[go: up one dir, main page]

CN114394946A - 一种氟雷拉纳的合成方法 - Google Patents

一种氟雷拉纳的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114394946A
CN114394946A CN202210155170.1A CN202210155170A CN114394946A CN 114394946 A CN114394946 A CN 114394946A CN 202210155170 A CN202210155170 A CN 202210155170A CN 114394946 A CN114394946 A CN 114394946A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
solvent
water
mol
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210155170.1A
Other languages
English (en)
Inventor
陈强
陈琰
赵新祥
王玲
方军
李建国
韩丙星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Original Assignee
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amicogen China Biopharm Co Ltd filed Critical Amicogen China Biopharm Co Ltd
Priority to CN202210155170.1A priority Critical patent/CN114394946A/zh
Publication of CN114394946A publication Critical patent/CN114394946A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明的氟雷拉纳的合成方法，属于化学合成技术领域，使用廉价4‑溴‑2‑甲基苯甲酸为起始物料，通过缩合反应、取代反应、肟化反应、氯化反应和环化反应得到氟雷拉纳产品，条件温和，反应易于控制，操作简单，产品纯度高，成本低，易于工业化。本发明的氟雷拉纳的合成方法，采用DMF为催化酰氯反应的试剂，设计巧妙，促进了缩合反应的高收率进行。

Description

一种氟雷拉纳的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体说是一种氟雷拉纳的合成方法。
背景技术
新型兽药氟雷拉纳(Fluralaner)作为异噁唑啉类化合物，是一类高效针对猫﹑狗等动物体内外寄生虫的杀虫剂。它通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉类杀虫剂对哺乳动物副作用小，除了对动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性，有望成为新型农药，市场前景巨大。
目前氟雷拉纳的合成主要有两种方法，如专利WO2005085216/WO2009080250报道了用NCS氧化2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯制备氯肟化合物，再与1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯进行1,3偶极环加成反应，得到关环产物，后经水解反应，缩合反应得到氟雷拉纳。化学反应式如下：
Figure 336605DEST_PATH_IMAGE002
该方法的缺点是原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的价格昂贵，因此生产氟雷拉纳的成本高，限制了其工业化大生产；
专利CN111675667报道了用2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸为原料，与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到酰胺中间体；NCS氧化酰胺中间体制备氯肟化合物，再与1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯进行1,3偶极环加成反应，得到氟雷拉纳。化学反应式如下：
Figure 784904DEST_PATH_IMAGE004
该方法的缺点是原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸的价格高，并且与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应时，容易发生自身缩合反应，导致收率低。
因此，现在亟需研发一种原料低廉，并且反应收率高的合成氟雷拉纳工艺，以降低氟雷拉纳的生产成本。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种氟雷拉纳的合成方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure 954854DEST_PATH_IMAGE006
包括以下步骤：
①以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，第一非质子性溶剂中，少量DMF催化下，和酰氯化试剂反应制备酰氯，在碱性条件下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体1；
②在第一极性溶剂中，中间体1和金属氰化物发生取代反应，生成中间体2；
③在质子性溶剂和碱性条件下，中间体2和盐酸羟胺反应，生成中间体3；
④在第二极性溶剂和酸性条件下，中间体3和亚硝酸试剂反应，得到中间体4；
⑤在第二非质子性溶剂和有机碱条件下，中间体4和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯反生环化反应得到氟雷拉纳。
优选的，步骤①为：将1mol 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2~1.5L第一非质子性溶剂加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5~10g DMF，控制反应釜的温度在10~40℃下，向其中滴加1.2~2mol酰氯化试剂，反应1~3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2~1.5L第一非质子性溶剂溶解，向其中加入1~1.2mol 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加1.5~4mol有机碱，控温0~30℃反应1~3小时，反应后加1.5~2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
所述第一非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷；
所述酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯；
所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶。
优选的，步骤②为：
将中间体1溶于第一极性溶剂中，向其中加入金属氰化物，在70~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30~40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
所述第一溶剂为DMSO、DMF、DMA或1,4二氧六环；
所述金属氰化物为氰化亚铜、六氰合亚铁酸钾或氰化锌；
其中第一极性溶剂，金属氰化物和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：1~2.5mol：1mol；
第一极性溶剂和乙酸乙酯的体积比为1：1.5~2。
优选的，步骤③为：
将中间体2溶于质子性溶剂中，向其中加入盐酸羟胺和碱，在30~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢盐、碳酸盐；
其中质子性溶剂、盐酸羟胺、碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：2~3mol：1.5~4mol：1.2~1.5L：1mol。
优选的，步骤④为：
向中间体3中加入第二极性溶剂和浓盐酸，在0~20℃下滴加亚硝酸试剂，滴加完毕，在0~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
其中所述第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种；
所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠水溶液、亚硝酸钾水溶液、亚硝酸叔丁酯溶液；
