scheidetrichter gut geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und der wässrige Teil mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um einen gelben Feststoff (7,2 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel E beschrieben durchgeführt, wobei das Produkt aus dem Schritt A (7,1 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat- 70% Hexan gereinigt, um ein viskoses, goldfarbenes Öl (5,1 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • In einem flammgetrockneten Kolben unter N&sub2; wurde eine Mischung von Magnesiumspänen (3,6 g), trockenem Methanol (150 ml) und der im Schritt 8 hergestellten Verbindung (5,1 g) gerührt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur (leicht exotherm) gerührt, bis das gesamte Metall gelöst war. Dann wurde die Reaktion konzentriert und zwischen Ethylacetat und 2 N NCI verteilt. Die Mischung wurde mit 2 N KOH auf pH 11 eingestellt und in einem Scheidetrichter gut geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und der wässrige Teil mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um ein goldfarbenes Öl (5,3 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 6 beschrieben durchgeführt, wobei das im Schritt C hergestellte Produkt (3,2 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt, um einen gelben Gummi (2,8 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 74, Schritt G, beschrieben durchgeführt, wobei die im Schritt D hergestellte Verbindung (2,7 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 50% Ethylacetat-50% Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (2,1 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt F:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel Y beschrieben durchgeführt, wobei das im Schritt E hergestellte Produkt (340 mg) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (200 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt G: Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 74, Schritt 1, beschrieben hergestellt; wobei das Produkt aus dem Schritt F (180 mg) verwendet würde. Das Rohmaterial wurde auf ähnliche Art gereinigt, um einen weißen Feststoff (96 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;Cl&sub2;S·1,5 TFA: C 44,26; H 3,19; N 8,26; Cl 10,45; S 4,73. Gefunden: C 44,02; : H 3,27; N 8,28; Cl 10,29; S 5,50. Beispiel 78: β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus 3,5-Difluorbenzoylchlorid in einer Reaktionssequenz hergestellt, wie sie im Beispiel 77 beschrieben ist. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;F&sub2;S·1,65 TFA: C 45,86; H 3,29; N 8,46; S 4,84. Gefunden: C 45,56; H 3,07; N 8,61; S 5,26. Beispiel 79: β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-4-fluorbenzolpropansäure- Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus 4-Fluorbenzoylchlorid in einer Reaktionssequenz hergestellt, wie sie im Beispiel. 77 beschrieben ist. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub4;FS·1,5 TFA: C 47,85; H 3,61; N 8,93; S 5,11. Gefunden: C 47,69; H 3,74; N 9,14; S 5,53. Beispiel 80: p-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,4,5-trifluorbenzolpropansäure-Tifluoracetätsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus 3,4,5-Trifluorbenzoyfchiorid in einer Reaktionssequenz hergestellt, wie sie im Beispiel 77 beschrieben ist. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub4;F&sub3;S·1,25 TFA: C 46,34; H 3,21; N 13,82; S 5,05. Gefunden: C 46,54; H 3,15; 1 V 8,86; S 5,29. Beispiel 81: β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]perfluorbenzolpropansäure- Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde durch Hydrieren des Vorläufers, der ähnlich hergestellt wurde, wie das im Beispiel 77, Schritt B, beschrieben ist, mit 5% Platin auf Kohle in Ethanol bei 60 psi, 16 Stunden bei 50ºC, hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Die Titelverbindung wurde aus dem im Schritt A hergestellten Produkt durch eine Reihe von ähnlichen Reaktionen hergestellt, wie im Beispiel 77 (Schritte D bis G) beschrieben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub4;FSS·TFA: C 42,93; H 2,67; N 8,01; S 4,58. Gefunden: C 42,98; H 2,56; N 8,19; S 5,02. Beispiel 82: β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde durch eine ähnliche Reaktion hergestellt, wie im Beispiel 77, Schritt C, beschrieben, wobei das Tetrafluor-Analoge verwendet wurde, das auf analoge Art hergestellt wurde, wie im Beispiel 77, Schritt B, beschrieben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Die Titelverbindung wurde aus dem im Schritt A hergestellten Produkt durch eine Reihe von ähnlichen Reaktionen hergestellt, wie im Beispiel 77 (Schritte D bis G) beschrieben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;F&sub5;S·1,8 TFA: C 42,96; H 2,79; N 7; 83; S 4,48. Gefunden: C 42,70; H 2,84; N 7,89; S 4; 89. Beispiel 83: 3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]thiocarbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure Schritt A:
