DE69710909T2

DE69710909T2 - Substituierte tetrahydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE69710909T2
Application number: DE69710909T
Authority: DE
Inventors: Delphine Compere; Bhupesh Das; Jean Lepagnol; Christian Marazano
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2017-12-03
Also published as: NO313589B1; HK1023346A1; DK0937043T3; CN1126739C; WO1998024765A1; AU7624398A; US6232319B1; ATE214051T1; ES2172023T3; JP3872821B2; CN1239951A; NZ336111A; NO992731L; CA2274133A1; EP0937043B1; FR2756826B1; HUP0001773A3; EP0937043A1; HUP0001773A2; DE69710909D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Tetrahydropyridin- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Eine Vielzahl von Arbeiten in der Literatur beschreibt die Synthese von Verbindungen, die von Lobelin abgeleitet sind, als Alkaloide, die dazu geeignet sind, mit Nikotin-Rezeptoren in Wechselwirkung zu treten. Man kann insbesondere Hootelé nennen für die Synthese von Sedinon und Sedacrin (C. Hootele, F. Driessens, Can. J. Chem., 69(2), (1991), S. 211-217) und Natsume bezüglich der Synthese von Sedinin (M. Natsume, M. Ogawa, Hétérocycles, 23(4), (1985), S. 831-834).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und pharmakologisch besonders interessant aufgrund ihrer spezifischen Wechselwirkung mit Nikotin-Rezeptoren und finden Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die mit dem Altern des Gehirns verknüpft sind.
Das Altern der Bevölkerung durch Steigerung der Lebenserwartung hat parallel zu einer starken Zunahme des Auftretens von neurodegenerativen Erkrankungen geführt, die mit dem Alter verknüpft sind, und insbesondere der Alzheimerschen Krankheit. Die wesentlichen klinischen Manifestationen des Alterns des Gehirns und insbesondere von neurodegenerativen Erkrankungen sind Beeinträchtigungen der Gedächtnisfunktionen und der Erkenntnisfunktionen, die zur Demenz führen können. Es ist in breiter Weise gezeigt worden, daß von den verschiedenen Neurotransmittern Acetylcholin eine überwiegende Stellung bei den Gedächtnisfunktionen einnimmt und daß die cholinergischen neuronalen Wege bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen oder bei einem Aktivierungsmangel beim Altern des Gehirns in dramatischer Weise zerstört werden. Dies ist der Grund für eine Vielzahl von therapeutischen Ansätzen, die darauf abzielen, die Zerstörung des Neuromediators über die Acetylcholin-esterase zu verhindern, oder die darauf abzielen, den defizitären Neurotransmitter zu ersetzen. Im letzteren Fall wurden cholinergische Agonisten vom Typ Muscarin vorgeschlagen, die für die post-synaptischen Rezeptoren M1 spezifisch sind.
In jüngster Zeit konnte gezeigt werden, daß in der Tat die mit der Alzheimerschen Krankheit verknüpfte cholinergische Erkrankung zunächst die Neuronen befällt, die die Nikotin-Rezeptoren (N) tragen im Vergleich zu jenen, die die Muscarin-Rezeptoren aufweisen (Schroder et al., in: «Alzheimer disease: therapeutic strategies», hrgb. Birkhauser, Boston, (1994), 181-185). Weiterhin hat eine Vielzahl von Untersuchungen gezeigt, daß Nikotin Gedächtnis-erleichternde Wirkungen besitzt (Warburton, Prog. Neuropsychopharmacol., 16, (1992), 181- 191) und daß diese Wirkungen sich auch auf die mnestischen Funktionen (Levin und Torry, Psychopharmacol., 12% (1996), 88-97) als auch die Fähigkeiten der Aufmerksamkeit und der Wachsamkeit erstrecken (Turchi et al., Psychopharmacol., 118, (1995), 195-205). Weiterhin übt Nikotin nervenschützende Wirkungen gegenüber exzitotoxischen Mitteln, wie Glutamat, aus (Akalke et al., Brain Res., 644, (1994), 181-187). Die Gesamtheit dieser Tatsachen ist sehr wahrscheinlich mit epidemiologischen Untersuchungen, zu verknüpfen, die bei Rauchern ein geringeres Auftreten der Alzheimerschen oder der Parkinsonschen Krankheit gezeigt haben.
Obwohl die Nikotin-Rezeptoren noch nicht vollständig klassifiziert worden sind, ist heute anerkannt, daß diese Rezeptoren unterschiedlicher Art sein können und gleichzeitig sehr unterschiedliche elektrophysiologische Eigenschaften besitzen können (siehe: Williams et al., Drug News Perspect., 7, (1994), 205- 223). Dies ist der Grund dafür, daß Nikotin zugleich gute promnestische Wirkungen entfaltet, die beim Alzheimer-Patienten gezeigt worden sind (Wilson et al., 51, (1995), 509-514) als auch schädliche Gewöhnungswirkungen durch Aktivierung von Rezeptoren mit variabler Inaktivierungskinetik.
Unabhängig vom Nikotin selbst wurden andere Nikotin-Agonisten, darunter Lobelin, beschrieben, welche starke promnestische Wirkungen besitzen (Decker et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 45, 571-576) im Gegensatz zu Nikotin, welches sich bevorzugt an bestimmte Unter-Typen von Rezeptoren mit schneller Desensibilisierung, die als α7 bezeichnet werden, bindet (Marks et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 30, (1986), 427-436). Dies ist der Grund dafür, daß Lobelin potentiell frei ist von Suchtpotential.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden daher synthetisiert als Nikotin-Liganden, welche promnestische Wirkungen besitzen zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die mit dem Alten des Gehirns verknüpft sind, und von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoffschen Krankheit und frontalen und sub-kortikalen Demenzien.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit genauer die Verbindungen der Formel (I):
in der
- X ein Wasserstoffatom bedeutet,
- Y eine Hydroxygruppe darstellt,
oder X und Y gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
- R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Polyhalogenalkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert ist, bedeutet,
- R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (II) darstellt:
in der:
X' ein Wasserstoffatom darstellt,
Y' eine Hydroxygruppe darstellt,
