DE3023626A1 - 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika - Google Patents
1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetikaInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
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-
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Benzo[c]-chinoline
unr' insbesondere auf 1 ,9-Dihydroxyoctahydrobenzo [c] chinoline und 1-Hydroxyhexahydrobenzo[c]chinolin-9(8H)-one
und deren Derivate als Antiemetika für Säugetiere, den Menschen eingeschlossen.
Die BE-PS 854 655 beschreibt Verbindungen der Formeln I und II als CNS-Mittel, insbesondere als Analgetika und Tranquilizer,
als Hypotensiva, als Mittel zur Behandlung von Glaukom und als Diuretika,sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die US-PS 4 087 545 offenbart die antiemetischen und Antibrechreizeigenschaften
von 1-Hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,1Oahexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen.
Sallan et al., N.E.J. Med. 293, 795 (1975) berichtete, daß
030062/0854
Δ -Tetrahydrocannabinol oral antiemetische Eigenschaften in Krebs-Chemotherapie erhaltenden Patienten aufweist.
Shannon et al. (Life Sciences TS_, 49-54, 1978 berichtete,
9
daß Δ -Tetrahydrocannabinol antiemetische Wirkungen beim Apomorphin-induzierten Erbrechen beim Hund abgehen. Borison et al., N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) berichten die Verwendung unanästhesierter Katzen als Tiermodell «ur Bestimmung der antiemetischen Wirkung von Verbindungen, insbesondere beim durch Krebs-Chemotherapiedrogen induzierten Erbrechen. Sie fanden, daß die Vorbehandlung unanästhesierter Katzen mit 1-Hydroxy-3- (1 ',1 '-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H) on (Nabilon) ausgeprägten Schutz gegen das Erbrechen an sich nach Injektion antineoplastischer Wirkstoffe bietet.
daß Δ -Tetrahydrocannabinol antiemetische Wirkungen beim Apomorphin-induzierten Erbrechen beim Hund abgehen. Borison et al., N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) berichten die Verwendung unanästhesierter Katzen als Tiermodell «ur Bestimmung der antiemetischen Wirkung von Verbindungen, insbesondere beim durch Krebs-Chemotherapiedrogen induzierten Erbrechen. Sie fanden, daß die Vorbehandlung unanästhesierter Katzen mit 1-Hydroxy-3- (1 ',1 '-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H) on (Nabilon) ausgeprägten Schutz gegen das Erbrechen an sich nach Injektion antineoplastischer Wirkstoffe bietet.
Paton zeigt in Annual Review of Pharmacology, J_5, 192 (1975)
allgemeine Betrachtungen zur Beziehung zwischen Struktur und Wirkung bei Cannabinoiden auf, daß nämlich die Anwesenheit
der gem.-Dimethylgruppe im Pyranring für die Cannabinoid-Aktivität
kritisch ist und der Ersatz des O durch N im Pyranring die Aktivität beseitigt.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Benzo[c]chinoline, nämlich
1,9-Dihydroxyoctahydro-6H-benzo[c]chinoline (I) und 1 -Hydroxyhexahydro-öH-benzo[c]chinolin-9(8H)-one (II) als
Antiemetika und Antibrechreizmittel gegenüber einer Reihe von brechreizverursachenden Mitteln auf parenteralem oder
oralem Verabreichungswege wirksam sind. Sie sind brauchbar zur Behandlung und Vermeidung von Erbrechen und Übelkeit oder
Seekrankheit in Säugetieren, insbesondere bei durch antineoplastische Wirkstoffe induzierten Erscheinungsformen.
Die obengenannten Verbindungen haben die Formeln
Q30062/0854
OR,
OR,
und
Z-W
Z-W
(II)
worin R Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R1 unter Wasserstoff, Benzyl, Benzoyl, Alkanoyl
mit 1 bis 5 Kohlenstoffstomen und -CO-(CH9) -NR9R-, ,worin ρ 0 oder
eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R2 und R3 einzeln unter
Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder gemeinsam mit dem Stickstoff, an dem sie
sitzen, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring der Gruppe Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino
und N-Alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der
Alkylgruppe bilden, R4 unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen und -(CH-) -C^H1-, worin ζ eine ganze Zahl
ZZOD
von 1 bis 4 ist, Rr- unter Wasserstoff, Methyl und Äthyl,
Rg unter Wasserstoff, - (CH-) -Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkoxyrest und y O oder eina ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Carbobenzyloxy, Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und
Η-, Ζ unter
(a) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
(b) - (AIk1)m-X-(alk2)n-, wobei jedes (AIk1) und (AIk3)
Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe,
daß die Summe der Kohlenstoffatome in (AIk1) +
(AIk2) nicht größer als 9 ist, worin ferner m und η O oder
1 sind, X unter O, S, SO und SO- ausgewählt ist, und W unter Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl,
-(CH2Jx-C6
-CO (CH2)χ_
worin
ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor
und Chlor, und -CH
CH-W9, worin W9 ausgewählt ist
030082/0854
unter Wasserstoff und ~\O/~wi ' a eine ganze Zahl von 1 bis
5 und b 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a + b nicht größer als 5 ist, ausgewählt
ist.
Zur Erfindung gehören auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formeln I und II. Repräsentativ für solche Salze sind Mineralsäuresalze, wie
das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, organische Säuresalze, wie das Citrat, Acetat, Sulfosalicylat,
Tartrat, Glykolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naphthoat,
Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.
Verbindungen der obigen Formeln I und II enthalten asymmetrische Zentren in 6a- und/oder 10a-Stellung. Zusätzliche
Asymmetriezentren können im Substituenten in 3-Stellung
(-Z-W) und in den 5-, 6- und 9-Stellungen vorliegen. Diastereomere
mit der 9ß-Konfiguration sind im allgemeinen begünstigt
gegenüber den 9a-Isomeren wegen der (quantitativ) größeren biologischen Aktivität. Aus dem gleichen Grunde
sind die trans(6a,1Oa)-Diastereomeren der Verbindungen der
Formel I im allgemeinen gegenüber den eis(6a,10a)-Diastereomeren
bevorzugt. Was die Verbindungen der Formel II betrifft, so werden, wenn eine der Gruppen R4 und Rj- eine andere Bedentung
als Wasserstoff hat, die cis-Diastereomeren aufgrund ihrer größeren biologischen Aktivität bevorzugt. Unter den Enantiomeren
einer gegebenen Verbindung wird eine im allgemeinen gegenüber der anderen und dem Racemat wegen ihrer größeren Aktivität
begünstigt. Beispielsweise wird das 1-Enantiomere des 5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9ß-hydroxy-6ßmethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolins
gegenüber dem d-Enantiomeren und dem Racemat aufgrund der größeren antiemetischen Aktivität begünstigt.
030062/Q854
ORIGINAL INSPECTED
Unter den Diastereomeren der 3-Stellung (ZW) wird im allgemeinen
eine gegenüber der anderen begünstigt. Beispielsweise wird das dl-5,6,6aß,7,8,9a,10, 1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(1a-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[c]-chinolin
gegenüber dem dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
und (2'R,6S,6aR,9R,10aR)-(-)-1-Acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-octahydro-9-hydroxy-6-methyl-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)benzo[c]chinolin
gegenüber (2·S,6S,6aR,9R,1OaR)-(-)-1-Acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,1Oaoctahydro-g-hydroxy-ö-methyl-S-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-benzo[c]chinolin
aufgrund der größeren antiemetischen Wirksamkeit begünstigt. Der Einfachheit halber werden die obigen
Formeln als Stammformeln für und die racemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Diastereomerengemische,
die reinen Enantiomeren und Diastereomeren umfassend angesehen. Die Brauchbarkeit der Racemate, der Diastereomereng
mische sowie der reinen Enantiomeren und Diastereomeren * rd durch die nachfolgend beschriebene biologischeAuswertuiij
ermittelt.
