DE69706406T2

DE69706406T2 - 5,11-dihydrodibenz b,e 1,4 oxazepin-derivate und diese derivate enthaltende medikamente

Info

Publication number: DE69706406T2
Application number: DE69706406T
Authority: DE
Inventors: Kimihiro Inoue; Toshiaki Kamisaki; Yoshinari Kawakami; Keiji Misumi; Masahiko Moriguchi; Hiroki Okamoto; Makoto Sato; Kazuyoshi Takahashi; Yuji Tanaka
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2002-04-18
Anticipated expiration: 2017-03-12
Also published as: EP0889043A4; EP0889043B1; WO1997033885A1; AU704521B2; DE69706406D1; TW479057B; NO310976B1; PT889043E; CN1213371A; NO984162D0; US6436922B1; KR100344331B1; ZA972038B; ES2159843T3; CN1085209C; EP0889043A1; AU2233597A; KR19990087655A; JP3127469B2; CA2261271C

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft 5,11-Dihydrobenzo[b,e]- [1,4]oxazepin-Derivate, Stereoisomere davon, pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate davon, welche eine Kalziumkanalblockierungsaktivität haben und die für die Therapie und die Behandlung von Krankheiten der normalen Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts nützlich sind, insbesondere für Darmkrankheiten, wie Reizdarmsyndrom, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche dieselben als aktiven Bestandteil enthält.

Hintergrund der Erfindung

Beispielsweise offenbart das Europäische Patent Nr. 0404359A1, daß 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]thiazepin-Derivate als Calciumkanalblockierungsmittel mit einer Selektivität für den Magen-Darm-Trakt nützlich sind. Quinn, P. et al., Brit. J. Pharmacol. 1994, 112(Suppl.), Abst S. 573 und Wallis, R. M. et al., Brit. J. Pharmacol. 1994, 112(Suppl.), Abst S. 574 offenbaren, daß (S)-5-[1-[2-(Methoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-2- ylmethyl]-5,11-dihydrodibenzo[b,e][1,4]thiazepinmaleat, das eines der vorstehend genannten Derivate ist, dieselbe Aktivität wie vorstehend genannt hat. Die vorstehend genannten Verbindungen sind jedoch dahingehend problematisch, daß sie eine anticholinerge Aktivität zeigen, welche zu Nebeneffekten führt, wie plötzlich auftretender Durst, Pupillenerweiterung und dergleichen.
Da die soziale Umwelt immer komplizierter wird, leiden in den letzten Jahren immer mehr Menschen an großem Streß, so daß es eine große Anzahl an Patienten gibt, die an Reizdarmsyndrom leiden, dessen Hauptsymptome abnormale Darmtätigkeit, Bauchschmerzen und dergleichen sind. Um solchen Krankheiten zu begegnen, sind anticholinerge Mittel, Abführmittel, Antidurchfallmittel, Mittel zur Kontrolle der Darmfunktion, Schleimhauthemmittel, Mittel zur Kontrolle der Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts, Mittel zur Kontrolle von autonomen Nerven, Kräutermedizin, angstlösende Mittel, Antidepressiva, Hypnosemittel und neuroleptische Mittel und dergleichen bislang eingesetzt worden. Die klinischen Wirkungen dieser Mittel sind jedoch unzureichend, und diese Mittel sind im Hinblick auf die Nebenwirkungen nicht notwendigerweise zufriedenstellend. Es besteht demnach der Bedarf an der Entwicklung einer neuen Arzneimittelart, die frei von Nebenwirkungen ist, und die eine hervorragende Aktivität hinsichtlich der Verbesserung der Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts hat.