oder X' und Y' gleichzeitig eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellen,
oder X' und Y' gemeinsam eine Oxogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylendioxygruppe bilden und
R³ eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Polyhalogenalkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert ist, darstellt,
- R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
mit der Maßgabe, daß wenn R und R² gleichzeitig eine Methylgruppe, X ein Wasserstoffatom, Y eine Hydroxygruppe und R¹ eine Gruppe der Formel (II), in der X' ein Wasserstoffatom und Y' eine Hydroxygruppe darstellen, bedeuten,
R³ keine Phenylgruppe bedeutet,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Unter einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe versteht man Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte Polyhalogen-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert sind.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten, und insbesondere die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom, Y eine Hydroxygruppe und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (II):
worin X', Y' und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (III) verwendet:
in der R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet,
welche man mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Natriumhydroxid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche unter der Einwirkung des Reformatsky-Reagens BrZnCH&sub2;COOEt zu der Verbindung der Formel (V) führt:
in der R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche nacheinander der Einwirkung von Dimethylhexylchlorsilan und dann der von Lithiumaluminiumhydrid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Thex eine (1,1,2)-Trimethylpropylgruppe bedeutet, welche Verbindung oxidiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der R&sup4; und Thex die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche mit der Magnesiumverbindung RMgBr, worin R die bezüglich der Forme (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, unterworfen wird
zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
in der R, R&sup4; und Thex die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche gegebenenfalls der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
in der R, R&sup4; und Thex die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Gesamtheit der Verbindungen (VIII) und (IX) die Verbindungen der Formel (X) bilden:
in der R, R&sup4;, X, Y und Thex die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindung der Formel (X) in saurem Medium hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, X, Y und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
- entweder, wenn X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- oder mit einem Diphenylalkylsulfoniumtetrafluorborat der Formel (XI):
in der R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
in der R, R&sup4;, R&sup5;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche der Einwirkung von Kaliumtert.-butanolat in tert.-Butanol unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, X, Y und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche dann, wenn X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten, mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
in der R und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche der Einwirkung von Trifluoressigsäureanhydrid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV):
in der R und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man mit dem Reformatsky-Reagens BrZnCH&sub2;COOR&sup6;, in der R&sup6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R&sup5; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche nacheinander mit dem Weinreb-Reagens
behandelt wird und dann der Einwirkung einer Lithiumverbindung R&sup7;-Li, worin R&sup7; eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Polyhalogenalkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert ist, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche:
- entweder der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder durch Einwirkung eines Alkohols in saurem Medium in Form des Acetals geschützt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" und Y" gleichzeitig eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylendioxygruppe bilden,
welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/h) die Gesamtheit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls in ihre verschiedenen optischen Isomeren aufgetrennt werden oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Synthese-Zwischenprodukte der Formeln (V), (XII) und (XIII), die in dem oben verdeutlichten Verfahren beschrieben sind.
Die bei dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Pyridiniumsalze sind dem Fachmann mit Hilfe aus der Literatur bekannter Verfahrensweisen zugänglich, beispielsweise jenem, das von: Y. Genisson, C. Marazano, M. Mehmandoust, D. Gnecco und B. C. Das, Synlett (1992), S. 431 beschrieben worden ist.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
Aufgrund ihrer Gedächtnis-erleichternden Wirkung und ihrer bevorzugten Affinität für die Nikotin-Rezeptoren α7 sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die mit dem Altern des Gehirns verbunden sind, und von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoffschen Krankheit und von frontalen und sub-kortikalen Demenzien.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die Produkte der Formel (I), ihre optischen Isomeren oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augen- oder Nasentropfen.
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen Begleitbehandlungen und erstreckt sich zwischen 1 und 500 mg pro Tag bei einer oder mehreren Verabreichungen.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. BEISPIEL 1: (1S,1'S, 2"S)-2-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-phenyl-ethanol