所述浓盐酸的质量浓度为36%~38%；
所述亚硝酸试剂的质量浓度为25~30%；
其中第二极性溶剂、浓盐酸、亚硝酸试剂、步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸和水的摩尔体积比为1~1.2L：45~50ml：1.0~2.5mol：1.0mol：0.5~0.6L。
优选的，步骤⑤为：
将中间体4溶于第二非质子性溶剂中，向其中加入1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在10~45℃下缓慢滴加有机碱，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳；
所述第二非质子性溶剂为乙腈，THF，DMF和DMSO中的任一种或任两种的混合；
所述有机碱为Et3N、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶；
其中第二非质子性溶剂、1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯、有机碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为0.5~0.8L：1~1.2mol：1.5~2mol：0.8~1L：1mol。
优选的，还包括氟雷拉纳的重结晶处理，具体的包括以下步骤：将氟雷拉纳溶于有机溶剂中，搅拌溶解，向其中滴加水析晶，静置1~2小时养晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳晶体；
所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或THF。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的氟雷拉纳的合成方法，使用廉价4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，通过缩合反应、取代反应、肟化反应、氯化反应和环化反应得到氟雷拉纳产品，条件温和，反应易于控制，操作简单，产品纯度高，成本低，易于工业化。
本发明的氟雷拉纳的合成方法，采用DMF为催化酰氯反应的试剂，设计巧妙，促进了缩合反应的高收率进行。
附图说明
图1为氟雷拉纳晶体的HPLC图谱；
图2为氟雷拉纳晶体的核磁共振氢谱。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种氟雷拉纳的合成方法，以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure 881222DEST_PATH_IMAGE008
在步骤1中，DMF催化酰氯反应的机理为：
Figure 102119DEST_PATH_IMAGE010
本发明中的碳酸氢盐、碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
亚硝酸叔丁酯溶液为亚硝酸叔丁酯溶于第二极性溶剂得到；其中第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种，质量浓度为25~30%。
实施例1
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
包括以下步骤：
①500 mL烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸（20g，93mmol）和120 mL 甲苯，加入0.5g DMF， 缓慢加入草酰氯（17.7 g，140mmol），控温25~30℃， 反应2h，减压蒸干溶剂，再用200 mL 甲苯溶解，加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（19.7 g，102mmol），降温至0~10℃，滴加三乙胺（18.8g，186mmol），滴完反应1h。加200mL水淬灭，静置分层；有机相再用100 mL 0.5 M氢氧化钠水溶液洗涤一次，减压蒸干溶剂得到30.2g中间体1，摩尔收率92%；
②500mL烧瓶中加入中间体1（30g，85mmol）和120mL DMSO，加入六氰合亚铁酸钾（31g，85mmol），控温100~110℃下，反应3~5h。TLC检测反应完，降至室温，加入240mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤；母液用2%氨水洗涤3x240mL，减压蒸干溶剂得到22.4g中间体2，摩尔收率88%；
③500 mL 烧瓶中加入中间体2（20g，67mmol）和160 mL乙醇中， 加入盐酸羟胺（9.3g，134mmol）和三乙胺（20.3g，201mmol、），控温30~40℃下反应。TLC检测反应完，滴加160mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到18.7 g中间体3， 摩尔收率84%；
④250 mL烧瓶中，加入中间体3（15g，45.1mmol），90 mL 1,4-二氧六环和5 mL浓盐酸，控温0~10℃下，滴加20 g 30%亚硝酸钾水溶液，滴完， 控温10~20℃反应2~4h；TLC检测反应完，滴加60mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到12 g中间体4，摩尔收率76%；
⑤250 mL烧瓶中，加入中间体4（10g，28.4.mmol|），50 mL DMF，和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯（7.5g，31.2mmol），搅拌溶清，控温10~20℃下，缓慢滴加三乙胺（3.7g，36.9mmol）。滴完，控温20~30℃下，反应1~3h；TLC检测反应完，滴加100 mL水，搅拌结晶，过滤，抽干得到氟雷拉纳粗品；
在氟雷拉纳粗品加入150 mL异丙醇，升温至50~60℃，搅拌溶解，降温至20~30℃，析晶1h；降温至0~10℃，养晶2h，过滤，洗涤，真空干燥得到12g氟雷拉纳晶体，摩尔收率76%，纯度99.5%，如图1所示，色谱峰结果如表1所示。
表1 氟雷拉纳晶体色谱峰结果
Figure DEST_PATH_IMAGE014
氢谱如图2所示，1H NMR（400 MHz,CDCl3）：7.53~7.43（m,6H），4.97 (t, 1H), 7.18(t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.09 (d, 1H),3.98~3.90(m, 2H), 3.71 (d,1H), 2.46 (s, 3H)。
实施例2
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
包括以下步骤：
①在500 mL烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸（20g，93mmol）和120 mL二氯甲烷，加入0.5g DMF，缓慢加入氯化亚砜（16.6g，140mmol），控温20~30℃，反应2h，减压蒸干溶剂，再用200 mL二氯甲烷溶解，加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（19.7g，102mmol），降温至0~10℃，滴加三乙胺（23.4 g，232mmol），滴完反应2h；加200mL水淬灭，静置分层；有机相再用100 mL 0.5 M氢氧化钠水溶液洗涤一次，减压蒸干溶剂得到31.2 g中间体1，摩尔收率95%；
②500 mL烧瓶中 加入中间体1（30g，85mmol）和120mL 1,4-二氧六环， 加入氰化亚铜（11.5g，128mmol），控温90~100℃下，反应3~5h。TLC检测反应完，降至室温，加入240mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤；母液用2%氨水洗涤3x240mL，减压蒸干溶剂得到22 g中间体2，摩尔收率87%；
③500 mL 烧瓶中加入中间体2（20g，67mmol）和160 mL甲醇中， 加入盐酸羟胺（9.3g，134mmol）和碳酸氢铵（20.3g，201mmol、），控温60~70℃下反应。TLC检测反应完，滴加160mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到18.8g中间体3，摩尔收率85%；
④250 mL烧瓶中，加入中间体3（1 g，45.1mmol），90 mL 1,4-二氧六环和5 mL浓盐酸，控温0~10℃下，滴加20 g 30%亚硝酸钾水溶液，滴完，控温10~20℃反应2~4h；TLC检测反应完，滴加60mL水，搅拌结晶，过滤，抽干，真空干燥得到12 g中间体4，摩尔收率76%；
⑤250 mL烧瓶中，加入中间体4（10g，28.4mmol），50 mL DMF，和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯（7.2g，30mmol），搅拌溶清，控温10~20℃，缓慢滴加二异丙基乙基胺（5.5g，42.6mmol）。滴完，控温20~30℃下，反应1~3h；TLC检测反应完，滴加100 mL水，搅拌结晶，过滤，抽干得到氟雷拉纳粗品；