Aufgrund ihrer größeren biologischen Wirksamkeit relativ zu der anderer hier beschriebener Verbindungen begünstigt sind
Verbindungen der Formeln I und II, worin R wie oben definiert ist; R1 ist Wasserstoff oder Alkanoyl, Rg ist Wasserstoff,
Methyl oder Äthyl, und R4 und Rg sind jeweils Wasserstoff
oder Alkyl, Z und W haben die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen:
Z m η W
Alkylen mit 5-9 C-Atomen - - H oder CH3 Alkylen mit 2-5 C-Atomen - - CCHC, 4-FC.-H. , 4
b b ο 4
4-Pyridyl
-(AIk1) -0-(AIk9) _ 1 1{ CJix., 4-FC.-H.,, 4-
1 m ^n rOD o4
0 1j ClCgH4, 4-Pyridyl
1 0{
-(AIk1) -0-(AIk0) - 1 1(H oder CH,
1 m 2 n 0 1/ H oder CH^
1 Ot H oder CH3
030082/0854
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche oben als begünstigt beschriebene Verbindungen, worin R Hydroxy bedeutet,
und die die trans-Konfiguration haben. Besonders bevorzugt sind solche bevorzugten Verbindungen der Formeln
I und II, worin
R Hydroxy (nur Formel I),
R1 H oder Acetyl;
R5 H;
R Hydroxy (nur Formel I),
R1 H oder Acetyl;
R5 H;
R, Methyl oder Propyl;
R6 H, CH3 oder C3H5 ist/
R6 H, CH3 oder C3H5 ist/
wenn Z Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, ist W
Phenyl oder Pyridyl, wenn Z -(AIk..) -O-(alk2) - ist, wobei
m 0 und η 1 ist, ist (AIk0) Alkylen mit 4 bis 9 Kohlen-
£ Γ1
stoffatomen, W ist Wasserstoff oder Phenyl, und wenn Z
Alkylen mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, ist W Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formeln I und II werden nach in der BE-PS 854 655 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Ein
geeignetes Verfahren beginnt mit entsprechend substituierten Anilinen, z.B. 3-Hydroxy-5-(Z-W-substituierten)anilinen,
(III) oder deren Derivaten, worin die 3-Hydroxy!gruppe durch
eine zur Wiederherstellung der Hydroxylgruppe leicht abspaltbare Gruppe (Y..) geschützt ist, z.B. Methyl, Äthyl, Benzyl,
substituiertes Benzyl, worin der Substituent z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, J), und
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Wenn Z -(AIk1) X-(alk2)
- ist, so ist Y1 bevorzugt eine Benzyl- oder eine
substituierte Benzylgruppe, da sie dann ohne Schaden für die Z-Gruppe abgespalten werden kann.
Das geschützte Anilin-Derivat (III) wird dann in eine Verbindung der Formel IV nach bekannter Technik, wie später beschrieben,
überführt.
Eine abgekürzte Reaktionsfolge (Reaktionsschema A) zur Herstellung
repräsentativer Verbindungen der Formel VIA-C, ausgehend von einem 3-(geschützt-Hydroxyl)-5-(Z-W-substituierten)-Anilin
(III), worin -Z-W OCH3 ist, ist nachfolgend wiedergegeben.
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Reaktionsschema A
OCH.
CH, O
R4-C-CH3COO R HOAc
OCH
NH.
OOR
R4R5C=CH-COOR
oder
R.-COCH„COORV
4
W-(alk2)n-0
(VI-C)
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R in dem obigen Reaktionsschema bedeutet Alkyl mit 1 bis
Kohlenstoffatomen (R5 ist in dem Reaktionsschema zu Zwecken
der Veranschaulichung als Wasserstoff dargestellt, kann jedoch in der Reaktionsfolge III-*· IV oder III ■>
VI-B Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sein).
5-Substituent der Verbindungen der Formel III kann die Gruppe -Z-W sein, die in Verbindungen der Formel II oder
III gewünscht ist, oder eine in diese Gruppe leicht umwandelbare Gruppe. Wenn der Z-Rest der Gruppe -Z-W -(AIk1) -X-(alk.-,)
- ist, wobei X 0 oder S ist und m und η jeweils 0 sind, ist der 5-Substituent, wenn W Wasserstoff ist, -XH
(d.h. OH oder SH) oder eine geschützte -XH-Gruppe der Formel -X-Y1, worin Y1 wie oben definiert ist. Wenn natürlich
-Z-W - (AIk1)m-X-(alk )n-W ist, worin m 1 ist, η 0 ist und
W Wasserstoff ist, wird der 5-Substituent -(AIk1) -X-H.
1 m
Die -XH-Gruppe wird vorteilhaft in der nachfolgend beschriebenen Weise geschützt.
Die geeignet 3-(geschützt-Hydroxyl)-5-substituierten Aniline
werden mit einem Alkyl-ß-ketoester in Gegenwart von Essigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol,
bei Temperaturen von etwa 50°C bis zur Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels unter Bedingungen umgesetzt, die zur Entfernung des nebenbei gebildeten Wassers führen, um das entsprechende
ß-[(3-geschützt-Hydroxyl)-5-substituierte-Anilino]-ß-(R4)-acrylat
(IV) zu liefern.
Das Alkyl-ß-anilino-ß-(R.)-acrylat (IV) wird dann zum entsprechenden
Alkyl-3-[(3-geschützt-hydroxyl)-5-substituiertenanilino]-3-(R4)-propionat
(V), z.B. mit Natriumborhydrid/ Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung (heterogen
oder homogen) reduziert.
Wenn natürlich die Schutzgruppe oder -gruppen Benzyl oder substituiertes Benzyl ist bzw. sind, führt die katalytische
Hydrierung zu ihrer Abspaltung. Deshalb werden Methyl- oder
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Äthylgruppen als Schutzgruppen für die 3- und/oder 5-Hydroxylgruppen
der Reaktionskomponenten der Formel III gewählt.
Andererseits können Verbindungen der Formel V direkt aus Verbindungen der Formel III durch Umsetzen von Verbindungen
der Formel III mit einem Alkyl-3/3-R4R,--acrylat in Essigsäure
bei Temperaturen im Bereich von 00C bis zur Rückflußtemperatur
hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel VI-B direkt durch Kondensieren äquimolarer
Mengen von III mit der geeignet substituierten Acrylsäure (R4R5C=CH-COOH) in Pyridin-Hydrochlorid bei 150 bis 2000C
hergestellt werden.
Außerdem liefert, wenn die R4 ,R1.-Gruppen beide Alkyl sind,
die Behandlung von III und Alkyl-R.jRg-acrylat in einem
inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit Quecksilber (II) acetat und die anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid
die Verbindung V.
Direkte Umwandlung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen
der Formel V erfolgt auch bequem durch Behandeln eines 3,5-(zweifach-geschützt-Hydroxy)-anilin-Hydrochlorids mit
einem Überschuß an Alkylacetoacetat, z.B. Äthylacetoacetat, in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel,
wie Methanol.
Das Alkyl-3-anilino-3-(R4)-propionat (V) wird dann zu dem
entsprechenden 2-(R.)-Chinolin-4-on (Formel VI-A oder -B) mit Hilfe eines geeigneten Cyclisierungsmittels, wie PoIyphosphorsäure
(PPS), Bromwasserstoff/Essigsäure, Schwefelsäure und anderer dem Fachmann bekannter Mittel cyclisiert.
Die schützenden oder blockierenden Äthergruppen an den 3-(und 5-)-Hydroxylgruppen können durch die Verwendung
48%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure als Cyclisierungsmittel
und als Schutzgruppenabspaltungsmittel gleichzeitig mit der Cyclisierung abgespalten werden. Ist jedoch
Z -(AIk1) -X-(alko) -, müssen Cyclisierungsmittel, wie
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Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden,
um eine Spaltung der Äther- oder Thioätherbindung zu vermeiden. Alternativ kann die Schutzgruppe (oder -gruppen)
im Anschluß an die Cyclisierungsreaktion abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppen Benzyl-oder substituierte Benzylgruppen
sind, können sie durch katalytische Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium oder Platin auf Kohlenstoff
oder durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure abgespalten werden. Wenn die Gruppe -Z-W Schwefel enthält,
wird natürlich eher die saure Debenzylierung als die katalytische Debenzylierung angewandt.
Die Gruppe Rg kann, wenn sie nicht bereits in Verbindungen
der Formel VI-A-C vorliegt, in diese Verbindungen durch Reaktion mit dem geeigneten Cl-R, oder Br-R6 nach bekannten Arbeitsweisen
eingeführt werden. Wenn natürlich eine Acyl-, z.B. Acetylgruppe R_ in Produkten der Formeln I oder II
gewünscht wird, werden solche Gruppen im allgemeinen an einer Stelle in der Reaktionsfolge (Reaktionsschema B) nach der
Bildung der Verbindungen der Formel II eingeführt, worin Rfi Wasserstoff ist, z.B. durch Acylierung mit dem geeigneten
Acylhalogenid nach bekannten Arbeitsweisen.