Stufe A: (3S,8aS)-3-Phenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-[5H]-oxazolo[3,2-a]pyridin

Man gibt langsam 42,5 mMol in Wasser gelöstes (1'S)-1-(2-Hydroxy-1- phenyl-ethyl)-pyridiniumchlorid bei Raumtemperatur zu 132 mMol Natriumborhydrid in Lösung in einem zweiphasigen System aus 5 N Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Ether (400 ml).
Nach einstündigem heftigem Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers dekantiert man die organische Phase ab und filtriert schnell über einer kurzen, mit Aluminiumoxid beschickten Säule (60 g). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das Oxazolidin.

Rot-oranges Öl

Stufe B: (1'S,2"S)-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-2-(ethoxycarbonyl-methyl)]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man gibt 118,61 mMol (3S,8aS)-3-Phenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-[5H]-oxazolo[3,2-a]pyridin in Lösung in wasserfreiem Ether (180 ml) tropfenweise unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung des Reformatsky-Reagens BrZnCH&sub2;COOEt (474 ml, 474 mMol). Nach beendigter Zugabe läßt man die Temperatur auf 25ºC ansteigen und setzt das Rühren bei dieser Temperatur über Nacht fort. Man gießt dann die Reaktionsmischung bei 0ºC auf eine mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung, filtriert über ein Büchner-Filter zur Entfernung der unlöslichen ausgefällten Anteile. Man extrahiert die organische Phase mit Ether und dann mit Ethylacetat und trocknet schließlich über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Mischung der Tetrahydropyridine in einem Verhältnis von 60/40 (gaschromatographisch nach der Acetylierung des rohen Reaktionsprodukts bestimmt). Man trennt die beiden Diastereoisomeren chromatographisch über Kieselgel, wobei man mit 400 ml eines Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 50/50 von jeweils 5% zu 5%) eluiert.

Orangefarbenes Öl

HR (IC) (Methan): C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;NO&sub3;
Berechnet: 290,1756
Gefunden: 290,1769

Stufe C: (1'S,2"S)-(1-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxyl- 1 -phenyl-ethyl}-2-{ethoxycarbonyl-methyl}]-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man verdünnt 30,65 mMol (1'S,2"S)-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-2- (ethoxycarbonyl-methyl)]-1,2,3,6-tetrahydropyridin in wasserfreiem Dichlormethan (70 ml) und bringt es dann unter einer Argonatmosphäre auf 0ºC. Man gibt Dimethylhexylchlorsilan (1,5 Äq., 9,0 ml, 45,98 mMol) zu und dann Triethylamin (2,5 Äq., 10,8 ml, 76,64 mMol) sowie eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin. Man läßt die Temperatur auf 25ºC ansteigen und hält diese Temperatur unter Rühren über Nacht. Man gießt dann die Reaktionsmischung bei 0ºC auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert die organische Phase mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und filtriert das rohe Reaktionsprodukt über einer kurzen, mit Aluminiumoxid (140 g) beschickten Säule, wobei man mit einem Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 30/70 in Sprügen von 10% zu 10%) eluiert. Das monoalkylierte silylierte Derivat wird in dieser Weise isoliert.