在氟雷拉纳粗品加入150 mL甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加75 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到13.4g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%，摩尔收率85%。
实施例3
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
包括以下步骤：
①将215g 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2L乙酸乙酯加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5g DMF，控制反应釜的温度在10℃下，向其中滴加142.8g二氯亚砜，反应1小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2L乙酸乙酯溶解，向其中加入193g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加152g三乙胺，控温0~5℃反应3小时，反应后加1.5L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于1.2L DMSO中，向其中加入89g氰化亚铜，在70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.8L乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于1.2L质子性溶剂中，向其中加入139g盐酸羟胺和152g三乙胺，在30~35℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.2L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
④向步骤③所得中间体3中加入1L DMF和45ml浓盐酸，在0~5℃下滴加276g亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，在0~5℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.5L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为36%；
所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于0.5L乙腈中，向其中加入241g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在10~15℃下缓慢滴加152g Et3N，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.8L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳190g；
在氟雷拉纳粗品加入3L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加750 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到166g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。
实施例4
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
包括以下步骤：
①将215g 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.5L甲苯加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入10g DMF，控制反应釜的温度在35~40℃下，向其中滴加254g草酰氯，反应3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.5L甲苯溶解，向其中加入231g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加516g N,N-二异丙基乙胺，控温25~30℃反应3小时，反应后加2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于1.5L DMF中，向其中加入822.5g六氰合亚铁酸钾，在125~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入3L乙酸乙酯，搅拌40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于1.5L乙醇中，向其中加入208g盐酸羟胺和516g N,N-二异丙基乙胺，在65~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.5L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
④向步骤③所得中间体3中加入1.2L THF和50ml浓盐酸，在15~20℃下滴加708g亚硝酸钾水溶液，滴加完毕，在35~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.6L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为38%；
所述亚硝酸钾水溶液的质量浓度为30%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于0.8L THF中，向其中加入289g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在40~45℃下缓慢滴加258g N,N-二异丙基乙胺，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入1L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳195g；
在氟雷拉纳粗品加入3L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加800 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到168g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。
实施例5
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
包括以下步骤：
①将430g 4-溴-2-甲基苯甲酸和2.6L二氯甲烷加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入12g DMF，控制反应釜的温度在20℃下，向其中滴加357g二氯亚砜，反应2小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用2.6L二氯甲烷溶解，向其中加入424g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加316g吡啶，控温20℃反应2小时，反应后加3.2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于2.6L DMA中，向其中加入351g氰化锌，在100℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入5.0L乙酸乙酯，搅拌35分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于2.6L异丙醇中，向其中加入348g盐酸羟胺和636g碳酸钠，在40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入2.6L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
④向步骤③所得中间体3中加入2.2L 1,4二氧六环和92ml浓盐酸，在10℃下滴加1030g亚硝酸叔丁酯溶液，滴加完毕，在20℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入1.1L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为37%；