Offenbarung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Verbindung mit hervorragender Aktivität hinsichtlich der Verbesserung der Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Verbindung bereitzustellen, die frei von Nebenwirkungen ist und die hervorragende Aktivität hinsichtlich der Verbesserung der Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts hat.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Arzneimittelzusammensetzung bereitzustellen, welche diese Verbindung enthält.
Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden aus der nachstehenden Beschreibung und den Beispielen ersichtlich.
Es wurde die Überlegung angestellt, daß, da ein Calciumkanalblockiermittel eine Aktivität zur Inhibition der Kontraktion eines glatten Muskels zeigt, es für die Behandlung von Krankheiten, die durch eine abnormale Beschleunigung der Kontraktion des Verdauungstrakts hervorgerufen werden, beispielsweise Darmkrankheiten, wie ein Reizdarmsyndrom, wirksam ist. Tatsächlich wurde berichtet, daß ein Calciumkanalblockiermittel, wie Nicardipin, Verapamil oder dergleichen, für die Behandlung eines Reizdarmsyndroms wirksam ist [Am. J. Gastroenterol., 80, 317 (1985), Gut., 28, 1609 (1987), J. Clin, Psychiatry., 48, 388 (1987), und Pharmacol. Ther., 60, 121 (1993)].
Dieses Calciumkanalblockiermittel wird jedoch aufgrund seiner Hauptwirkung auf das Herzblutgefäßsystem klinisch nur wenig eingesetzt. Vor diesem Hintergrund haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eingehende Untersuchungen durchgeführt, um ein Calciumkanalblockiermittel zu entwickeln, welches eine niedrige Toxizität zeigt, nämlich eines, welches keinen Einfluß auf das Herzblutgefäßsystem hat und das Selektivität für den Verdauungstrakt als ein Mittel zur Behandlung von Erkrankungen der abnormalen Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts hat, insbesondere gegen Darmkrankheiten, wie das Reizdarmsyndrom. Sie haben gefunden, daß eine durch die Formel [I] dargestellte Verbindung im Verdauungstrakt selektiv als Calciumkanalantagonist wirkt, und daß sie als Mittel zur Verbesserung der abnormalen Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts, welches fast frei von Nebenwirkungen ist, wie einer anticholinergen Aktivität, einer Verringerung der Körpertemperatur und dergleichen, wirksam ist. Diese Ergebnisse führten zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung. Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin- Derivate, welche durch die Formel [I] dargestellt sind:
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellen oder R¹ und R² zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, worin n 1, 2 oder 3 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellen oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe =O bilden, deren Stereoisomere, pharmakologisch geeignete Salze oder deren Hydrate, sowie eine Arzneimittelzusammensetzung, welche diese als aktiven Bestandteil enthält.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

In der Formel [I] umfassen Beispiele des Halogenatoms in R¹ und R² Fluor- und Chloratome. Beispiele der Niederalkoxygruppen umfassen Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy- und n-Propoxyguppe. Beispiele der -O(CH&sub2;)nO- umfassen die Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Propylendioxygruppe. Unter diesen ist das Fluoratom als Halogenatom bevorzugt, und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist als die Niederalkoxygruppe bevorzugt.
In der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß R³, R&sup4; und R&sup5; in der Formel [I] jeweils ein Wasserstoffatom darstellt. In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, daß R¹ und R² in der Formel [I] gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe darstellen, vorausgesetzt, daß sowohl R¹ als auch R² nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen. Desweiteren ist es stärker bevorzugt, daß R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R² ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe darstellt. Unter diesen sind (R)-(+ )-5,11-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin der folgenden Formel, pharmakologisch geeignete Salze davon und Hydrate davon am stärksten bevorzugt.
(R)-(+ )-5,11-Dihydro-5-[1-(4-fluorphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin, pharmakologisch geeignete Salze davon und Hydrate davon sind ebenfalls am stärksten bevorzugt.
Beispiele der pharmakologisch geeigneten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen [I] umfassen Mineral- (anorganische) Säuresalze, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Sulfat und Phosphat, organische Säuresalze, wie Acetat, Lactat, Fumarat, Maleat, Malat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Aspartat und Methansulfonat. Unter diesen sind anorganische Säuresalze bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können optische Isomere umfassen. Diese optischen Isomere, Gemische davon und racemische Verbindungen davon werden von den erfindungsgemäßen Verbindungen [I] umfaßt. In diesem Zusammenhang ist die R-Form bevorzugt. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] und pharmakologisch geeignete Salze davon in der Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen. Somit werden diese Hydrate und Solvate ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann beispielsweise wie nachstehend schematisch gezeigt hergestellt werden.
worin R¹ bis R&sup5; wie vorstehend definiert sind und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom darstellt. Es ist bevorzugt, daß R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch Umsetzen der Verbindung [II] mit einer durch die Formel [III] dargestellten Halogenverbindung in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
Bevorzugte Beispiele des Reaktionslösungsmittels umfassen Dimethylsulfoxid, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Toluol, Xylol und Benzol. Beispiele der Base umfassen Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, Natriummethoxid und Kalium-tert-butoxid.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise zwischen 0ºC und 150ºC, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100ºC.
Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur oder der Art des Lösungsmittels. Sie ist üblicherweise zwischen 1 und 150 Stunden.
Die Menge der Verbindung [III] oder die Menge der Base ist 1 mol oder mehr, vorzugsweise zwischen 1 und 5 mol pro mol der Verbindung [II].
Die als Ausgangsmaterial in der vorstehend genannten Reaktion eingesetzte Verbindung [II] kann durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden [J. Med. Chem., 7, 609 (1964)].
Die Halogenverbindung der Formel [III] kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden [EP 0404359A1].
Die Stereochemie der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf der Basis des Reaktionsmechanismus bestimmt, der in der Literatur beschrieben ist [EP 0404359A1 und Tetrahedron, 37, 2173 (1981)].
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in der Form von Arzneimittelpräparationen oder Zusammensetzungen vorliegt, ist es möglich, daß die vorstehend genannte Verbindung mit Präparationshilfsmitteln, wie Trägern, Verdünnungsmitteln und dergleichen, falls erforderlich, gemischt wird, das Gemisch in Tabletten, Kapseln, Granulaten, Körnchen, Pulvern, Pillen, Sirupen, Suspensionen, Emulgatoren, Salben, Zäpfchen, Injektionen und dergleichen geformt wird, und die erhaltenen Präparationen entweder oral oder parenteral verabreicht werden. In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, daß die Arzneimittelpräparationen oder Zusammensetzungen die erfindungsgemäße Verbindung als aktiven Bestandteil und pharmazeutisch geeignete Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Beispiele von Trägern und Verdünnungsmitteln umfassen Glucose, Saccharose, Lactose, Talk, Siliciumdioxid, Cellulose, Methylcellulose, Stärke, Gelatine, Ethylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin, Ethanol, Wasser, Fett und Öl.
Die Dosis und die Anzahl der Verabreichungen der erfindungsgemäßen Verbindung kann nach Bedarf in Abhängigkeit von der Art der Krankheit und des Alters, des Gewichts und dergleichen des Patienten ausgewählt werden. Beispielsweise kann sie, wenn die erfindungsgemäße Verbindung an einen erwachsenen Patienten, der an einer Darmkrankheit, wie dem Reizdarmsyndrom, leidet, oral verabreicht wird, bei einer Dosis von etwa 0,1 bis 1000 mg pro Tag entweder einmal oder in geteilten Portionen verabreicht werden.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Testbeispiele und Präparationsbeispiele eingehender veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung ist jedoch im Rahmen ihres Umfangs nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