  • Eine Mischung von dem 3,5-Difluor-Vorläufer (648 mg), der in analoger Weise wie im Beispiel 77, Schritt E, beschrieben hergestellt wurde, und Toluol (8 ml) wurde 20 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst und mit mehreren Äquivalenten Benzylamin 1 Stunde behandelt. Die Reaktion wurde konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (330 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des im Schritt A hergestellten Produktes (115 mg) auf ähnliche Art hergestellt, wie im Beispiel 74, Schritt I, beschrieben. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um einen weißen Feststoff (82 mg) zu erhalten. NMR war mit der Vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;F&sub2;S&sub2;·0,25 H&sub2;O: C 59,42; H 4,38; N 7,17; S 10,94. Gefunden: C 59,34; H 4,34; N 7,20; S 11,22. Beispiel 84: 3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels 83, Schritt A, (550 mg) in Methanol (15 ml) wurde mit mehreren Äquivalenten Raney-Nickel behandelt und 3 Stunden unter N&sub2; refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 60% Ethylacetat-40% Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (233 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 74, Schritt I, beschrieben unter Verwendung des im Schritt A hergestellten Produktes (233 mg) hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um einen weißen Feststoff (160 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;F&sub2;S·1,25 TFA: C 54,66; H 3,82; N 6,07; S 4,63. Gefunden: C 54,37; H 3,74; N 6,00; S 5,05. Beispiel 87: 3-[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenylthio]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,0 g, 60% Mineralöl-Dispersion) in DMF (30 ml) bei Raumtemperatur unter N&sub2; wurde tropfenweise eine Lösung von 3-Thioanilin in DMF (20 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 3- Brombenzophenon (Lancaster) in DMF (20 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 -stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Ger wässrige Teil wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt, um ein gelbes Öl (5,9 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel E beschrieben durchgeführt, wobei das im Schritt A hergestellte Produkt (3,9 g) und Triethylphosphonoacetat (2,7 g) verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um ein viskoses, goldfarbenes Öl (3,5 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 77, Schritt C, beschrieben durchgeführt, wobei das im Schritt B hergestellte Produkt (3,4 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 30% Ethylacetat-70% Hexan gereinigt, um ein viskoses, goldfarbenes Öl (3,0 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel Y beschrieben hergestellt, wobei die im Schritt C hergestellte Verbindung (2,5 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 15% Ethylacetat-85% Hexan gereinigt, um ein viskoses Öl (3,2 g) zu erhalten. NiMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die obige Verbindung wurde auf ähnliche Art hergestellt, wie im Beispiel 74, Schritt I, beschrieben, wobei das Produkt aus dem Schritt D (900 mg) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um ein klares Glas (570 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S·1,5 TFA: C 54,91; H 4,52; N 7,12; 5 5,43. Gefunden: C 54,96; H 4,56; N 1,24; S 5,49.
  • Schritt F: Eine Lösung des Produktes aus dem Schritt E (350 mg) mit 1 N NaOH-Lösung (5 ml), Methanol (5 ml) und THF (10 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer 1 : 1-Lösung von TFA und Methylenchlorid (10 ml) 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösungsmittel wurden dann entfernt, und der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Wasser- (0,5% TFA) und Acetonitril-Gradienten als Eluent gereinigt, um einen weißen Feststoff (293 mg) zu erhalten. NMR war mit dar vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S·1,1 TFA: C 57,01; H 4,58; N 7,91; S 6,04. Gefunden: C 56,82; H 4,77; N 8,13; S 6,31. Beispiel 88: 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfinyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels 87, Schritt D, (2,0 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Tetran-butylammoniumoxon (3,6 g) 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (1,4 g). NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 87, Schritt E, beschrieben hergestellt, wobei das Material aus dem Schritt A (465 mg) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um einen weißen Feststoff (372 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·2,1 TFA: C 50,18; H 4,05; N 6,23; S 4,75. Gefunden: C 49,97; H 4,35; N 6,35; S 5,31.
  • Schritt C: Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 87, Schritt F, beschrieben hergestellt, wobei die aus dem Schritt B erhaltene Verbindung (350 mg) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um ein weißes Pulver (182 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·1,6 TFA: C 52,10; H 4,11; N 6,96; S 5,31. Gefunden: C 52,13; H 4,25; N 7,02; S 5,49. Beispiel 89: 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels 88, Schrift A, (850 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Tetra-n-butylammoniumoxon (3,0 g) 24 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet und gereinigt, wie im Beispiel 88, Schritt A, beschrieben, um einen weißen Feststoff (830 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel 88, Schritt B, beschrieben aus der im Schritt A hergestellten Verbindung (500 mg) hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um einen weißen Feststoff (494 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S·1,75 TFA: C 50,73; H 4,14; N 6,45; S 4,92. Gefunden: C 50,62; H 4,09; N 6,75; S 4; 82.