亚硝酸叔丁酯溶液为亚硝酸叔丁酯溶于1,4二氧六环得到，质量浓度为30%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于1.2L DMF中，向其中加入530g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在20℃下缓慢滴加252.8g吡啶，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入1.8L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳390g；
在氟雷拉纳粗品加入7L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加1.6L水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到340g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。
实施例6
一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
包括以下步骤：
①将215g 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.4L乙酸乙酯加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入8g DMF，控制反应釜的温度在20~25℃下，向其中滴加228.6g草酰氯，反应2.5小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.4L甲苯溶解，向其中加入210g 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加279g 2-甲基吡啶，控温10℃反应3小时，反应后加1.8L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
②将步骤①所得中间体1溶于1.4L 1,4二氧六环中，向其中加入179g氰化亚铜，在90℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入2.5L乙酸乙酯，搅拌35分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
③将步骤②所得中间体2溶于1.4L质子性溶剂中，向其中加入180.7盐酸羟胺和168g碳酸氢钠，在35℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入1.3L水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
所述质子性溶剂为乙醇和水按照体积比1：1混合得到；
④向步骤③所得中间体3中加入1.2LDMF和48ml浓盐酸，在15~20℃下滴加493g亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，在15~20℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.6L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
所述浓盐酸的质量浓度为37%；
所述亚硝酸锌水溶液的质量浓度为28%；
⑤将步骤④所得中间体4溶于0.7LDMSO中，向其中加入265g 1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在25~30℃下缓慢滴加167.4g 2-甲基吡啶，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入0.9L水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳200g；
在氟雷拉纳粗品加入3L甲醇，升温至40~45℃，搅拌溶解，缓慢滴加800 mL水析晶，滴完养晶1 h，过滤，洗涤，真空干燥得到175g氟雷拉纳晶体，纯度99.5%。

Claims (7)

1.一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
包括以下步骤：
①以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，第一非质子性溶剂中，少量DMF催化下，和酰氯化试剂反应制备酰氯，在碱性条件下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体1；
②在第一极性溶剂中，中间体1和金属氰化物发生取代反应，生成中间体2；
③在质子性溶剂和碱性条件下，中间体2和盐酸羟胺反应，生成中间体3；
④在第二极性溶剂和酸性条件下，中间体3和亚硝酸试剂反应，得到中间体4；
⑤在第二非质子性溶剂和有机碱条件下，中间体4和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯反生环化反应得到氟雷拉纳。
2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤①为：将1mol 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2~1.5L第一非质子性溶剂加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5~10g DMF，控制反应釜的温度在10~40℃下，向其中滴加1.2~2mol酰氯化试剂，反应1~3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2~1.5L第一非质子性溶剂溶解，向其中加入1~1.2mol 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加1.5~4mol有机碱，控温0~30℃反应1~3小时，反应后加1.5~2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；
所述第一非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷；
所述酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯；
所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤②为：
将中间体1溶于第一极性溶剂中，向其中加入金属氰化物，在70~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30~40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；
所述第一溶剂为DMSO、DMF、DMA或1,4二氧六环；
所述金属氰化物为氰化亚铜、六氰合亚铁酸钾或氰化锌；
其中第一极性溶剂，金属氰化物和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：1~2.5mol：1mol；
第一极性溶剂和乙酸乙酯的体积比为1：1.5~2。
4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤③为：
将中间体2溶于质子性溶剂中，向其中加入盐酸羟胺和碱，在30~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；
所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢盐、碳酸盐；
其中质子性溶剂、盐酸羟胺、碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：2~3mol：1.5~4mol：1.2~1.5L：1mol。
5.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤④为：
向中间体3中加入第二极性溶剂和浓盐酸，在0~20℃下滴加亚硝酸试剂，滴加完毕，在0~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；
其中所述第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种；
所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠水溶液、亚硝酸钾水溶液、亚硝酸叔丁酯溶液；
所述浓盐酸的质量浓度为36%~38%；
所述亚硝酸试剂的质量浓度为25~30%；
其中第二极性溶剂、浓盐酸、亚硝酸试剂、步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸和水的摩尔体积比为1~1.2L：45~50ml：1.0~2.5mol：1.0mol：0.5~0.6L。
6.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤⑤为：
将中间体4溶于第二非质子性溶剂中，向其中加入1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯，在10~45℃下缓慢滴加有机碱，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳；