60%iges Natriumhydrid (520 mg, 13 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 55 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 2,0 g (10 mmol) 5,11-Dihydrodibenzo- [b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden tropfenweise eine Lösung von 3,1 g (12 mmol) (S)-(+)-3-Chlor-1-(4-methoxyphenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = +10,1º (c = 1,2, Ethanol)] in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 2 eluiert. Das gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,9 g (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2- pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 70% erhalten wurden.
[[α]D²&sup5; + 35,4º (c = 1,1, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 1610, 1515, 1490, 1465, 1350, 1300
FAB/Mass : 415 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,57-1,87 (4H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,47-2,58 (1 H, m), 2,73-2,79 (3H, m), 2,99-3,10 (1H, m), 3,19-3,22 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 9,4, 13,0 Hz), 3,81 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 3,6, 13,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,72- 6,85 (3H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92-7,20 (3H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,35 (2H, m)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;
Berechnet (%): C, 78,23; H, 7,29; N, 6,76
Gefunden (%): C, 78,13; H, 7,59; N, 6,57

Beispiel 2

Eine gesättigte Lösung von Wasserstoffchlorid-Ether wurde zu einer Lösung von 2,9 g (7,0 mmol)-(R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1- (4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]- oxazepin in 20 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert, wobei 2,9 g (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1- (4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo[b,e][1,4]- oxazepinhydrochlorid als ein farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 93% erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 173-175ºC
[α]D&sub2;&sub5; + 2,5º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2390, 1510, 1490, 1465, 1255
FAB/Mass: 415 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,85-2,40 (4H, m), 2,68-3,68 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,84-4,02 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 13,9, 8,3 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 13,9, 4,8 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,76-6,96 (5H, m), 6,97-7,20 (5H, m), 7,20-7,40 (2H, m), 12,65- 12,95 (1H, br)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,1H&sub2;O
Berechnet (%): C, 71,62; H, 6,95; N, 6,19
Gefunden (%): C, 71,45; H, 6,95; N, 6,39