Gelbes Öl

[a]D: +24 (c = 1,7, CHCl&sub3;)

Stufe D: (1'S,2"S)-2-(1-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxy]-1- phenyl-ethyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-ethanol

Man verdünnt 27,45 mMol (1'S,2"S)-(1-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxy]-1-phenyl-ethyl}-2-{ethoxycarbonyl-methyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin in wasserfreiem THF (90 ml) und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers bei 0ºC. Man gibt langsam Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äq., 2,56 g, 41,17 mMol) zu, läßt die Temperatur auf 25ºC ansteigen und rührt über Nacht. Nach Beendigung der Reaktion gibt man Ethylacetat und einige Tropfen Wasse zur Zerstörung des überschüssigen Hydrids zu. Man filtriert die erhaltene Lösung über Celit, spült mit Ethylacetat und dann mit Methanol. Man trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt anschließend durch Filtration über einer kurzen, mit Aluminiumoxid (110 g) beschickten Säule, die man mit einem Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 20/80 in Sprüngen von 5% zu 5%) eluiert. Das reduzierte monoalkylierte Silylderivat wird in dieser Weise isoliert.

Hellgelbes Öl

HR (IC) (Methan): C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub0;NO&sub2;Si
Berechnet: 390,2828
Gefunden: 390,2803
[α]D: -11 (c = 0,65, CHCl&sub3;)

Stufe E: (1'S,2"5)-2-(1-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxy]-1- phenyl-ethyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-ethanal

Man kühlt Oxalylchlorid (4 Äq., 8,40 ml, 97,56 mMol) in Lösung in wasserfreiem Dichlormethan (180 ml) auf -78ºC ab. Dann gibt man unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre Dimethylsulfoxid (6 Äq., 10,40 ml, 146,34 mMol), welches mit wasserfreiem Dichlormethan (180 ml) verdünnt worden ist, zu. Nach 10 Minuten gibt man tropfenweise 24,39 mMol (1'S,2"S)-2-(1-{2-Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxy]-1-phenyl-ethyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-ethanol in Lösung in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) zu. Man setzt das Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 15 Minuten bei -78ºC fort, gibt dann Triethylamin (8 Äq., 27,5 ml, 195,12 mMol) zu und läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen. Nach der Zugabe von Wasser extrahiert man die organische Phase mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Aldehyd wird direkt wegen seiner Instabilität in der nächsten Reaktion eingesetzt.

Stufe F: (1'S,2"S)-2-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxy]-1-phenyl-ethyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol

Man beschickt einen Dreihalskolben unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers bei 0ºC und unter einer Argonatmosphäre mit Phenylmagnesiumbromid (1,5 Äq., 61 ml. 36,59 mMol) und gibt dann tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters das rohe Produkt der Swern-Reaktion (9,44 g, 24,39 mMol), welches man mit wasserfreiem Ether (80 ml) verdünnt hat, zu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur auf 25ºC ansteigen und rührt dann über Nacht bei dieser Temperatur. Dann gießt man die Reaktionsmischung bei 0ºC auf eine mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung, extrahiert die organische Phase mit Ether und dann mit Dichlormethan und trocknet schließlich über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Mischung der Alkohole in den Verhältnissen von 60/40 (bestimmt durch Integration der Protonen bei dem NMR-Spektrum). Man trennt die beiden Diastereoisomeren durch Chromatographie über Aluminiumoxid (360 g), wobei man mit 400 ml eines Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 5/95 in Schritten von 1% zu 1% und dann 5/95 bis 20/80 in Schritten von 5% zu 5%) eluiert. Man isoliert das als Hauptprodukt anfallende Diastereoisomere.

Braune Paste

HR (IC) (Methan): C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;NO&sub2;Si
Berechnet: 466,3141
Gefunden: 466,3152
(α)D: -18 (c = 0,22, CHCl&sub3;)

Stufe G: (1S,1'S,2"S)-2-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-phenyl-ethanol

Man verdünnt 9,81 mMol (1'S,2"S)-2-(1-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silanyloxy]-1-phenyl-ethyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure/Wasser/Tetrahydrofuran in den Verhältnissen 3/1/1. Man rührt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur mit Hilfe eines Magnetrührers. Anschließend extrahiert man das Reaktionsmedium in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Ether und dann mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Anschließend filtriert man das rohe Reaktionsprodukt über einer kurzen, mit Aluminiumoxid (95 g) beschickten Säule, die mit einem Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 100/0 in Schritten von 10% zu 10%) und dann mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten (0/100 bis 5/95 in Schritten von 1% zu 1%). Man isoliert in dieser Weise das Diol.

Gelbes Öl

HR (IC) (Methan): C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;NO&sub2;
Berechnet: 324,1964
Gefunden: 324,1965
[α]D: -49 (c = 1,1, CHCl&sub3;)

BEISPIEL 2: (1R,1'S,2"S)-2-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-phenyl-ethanol

Man wendet das gleiche Verfahren an wie das von Beispiel 1 unter Auswahl des in der Stufe F in geringerer Menge anfallenden Diastereoisomeren.