Verbindungen der Formel VI und natürlich der Formel VI-A-:C
werden nach der folgenden veranschaulichenden Folge (Reaktionsschema B) in repräsentative Verbindungen der Formeln
II und I überführt (R5 und R= H in dem Schema).
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Λ1
Reaktionsschema B
W-Z
(VI)
H-C-OC2H5
NaH
Z-W
Z-W
CH3-CO-CH=CH2
Base, CH-OH
Z-W
HO
(VIII) [+ 1,3-Bisformyl-Derivat
(VIII-A)]
OH
(II) [+ eis-isomer] (I)
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Die Chinoline der Formel VI werden durch Umsetzung mit Ameisensäureäthylester
und Natriumhydrid in Hydroxymethylen-Derivate der Formel VII umgewandelt. Das so erhaltene bisformylierte
Derivat wird mit Methylvinylketon zu einem Gemisch des entsprechenden mono-N-formylierten Michael-Addukts
(VIII) und 1,3-bis-fοrmylierten Michael-Addukte
behandelt. Die beiden Produkte werden säulenchromatographisch an Kieselgel bequem getrennt.
Die Aldolkondensation der Mono-N-formylverbindung der Formel
VIII liefert das Enon IX.
Das Enon (IX) wird durch Birch-Reduktion in eine Verbindung
der Formel II umgewandelt. Die Birch-Reduktion wird bevorzugt, da sie stereoselektiv ist, was zur Bildung des gewünschten
trans-Ketons der Formel II als Hauptprodukt führt.
Die Hydroxyketone der Formel II (Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff
ist) und die Dihydroxyverbindungen der Formel I (R = OR.. = OH) scheinen gegenüber Oxydation ziemlich instabil
zu sein, wie sich aus der Bildung einer purpurnen bis roten Farbe beim Stehen vermuten läßt. Sie können durch Acylieren,
insbesondere Acetylieren, der 1-Hydroxylgruppe (OR1)
mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und durch Bildung von Säureadditionssalzen, z.B. Hydrochloriden, stabilisiert werden.
Chemische Reduktion (mit Natriumborhydrid) der 9-Oxogruppe
von Verbindungen der Formel II und bevorzugt aus Gründen der oben erwähnten Stabilität, des acetylierten Derivats der Formel
II über Metallhydrid-Reduktion liefert Verbindungen der Formel I, worin die Hydroxylgruppe in 1-Stellung als acetyliertes
Derivat vorliegt.
Andererseits und noch besser werden Verbindungen der Formel IX, insbesondere solche, bei denen die !-Hydroxylgruppe als
Ester oder Benzylather geschützt ist, in Verbindungen der Formel I durch katalytische Hydrierung (Pd/C) umgewandelt.
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Die so entstandenen Acetylderivate der Formel I werden durch Abspalten der Acetylgruppe nach St1 r iardmethoden in die entsprechenden
Hydroxy Ideriva te umgex.vn fielt.
Ester von Verbindungen der Formel II, worin R1 Alkanoyl oder
-CO-(CH9) -NR0R-, ist, werden leicht durch Umsetzen von Ver-
^p Zo
bindungen der Formel II mit der geeigneten Alkansäure oder Säure der Formel HOOC-(CH9) -NR0R-, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt. Andererseits werden sie durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel II mit dem geeigneten Alkansäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer
Base, wie Pyridin, hergestellt.
Ester von Verbindungen der Formel I, in denen jede R- und R1-Gruppe
verestert ist, werden durch Acylieren nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Verbindungen, in denen
nur die 9-Hydroxyl-Gruppe acyliert ist, werden durch milde
Hydrolyse des entsprechenden 1,9-Diacylderivats erhalten, wobei
die leichter? Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe ausgenutzt wird. Verbindungen der Formel I, in denen nur die
1-Hydroxylgruppe verestert ist, werden durch Reduktion des entsprechenden, in 1-Stellung veresterten Ketons der Formel II
mit Borhydrid erhalten. Diese Verbindungen der Formel I mit 1-Acyl-9-hydroxy-Substitution und 1-Hydroxy-9-acy!-Substitution
können dann mit einem anderen Acylierungsmittel zu einer zweifach veresterten Verbindung der Formel I weiter verestert werden,
worin die Estergruppen in 1- und 9-Stellung verschieden sind.
Die Anwesenheit einer basischen Gruppe im Esterrest (OR1) in
den erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht die Bildung von Säureadditionssalzen unter Beteiligung dieser basischen Gruppe.
Wenn die hier beschriebenen basischen Ester über die Kondensation des geeigneten Aminosäure-Hydrochlorids (oder eines
anderen Säureadditionssalzes) mit der geeigneten Verbindung .,ar Formel I bis II in Gegenwart eines Kondensationsmittels
030082/085 4
hergestellt werden, entsteht das Hydrochlorid des basischen Esters. Sorgfältige Neutralisation liefert die freie Base.
Die freie Base kann dann in andere Säureadditionssalze nach
bekannten Arbeitsweisen umgewandelt werden.
Säureadditionssalze können natürlich, wie der Fachmann weiß, mit dem Stickstoff des Benzo[c]chinolin-Systems gebildet werden.
Solche Salze werden nach Standardarbeitsweisen hergestellt. Die basischen Esterderivate vermögen natürlich Mono-
oder Dxsaureadditionssalze aufgrund ihrer zweibasigen Funktionalität
zu bilden.
Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I und II werden an unanästhesierten, nicht eingesperrten Katzen
nach der in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 160, 437-440
(1979) beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antiemetika
bei oraler und parenteraler Verabreichung und werden gewöhnlich in zusammengesetzter Form verabreicht. Solche Mittel umfassen
einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis.
Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die Excipientien,
wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw., enthalten. Sie können in Kapseln im Gemisch mit den gleichen oder gleichwertigen
Excipientien verabreicht werden. Sie können auch in Form oraler Suspensionen, Dispersionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups
und Elixiren verabreicht werden, die Geschmacks- oder Aromastoffe sowie Farbstoffe enthalten. Für orale Verabreichung der
erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg für die meisten Anwendungszwecke.
Der Arzt wird die für einen Einzelpatienten geeignete Dosierung bestimmen, die mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des
Einzelpatienten und mit dem Verabreichungsweg variiert. Im
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allgemeinen jedoch wird die antiemetische Anfangsdosis des Arzneimittels in einer zum Verhindern von Übelkeit oder Seekrankheit
wirksamen Menge verabreicht. Eine solche Dosis bei Erwachsenen kann im Bereich von 0,01 bis 500 mg/Tag in
einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg/Tag hinauszugehen.
Die bevorzugte orale Dosis liegt zwischen etwa 0,01 und etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich liegt zwischen
etwa 0,10 und etwa 50 mg/Tag. Die bevorzugte parentera-Ie Dosis beträgt etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Tag, der bevorzugte
Bereich etwa 0,01 bis etwa 20 mg/Tag.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Wirkstoffe) können zur
Verabreichung in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden. Kapseln
mit Verbindungen der Formeln I oder II werden durch Mischen eines Gewichtsteils des Wirkstoffs mit 9 Teilen Excipiens,
wie Stärke oder Milchzucker, und dann Einbringen des Gemischs in teleskopartig verschiebbare Gelatinekapseln hergestellt,
so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemischs enthält. Tabletten werden durch Zusammenstellen geeigneter Gemische des
Wirkstoffs und von bei der Tablettenherstellung verwendeten Standardbestandteilen, wie Stärke, Bindemitteln und Gleitmitteln,
hergestellt, so daß jede Tablette 0,01 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe, insbesondere solcher, in denen R1 (Formeln I und II) Hydroxyl ist, werden
im allgemeinen unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität des Wirkstoffs (z.B. Oxydation)
oder der Suspensionen oder Lösungen (z.B. Ausfallen) des Wirkstoffs bei der Lagerung zu vermeiden. Dafür geeignete
Mittel sind im allgemeinen trockene feste Mittel, die zur injizierbaren Verabreichung rekonstituiert werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung be-
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vorzugter Verbindungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren
brauchbar sind. Sie sind für Arbeitsweisen repräsentativ, die für die Synthese von Verbindungen der Formeln I und II
angewandt werden können.
dl-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch aus 4,6 g (0,03 Mol) 3,5-Dimethoxyanilin, 2,54 g
(0,03 Mol) Crotonsäure und 3,0 g (1,26 Mol) Pyridin-Hydrochlorid wird 45 min auf 185 bis 2000C erwärmt. Das gekühlte
Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser (pH ungefähr 3) suspendiert und der pH auf 7 eingestellt und das erhaltene Gemisch
10 min gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, (über MgSO^) getrocknet und zu 3,2 g eines gelben Öls eingeengt.