所述第二非质子性溶剂为乙腈，THF，DMF和DMSO中的任一种或任两种的混合；
所述有机碱为Et3N、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶；
其中第二非质子性溶剂、1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯、有机碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为0.5~0.8L：1~1.2mol：1.5~2mol：0.8~1L：1mol。
7.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：还包括氟雷拉纳的重结晶处理，具体的包括以下步骤：将氟雷拉纳溶于有机溶剂中，搅拌溶解，向其中滴加水析晶，静置1~2小时养晶，过滤，滤饼干燥得到氟雷拉纳晶体；
所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或THF。
CN202210155170.1A 2022-02-21 2022-02-21 一种氟雷拉纳的合成方法 Pending CN114394946A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210155170.1A CN114394946A (zh) 2022-02-21 2022-02-21 一种氟雷拉纳的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210155170.1A CN114394946A (zh) 2022-02-21 2022-02-21 一种氟雷拉纳的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114394946A true CN114394946A (zh) 2022-04-26

Family

ID=81235100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210155170.1A Pending CN114394946A (zh) 2022-02-21 2022-02-21 一种氟雷拉纳的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114394946A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116606260A (zh) * 2023-04-25 2023-08-18 丽珠集团福州福兴医药有限公司 氟雷拉纳的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773646A (en) * 1996-03-29 1998-06-30 G. D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives
CN101511783A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 诺瓦提斯公司 用于治疗淋巴细胞相互作用介导的疾病的n-联芳(杂)芳基磺酰胺衍生物
CN111675667A (zh) * 2020-07-22 2020-09-18 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法
CN112552252A (zh) * 2020-09-30 2021-03-26 浙江美诺华药物化学有限公司 一种氟雷拉纳中间体的制备方法
CN113735681A (zh) * 2021-10-11 2021-12-03 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773646A (en) * 1996-03-29 1998-06-30 G. D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives
CN101511783A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 诺瓦提斯公司 用于治疗淋巴细胞相互作用介导的疾病的n-联芳(杂)芳基磺酰胺衍生物
CN111675667A (zh) * 2020-07-22 2020-09-18 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法
CN112552252A (zh) * 2020-09-30 2021-03-26 浙江美诺华药物化学有限公司 一种氟雷拉纳中间体的制备方法
CN113735681A (zh) * 2021-10-11 2021-12-03 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116606260A (zh) * 2023-04-25 2023-08-18 丽珠集团福州福兴医药有限公司 氟雷拉纳的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101408709B1 (ko) 4-(벤즈이미다졸릴메틸아미노)-벤즈아미드 및 이의 염의개선된 제조 방법
NZ552809A (en) Method for producing 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides
NZ569636A (en) Improved process for the preparation of the salts of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides
CN103012525A (zh) 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法
CN114394946A (zh) 一种氟雷拉纳的合成方法
CN114621068A (zh) 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的制备方法及合成沙格列汀的方法
JP2021536497A (ja) アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス
CN105646633A (zh) 一种制备奥贝胆酸1型的方法
CN115417793A (zh) 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法
EP2176235B1 (en) A method of manufacturing 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1h-benzimidazol-1yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (telmisartan)
CN102827015B (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法
CN103980120A (zh) 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
RU2344124C1 (ru) Способ получения 2-n-фениламино-2-цианоадамантана или его производных
CN109467532B (zh) 4-三氟甲基烟酸的制备方法
CN117567373A (zh) 一种砜吡草唑中间体的合成方法
CN111170947A (zh) 一种替米沙坦杂质j的制备方法
CN109111369B (zh) N,n-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法及其应用
CN116283697A (zh) 一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法
CN102093292A (zh) 一种合成DL-α-氨基己内酰胺的方法
CN115093372A (zh) 一种咪唑衍生物的合成方法
CN108299173B (zh) 一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法
CN113354530A (zh) 一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法
CN107973830B (zh) 一种新奥霉素的全合成方法
CN106748725B (zh) 一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法
CN111018692B (zh) 以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20220426