  • Schritt C: Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 87, Schritt F, beschrieben hergestellt, wobei das im Schritt 8 hergestellte Produkt (500 mg) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um einen weißen Feststoff (250 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S·1,2 TFA: C 53,12; H 4,25; N 7,32; S 5,58. Gefunden: C 53,34; H 4,50; N 7,46; S 5,90. Beispiel 90: β-[3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde wie im Beispiel 14 beschrieben aus der im Beispiel 77, Schritt E, hergestellten Verbindung (1,0 g) hergestellt. Die Reaktion wurde auf ähnliche Art aufgearbeitet und gereinigt, um einen weißen Feststoff (725 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt B: Die Titelverbindung wurde aus dem im Schritt A erhaltenen Produkt unter Verwendung der Reaktionen hergestellt, die in den Beispielen 15 und 16 beschrieben sind. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;SCl&sub2;·1,5 TFA: C 43,29; H 3,14; N 9,71; Cl 9,83; S 4,44. Gefunden: C 43,24; H 3,05; N 9,53; Cl 9,97; 5 4,80. Beispiel 91: β-[3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus dem entsprechenden 3,5-Difluor-Zwischenprodukt über die gleiche Reaktionssequenz hergestellt, wie im Beispiel 90 beschrieben. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;SF&sub2;·1,4 TFA: C 45; 76; H 3,33; N 13,34; S 4,74. Gefunden: C 45,80; H 3,36; N 10,41; S 5,18. Beispiel 94: 3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde auf analoge Art hergestellt, wie im Beispiel 77, Schritt A, beschrieben, wobei Propionylchlorid (5,0 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde auf ähnliche Art gereinigt, um ein viskoses Öl (2,4 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Die obige Verbindung wurde aus der im Schritt A hergestellten Verbindung (2,4 g) unter Verwendung von ähnlichen Reaktionsbedingungen hergestellt, wie im Beispiel 6 beschrieben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Die obige Verbindung wurde aus der im Schritt B hergestellten Verbindung unter Verwendung der in den Beispielen E und F beschriebenen Reaktionen hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt D: Die Titelverbindung wurde aus der im Schritt C hergestellten Verbindung hergestellt, wobei die in den Beispielen I und 74, Schritt 1, beschriebene Methodik verwendet wurde. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·1,7 TFA: C 43,99; H 4,09; N 9,59; S 5,49. Gefunden: C 44,03; H 4,11; N 9,85; S 5,73. Beispiel 95: 3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Beispiel 94, Schritt C, hergestellten Produkt unter Verwendung der in den Beispielen 14 bis 16 beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·1,4 TFA: C 44,15; H 4,15; N 11,81; S 5,41. Gefunden: C 44,14; H 4,08; N 11; 65; S 5,65. Beispiel 96: 3-[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz Schritt A:
  • Eine Lösung des im Beispiel 74, Schritt B, hergestellten Produktes (1,0 g), 3-Nitrobenzylbromid (735 rng), Kaliumcarbonat (967 mg) und DMF (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und der wässrige Teil mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um ein viskoses Öl (1,3 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Eine Lösung des im Schritt A hergestellten Produktes (1,3 g) in Ethanol (40 ml) wurde unter einer Atmosphäre von 5 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur 3 Stunden unter Verwendung von 3% Platin auf Kohle, das mit Schwefel vergiftet war, hydriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% Ethylacetat-80% Hexan gereinigt, um ein goldfarbenes Öl (1,1 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schrift C: Die Titelverbindung wurde aus dem im Schritt B hergestellten Produkt unter Verwendung der in den Beispielen I und 74, Schritt I, beschriebenen Methode hergestellt. Das Produkt wurde wie zuvor beschrieben gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;·1,15 TFA·0,5 H&sub2;O: C 57,38; H 4,79; N 7,93. Gefunden: C 57,28; H 4,63; N 8,19. Beispiel 97: 3,5-Difluor-[3-[3-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure-Bis(trifluoracetat)salz
  • Die obige Verbindung wurde unter Verwendung des 3,5-Difluor-Voraufers ähnlich wie im Beispiel 77, Schritt E, beschrieben und Kupplung mit N,N'-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-2-(1H)-tetrahydropyrimidinthion (unter Verwendung der gleichen Bedingungen wie im Beispiel I beschrieben); gefolgt von Entfernung der Schutzgruppe, wie im Beispiel 74, Schritt I, beschrieben, hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;F&sub4;S·2 TFA: C 46,91; H 3,53; N 7,54; S 4,32. Gefunden: C 47,11; H 3,67; N 7,78; S 4,50. Beispiel 98: β-[3-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde unter Verwendung des 3,5-Difluor-Vorläufers im Wesentlichen hergestellt, wie im Beispiel 77, Schritt E, beschrieben, und Kupplung mit N,N'-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-2-imidazolidinthion (unter Verwendung der gleichen Bedingungen, wie im Beispiel I beschrieben), gefolgt von Entfernung der Schutzgruppe, wie im Beispiel 74, Schritt I, beschrieben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;F&sub2;S·1,8 TFA: C 46,97; H 3,40; N 7,94; S 4,54. Gefunden: C 46,84; H 3,50; N 8,08; S 4,90. Beispiel 99: 3-[[34(4,5-Dihydro-1H-imidazoi-2-yl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Beispiel 96, Schritt B, hergestellten Produkt unter Verwendung der im Beispiel 98 beschriebenen Methodik hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·1,5 TFA: C 57,34; H 4,55; N 7,16. Gefunden: C 57,65; H 4,48; N 7,30. Beispiel 100: 3-[(Aminoiminomethyl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von 2-Bromphenol (10,0 g), Dimethyl-t-butylsilyfchlorid (9,8 g), Imidazol (6,8 g) und DMF (100 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und der wässrige Teil wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 5% Ethylacetat-95% Hexan gereinigt, um eine farblose Flüssigkeit (15,5 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt B:
  • Aus dem im Schritt A hergestellten Produkt (15,5 g) und Magnesiumspänen (1,3 g) in THF (150 ml) wurde ein Grignard-Reagenz hergestellt. Das Grignard-Reagenz wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Nitrobenzaldehyd in THF (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 1 N HCl gequencht. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und, Ethylacetat verteilt. Der wässrige Teil wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 20% EA-80% Hexan gereinigt, um einen gelben Feststoff (9,2 g) zu ergeben. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt C:
  • Eine Lösung des im Schritt B (3,9 g) hergestellten Produktes wurde bei Raumtemperatur mit einer 1 : 1-Lösung von TFA und Methylenchlorid (50 ml) 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Hochvakuum bei 60ºC 1 Stunde getrocknet, um einen gelben Feststoff (2,9 g) zu erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt D:
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Schritt C hergestellten Produkt (2,8 g) nach der im Schritt A beschriebenen Methode hergestellt, um nach Reinigung mittels einer Flash-Säule unter Eluieren mit 10% Ethylacetat-90% Hexan ein farbloses Öl (3,7 g) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt E:
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Schritt D hergestellten Produkt unter Verwendung der in den Beispielen E und 74, Schritt G, beschriebenen Methoden hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt F:
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Schritt E hergestellten Produkt unter Verwendung der im Beispiel 77, Schritt C, und Beispiel 6 beschriebenen Methoden hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 40% Ethylacetat-60% Hexan gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Schritt G:
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Schritt F hergestellten Produkt unter Verwendung der im Beispiel 74, Schritt G, beschriebenen Methode hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Flash-Säule unter Eluieren mit 1 : 1 Ethylacetat-Hexan gereinigt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Schritt H: Die Titelverbindung wurde aus dem im Schritt G hergestellten Produkt unter Verwendung der in den Beispielen I und 74, Schritt L, beschriebenen Methoden hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;S·1,75 TFA: C 48,00; H 3,79; N 8,96; 5 5,13. Gefunden: C 47,96; H 3,48; N 8,64; S 5,44. Beispiel 101: 3-[(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid-Trifluoracetatsalz
  • Die obige Verbindung wurde aus dem im Beispiel 100, Schritt G, hergestellten Produkt unter Verwendung der um Beispiel 98 beschriebenen Methodik hergestellt. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·1,75 TFA: C 49,89; H 3,62; N 8,46; S 4,84. Gefunden: C 50,10; H 3,46; N 8,48; S 5,18, Beispiel 102: Natrium-β-[3-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2-hydroxybenzolpropanoat-Trifluoracetatsalz
  • Eine Mischung von dem im Beispiel 100, Schritt H, hergestellter Produkt (113 mg), Acetonitril (2 ml), Ethanol (2 ml) und 1 N Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ethanol aufgenommen und durch Glaswolle filtriert und erneut konzentriert. Der Rückstand wurde bei 50ºC unter Hochvakuum 4 Stunden getrocknet, um einen weißen Feststoff (110 mg) zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den folgernden Assays geprüft. Die Ergebnisse der Prüfung in diesen Assays sind in der Tabelle 1 angeführt.
    • VITRONECTINADHÄSIONSASSAY
  • MATERIALIEN: Human-Vitronectinrezeptor (αvβ&sub3;) wurde aus menschlicher Plazenta wie früher beschrieben [Pytela et al., Methods in Enzymology, 144 : 475-489 (1987)] gereinigt. Human-Vitronectin wurde aus frischem gefrorenem Plasma wie früher beschrieben [Yatohgo et al., Gell Structure and Function, 13 : 281- 292 (1.988)] gereinigt. Biotinyliertes Human-Vitronectin wurde durch Kupplung von NHS-Biotin von Pierce Chemical Company (Rockford, IL) an gereinigtes Vitronectin wie früher beschrieben [Charo et al., J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)] hergestellt. Testpuffer, OPD-Substrattabletten und BSA (RIA-Güte) wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten. Anti-Biotin-Antikörper wurden von Galbiochem (La Jolla, CA) erhalten. Linbro-Mikrotiterplatten wurden von Flow Labs (Molean, VA) erhalten. ADP-Reagenz wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten.
    • METHODEN
  • Festphasen-Rezeotorassavs: Dieser Assay war im Wesentlichen wie früher berichtet [Niiya et al., Blood, 70 : 475-483 (1987)]. Der gereinigte Human-Vitronectinrezeptor (αvβ&sub3;) wurde von Stammlösungen verdünnt auf 1,0 ug/mL in Tris-gepufferter Salzlösung, enthaltend 1,0 mM Ca&spplus;&spplus; Mg&spplus;&spplus; und Mn&spplus;&spplus; pH 7,4 (TBSS&spplus;&spplus;&spplus;). Der verdünnte Rezeptor wurde sofort auf Linbro-Mikrotiterplatten zu 100ul/Vertiefung (100 ng Rezeptor/Vertiefung) transferiert. Die Platten wurden verschlossen und über Nacht bei 4ºC inkubiert, um die Bindung des Rezeptors an die Vertiefungen zu ermöglichen. Alle verbleibenden Schritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Testplatten wurden geleert, und 200 uL 1% BSA von RIA-Güte in TBS&spplus;&spplus;&spplus; (TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA) wurde hinzugefügt, um exponierte Kunststoffoberflächen zu blockieren. Nach zweistündiger Inkubation wurden die Testplatten mit TBS&spplus;&spplus;&spplus; gewaschen, wobei ein 96-Vertiefungen-Plattenwäscher verwendet wurde. Es erfolgte logarithmische serielle Verdünnung der Testverbindung und der Kontrollen ausgehend von einer Stammkonzentration von 2 mM und unter Verwendung von 2 nM biotinyliertem Vitronectin in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/IBSA als Verdünnungsmittel. Dieses Vorvermischen von markiertem Liganden mit Test-(oder Kontroll-)Liganden und anschließender Transfer von 50-uL-Aliquoten auf die Testplatte wurde mit einem CETUS Propette Roboter durchgeführt; die Endkonzentration des markierten Liganden war 1 nM und die höchste Konzentration der Testverbindung war 1,0 · 10&supmin;&sup4; M. Die Konkurrenz erfolgte für 2 Stunden, wonach alle Vertiefungen wie zuvor mit einem Plattenwäscher gewaschen wurden. Mit affinitätsgereinigter Meerrettich-Peroxidase markierte Ziegen-Anti-Biotin-Antikörper wurden 1 : 3000 in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA verdünnt, und 125 uL wurde in jede Vertiefung gegeben. Nach 30 Minuten wurden die Platten gewaschen und mit OPD/H&sub2;O&sub2;-Substrat in 100 mM/L Citratpuffer, pH 5,0, inkubiert. Die Platte wurde mit einem Mikrotiterplattenleser bei einer Wellenlänge von 450 nm gelesen, und wenn die maximal bindenden Kontrollvertiefungen eine Extinktion von etwa 1,0 erreichten, wurde das End-Apo für die Analyse aufgezeichnet. Die Daten wurden unter Verwendung eines Makros analysiert, der für die Verwendung mit der EXCELTM-Tabellenkalkulation geschrieben war. Dar Mittelwert, die Standardabweichung und die %CV wurden für Doppelkonzeritrationen bestimmt. Die mittleren A&sub4;&sub5;&sub0;-Werte wurden normalisiert zum Mittel von vier maximal bindenden Kontrollen (kein Konkurrent zugesetzt) (B-MAX). Die normalisierten Werte wurden einem Vier-Parameter-Kucvenanpassungsalgorithmus [Rodbard et al., Int. Atomic Energy Agency, Wien, pp. 469 (1977)] unterworfen, auf einer halblogarithmischen Skala aufgetragen, und die berechnete Konzentration entsprechend der Hemmung von 50% der maximalen Bindung von biotinyliertem Vitronectin (IC&sub5;&sub0;) und entsprechend R² wurde für jene Verbindungen aufgezeichnet, die mehr als 50% Hemmung bei der höchsten geprüften Konzentration zeigten; andernfalls wird IC&sub5;&sub0; als größer als die höchste geprüfte Konzentration angegeben. β-[[2-[[5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropansäure [USSN 08/375,338, Beispiel 1], das ein potenter αvβ&sub3;-Antagonist ist (IC&sub5;&sub0; im Bereich 3-10 nM), war auf jeder Platte als positive Kontrolle inkludiert.