Gelbes Öl

HR (IC) (Methan): C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;NO&sub2;
Berechnet: 324,1963
Gefunden: 324,1941
[a]D: +52 (c = 2,4, CHCl&sub3;)
Man erhält die Verbindungen der Beispiele 3 bis 6 unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 1 ausgehend von dem geeigneten Mangesiumderivat in der Stufe F.

BEISPIEL 3: (1R,1'S,2"S)-1-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-propanol-2

BEISPIEL 4: (1R, 1'S,2"S)-1-(1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-4-methyl-pentanol-2

BEISPIEL 5: (1S,1'S,2"S)-2-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-(4-methyl-phenyl)-ethanol

BEISPIEL 6: (1S,1'S,2"S)-2-[1-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethanol

BEISPIEL 7: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenylethanol

Stufe A: (1S,2"S)-2-[1-Methyl-1-(2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinium-2-yl]-1-phenyl-ethanol-tetrafluorborat

Man löst 15,3 mMol der Verbindung des Beispiels 1 in destilliertem Acetonitril (160 ml). Dann gibt man unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers Diphenylmethylsulfonium-tetrafluorborat (1,1 Äq., 6,67 g, 21,09 mMol) zu und erhitzt das Ganze während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck chromatographiert man das rohe Reaktionsprodukt über Aluminiumoxid (195 g), wobei man mit 200 ml eines Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 50/50 in Schritten von 10% zu 10%) eluiert, um das Diphenylsulfid und das nicht umgesetzte Produkt zu entfernen, und dann mit Hilfe von 100 ml eines Methanol/Dichlormethan-Gradienten (0/100 bis 5/95 in Schritten von 0,5% zu 0,5% und dann 5/95 bis 50/50 in Schritten von 5% zu 5%). In dieser Weise isoliert man das methylierte Produkt.

Hellbeiger Schaum

Stufe B: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenylethanol

Man löst 3,56 mMol des in der Stufe A erhaltenen Salzes in destilliertem tert.-Butanol (40 ml). Man gibt zuvor sublimiertes (145ºC, p = 0,6 mmHg) Kaliumtert.-butanolat (1,5 Äq., 600 mg, 5,34 mMol) zu und erhitzt das Ganze während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die abgekühlte Reaktionsmischung auf eine mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Magnesiumsulfat. Man wiederholt die Maßnahmen in dieser Weise 3-mal. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt man das rohe Produkt chromatographisch über Aluminiumoxid (70 g), wobei man mit einem Ethylacetat/Heptan-Gradienten (0/100 bis 50/50 in Schritten von 10% zu 10%) und dann mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten (0/100 bis 6/94 in Schritten von 0,5% zu 0,5%) eluiert.

Orangegelbes Öl

HR (IE): C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO
Berechnet: 217,1467
Gefunden: 217,1464

BEISPIEL 8: (1R,2"S)-2-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenylethanol

Man verfährt wie in Beispiel 4 angegeben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 2.

Orangegelbes Öl

HR (IE): C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO
Berechnet: 217,1467
Gefunden: 217,1466

BEISPIEL 9: (2"S)-2-Benzoylmethyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 7 oder 8.

BEISPIEL 10: (1R,2"S)-1-[1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-propanol-2

Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 3.

BEISPIEL 11: (1S,2"S)-2-[1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-(4-memethyl-phenyl)-ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 5.

BEISPIEL 12: (2"S)-2-(4-Methylbenzoylmethyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 11.

BEISPIEL 13: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-6-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol

Stufe A: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-2-yl)-1-phenylethanol, N-Oxid

Man verdünnt 1 mMol der Verbindung des Beispiels 7 in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) und rührt mit Hilfe eines Magnetrührers bei 0ºC. Dann gibt man m-Chlorperbenzoesäure (1,5 Äq., 371 mg, 1,5 mMol) zu. Nach 15 Minuten filtriert man das Ganze schnell über einer mit Aluminiumoxid beschickten Säule (dem 60-fachen des theoretischen Gewichts) und eluiert mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten (0/100 bis 5/95 in Schritten von 1% zu 1%). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert man das N-Oxid, welches sofort weiter umgesetzt wird.