Beispiel 3

400 mg (9,9 mmol) 60%iges Natriumhydrid wurden mit Petroleumether gewaschen und dann in 40 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,5 g (7,6 mmol) 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde eine Lösung von 2,2 g (9,1 mmol) (S)-(+)-3-Chlor-1-(4-fluorphenethyl) piperidin ([α]D²&sup5; = +9,5º (c = 1,0, Ethanol)] in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 2 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,4 g (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4-fluorphenethyl)-2- pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer. Ausbeute von 44% erhalten wurde.
[α]D²&sup5; + 39,5º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 1600, 1510, 1490, 1460, 1300, 1265, 1220
FAB/Mass : 403 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55-1,94 (4H, m), 2,15-2,31 (1H, m), 2,45-2,63 (1 H, m), 2,67-2,90 (3H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,12-3,26 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J = 9,3, 13,0 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 3,6, 13,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,32 (1H, d, J = 11,8 Hz), 6,70-6,88 (3H, m), 6,90-7,20 (7H, m), 7,20-7,37 (2H, m)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;FN&sub2;O
Berechnet (%): C, 77,58; H, 6,76; N, 6,96
Gefunden (%): C, 77,28; H, 7,02; N, 6,89

Beispiel 4

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 1, 2 g (3,1 mmol) (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4- fluorphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 10 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einer gemischten Lösung von Aceton und Diethylether umkristallisiert, wobei 1,2 g (R)-(+ )-5,11-Dihydro-5-[1-(4-fluorphenethyl)2-1-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als ein schwachgelber prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 87% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 172-175ºC
[α]D²&sup5; + 6,0º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2390, 1510, 1490, 1465, 1250
FAB/Mass: 403 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,85-2,37 (4H, m), 2,68-3,70 (6H, m), 3,82-4,04 (1 H, m), 4,26 (1H, dd, J = 14,0, 7,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 14,0, 5,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12, 4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,75- 6,90 (3H, m), 6,90-7,40 (9H, m), 12,75-13,05 (1H, br)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;FN&sub2;O·HCl
Berechnet (%): C, 71,14; H, 6,43; N, 6,38
Gefunden (%): C, 71,08; H, 6,53; N, 6,35

Beispiel 5

60%iges Natriumhydrid (608 mg, 15 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 50 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,5 g (7,6 mmol) 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde tropfenweise eine Lösung von 3,2 g (14 mmol) (S)-(+)-3-Chlor-1-phenethylpiperidin [[α]D²&sup5; +10,9º (c = 1,0, Ethanol)] in 30 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 45ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 2 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 3,5 g (R)-(+)-5,11- Dihydro-5-[1-phenethyl-2-pyrrolidinyl-methyl]dibenzo- [b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 91% erhalten wurden.
[α]D²&sup5; + 42,3º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 1605, 1490, 1460, 1350, 1300
FAB/Mass: 385 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,55-1,90 (4H, m), 2,17-2,33 (1H, m), 2,50-2,67 (1 H, m), 2,70-2,92 (3H, m), 3,00-3,27 (2H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 4,03- 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,70-7,40 (13H, m),
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O
Berechnet (%): C, 81,21; H, 7,34; N, 7,29
Gefunden (%): C, 81,55; H, 7,06; N, 7,23

Beispiel 6

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 1, 9 g (4, 9 mmol) (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1- phenethyl-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 50 ml Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,7 g (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-phenethyl- 2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 84~ erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 179-182ºC
[α]D²&sup5; + 7,8º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2400, 1490, 1465, 1260
FAB/Mass: 385 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,80-2,35 (4H, m), 2,72-3,22 (3H, m), 3,30-3,70 (3 H, m), 3,82-4,02 (1H, m), 4,20-4,38 (1H, m), 4,60-4,77 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,75-7,40 (13H, m), 12,80 (1H, br)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O·HCl
Berechnet (%): C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65
Gefunden (%): C, 74,27; H, 6,99; N, 6,54