    • ASSAY MIT GEREINIGTEM IIb/IIIa-REZEPTOR
  • MATERIALIEN: Human-Fibrinogenrezeptor (αIIbβ&sub3;) wurde aus nicht mehr frischen Blutplättchen gereinigt (Pytela, R., Pierschbacher, M. D., Argraves, S., Suzuki, S. und Rouslahti, E., "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors", Methods in Enzymology 144(1987): 475-489). Human-Vitronectin wurde aus frischem gefrorenem Plasma wie in Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H. und Hayashi; M., "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography", CeJi Structure and Function 13(1988): 281-292, beschrieben gereinigt. Biotinyliertes Human-Vitronectin wurde durch Kupplung von NHS-Biotin von Pierce Chemical Company (Rocktord, IL) an gereinigtes Vitronectin wie früher beschrieben (Charo" I.F., Nannizzi, L., Phillips, D. R., Hsu, M. A., Scarborough, R. M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIIa peptide", J. BioL Chem., 266(3) (1991): 1415-1421) hergestellt. Testpuffer, OPD-Substrattabletten und BSA (RIA-Güte) wurde von Sigma (St. Louis, MO) edialten. Anti-Siotin-Antikörper wurde von Calbiochern (La Jolla, CA) erhalten. Linbro-Mikrotiterplatten wurden von Flow Labs (Molean, VA) erhalten. ADP- Reagenz wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten.
    • METHODEN
  • FestDhasen-Rezeptorassays: Dieser Assay ist im Wesentlichen wie in Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V., Koziol, J. A., Plow, E. F. und Ruggeri, Z. M., "Increased surface expression of the membcane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation: Relatiorlships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood, 70 (1987): 475-483, berichtet. Der gereinigte Human-Fibrinogenrezeptor (αIIbβ&sub3;) wurde von Stammlösungen verdünnt auf 1,0 ug/mL in Tris-geputferter Salzlösung, enthaltend 1,0 mM Ca&spplus;&spplus; Mg&spplus;&spplus; und Mn&spplus;&spplus; pH 7,4 (TBS&spplus;&spplus;&spplus;). Der verdünnte Rezeptor wurde sofort auf Linbro-Mikrotiterplatten zu 100 uLiVertiefung (100 ng Rezeptor/Vertiefung) transferiert. Die Platten wurden verschlossen und über Nacht bei 4ºC inkubiert, um die Bindung des Rezeptors an die Vertiefungen zu ermöglichen. Alle verbleibenden Schritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt: Die Testplatten wurden geleert, und 200 uL 1% BSA von RIA-Güte in TBS&spplus;&spplus;&spplus; (TBS&spplus;&spplus;&spplus;BSA) wurde hinzugefügt, um exponierte Kunststoffoberflächen zu blockieren. Nach zweistündiger lnkubation wurden die Testplatten mit TBS&spplus;&spplus;&spplus; gewaschen, wobei ein 96-Vertiefungen-Plattenwäscher verwendet wurde. Es erfolgte logarithmische serielle Verdünnung der Testverbindung und der Kontrollen ausgehend von einer Stammkonzentration von 2 mM und unter Verwendung von 2 nM biotinyliertem Vitronectin in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA als Verdünnungsmittel. Dieses Vorvermischen von markiertem Liganden mit Test-(oder Kontroll-)Liganden und anschließender Transfer von 50-uL-Aliquoten auf die Testplatte wurde mit einem CETUS Propette Ffoboter durchgeführt; die Endkonzentration des markierten Liganden war 1 nM und die höchste Konzentration der Testverbindung war 1,0 · 10&supmin;&sup4; M. Die Konkurrenz erfolgte für 2 Stunden, wonach alle Vertiefungen wie zuvor mit einem Plattenwäscher gewaschen wurden. Mit affinitätsgereinigter Meerrettich-Peroxidase markierte Ziegen-Anti-Biotin-Antikörper wurden 1 : 3000 in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA verdünnt, und 125 uL wurde in jede Vertiefung gegeben. Nach 30 Minuten wurden die Platten gewaschen und mit ODD/H&sub2;O&sub2;-Substrat in 100 mM/L Citratpuffer, pH 5,0, inkubiert. Die Platte wurde mit einem Mikrotiterplattenleser bei einer Wellenlänge von 450 nm gelesen, und wenn die maximal bindenden Kontrollvertiefungen eine Extinktion von etwa 1,0 erreichten, wurde das End-A&sub4;&sub5;&sub0; für die Analyse aufgezeichnet. Die Daten wurden unter Verwendung eines Makros analysiert, der für die Verwendung mit der EXCEILTM-Tabellenkalkulation geschrieben war. Der Mittelwert, die Standardabweichung und die %CV wurden für Doppelkonzentrationen bestimmt. Die mittleren A&sub4;&sub5;&sub0;-Werte wurden normalisiert zum Mittel von vier maximal bindenden Kontrollen (kein Konkurrent zugesetzt) (B-MAX). Die normalisierten Werte wurden einem Vier-Parameter-Kurvenanpassungsalgorithmus [Robard et al., Inf. Atomic Energy Agency, Wien, pp. 469 (1977)] unterworfen, auf einer halblogarithmischen Skala aufgetragen, und die berechnete Konzentration entsprechend der Hemmung von 50% der maximalen Bindung von biotinyliertem Vitronectin (IC&sub5;&sub0;) und entsprechend R² wurde für jene Verbindungen aufgezeichnet, die mehr als 50% Hemmung bei der höchsten geprüften Konzentration zeigten; andernfalls wird IC&sub5;&sub0; als größer als die höchste geprüfte Konzentration angegeben. β-[[2-([5-((Aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropansäure [USSN 08/375,338, Beispiel 1], das ein potenter αvβ&sub3;-Antagonist ist (IC&sub5;&sub0; im Bereich 3-10 nM), war auf jeder Platte als positive Kontrolle inkludiert. TABELLE 1

Claims (30)

1. Verbindung mit der Formel
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin
ist, worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Aminocarbonyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen und kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; und monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo und Phenyl;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der mit einer Phenylgruppe kondensiert ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonyl und Alkoxy;
R&sup7; (wenn es nicht mit R² zusammengenommen ist) und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyll, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy; Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertem Aryl; Monocyclischen- und Bicyclischen-heterocyclus-alkyl; -SO&sub2;R¹&sup0;, worin R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, die alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio; Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen; und