Stufe B: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-2,3-dihydropyridinium-2-yl)-1-phenyl-ethantrifluoracetat

Man nimmt 1 mMol des in der Stufe A erhaltenen N-Oxids in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) auf und bringt das Medium auf 0ºC. Dann gibt man langsam Trifluoressigsäureanhydrid (2,5 Äq., 0,35 ml, 2,5 mMol) zu und läßt die Reaktion während 20 bis 30 Minuten bei 0ºC ablaufen. Man verdampft das Lösungsmittel und den überschüssigen Reaktionsteilnehmer unter vermindertem Druck und erhält das Dihydropyridiniumsalz. Aufgrund ihrer Instabilität wird die Verbindung direkt alkyliert.

Stufe C: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-6-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol

Man verdünnt das in der Stufe B erhaltene Dihydropyridiniumsalz mit wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) und gibt es tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zu einer 1 molaren Lösung des Reformatsky-Reagens (5 Äq., 5 ml, 5 mMol). Nach beendigter Zugabe läßt man die Temperatur auf 25ºC ansteigen und hält über Nacht bei dieser Temperatur. Man gießt die Reaktionsmischung bei 0ºC auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert die organische Phase mit Dichlormethan und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck filtriert man das rohe Reaktionsprodukt über eine sehr kurze, mit Aluminiumoxid beschickte Säule, die man mit einer Ethylacetat/Heptan-Mischung (50/50) eluiert. Man erhält in dieser Weise eine nicht trennbare Mischung der Diastereoisomeren (182 mg, 0,60 mMol) in den Verhältnissen 60/40 (bestimmt durch Integration der Protonen des NMR-Spektrums).

Gelbes Öl

Massenspektrum (IC) (Isobutan): m/z
360 ([M + 57]&spplus;, 7), 304 ([M + H]&spplus;, 100), 216 ([M-CH&sub2;COOCH&sub2;CH&sub3;)&spplus;, 8)

BEISPIEL 14: (1R,2"S)-1-(1-Methyl-6-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-propanol-2

Man verfährt wie in Beispiel 13 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 10.

BEISPIEL 15: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-6-benzoylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol

Stufe A: (1S,2"S)-2-[6-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-N-methoxy-N-methyl-acetamid

Man verdünnt N-O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (3 Äq., 88 mg, 0,90 mMol) unter Argon und unter Rühren bei 0-5ºC mit wasserfreiem Toluol (1,8 ml). Dann gibt man tropfenweise Trimethylaluminium in Form einer handelsüblichen 2 M-Lösung in Toluol (1,15 Äq., 0,52 ml, 1,04 mMol) zu. Nach beendigter Zugabe entfernt man das Eiswasserbad und rührt das Ganze während 2 Stunden. Das in dieser Weise bereitete Weinreb-Reagens wird tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu der mit wasserfreiem Toluol (3 ml) verdünnten Verbindung des Beispiels 13 (91 mg, 0,30 mMol) gegeben. Man erhitzt das Ganze unter Argon während 2 Stunden und 45 Minuten auf 80ºC. Dann gießt man die rohe Reaktionsmischung langsam bei 0ºC auf eine Chlorwasserstoffsäurelösung (0,12 N). man rührt das Ganze während zwei Minuten und gießt es dann bei 0ºC sofort auf eine Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität des Reaktionsmediums. Dann extrahiert man die organische Phase mit Ether und fünfmal mit Dichlormethan, wonach man über Magnesiumsulfat trocknet. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck setzt man das erhaltene Hydroxyamid (90 mg, 0,28 mMol) sofort bei der nächsten Reaktion ein.
Massenspektrum (IC) (Isobutan): m/z
319 ([M + H]&spplus;, 100), 216 ([M-CH&sub2;CON(Me)OMe]&spplus;, 10)

Stufe B: (1S,2"S)-2-(1-Methyl-6-benzoylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2- yl)-1-phenyl-ethanol

Man gibt 0,28 mMol des in der Stufe A erhaltenen Hydroxyamids unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zu auf -78ºC abgekühltem wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml). Dann gibt man tropfenweise eine handelsübliche 1,6 M Lösung von Phenyllithium in einer Cyclohexan/Ether-Mischung (5 Äq., 0,88 ml, 1,41 mMol) zu. Nach beendigter Zugabe läßt man die Temperatur auf 25ºC ansteigen und rührt dann über Nacht bei dieser Temperatur. Man gießt die Reaktionsmischung bei 0ºC auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert die organische Phase ein erstes Mal mit Ether und dann mit Dichlormethan und trocknet schließlich über Magnesiumsulfat. Das rohe Dehydrolobelin wird direkt durch Behandeln mit Chlorwasserstoff-haltigem Methanol in sein Hydrochlorid umgewandelt. Man dampft ein, nimmt mit der minimalen Menge Methanol auf und wäscht dreimal mit Heptan. Das Salz wird dann sehr schnell über Siliciumdioxid filtriert, wobei man mit einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (0, 0,5, 1 und 2%) eluiert. Das Dehydrolobelin-Hydrochlorid wird in dieser Weise ohne weitere Reinigung isoliert. Die Behandlung des Hydrochlorids in basischem Medium führt zu einer nicht trennbaren Mischung der Diastereoisomeren in einem Verhältnis von 85/15 (bestimmt durch Integration der Protonen des NMR-Spektrums).
Massenspektrum (IE): m/z
335 (M+., 10), 230 ([M+.-.COPh], 21), 216 ([M+.-.CH&sub2;COPh], 100), 105 (PhCO&spplus;, 57), 94 (PhOH+., 99)