Ein Gemisch aus 110 ml Eisessig, 110 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure
und dem gelben öl wird 1 h rückflußgekocht und dann im Vakuum zu einem dunklen öl eingeengt. Das öl wird in
Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit 1 η Natriumhydroxid auf pH 6 bis 7 neutralisiert. Eine gesättigte wässrige Salzlösung
wird zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, (über
MgSO λ) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen
öl (2,8 g) eingeengt.Säulenchromatographie des rohen
Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Äther (4:1) als Elutionsmittel liefert weitere 510 mg Produkt,
Schmp. 168-1700C.
Weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren des Produkts aus Äthylacetat, Schmp. 173-174°C.
Analyse:
ber. für C10HnO3N: C 62,16; H 5,74; N 7,25 %
gef.: C 62,00; H 5,83; N 7,14 %
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m/e: 193 (m+), 178 (ra+ - Methyl, Basispeak).
d,l~5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch aus 16,4 g (100 mMol) 5-Phenyl-2-(R,S)-pentanol,
28 ml (200 mMol) Triäthylamin und 80 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wird in einem
Eis/Wasserbad gekühlt. 8,5 ml (110 mMol) Methansulfonylchlorid
in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden so zugetropft, daß die Temperatur im wesentlichen konstant bleibt.
Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann zum Entfernen des Triäthylamin-Hydrochlorids filtriert.
Der Filterkuchen wird mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen, und Waschflüssigkeit und Filtrat werden nach ihrer Ver
einigung unte. · vermindertem Druck zu dem Produktöl eingeengt. Das öl .rd in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung
mit (2 χ 100 ml) Wasser und dann mit (1 χ 20 ml) gesättigter
Salzlösung c,.,.;ascheru Verdampfen des Lösungsmittels liefert
21,7 g (89,7 %) Ausbeute des Mesylats des dl-5-Phenyl-2-pentanols,
das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Ein Gemisch aus 114,8 g dl-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,
2,3,4-tetrahydrochinolin (0,594 Mol), 174,8 g (1,265 Mol)
Kaliumcarbonat, 612 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 165,5 g
(0,638 mMol) dl-5-PhenyT-2-pentanolmesylat unter Stickstoffatmosphäre
wird in einem Ölbad 1,75 h auf 80 bis 82°C erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann
in 4 1 Eis/Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit β χ 4 1) Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte
werden nacheinander mit (4 χ 2 1) Wasser und (1 χ 2 1) gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird dann (über
MgSO4) getrocknet und zu 196 g Produkt eingeengt. Es wird
ohne weitere Reinigung verwendet.
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m/e: 339 (m+).
1H-NMR (60 MHz) δ Jj^1 (ppm): 12,73 (s, 1 H, OH), 7,22
(s, 5 H, aromatisch), §,80 (d, J = 3 H3, 1 H, meta-H),
5,58 (d, J = 3 H3, 1 H, meta-H), 1,25 (d, 6 H, CH3-CH-N
und CH3-CH-O-), 1,41-4,81 (m, 11 H, übrige Protonen).
Beispiel 3
d, 1-1 -Formyl-S-hydroxy-S-hydroxymethylen^-methyl-?- (5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Eine Lösung von 195 g (ca. 0,58 Mol) dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
in 1140 g (14,6 Mol) Ameisensäureäthylester wird zu 72 g (3,0 Mol), erhalten durch Waschen von 144 g 50%igem Natriumhydrid
mit Hexan, (3 χ 500 ml) Natriumhydrid unter gutem Rühren
zugetropft. Nach etwa 1,5 h, wenn 2/3 der Ameisensäureäthylester-Lösung zugesetzt sind, wird die Zugabe unterbrochen, um
das kräftige Schäumen abklingen zu lassen. 600 ml Diäthyläther werden zugesetzt, und das Gemisch wird 15 min gerührt,
bevor der Rest der Ameisensäureäthylester-Lösung zugesetzt wird. Nach beendeter Zugabe werden 600 ml Diäthylather zugegeben,
das Reaktionsgemisch weitere 10 min gerührt und dann in 2 1 Eiswasser gegossen. Mit 10%iger HCl wird auf pH 1
angesäuert und die Phase getrennt und mit (2x2 1) Äthylacetat,
(1 χ 1 1) Salzlösung extrahiert und (über MgSO4) getrocknet. Einengen ergibt 231 g rotbraunes öl, das ohne
weitere Reinigung verwendet wird.
R-: = 0,1 bis 0,5 (gestreckt) bei der Dünnschichtchromatographie,
Kieselgelplatten, Benzol/Äther (1:1).
d, l-i-Formyl-S-hydroxy^-methyl^- (5-phenyl-2-pentyloxy) 4-0x0-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Zu einer Lösung von 229 g (ca. 0,58 Mol) dl-i-Formyl-3-
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hydroxymethylen-S-hydroxy-^-methyl-?-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
in 880 ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre werden 27,2 ml Triäthylamin
unter Rühren gegeben. 97,0 ml Methylvinylketon werden dann 2ugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktion ist nun beendet und weist ein Gemisch der Titelverbindung
und von dl-1,3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
auf. Die folgenden Schritte sind für die Umwandlung der Diformylverbindung in die gewünschte Titelverbindung
notwendig:
Das Reaktionsgemisch wird mit 6 1 Äther verdünnt und dann nacheinander mit (4 χ 1700 ml) 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung,
(1 χ 2 1) Salzlösung gewaschen und dann (über MgSO.) getrocknet. Einengen der Lösung liefert 238 g eines
rotbraunen Öls. Das öl wird in Methanol (1920 ml) gelöst und die Lösung auf 00C gekühlt. 21,2 g Kaliumcarbonat werden zugesetzt,
das Gemisch wird 3 h bei 00C gerührt und dann mit
18,7 g Essigsäure behandelt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und das erhaltene öl wird mit 2 1
Wasser und 2 1 Äthylacetat 10 min gerührt. Die wässrige Phase
wird abgetrennt, mit Äthylacetat (1 χ 2 1) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen mit (2x2 1) Wasser,
(1 χ 21) Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck und Chromatographie des
Konzentrats an 1,8 kg Kieselgel liefert 159 g der Titelverbindung,
m/e: 437 (m )
m/e: 437 (m )
1 TM^
H-NMR (60 MHz) ^q^CX (ppm): 12'7 (S/ 1 H' 0H)' 8'78
(bs, 1 H, -CHO), 7,223(s, 5 H, aromatisch), 6,22 (bs,
2 H, meta-H's), 2,12, 2,07 (s, 3 H, -CH3-CO-), 1,31
(d, 3 H, -CH3-C-O-), und 1,57-5,23 (m7~~13 H, übrige Protonen)
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Ähnliche Behandlung von 35 g (0,09 Mol) dl-i-Formyl-5-hydroxy-S-hydroxymethylen-^-methyl-?-(4-phenylbutyloxy)-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
liefert 22,7 g (60 %) dl-1-Formy1-5-hydroxy-2-methy1-7-(4-phenylbutyloxy)-4-OXO-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
Schmp. 101°-103°C. Die Analysenprobe wird durch Umkristallisieren
aus Methanol erhalten, Schmp. 104-1050C. ber. für C 25H29°5N: c 70'9°f H 6f90; N 3,31 %
gef.: C 70,77; H 6,81; N 3,46 %.
1 φΜΟ
H-NMR (60 MHz) δ^χ (ppm): 12,88 (s, 1 H, -OH),
9,08 (bs, 1 H, -CHO),37,29 (s, 5 H, CgH5), 6,25 (bs, 2 H,
meta-H's), 4,88-5,43 (m, 1 H, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2 H,
-CH2-O-), ca. 2,49-3,02 [m, 7 H, ArCH3, - (CH3)2-C(=0)-,
-CH-C(=O)], 2,18 [s, 3 H, CH3-Ci=O)], 1,68-2,03 ([m,
4 H, - (CH2)2-], 1,13 (d, 3 H, CH3).
m/e: 423 (m+).
m/e: 423 (m+).