worin R¹&sup0; wie oben definiert ist;
oder NR&sup7; und R&sup8; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy, und worin der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl;
oder A
ist, worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff;
Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, das auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Acyl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl; und Alkinyl; oder R&sup9; mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden hatarocyclischen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup7; wie oben definiert sind;
oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy substituiert ist;
oder A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen; und A, wobei A wie oben definiert ist;
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-CONR&sup5;&sup0;-(CH&sub2;)p-, -SO&sub2;NR&sup5;&sup0;-,
-CO&sub2;-(CH&sub2;)p-, -CH&sub2;CH&sub2;-, Alkenylen und Alkinylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo; -CH&sub2;O-; -S-CH&sub2;-;
worin p eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2; worin n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1, 2 und 3; R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CHR&sup7;&sup0;)q und -O-; worin g eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0 und 1; R&sup7;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aryl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen;
t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist;
R X-R³ ist, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und, im Falle der freien Säure, allen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon;
oder X-R³
ist und Y
ist,
wobei die Gruppe X-R³ in der ortho-Position an das Phenyl der Y-Gruppe gebunden ist, um ein Lacton zu bilden;
Y³ und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Aryl;
R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Aryl; und
R&sup5;¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-substituiertem Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -(CHR&sup7;&sup0;)q ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin q 1 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3 mit der Formel
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
β-[3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[4-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methylamino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[13-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropänsäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phemylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[(cyanoimino)(methylthio)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylpropanoat;
3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyt]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[2-[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]methyl]benzolpropanoat;
Ethyl-3-([[[3-[aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
34[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino)methyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[3-[[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenvlbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino)methyl]-β-methylbenzolpropanoat;
3-[[[[34(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropänsäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-(1-meahylethyl)benzolpropansäure;
N-Acetyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenylalanin;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]benzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Cyanoimino)(methylamino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βR-methylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βS-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-chlorphenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
(±) 13-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
(±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
(±) 3,5-Difluor-β-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]benzolpropansäure;
(±) β-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2-methoxybenzolpropan- Säure;
(±) 3[[[[3-[[Amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3[[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(4,5-dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)amiho]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-2-hydroxyethoxy]benzolpropansäure;
3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethinyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[2E-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[2Z-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-4-fluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,4,5-trifluorbenzolpropansäure;
3-[[(3-((Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]perfluorbenzolpropansäure;
β-[3-I[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzolpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure;
3-[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenylthio]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfinyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[[Amino((aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl)-3,5-dichlorbenzolpro- pansäure;
β-[3-[[[3-[[Amino((aminocarbonyl)imino)methyl]amino]phenyl)sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzoipropansäure;
3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolproparsäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
3-[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure und
Natrium-β-[3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2-hydroxybenzolpropanoat.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y (CHR&sup7;&sup0;)q und q 0 ist oder Y -O- ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ethyl-3-[[[3-[amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat;
3-[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure;
3-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]ethyl]benzolessigsäure;
Methyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]mathyl]benzolacetat;
Ethyl-3-[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolessigsäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure;
2-[3-[3-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl]amino]phenyl]-1-oxo-2-propenyl]phenoxy]essigsäure;
2-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]phenoxy]essigsäure und
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]phenoxy]essigsäure.