BEISPIEL 16: (2"S)-2,6-Di-(benzoylmethyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 15.

BEISPIEL 17: (1R,2"S)-1-(1-Methyl-6-benzoylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-propanol-2

Man verfährt wie in Beispiel 15 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 14.

BEISPIEL 18: (2"S)-2-Acetylmethyl-6-benzoylmethyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 17.

BEISPIEL 19: (1S,2"S,6"R)-2-(1-Methyl-6-(1,1-ethylendioxyphenethyl-2)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-1-pheny-ethanol

Man beschickt einen kleinen Kolben mit Benzol (5 ml), Ethylenglykol in großem Überschuß (1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (1,2 Äq., 27 mg, 0,143 mMol). Man erhitzt das Ganze während etwa 10 Minuten in einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Sieden am Rückfluß, um jegliche Wasserspuren zu entfernen. Dann gibt man die Verbindung des Beispiels 15 in Form der Base (40 mg, 0,119 mMol) verdünnt in einigen ml Benzol zu. Nach 4 Stunden am Rückfluß in der Dean- Stark-Vorrichtung gießt man das abgekühlte Reaktionsmedium langsam auf eine Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert die organische Phase ein erstes Mal mit Ether und dann mit Dichlormethan und trocknet schließlich über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck filtriert man das Acetal sehr schnell über Aluminiumoxid, wobei man mit Dichlormethan eluiert, und isoliert das Produkt.

Gelbes Öl

Massenspektrum (IE): m/2
379 (M+., 10), 258 ([M+.-.CH&sub2;CH(OH)Ph] 61), 216 ([M+.-CH&sub2;C(OCH&sub2;)&sub2;Ph), 100), 149 (PhC(OCH&sub2;)&sub2;&spplus;, 99)

BEISPIEL 20: (2"S,6"R)-2-Benzoylmethyl-1-methyl-6-(1,1-ethylendioxyphenethyl-2)-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von der Verbindung des Beispiels 19.

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

BEISPIEL A: Untersuchung der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, sich an Nikotin-Rezeptoren zu binden

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bezüglich ihrer Fähigkeit, sich an Nikotin zu binden, mit Hilfe der Methode von Marks et coll. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 30, (1986), 427-436) untersucht. Sie haben eine interessante Affinität für den Rezeptor a7 gezeigt bei Verwendung des Radioliganden 1'(¹²&sup5;I)-α-Bungarotoxin. Diese Wirkung wurde bestätigt mit der Methode, bei der Eizellen von Xenopus eingesetzt werden, in die für die Rezeptoren α7 spezifische mNRA injiziert worden ist.

BEISPIEL B: Test des passiven Vermeidens mit der Ratte

Die Untersuchung der Gedächtnis-erleichternden Wirkungen erfolgt an dem Test des passiven Vermeidens bei Ratten bei einer experimentelle Amnäsie durch cholinergische Blockierung.
Der Test erfolgt unter Anwendung einer Schachtel mit zwei Behältern, einem schwarzen unbeleuchteten und einem weißen sehr hell mit Hilfe einer 25 W-Lampe beleuchteten. Die beiden Behälter sind mit einer Schiebetür verbunden, wobei übe den Fußboden des schwarzen Behälters ein elektrischer Schock (0,5 mA während 3 Sekunden) abgegeben werden kann. Während der Lernphase wird das Tier in den weißen Behälter eingebracht und die Trenntür wird nach 60 Sekunden geöffnet. Nach dem Eintreten des Tieres in den dunklen Behälter wird die Tür geschlossen und das Tier erfährt einen elektrischen Schlag. Bei der Phase des Wiedererkennens 24 Stunden später wird das Tier erneut in den weißen Behälter eingebracht. Bei diesen Bedingungen wechselt das Tier nicht mehr in den Dunkelraum, da es sich an den unangenehmen elektrischen Schlag erinnert. Die maximale Meßzeit der Latenz des Eintretens wird auf 300 Sekunden festgelegt. Bei einer durch eine cholinergische Blockierung induzierten Amnäsie bewegt sich das Tier erneut in den Straf-Behälter.
Bei der Behandlung mit Lobelin oder den erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Tiere gegen die experimentelle Amnäsie geschützt und bewegen sich nicht mehr in den Straf-Behälter, was die Integrität der Kurzzeitgedächtnisfunktionen bestätigt.