Beispiel 7

60%iges Natriumhydrid (470 mg, 12 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 50 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,5 g (7,5 mmol) 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung würde tropfenweise eine Lösung von 3,2 g (11 mmol) (S)-(+ )-3-Chlor-1-(3,4-dimethoxyphenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = +20,3º (c = 0,9, Ethanol)] in 30 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 5 Stunden bei 50ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 3 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der so erhaltene Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol bei einem Verhältnis von 300 : 1 eluiert. Das gemischte Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,8 g (R)-(+)- 5,11-Dihydro-5-[1-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 85% erhalten wurden.
[α]D²&sup5; + 30,6º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 1576, 1516, 1492, 1464, 1264, 1236
FAB/Mass: 445 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60-1,94 (4H, m), 2,16-2,32 (1H, m), 2,46-2,64 (1 H, m), 2,66-2,86 (3H, m), 2,95-3,25 (2H, m), 3,39 (1H, dd, J = 9,3, 13,0 Hz), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 3,5, 13,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11,8 Hz), 6,66-7,40 (11H, m)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet (%): C, 75,33; H, 7,27; N, 6,28
Gefunden (%): C, 75,03; H, 7,03; N, 6,11

Beispiel 8

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 1,5 g (3,4 mmol) (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1- (3,4-dimethoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e]- [1,4]oxazepin in 30 ml Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,4 g (R)-(+)-5,11- Dihydro-5-[1-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 88% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 106-109ºC
[α]D²&sup5; + 0,3º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2855, 1515, 1490, 1465, 1265
FAB/Mass: 445 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60-2,50 (4H, m), 2,60-4,15 (13H, m), 4,26 (1H, m), 4,68 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,70-7,40 (11H, m), 12,67 (1H, br)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;·HCl·1,2H&sub2;O
Berechnet (%): C, 66,89; H, 7,10; N, 5,57
Gefunden (%): C, 66,77; H, 6,86; N, 5,85

Beispiel 9

300 mg (7,5 mmol) 60%iges Natriumhydrid wurden mit Petroleumether gewaschen und dann in 30 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurde 1,4 g (7,1 mmol) 5,11- Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,7 g (6, 8 mmol) (S)-(+)-3-Chlor-1-(4- cyanophenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = +16,7º (c = 0,5, Ethanol)] in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 2 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,4 g (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4-cyanophenethyl)-2- pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 14% erhalten wurde.
[α]D²&sup5; + 43,6º (c = 0,1, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 2230, 1610, 1575, 1490, 1195
FAB/Mass: 410 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55-1,90 (4H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,50-2,65 (1 H, m), 2,70-2,90 (3H, m), 3,00-3,12 (1H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 8,9, 13,1 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 3,9, 13,1 Hz), 5,20 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,31 (1H, d, J = 11,8 Hz), 6,75-6,88 (3H, m), 6,90-7,02 (1H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,23-7,35 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O
Berechnet (%): C, 79,19; H, 6,65; N, 10,26
Gefunden (%): C, 79,09; H, 6,72; N, 10,15

Beispiel 10

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 0,4 g (1,0 mmol) (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4- cyanophenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 2 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert, wobei 0,35 g (78%) (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1- (4-cyanophenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als ein farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 78% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 109-112ºC
[α]D²&sup5; + 10,8º (c = 0,2, CHCl&sub3;),
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2230, 1490, 1260
FAB/Mass: 410 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,1,85-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (3H, m), 2,70-2,90 (1 H, m), 2, 90-3, 10 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 3,60- 3,80 (1H, m), 3,87-4,03 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J = 14,1, 7,2 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 14,1, 5,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,31 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,88-7,00 (3H, m), 7,00-7,40 (5H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,2 Hz), 12,90-13,10 (1H, br)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O·HCl·0,5H&sub2;O
Berechnet (%): C, 71,27; H, 6,42; N, 9,24
Gefunden (%): C, 71,25; H, 6,20; N, 9,32

Beispiel 11

60%iges Natriumhydrid (480 mg, 12 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 40 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 2,0 g (10 mmol) 5,11-Dihydrodibenzo- [b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde tropfenweise eine Lösung von 8,8 g (35 mmol) (R)-(-)-3-Chlor-1-(4-methoxyphenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = -7,4 (c = 1,1, Ethanol)] in 30 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur gegeben, und die gemischte Lösung wurde 90 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 2 eluiert. Das gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 12,0 g (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-(4- methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.
[α]D²&sup5; - 34,9º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 1 überein.
FAB/Mass: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 1 überein.
NMR (CDCl&sub3;) δ: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 1 überein.