8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
3-[(Aminoiminomethyl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid und
3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, worin
ist, worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Aminocarbonyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen und kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; und monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo und Phenyl;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der mit einer Phenylgruppe kondensiert ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy und Alkoxycarbonyl;
R&sup7; (wenn es nicht mit R² zusammengenommen ist) und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl; das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, dis ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl; monocyclischen Heterocyclen, kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl; Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertem Aryl; Monocyclischen- und Bicyclischen-heterocyclus-alkyl; -SO&sub2;R¹&sup0;, worin R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, die alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen; und
worin R¹&sup0; wie oben definiert ist;
oder NR&sup7; und R&sup8; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy, und worin der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl;
oder A
ist, worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff;
Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, das auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy; Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl. Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl; und Alkinyl; oder R&sup9; mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup7; wie oben definiert sind;
oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen; ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy substituiert ist;
oder A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen; und A, wobei A wie oben definiert ist;
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-CONR&sup5;&sup0;-(CH&sub2;)p-, -SO&sub2;NR&sup5;&sup0;-,
-CO&sub2;-(CH&sub2;)p-, -CH&sub2;CH&sub2;-, Alkenylen und Alkinylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo; -CH&sub2;O-; -S-CH&sub2;-;
worin p eine ganze Zahl Ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2; worin n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0,1, 2 und 3; R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CHR&sup7;&sup0;)q und -O-; worin q eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0 und 1; R&sup7;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aryl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Hetorocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen;
t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist;
R X-R³ ist, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und, im Falle der freien Säure, allen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon;
oder X-R³
ist und Y
ist,
wobei die Gruppe X-R³ in der ortho-Position an das Phenyl der Y-Gruppe gebunden ist, um ein Lacton zu bilden;
Y³ und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Aryl;
R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Aryl;
R&sup5;¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-substituiertem Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl;
und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin Y (CHR&sup7;&sup0;)q oder -O- ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin Y (CHR&sup7;&sup0;)q, q 0 oder 1 ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit der Formel
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
β-[3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzollpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-((Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[4-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methylamino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyliamino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[(cyanoimino)(methylthio)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzoipropanoat;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylpropanoat;
3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-(2-[3-((aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
Ethyl-3-[[[[3-[aminoiminomethyl]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolprapanoat;
3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino)methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzo[propansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolpropansäure;
Ethyl-3[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzoIpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethyl)benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethy()amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-(1-methylethyl)benzolpropansäure;
N-Acetyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenylalanin;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]-methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[[(Cyanoimino)(methylamino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βR-methylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βS-mEahylbenzolpropansäure;
(±) 3[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-chlorphenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
(±) 3[[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
(±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
(±) β-[3-([[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino)methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
(±) 3,5-Difluor-β-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]benzolpropansäure;
(±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2-methoxybenzolpropansäure;
(±) 3[[[[3-[[Amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpröpansäure;
(±) 3[[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]carbonylamino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(4,5-dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(1H-genzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzoipropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-2-hydroxyethoxy]berizolpropansäure;
3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethinyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[2E-j3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[2Z-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-4-fluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,4,5-trifluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]perfluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzolpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure;
3-[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenylthio]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfinyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)amino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpro- pansäure;
β-[3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)amino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[3[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzolpropansäure;
β-[3-([[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
3-[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure;
Natrium-β-(3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2-hydroxybenzolpropanoat;
Ethyl-3-[[[3-[amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat;
3-[[[3-(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure;
3-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino)ethyl]benzplessigsäure;
Methyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino)phenyl]carbonylamino]methyl]benzolacetat;
Ethyl-3-[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolessigsäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure;
2-[3-[3-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-1-oxo-2-propenyl]phenoxy]essigsäure;
2-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]phenoxy]essigsäure und
[3-[[[[3(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]phenoxy]essigsäure.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
3-[(Aminoiminomethyl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid und
3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid.