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6ß-methy1-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)
on
Eine Lösung von dl-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
(174 g, 0,398 Mol) in 2 η methanolischer KOH (5,9 1) und 5,9 1 Methanol wird gerührt und über Nacht unter einer
Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Zur gekühlten Lösung werden 708 g Essigsäure unter Rühren in 15 min getropft.
Die erhaltene Lösung wird am Rotationsverdampfer (im Wasserstrahlvakuum) zu einem halbfesten Material eingeengt, das
filtriert und zuerst mit Wasser zum Entfernen von Kaliumacetat und dann mit Äthylacetat gewaschen wird, bis der gesamte
schwarze Teer entfernt ist. Ausbeute: 68 g (44 %) gelber Feststoff, Schmp. 188-1900C. Umkristallisieren aus
heißem Äthylacetat liefert das Reinprodukt, Schmp. 194-195°C.
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m/e: 391 (m+) .
Analyse:
ber. für C25H39O3N: C 76,09; H 7,47; N 3,58 %
gef.: C 76,43; H 7,48; N 3,58 %.
H-NMR (60 MHz) δ ° (100 mg gelöst in 0,3 ml CD3OD und
0,3 ml CD3S(O)CD3) (ppm): 7,21 (s, 5 H, aromatisch),
5*80 (s, 2 H, meta-H's), 1,20 (d, 6 H, CH3-CHO und CH3-CH-N).
Aus den Mutterlaugen wird eine kleine Menge des entsprechenden Axial-Methyl-Derivats nach Einengen erhalten. Es wird
säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Äther (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Eindampfen
des Eluats und Umkristallisieren des Rückstands aus Äther/
Hexan (1:1) liefert analytisch reines Material, Schmp. 225-228°C.
Der R£-Wert der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit
2,5 % Methanol in Äther als Elutionsmittel und nach Sichtbarmachung mit Echtblau ist 0,34. Das 6ß-Methyl-Derivat zeigt
einen R--Wert von 0,41.
m/e: 391 (m+).
1 TMQ
H-NMR (60 MHz) δ (100 mg,gelöst in 0,3 ml CD3OD und
0,3 ml CD3S(O)CD3) (ppm): 7,19 (s, 5 H, aromatisch),
5,75 (s, 2 H, meta-H's), 1,21 (d, 3 H, CH3-CHO-) und 0,95
(d, 3 H, CH3-CH-N).
d,1-5,6,6a,7,10,1Oa-Hexahydro-1-acetoxy-6 ß-methyl-3-{5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on,
trans- und cis-Isomere
1150 ml Ammoniak werden direkt in einen ausgeflammten 3 1-Dreihalskolben
(unter Stickstoffatmosphäre), ausgestattet mit
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mechanischem Rührer, einem 500 ml-Tropftrichter und Trockeneis/Aceton-Kühlung
(ca. -TS0C) kondensiert. 2,2 g Lithiumdraht
(geschnitten in 6,35 mm-Stücke) wird zugesetzt, und es bildet sich sofort die charakteristische blaue Farbe.
Zu der blauen Lösung werden unter Rühren 21,5 g (0,055 Mol) dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-60-methy1-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on,
in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, über 10 min getropft. Nach weiteren 5 min
Rühren bei -78°C wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 20 g trockenem Ammoniumchlorid "abgeschreckt". Die Kühlung
wird dann beendet und das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad zum Verdampfen des Ammoniaks langsam erwärmt. Wenn es nahezu
trocken ist, werden 2 1 Äthylacetat und 1 1 Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 10 min gerührt. Die Schichten werden
dann getrennt, und die wässrige Phase wird noch einmal mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden einmal mit 1 1 Wasser gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und zu einem braunen, halbfesten Material (ca.
28 g) eingeengt. Dieser Rückstand wird sofort in 200 ml Methylenchlorid gelöst, 7,5 g (0,061 Mol) 4-Dimethylaminopyridin
und 6,1 g (0,061 Mol) Triäthylamin werden zugesetzt und die gerührte Lösung wird unter Eis/Wasser-Kühlung auf
00C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Dann werden 6,1 g
(0,061 Mol) Essigsäureanhydrid über 5 min unter gutem Rühren zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren bei 00C wird das
Reaktionsgemisch mit 2 1 Äthylacetat und 1 1 Wasser verdünnt und 10 min gerührt. Die wässrige Phase wird noch einmal mit
Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten nacheinander mit (4x1 1) Wasser, (1 χ 1 1)
gesättigter Natriumbicarbonatlösung, (1x11) Salzlösung
gewaschen, (über MgSCK) getrocknet und zu einem schwach braunen öl (ca. 27 g) eingeengt. Der Rückstand wird an 1,8 kg
Kieselgel mit Benzol 15/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert.
1 1 Fraktionen werden aufgefangen.
Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen werden die Fraktionen 16 bis 20 vereinigt und zu einem Rückstand einge-
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engt, der aus Äther/Petroläther kristallisiert wird, um 5,6 g
(23,4 %) des trans-Isomeren der Titelverbindung zu liefern. Die Fraktionen 21 bis 27 werden vereinigt und liefern 7,6 g
(31,8 %) eines Gemischs des trans- und cis-Isomeren, und
die Fraktionen 28 bis 32 werden vereinigt, um 2,5 g (10,4 %) des cis-Isomeren der Titelverbindung zu liefern.
Das trans-Isomere hat folgende Merkmale:
m/e: 435 (m ).
H-NMR (60 MHz) 5^q1 (ppm) : 7,24 (s, 5 H, aromatisch),
H-NMR (60 MHz) 5^q1 (ppm) : 7,24 (s, 5 H, aromatisch),
5,97 (s, 2 H, meta-H's), 2,28 (s, 3 H, CH3-COO), 1,23 (d,
3 H, CH3-CH-O-), 1,20 (d, 3 H, CH3-CH-N), 1,3-4,5 (m, 17 H,
übrige Protonen).
Schmp. 81-83°C.
Analyse:
ber. für C37H33O4N: C 74,45; H 7,64; N 3,22 %
gef.: C 74,15; H 7,68; N 3,18 %.
Das cis-Isomere hat folgende Merkmale:
m/e: 435 (m ).
Schmp. des HCl-Salzes 172-176°C (Zers.) (aus Aceton-Äther).
Analyse:
ber. für C37H33O4N-HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
gef.: C 68,86; H 7,16; N 2,97 %.
d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9ßhydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin
7,57 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid werden in 200 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre gegeben und in einem Aceton/Trockeneisbad
auf etwa -75°C gekühlt. Das Gemisch wird etwa 20 min gerührt, um das meiste, wenn nicht alles Natriumborhydrid
zu lösen. Eine Lösung von 8,71 g (0,02 Mol) dl-trans-
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5,6,6aß,7,10,1Oaa-Hexahydro-1-acetoxy-öß-methyl-S-(5-pheny1-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on
in 88 ml Tetrahydrofuran wird auf etwa -500C gekühlt und dann in
5 bis 10 min zur Natriumborhydrid-Lösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bei etwa -700C gerührt
und dann auf ein Gemisch aus 1000 ml Wasser mit 45 g (0,80 Mol) Ammoniumchlorid, 250 ml gebrochenem Eis und 250 ml
Äthylacetat gegossen. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit (3 χ 200 ml) Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit (1 χ 100 ml) Wasser gewaschen und (über MgSO,) getrocknet. Der getrocknete
Extrakt wird auf etwa 5°C gekühlt. Eine Lösung aus 15 ml
Äthylacetat/HCl, 1,5 η (0,025 Mol) wird dann in 15 min zugetropft.