Beispiel 12

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 12,0, g (23,2 mmol) (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1- (4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl)dibenzo[b,e][1,4]- oxazepin in 50 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von Aceton und Diethylether umkristallisiert, wobei 9,5 g (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-(4- methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 73% erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 175-179ºC
[α]D²&sup5; - 1,5º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: Die Werte stimmten mit denj enigen der Endverbindung in Beispiel 2 überein.
FAB/Mass: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 2 überein.
NMR (CDCl&sub3;) δ: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 2 überein.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·HCl
Berechnet (%): C, 71,90; H, 6,93; N, 6,21
Gefunden (%): C, 71,91; H, 7,12; N, 6,11

Beispiel 13

60%iges Natriumhydrid (0,34 g, 8,6 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 30 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurde 1,38 g (7,0 mmol) 5,11- Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,8 g (6,3 mmol) (R)-(-)-3-Chlor-1-(3,4-dimethoxyphenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = -20,3º (c = 0,9, Ethanol)] in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 5 eluiert. Das gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der so erhaltene Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 200 : 1 extrahiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,85 g (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-pyrrolidinyl-methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 30% erhalten wurde.
[α]D²&sup5; - 30,6º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 9 überein.
FAB/Mass: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 9 überein.
NMR (CDCl&sub3;) δ: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 9 überein.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet (%): C, 75,33; H, 7,27; N, 6,28
Gefunden (%): C, 75,03; H, 7,03; N, 6,11

Beispiel 14

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 0,85 g (1,9 mmol) (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1- (3,4-dimethoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo- [b,e][1,4]oxazepin in 30 ml Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton unkristallisiert, wobei 0,51 g (S)-(-)- 5,11-Dihydro-5-[1-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 55% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 106-109ºC
[α]D²&sup5; - 0,3º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 10 überein.
FAB/Mass: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 10 überein.
NMR (CDCl&sub3;) δ: Die Werte stimmten mit denjenigen der Endverbindung in Beispiel 10 überein.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;·HCl·1,2H&sub2;O
Berechnet (%): C, 66,89; H, 7,10; N, 5,57
Gefunden (%): C, 66,77; H, 6,86; N, 5,85

Beispiel 15

60%iges Natriumhydrid (0,11 g, 2,8 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 10 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 450 mg (2,3 mmol) 5,11- Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,56 g (2,1 mmol) (R)-(-)-3-Chlor-1-(3,4- methylendioxyphenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = -11,9º (c = 1,0, Ethanol) 1 in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan bei einem Verhältnis von 1 : 5 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der so erhaltene Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol bei einem Verhältnis von 200 : 1 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,46 g (S)-(-)- 5,11-Dihydro-5-[1-(3,4-methylendioxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 51% erhalten wurde.
[α]D²&sup5; - 30,0º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 1600, 1576, 1492, 1464, 1446, 1298, 1250
FAB/Mass: 429 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,57-1,90 (4H, m), 2,15-2,32 (1H, m), 2,45-2,60 (1 H, m), 2,66-2,85 (3H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J = 9,5, 12,9 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 3,8, 12,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,94 (2H, s), 6,61-7,48 (11H, m),
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
Berechnet (%) C, 75,66; H, 6,60; N, 6,54
Gefunden (%) C, 75,38; H, 6,67; N, 6,36

Beispiel 16

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 0,46 g (1,1 mmol) (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1- (3,4-methylendioxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 20 ml Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,28 g (S)-(+)- 5,11-Dihydro-5-[1-(3,4-methylendioxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 56% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 158-162ºC
[α]D²&sup5; + 1,3º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2395, 1490, 1465, 1255
FAB/Mass: 429 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,85-2,40 (4H, m), 2,68-3,68 (6H, m), 3,84-4,02 (1 H, m), 4,26 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,65-7,45 (11H, m), 12,80 (1H, br)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·HCl·0,2H&sub2;O
Berechnet (%): C, 69,20; H, 6,32; N, 5,98
Gefunden (%): C, 69,10; H, 6,28; N, 6,35

Beispiel 17

60%iges Natriumhydrid (0,30 g, 7,5 mmol) wurde mit Petroleumether gewaschen und dann in 30 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension wurden 990 mg (5,0 mmol) 5,11- Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin gegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,4 g (5,5 mmol) (R)-(-)-3-Chlor-1-(3- methoxyphenethyl)piperidin [[α]D²&sup5; = -8,9º (c = 1,2, Ethanol)] in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die gemischte Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur und 2,5 Stunden bei 45ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Hexan in einem Verhältnis von 1 : 5 eluiert. Das gemischte Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde weiter einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 200 : 1 eluiert. Dieses gemischte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,64 g (S)-(-)-5,11- Dihydro-5-[1-(3-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]- dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 79% erhalten wurde.
[α]D²&sup5; - 32,4º (c = 1,0, EtOH)
IR (Film) ν max cm&supmin;¹: 1602, 1586, 1492, 1464, 1296, 1262
FAB/Mass: 415 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60-1,90 (4H, m), 2,16-2,32 (1H, m), 2,50-2,63 (1 H, m), 2,70-2,85 (3H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 9,5, 12,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 3,4, 12,9 Hz), 5,20 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,70-7,35 (12H, m)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;
Berechnet (%): C, 78,23; H, 7,29; N, 6,76
Gefunden (%): C, 78,55; H, 7,16; N, 6,61