15. Verwendung einer Verbindung mit der Formel
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, worin
ist, worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Aminocarbonyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl" Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino; Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen und kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; und monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo und Phenyl;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der mit einer Phenylgruppe kondensiert ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy und Alkoxycarbonyl;
R&sup7; (wenn es nicht mit R² zusammengenommen ist) und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituentan substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten; Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertem Aryl; Monocyclischen- und Bicyclischen-heterocyclus-alkyl; -SO&sub2;R¹&sup0;, worin R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, die alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl; Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen; und
worin R¹&sup0; wie oben definiert ist;
oder NR&sup7; und R&sup8; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxylderivater, Aryl oder Hydroxy, und worin der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl;
oder A
ist, worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff;
Alkyl; Gycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, das auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl; und Alkinyl; oder R&sup9; mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup7; wie oben definiert sind;
oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy substituiert ist;
oder A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen; und A, wobei A wie oben definiert ist;
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-CONR&sup5;&sup0;-(CH&sub2;)p-, -SO&sub2;NR&sup5;&sup0;-,
CO&sub2;-(CH&sub2;)p-,-CH&sub2;CH&sub2;-, Alkenylen und Alkinylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo; -CH&sub2;O-; -S-CH&sub2;-;
worin p eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2; worin n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, 1, 2 und 3; R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CHR&sup7;&sup0;)q und -O-; worin q eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0 und 1; R&sup7;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aryl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; 'kondensierten monocyclischen Heterocyclen;
t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist;
R X-R³ ist, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und, im alle der freien Säure, allen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon;
oder X-R³
ist und Y
ist,
wobei die Gruppe X-R³ in der ortho-Position an das Phenyl der Y-Gruppe gebunden ist, um ein Lacton zu bilden;
Y³ und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Aryl;
R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Aryl; und
R&sup5;¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-substituiertem Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch das αvβ&sub3;-Integrin vermittelten Zuständen bei einem Säuger, der solcher Behandlung bedarf.
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
β-[3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-pheriylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[4-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methylamino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[(cyanoimino)(methylthio)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropanoat;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[3-[[amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylpropanoat;
3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[2-[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
Ethyl-3-[[[[3-[aminoiminomethylphenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-(Aminocarbonyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[(3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino)methyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[[[(Phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-,β-phenylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropanoat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
1,1-Dimethylethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropanoat;
3-([[[~~-[{Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
Ethyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropanoat;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-(1-methylethyl)benzolpropansäure;
N-Acetyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenylalanin;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]benzolpropansäure;
3-[[[([3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]amino]methyl]benzolpropansäure;
3-[[[[3-[[(Cyanoimino)(methylamino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino)methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βR-methylbenzolpropansäure;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-βS-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-chlorphenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino)methyl]-β-ethylbenzolpropansäure;
(±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
(±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
(±) 3,5-Difluor-β-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]benzolpropansäure;
(±) β-[3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-2-methoxybenzolpropansäure;
(±) 3[[[3-[(Amino(cyanoimino)methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3[[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)amino]methyl]amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(4,5-dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(1H-Benzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
(±) 3-[[[[3-[(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]-β-methylbenzolpropansäure;
3-[2-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-2-hydroxyethoxy]benzolpropansäure;
3-[2-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethinyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[2E-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[2Z-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]ethenyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-4-fluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,4,5-trifluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[(3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-perfluorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzolpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzofpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[[[(phenylmethyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]benzofpropansäure;
3-[[3-[[(Aminoiminomethyl)amino]phenylthio]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfinyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]methyl]-β-phenylbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[[3-[[Amino[(aminocarbonyl)imino]methyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-β-ethylbenzolpropansäure;
3-[[3-{(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure;
3,5-Difluor-β-[3-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]sulfcnyl]amino]phenyl]benzolpropansäure;
β-[3-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-3,5-difluorbenzolpropansäure;
3-[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino)phenyl]methoxy]-β-phenylbenzolpropansäure;
Natriunn-β-[3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-2-hydroxybenzolpropanoat;
Ethyl-3-[[[3-[amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat;
3-[[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure;
3-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]ethyl]benzolessigsäure;
Methyl-3-[[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl)amino]methyl)benzolacetat;
Ethyl-3-[[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]benzolacetat;
3-[[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]methyl]benzolessigsäure;
3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]benzolessigsäure;
2-[3-[3-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]-1-oxo-2-propenyl]phenoxy]essigsäure;
2-[3-[3-[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]-1-oxopropenyl]phenoxy]essigsäure;
[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]amino]carbonyl]aminojpherioxy]essigsäure;
3-[(Aminoiminomethyl)amino)-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsulfonamid und
3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-N-[3-(3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-4-yl)phenyl]benzolsultonamid.
17. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der behandelte Zustand Tumormetastase ist.
18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der behandelte Zustand Tumormetastase ist.
19. Verwendung nach Anspruch 15, worin der behandelte Zustand das Wachstum eines soliden Tumors ist.
20. Verwendung nach Anspruch 16, worin der behandelte Zustand das Wachstum eines soliden Tumors ist.
21. Verwendung nach Anspruch 15, worin der behandelte Zustand Angiogenese ist.
22. Verwendung nach Anspruch 16, worin der behandelte Zustand Angiogenese ist.
23. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der behandelte Zustand Osteoporose ist.
24. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der behandelte Zustand Osteoporose ist.
25. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der behandelte Zustand humorale Hyperkalzämie bei Malignität ist.
26. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der behandelte Zustand humorale Hyperkalzämie bei Malignität ist.
27. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der behandelte Zustand die Migration glatter Muskelzellen ist.
28. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der behandelte Zustand die Migration glatter Muskelzellen ist.
29. Verwendung nach Anspruch 15, wobei Restenose gehemmt wird.
30. Verwendung nach Anspruch 16, wobei Restenose gehemmt wird.
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