Nach Rühren des Gemischs bei 0 bis 5°C fällt das Hydrochlorid der Titelverbindung aus. Das Gemisch wird 0,5 h
gerührt, filtriert und das Salz bei 25°C/0,055 mm getrocknet, um 6,378 g (67,3 %) Produkt, Schmp. 195-198°C (Zers.) zu
ergeben.
d,l-cis-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9a-hydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin
Zu einer Lösung von 1,0 g (2,296 mMol) dl-cis-5,6,6aß,7,10,
1Oaß-Hexahydro-1-acetoxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]chinolin-9(8H)-on
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C werden unter Rühren 4,6 ml 0,5-molaren (2,296 mMol)
Kaliumtri-sec.-butylborhydrid in 5 min getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei -78°C gerührt und dann unter
Rühren in eine Lösung von 5 % Essigsäure (250 ml) und Äther (500 ml), auf 0 C vorgekühlt, gegossen. Die Schichten werden
getrennt, und die wässrige Schicht wird mit weiterem Äther (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
nacheinander mit (2 χ 250 ml) Wasser, (1 χ 250 ml) Natrium-
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bicarbonatlösung und (1x 250 ml) Salzlösung gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum zu einem gelben öl (1,4 g)
eingeengt. Das Rohöl wird an 100 g Kieselgel mit Benzol/ Äther (3:1) als Elutionsmittai chromatographiert. Nach dem
Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wird die Titelverbindung als klares öl (700 mg) isoliert. Das öl wird in
35 ml Äther gelöst und mit mit HCl-Gas gesättigtem Äther zum Hydrochlorid der Titelverbindung (448 mg) behandelt,
Schmp. 115-124°C nach Umkristallisieren aus Äther/Chloroform.
MS (Molekülion) = 437
IR (KBr): 5,58 um (Ester >C=O).
IR (KBr): 5,58 um (Ester >C=O).
Analyse ber. für C27H35O4N-HCl: C 68,41; H 7,66; N 2,96 %
gef.: C 68,52; H 7,91; N 2,73 %.
d,l-trans-5,6, ^6,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(Γ
henyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin
Eine Lösung von 145 mg dl-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1
-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methy1-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin
und 46 mg Kaliumcarbonat in 35 ml Methanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min wird
das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml
Äther gelöst, nacheinander mit (2 χ 35 ml) Wasser, (1 χ 35 ml)
gesättigter Natriumbicarbonatlösung, (1 χ 40 ml) Salzlösung
gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu dl-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-Octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzole]chinolin
eingeengt.
m/e: 395 (m+).
Umwandlung in das Hydrochlorid ergibt ein Pulver vom Schmp. 151-156°C.
IR (KBr): 3,00, 4,00 (HN=), 6,10 und 6,25 um.
IR (KBr): 3,00, 4,00 (HN=), 6,10 und 6,25 um.
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d,l-trans-5,6,633,7,10,1Oaa-Hexahydro-1-acetoxy-5,6ß-dimethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzoic]chinolin-9(8H)-on
Zu einer gerührten Lösung von 436 mg d,l-trans-5,6,6aß,7,
10,1Oaa-Hexahydro-1-acetoxy-öß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzoic]
chinolin-9 (8H)-on in 3 ml Acetonitril, auf 15°C gekühlt, werden 0,5 ml 37%iger wässriger Formaldehyd,
dann 100 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben. Essigsäure wird zugesetzt, um den pH neutral zu halten, bis die Reaktion
beendet ist, dunnschichtchromatographisch durch Fehlen restlichen Ausgangsmaterials festgestellt. Das Produkt wird wie
folgt isoliert:
Eiswasser und Äther werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht einmal
mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt,
getrocknet und zu dem gewünschten d,l-trans-5,6,6aß,7,10,1 Oaa-Hexahydro-
1-acetoxy-5,6ß-dimethy1-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzoic]chinolin-9(8H)-on
als öl eingeengt, m/e: 449 (m+)
Analyse des Hydrochlorids:
ber. für C38H35O4N-HCl: C 69,19; H 7,47; N 2,88 %
gef.: C 68,72; H 7,18; N 2,74 %.
Schmp. 94-97°C als HCl-SaIz.
Ebenso wird d,l-cis-5,6,6aß,7,10,1Oaa-Hexahydro-1-acetoxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on
in d,l-cis-5,6,6aß,7,10,1Oaa-Hexahydro-1-acetoxy-5,6ßdimethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on,
ein öl, überführt,
m/e: 449.
m/e: 449.
030062/0854
Analyse, ber. für C38H35O4N: C 74,80; H 7,85; N 3,12 %
gef.: C 74,66; H 8,05; N 2,66 %.
Schmp. 69-75°C als HCl-SaIz.
d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5,6ß-dimethyl-9-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-
chinolin
1,1 ml 37%iger wässriger Formaldehyd wird zu einer Lösung von d,l-trans-5,6,6aß,7,10,1Oaa-Hexahydro-1-acetoxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on
in 15 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben, dann 0,262 g Natriumcyanoborhydrid.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, wobei der pH durch Zugabe von Essigsäure nach Bedarf neutral gehalten
wird. Weitere 0,262 g Natriumcyanoborhydrid und 15 ml Methanol werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann auf
pH 3 angesäuert, 2 h gerührt und unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt wird. Das öl wird mit 50 ml Wasser verdünnt,
der pH dann mit wässriger Natronlauge auf 9 bis 10 eingestellt
und das alkalische Gemisch mit (3 χ 200 ml) Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und unter vermindertem Druck zu
einem klaren öl eingeengt. Das Öl wird dann in 50 % Äther/ Hexan gelöst und auf eine Kieselgelsäule gebracht. Die Säule
wird zuerst mit 50 % Äther/Hexan, dann 60 %, 70 % und 75 % Äther/Hexan eluiert. Das Eluat wird dünnschichtchromatographisch
(Äther 10/Hexan 1) überwacht. Das erste aufgefangene Produkt ist d,l-trans-5,6,6a,7,10,1Oa-Hexahydro-1-acetoxy-5,6ß-dimethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)
on.
Das zweite Produkt ist das 9a-Hydroxy-Diastereomere der Titelverbindung.
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Das dritte Produkt ist das 9ß-Hydroxy-Diastereomere der Ti telverbindung:
d,l-trans-5, 6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5,6ßdimethyl-9ß-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]
chinolin, das als Hydrochlorid isoliert wird, Schmp. 163-
m/e: 451 (m ).
(2'R,6S,6aR,9R,10aR)-(-)-1-Acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydro-9-hydroxy-5,6-dimethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin
Zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (0,0021 Mol) (2'R,6S, 6aR, 9R, 1 OaR) - (-) - 1-Acetoxy-5,6,6a,7,8,9,1 0,1 Oa-octahydro-9-hydroxy-6-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]chinolin-Hydrochlorid
in 30 ml CHCl3 werden 30 ml gesättigte NaHCO3-Lösung
gegeben, und dann wird das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die
wässrige Schicht wird mit 20 ml CHCl3 rückextrahiert. Die
vereinigten Chloroformschichten werden (über MgSO4) getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum zur freien Base als farbloser Schaum entfernt.
Dieser Schaum wird in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,0 g 5 % Pd/C, 1,05 ml (0,018 Mol = 8,7 Äquivalente) Eisessig
und 15,8 ml (0,20 Mol =100 Äquivalente) 37%igen wässrigen Formaldehyds vereinigt. Das Gemisch wird in eine
Parr-Apparatur bei 3,45 bar (50 psi) gebracht und 50 min hydriert. Der Katalysator wird durch Diatomeenerde filtriert,
wobei gut mit Äthylacetat gewaschen wird. Das Filtrat wird auf 150 ml mit Äthylacetat verdünnt, dann nacheinander mit
3 χ 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung, 3 χ 75 ml H-O, 1 χ
75 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
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Das Lösungsmittel wird f iltrie :rt und im Vakuum zu einem
gelben, viskosen öl abgezogen, das an 50 g Kieselgel (0,04 bis 0,63 mm) chromatographiert und mit Toluol/Diäthylather
(1:1) eluiert wird. Ähnliche Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um ein farbloses öl zu liefern, das
in 50 ml Diäthylather wieder gelöst wird, und trockene HCl
wird unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eingeblasen. Der anfallende weiße Feststoff wird unter Stickstoffatmosphäre
filtriert und im Vakuum (0,1 mm) 24 h bei Raumtemperatur zu 0,45 g (44 %) der Titelverbindung, Schmp. 90-950C (Zers.)
getrocknet.
NMR (CDCl3): 2,73 ppm, Singulett, 3 H (N-CH3).
IR (KBr): 4,25 μια [NHt+*Cl*~*] 5,61 (-0-C-CH3)
CH3
ber. für C28H37O4N-HCl: C 68,90; H 7,85; N 2,87 %
gef.: C 68,60; H 7,92; N 2,77 %.
[a]p5 = -731" (C, 1,0, Methanol).