Beispiel 18:

Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff-Ether wurde zu einer Lösung von 1,6 g (3,9 mmol) (S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-(3- methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 20 ml Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,93 g (S)-(-)-5,11-Dihydro-5- [1-(3-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinyl-methyl]dibenzo[b,e]- [1,4]oxazepinhydrochlorid als farbloser prismenförmiger Kristall in einer Ausbeute von 53% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 164-166ºC
[α]D²&sup5; - 2,1º (c = 1,0, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2400, 1600, 1490, 1296, 1258
FAB/Mass: 415 [M + H]&spplus;
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70-2,32 (4H, m), 2,70-3,20 (3H, m), 3,28-3,70 (3 H, m), 3,81 (3H, s), 3,85-4,02 (1H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 4,58- 4,75 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,31 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,70-7,40 (12H, m), 12,8 (1H, b)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·HCl
Berechnet (%): C, 71,90; H, 6,93; N, 6,21
Gefunden (%): C, 71,90; H, 7,01; N, 6,03
Präparationsbeispiele werden unten beschrieben.

Beispiel 19

(S)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-phenethyl-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als gelbes Pulver wurde unter Einsatz von (R)-(-)-3-Chlor-1-phenethylpiperidin auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 5 und 6 synthetisiert.
[α]D²&sup5; + 7,83º (c = 0,99, EtOH)
IR (Nujol) ν max cm&supmin;¹: 2400 (NH&spplus;), 1600, 1490, 1465
FAB/MS: m/z 385 [M + H]&spplus;
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,80-2,35 (4H, m, Pyrrolidinyl-C3, 4-H), 2,70-4,02 (7H, m, Pyrrolidinyl - C2, 5-H+ > N-CH&sub2;-CH&sub2;-Ar), 4,20- 4,38 (1H, m, > N-CHH-CH< ), 4,60-4,77 (1H, m, > N-CHH-CH< ), 5,15 (1H, d, J = 12,3 Hz, -O-CHH-Ar), 5,30 (1H, d, J = 12,3 Hz, -O-CHH- Ar), 6,75-7,40 (13H, m, Ar-H), 12,8 (1H, br, HCl)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet (%): C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65
Gefunden (%): C, 74,27; H, 6,99; N, 6,54,