BEISPIEL C: Pharmazeutische Zubereitung

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg der Verbindung des Beispiels 15:
(1S,2"S)-2-(1-Methyl-6-benzoylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol 10 g
Weizenstärke 15 g
Maisstärke 15 g
Lactose 65 g
Magnesiumstearat 2 g
Siliciumdioxid 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

in der

- X ein Wasserstoffatom bedeutet,

- Y eine Hydroxygruppe darstellt,

oder X und Y gemeinsam eine Oxogruppe bilden,

- R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Polyhalogenalkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert ist, bedeutet,

- R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (II) darstellt:

in der:

X' ein Wasserstoffatom darstellt,

Y' eine Hydroxygruppe darstellt,

oder X' und Y' gleichzeitig eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellen,

oder X' und Y' gemeinsam eine Oxogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylendioxygruppe bilden und

R³ eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Polyhalogenalkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert ist, darstellt,

- R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,

mit der Maßgabe, daß wenn R und R² gleichzeitig eine Methylgruppe, X ein Wasserstoffatom, Y eine Hydroxygruppe und R¹ eine Gruppe der Formel (II), in der X' ein Wasserstoffatom und Y' eine Hydroxygruppe darstellen, bedeuten,

R³ keine Phenylgruppe bedeutet,

deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, worin R¹ eine Gruppe der Formel (II):

darstellt.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1S,2"S)-2-(1-Methyl- 6-benzoyl-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenyl-ethanol.

5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1S,2"S,6"R)-2-(1-Methyl-6-(1,1-ethylendioxyphenethyl-2)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)-1-phenylethanol.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (III) verwendet:

in der R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet,

welche man mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Natriumhydroxid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

in der R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

welche unter der Einwirkung von BrZnCH&sub2;COOEt zu der Verbindung der Formel (V) führt:

in der R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

welche nacheinander der Einwirkung von Dimethylhexylchlorsilan und dann der von Lithiumaluminiumhydrid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):

in der R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Thex eine (1,1,2)-Trimethylpropylgruppe bedeutet, welche Verbindung oxidiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):

in der R&sup4; und Thex die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche mit der Magnesiumverbindung RMgBr, worin R die bezüglich der Forme (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):

in der R, R&sup4; und Thex die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche gegebenenfalls der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):

in der R, R&sup4; und Thex die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

wobei die Gesamtheit der Verbindungen (VIII) und (IX) die Verbindungen der Formel (X) bilden:

in der R, R&sup4;, X. Y und Thex die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

welche Verbindung der Formel (X) in saurem Medium hydrolysiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R, X, Y und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche:

- entweder, wenn X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

- oder mit einem Diphenylalkylsulfoniumtetrafluorborat der Formel (XI):

in der R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):

in der R, R&sup4;, R&sup5;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche der Einwirkung von Kaliumtert.-butanolat in tert.-Butanol unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R, X, Y und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche dann, wenn X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten, mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):

in der R und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche der Einwirkung von Trifluoressigsäureanhydrid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV):

in der R und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche man mit BrZnCH&sub2;COOR&sup6;, in der R&sup6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R, R&sup5; und R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche nacheinander mit dem Weinreb-Reagens

behandelt wird und dann der Einwirkung einer Lithiumverbindung R&sup7;-Li, worin R&sup7; eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Polyhalo- genalkylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert ist, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche:

- entweder der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) :

in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

- oder der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

- oder durch Einwirkung eines Alkohols in saurem Medium in Form des Acetals geschützt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" und Y" gleichzeitig eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylendioxygruppe bilden,

welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/h) die Gesamtheit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls in ihre verschiedenen optischen Isomeren aufgetrennt werden oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.

7. Verbindungen der Formeln (V), (XII) und (XIII) nach Anspruch 6 als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1.

8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 5 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die mit dem Altern des Gehirns und mit neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft sind, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoffschen Krankheit und frontalen und subkortikalen Demenzien.