Massenspektrum . /e = 451 (m ).
Massenspektrum . /e = 451 (m ).
Herstellung von dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-S-benzoyl-g-benzoyloxy-öß-methyl-S-(1-methyl-4-phenylbutoxy-)benzo[c]chinolin
Eine gerührte Suspension von 47,4 g (0,10 Mol) dl-5,6,6aß,
7, 8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin-Hydrochlorid
und 500 ml CHCl3 unter einer N^-Atmosphäre wird auf 00C gekühlt
und mit 250 ml Pyridin, dann 58 ml (0,50 Mol) Benzoylchlorid
in 500 ml Chloroform behandelt. Die erhaltene homo-
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gene Lösung wird dann auf einem Dampfbad 1 h rückfIußgekocht.
Das Reaktionsgemisch wird auf gebrochenes Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte
werden vereinigt, nacheinander mit (2 χ 500 ml) Wasser, 10%iger Salzsäure, (500 ml) gesättiger Natriumbicarbonatlösung
und (500 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu 119 g
eines hellgelben Öls eingeengt. Chromatographie an 2 kg Kieselgel (20 % EtOAc-Cyclohexan) liefert 50,5 g (78 %)
dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)-benzoic]chinolin,
Schmp. 125-1300C.
Analyse:
ber. für C41H43OgN: C 76,24; H 6,72; N 2,17 %
gef.: C 76,35; H 6,92; N 2,19 %.
Trennung von dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
und dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1
-acetoxy-5-benzoyl-9-benzyloxy-6ß-methyl-3-(1 α-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
Umkristallisieren von 50,5 g dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1
-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methy1-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
aus 2 1 2-Propanol lieferte 23,8 g weißen Feststoff, Schmp. 136-138°C, die
noch zweimal aus 2-Propanol und einmal aus Acetonitril umkristallisiert wurden, um 5,7 g dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1
-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methy 1-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[c]chinolin,
Schmp. 148-149°C, zu liefern.
Das Filtrat aus der ursprünglichen 2-Propanol-Umkristallisation
des dl-5,6,6aß,7,8,9a,1OilOaa-Octahydro-i-acetoxy-
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5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolins
wird zu einem weißen Schaum eingeengt und mit 500 ml Äther verrieben, um 12,9 g weißen
Feststoff, Schmp. 129-132°C, zu ergeben. Diese Feststoffe werden wieder zweimal mit Äther verrieben, um 3,8 g dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methyl-3-(1a-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[c[chinolin,
Schmp. 139-141°C, zu ergeben.
Herstellung von dl-5,6,6aß,7,8,9a,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[c]chinolin-Hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre
wird eine Lösung von 5,7 g (8,8 mMol) dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,
1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
in 112 ml Tetrahydrofuran in 5 min getropft. Das erhaltene Gemisch wird 45 min
auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und sorgfältig auf ein eiskaltes Gemisch aus 1125 ml 5%iger Essigsäure in Wasser und
2250 ml Äther gegossen. Dieses Zweiphasengemisch wird 10 min gerührt, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige
Schicht wird mit weiteren 500 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit (3 χ 500 ml)
Wasser, (2 χ 500 ml) gesättigter Natriumbicarbonatlösung und (1 χ 500 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO.
getrocknet, filtriert und zu 5,4 g dl-5-Benzyl-5,6,6aß,7,8,
9a,10,1Oaa-octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
als blaßlila öl zu ergeben.
dl-5-Benzyl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
wird sofort in 450 ml Methanol aufgenommen und bei Atmosphärendruck über 4,27 g Pd/C 3 h hydriert, um dl-5,6,6aß,7,8,
9a,10,1Oaa-Octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
nach Filtrieren des Katalysators
030062/0854
und Verdampfen des Methanols zu ergeben.
dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1,9-dihydroxy-6ßmethyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
wird sofort in 210 ml Methylenchlorid, auf 00C gekühlt, unter
Stickstoffatmosphäre gelöst, um nacheinander mit 1,35 ml
Triethylamin, 1,19 g (9,7 mMol) 4-Dimethylaminopyridin
und schließlich mit 0,834 ml (8,8 mMol) Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 30 min Rühren wird das Reaktionsgemisch
auf 250 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird einmal noch mit Methylenchlorid
extrahiert, und die vereinigten Methylenchlorid-Schichten werden nacheinander mit (2 χ 150 ml) gesättigter
Natriumbicarbonatlösung, (150 ml) Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über MgSO* getrocknet,
filtriert, eingeengt und an 300 g Kieselgel mit 33 % Äther/ Toluol als Elutionsmittel chromatographiert, um 1,4 g dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ßmethyl-3-(1ß-methyl-4-phenyl-butoxy)benzo[c]chinolin
als freie Base zu ergeben. Behandeln von dl-5,6,6aß,7,8,9a,
10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-g-hydroxy-öß-methyl-S-(1ßmethyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin
in Äther mit HCl (Gas) liefert 795 mg dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,10aa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(1ß-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[cJchinolin-Hydrochlorid,
Schmp. 213-215°C nach Filtrieren und Verreiben in Aceton, m/e = 437 (m , 100 %).
Analyse:
ber. für C27H35O4N-HCl: C 68,42; H 7,66; N 2,96 %
gef.: C 68,48; H 7,63; N 3,05 %.
Ebenso hergestellt aus 3,8 g dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-methyl-3-(1amethyl-4-phenylbutoxy)benzo[cjchinolin
werden 1,1 g dl-5,6,6aß,7,8,9ar10,1Oaa-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(1a-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin-Hydrochlorid,
Schmp. 202-205° .(Zers.), m/e = 437 (100 %,
030062/0 854
Analyse:
ber. für C27H35O4N-HCl: C 68,42; H 7,66; N 2,96 %
gef.: C 68,20; H 7,56; N 3,04 %.
d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,0 g (2,53 mMol) d,l-trans-5,6,6aß,
7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzoic]chinolin
in 20 ml Methylenchlorid bei 25°C werden 0,524 g (2,53 mMol) 4-N-Piperidylbuttersäure-Hydrochlorid
und 0,573 g (2,78 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei
25°C gerührt und dann 12 h gekühlt und filtriert. Einengen des Filtrats ind Verreiben des Rückstands mit Äther liefert
1,3 g Feststoff in Form des Monohydrochlorids. IR (KBr): 2,95? 3,70, 5,65 (Ester-C=O) , 6,13 und
6,27 μΐη.
Präparative Dünnschichtchromatographie eines Teils dieses Feststoffs an 0,5 mm dickem Kieselgel und Eluieren mit 10 %
Methanol/Methylenchlorid liefert die freie Base, dl-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin.
1H~NMR (60 MHz) ^Q^q1 (ppm): 1,12 (d, J = 7 Hz, C-3-Seitenketten-Methyl)
, 1,2*5 (d, J = 6 Hz, C-6-Methyl) , 5,84 (s, zwei ArH) und 7,16 (s, 5 H).
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Behandeln dieser freien Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther liefert das Dihydrochlorid als hygroskopisches
Pulver.
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-(4-N-piperidyl-butyryloxy)-6ßmethyl-3-{5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]chinolin-9(8H)-on-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 550 mg (1/41 iriMol) d, 1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6ß-methy
1-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)benzo-[c]chinolin-9(8H)-on in 26 ml Methylenchlorid bei 25°C
werden 291 mg (1,41 mMol) 4-N-Piperidylbuttersäure-Hydrochlorid
und 319 mg (1,55 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben.
Dieses Reaktionsgemisch wird 18h gerührt und dann auf 00C gekühlt und filtriert. Einengen des Filtrats und Verreiben
des Rückstands mit Äther liefert 800 mg dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-Hydrochlorid
als hygroskopisches gelbes Pulver.
+
IR (CHCl3): 2,92, 4,14 (HN=) , 5,69 (Ester), 6,00, 6,20 und 6,40 μπι.
IR (CHCl3): 2,92, 4,14 (HN=) , 5,69 (Ester), 6,00, 6,20 und 6,40 μπι.
Ebenso wird d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oaa-Octahydro-1-(4-N-morpholinobutyryloxy)-9-hydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-Hydrochlorid
aus 4-N-Morpholinobuttersäure und d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-Octahydro-1,9-dihydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin
hergestellt:
IR (KBr): 3,00, 3,75, 5,67 (Ester-C=O) , 6,15 und 6,30 μπι.
030062/0854
Allgemeine Hydrochlorid-Bildung
Überschüssiger Chlorwasserstoff wird in eine Lösung des geeigneten
Benzo[c]chinolins der Formeln I oder II geleitet und der anfallende Niederschlag abgetrennt, und aus
einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol/Äther (1:10),
umkristallisiert.
So wird das folgende Salz hergestellt: d,l-trans-5,6,6aß,7,8,
9,10,10aa-Octahydro-1-acetoxy-9ß-hydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin,
Schmp. 191-193°C.
m/e: 437 (m+).
Analyse:
ber. für C27H36O4NCl: C 68,48; H 7,70; N 2,89 %
gef.: C 68,42; H 7,66; N 2,96 %.
030062/085A
ORIGINAL INSPECTED
Claims (26)
- PatentansprücheZ-WZ-Wworin R Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R1 unter Wasserstoff, Benzyl, Benzoyl, Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffstomen und -CO-(CH-) -NR-R3 »vrorin ρ O odereine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R2 und R3 einzeln unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder gemeinsam mit dem Stickstoff, an dem sie sitzen, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring der Gruppe Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholine) und N~Alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden, R- unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und -(CH9) -CfiH-, worin ζ eine ganze Sah!030062/0854ORIGINAL INSPECTEDvon 1 bis 4 ist, R5 unter Wasserstoff, Methyl und Äthyl, Rg unter Wasserstoff, - (CH2) -Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Carbobenzyloxy, Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, H5, worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und 1-CgHg, Z unter(a) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,(b) -(Alk.,J1n-X-(aIk2Jn-, wobei jedes (AIk1) und (AIk3) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (AIk1) +(AIk2) nicht größer als 9 ist, worin ferner m und η 0 oder 1 sind, X unter 0, S, SO und SO2 ausgewählt ist, und W unter Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl,, worin W1 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor^- iCH2}a~^und Chlor, und -CH Λ CH-W2, worin W2 ausgewählt Istunter Wasserstoff und \O/Wi' a eine ganze Zahl von 1 bis5 und b 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a + b nicht größer als 5 ist, ausgewählt ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Bekämpfung von Übelkeit, Brechreiz und Seekrankhext.
- 2. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R1 in der Bedeutung Wasserstoff oder Alkanoyl, R in der Beudeutung Hydroxy oder Alkanoyloxy, R,- in der Bedeutung Methyl oder Wasserstoff und R4 und Rg jeweils in der Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl gemäß Anspruch 1.030062/0854
- 3. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R1 in der Bedeutung Wasserstoff oder Acetyl, R Hydroxy oder Acetoxy, Z in der Bedeutung -(AIk-) -X-(AIk2) - und W in der Bedeutung Wasserstoff oder Phenyl gemäß Anspruch 2.
- 4. Verwendung einer Verbindung der Formel I für Z in der Bedeutung -(AIk1) -O-(AIk-) - gemäß Anspruch 3.
- 5. Verwendung einer Verbindung der Formel I für Z in der Bedeutung -0-(AIk3)-, W in der Bedeutung Phenyl, R1 in der Bedeutung Acetyl und R in der Bedeutung Hydroxy gemäß Anspruch 4.
- 6. Verwendung einer trans(6a, 1Oa)-Diastereomeren-Verbindung der Formel I für Z in der Bedeutung -OCH(CH3)(CH2)3- gemäß Anspruch 5.
- 7. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R in der Bedeutung ß-Hydroxy, R- in der Bedeutung Acetyl, R^ in der Bedeutung ß-:>thyl und R- und Rß jeweils in der Bedeutung Wasserstoff gemäß Anspruch 6.
- 8. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R in der Bedeutung ß-Hydroxy, R., in der Bedeutung Acetyl, R5 in der Bedeutung Wasserstoff, Rg in der Bedeutung Methyl und R. in der Bedeutung ß-Methyl gemäß Anspruch 6.
- 9. Verwendung des einzelnen Stereoisomeren (2'R,6S,6aR, 9R, 1OaR) - (-) -i-Acetoxy-S^oa^S^ICIOa-octahydro-ghydroxy-6-methyl-2-(5'-pheny1-2'-pentyloxy)-benzo/c/chinolin-Hydrochlorid gemäß Anspruch 7.
- 10. Verwendung des einzelnen Stereoisomeren (2'R,6S,6aR, 9R,10aR) -(-)-1-Acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-octahydro-9-hydroxy-5,6-dimethyl-3-(5 '-phenyl-2' -pentyloxy) benzo/cjthinolin-03006 27 0854Hydrochlorid gemäß Anspruch 8.
- 11. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R in der Bedeutung ß-Hydroxy, R1 in der Bedeutung Acetyl, R4 und R1- jeweils in der Bedeutung Methyl und Rß in der Bedeutung Wasserstoff gemäß Anspruch 6.
- 12. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R in der Bedeutung ß-Hydroxy, R1 in der Bedeutung Acetyl, R. und Rr jeweils in der Bedeutung Wasserstoff und Rg in der Bedeutung Methyl gemäß Anspruch 6.
- 13. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R1in der Bedeutung Wasserstoff oder Acetyl, R in der Bedeutung Hydroxy oder Acetoxy, Z in der Bedeutung -Alkylen- und W in der Bedeutung Wasserstoff oder Phenyl gemäß Anspruch 1.
- 14. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R1in der Bedeutung Acetyl, R in der Bedeutung Hydroxy und W in der Bedeutung Wasserstoff gemäß Anspruch 13.
- 15. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R5 in der Bedeutung Wasserstoff und R. und R, jeweils in der Bedeutung Methyl gemäß Anspruch 14.
- 16. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R in der Bedeutung ß-Hydroxy, R4 in der Bedeutung ß-Methyl und Z in der Bedeutung -C(CH3)2(CH2)c~ gemäß Anspruch 15.
- 17. Verwendung einer Verbindung der Formel I für R1 in der Bedeutung Acetyl, R in der Bedeutung ß-Hydroxy, W inder Bedeutung Phenyl, R,- und Rg in der Bedeutung Wasserstoff, R4 in der Bedeutung ß-Methyl und Z in der Bedeutung -CH(CH-J-J3-gemäß Anspruch 13.030062/0854
- 18. Verwandung einer Verbindung der Formel II für Rg in der Bedeutung Wasserstoff oder Methyl, R, und Rg jeweils in der Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl, R1 in der Bedeutung Wasserstoff oder Alkanoyl, Z in der Bedeutung -(AIk1) -O-(Alk2) - und W in der Bedeutung Phenyl oder Wasserstoff gemäß Anspruch 1.
- 19. Verwendung einer Verbindung der Formel II für R- in der Bedeutung ß-Methyl, R1 in der Bedeutung Acetyl, Rj- und Rg jeweils in der Bedeutung Wasserstoff, Z in der Bedeutung -0-(AIk2) - und W in der Bedeutung Phenyl gemäß Anspruch 18.
- 20. Verwendung einer Verbindung der Formel II für Z in der Bedeutung -0-CH(CH3)(CH2J3- gemäß Anspruch 19.
- 21. Verwendung des trans (6a, 10a)-Diastereomeren gemäß Anspruch 20.
- 22. Verwendung des eis(6a,1OahDiastereomeren gemäß Anspruch 20.
- 23. Verwendung einer Verbindung der Formel II für R1 in der Bedeutung Wasserstoff oder Acetyl, R4, R1. und R, jeweils in der Bedeutung Wasserstoff oder Methyl, Z in der Bedeutung -Alkylen- und W in der Bedeutung Wasserstoff oder Phenyl gemäß Anspruch 1.
- 24. Verwendung einer Verbindung der Formel II für Z in der Bedeutung -C(CH3)2(CH2)ß- und W in der Bedeutung Wasserstoff gemäß Anspruch 23.
- 25. Verwendung einer Verbindung der Formel II für R1 in der Bedeutung Acetyl, Rj- und Rg jeweils in der Bedeutung Wasserstoff und R. in der Bedeutung ß-Methyl gemäß Anspruch 24.030062/0854
- 26. Verwendung einer Verbindung der Formel II für R1 in der Bedeutung Acetyl, R,- in der Bedeutung Wasserstoff, R4 in der Bedeutung ß-Methyl und Rg in der Bedeutung Methyl gemäß Anspruch 24.030062^0854
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Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN |
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