Beispiel 20

0,826 g (21,8 mmol) Natriumborhydrid wurde zu 2-Brom-4'- methoxyacetophenon (10 g, 43,7 mmol) in Methanol (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 2-Brom-1-(4'- methoxyphenyl)ethanol (11,05 g) erhalten wurde.
Zu einem Gemisch von 2-Brom-1-(4'-methoxyphenyl) ethanol (10, 5 g, 45, 5 mmol) und 5, 6-Dihydropyran (10, 4 ml, 113 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde eine katalytische Menge von pTsOH-H&sub2;O gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (n-Hexan. Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt, wobei 11,09 g (77,4%) [2-Bromethyl-1-(4'-methoxyphenyl)]tetrahydropyranylether als gelbes Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch von (R)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (3,50 g, 34,6 mmol) und [2-Bromethyl-1-(4'-methoxyphenyl)]tetrahydropyranylether (11,0 g, 35,2 mmol), Natriumcarbonat (4,40 g, 35, 2 mmol) und NaI (0,16 g, 1,04 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde 40 Stunden bei 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 5) gereinigt, wobei 5,76 g (77,4%) (2R)-(+)-2-Hydroxymethyl-1-[4'- methoxyphenyl(2-tetrahydropyranyloxy)ethyl]pyrrolidin als gelbes Öl erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 5,70 g (17,0 mmol)(2R)-(+ )-2-Hydroxymethyl-1-[4'-methoxyphenyl(2-tetrahydropyranyloxy)ethyl]- pyrrolidin und 4,74 ml Triethylamin (40,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurden 2,37 ml (30,6 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, und die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie ((Ethylacetat)) gereinigt, wobei 5,01 g (80%) (3S)-(-)-3-Chlor-[4-methoxyphenyl(2- tetrahydropyranyl)ethyl]piperidin als gelbes Öl erhalten wurden.
(3S)-(-)-3-Chlor-[4-methoxyphenyl(2-tetrahydropyranyl)ethyl]- piperidin wurde mit 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin, wie in Beispiel 1 beschrieben, verbunden, wobei 1,89 g (30%) und 1,50 g (24%) der zwei Diastereomere von (2R)-(-)-5,11-Dihydro- 5-[1-[4-methoxyphenyl(2-tetrahydropyranyloxy)ethyl]pyrrolidin- 2-yl]methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin als gelbes Öl erhalten wurden.
1,85 g (3,59 mmol) des zuerst eluierenden Diastereomers in Methanol (50 ml) wurden mit 0,68 g (3,59 mmol) pTsOH-H&sub2;O behandelt, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. 1,33 g (68%) (2R)-(-)-5,11- Dihydro-5-[1-[4-methoxyphenyl(2-hydroxy)ethyl]pyrrolidin-2- yl]methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid wurde als farblose Prismen durch Behandlung des Rückstandes mit Ether, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, erhalten.
[α]D²&sup5; - 22,5º (c = 0,99, EtOH)
IR ν (Nujol) max cm&supmin;¹: 3224 (OH), 2472 (NH&spplus;), 1610, 1514, 1488
FAB/MS: m/z 431 [M + H]&spplus;
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,73-2,19 (4H, m, Pyrrolidinyl-C3, 4-H), 3,10-3,84 (8H, m, Pyrrolidinyl -C2, 5-H+ > N-CH&sub2;-CH(-O)-Ar+- OCH&sub3;), 3,92-4,12 (1H, m, > N-CHH-CH< ), 4,42-4,55 (1H, m, > N-CHH- CH< ), 5,05-5,42 (3H, m, -OH+-O-CH&sub2;-Ar), 6,13-6,24 (1H, m, > C- O-), 6,69-7,52 (12H, m, Ar-H), 10,9 (1H, br, HCl)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet (%): C, 69,40; H, 6,69; N, 6,00
Gefunden (%): C, 69,29; H, 6,70; N, 5,93

Beispiel 21

0,593 ml DMSO (8,36 mmol) in 3 ml Dichlormethan wurde zu 0,365 ml (4,18 mmol) Oxalylchlorid in Dichlormethan (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt. 1,2 g (2, 79 mmol) (R)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-[4-methoxyphenyl (-2- hydroxy)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in Dichlormethan (5 ml) wurde bei -78ºC zugegeben, und nach 2 Stunden wurden 2,33 ml (1,67 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die Produkte wurden mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Schicht nach dem Waschen mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan: Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, wobei ein schwachgelbes Öl erhalten wurde. Durch Behandlung des Öls mit Ether, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurden 452 mg (35%) (R)-(-)-5,11-Dihydro-5-[1-[4- methoxyphenyl(2-oxo)ethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als gelbes Pulver erhalten.
[α]D²&sup5; - 8,1º (c = 1,00, EtOH)
IR ν (Nujol) max cm&supmin;¹: 2596 (NH&spplus;), 1684 (C=O), 1602, 1514, 1492
FAB/MS: m/z 429 [M + H]&spplus;
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,90-2,53 (4H, m, Pyrrolidinyl-C3, 4-H), 3,33-5,18 (11H, m, Pyrrolidinyl - C2, 5-H+> N-CH&sub2;-C (=O) -Ar+- OCH&sub3;+-O-CHN-Ar), 5,32 (1 N, d, J = 12,9 Hz, -O-CHH-Ar), 6,62-7,43 (10H, m, Ar-H), 7,73-7,87 (2H, m, Ar-H), 12,9 (1H, br, HCl)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet (%): C, 69,74; H, 6,29; N, 6,02
Gefunden (%): C, 68,59; H, 6,29; N, 5,68

Beispiel 22

3,27 g (27,5 mmol) Thionylchlorid wurden tropfenweise zu einer Suspension von cis-4-Hydroxy-D-prolin (3,00 g, 2,9 mmol) in Ethanol (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, Aceton wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Lösung wurde auf Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, und -4,23 g (2R, 4R)-(+ )-2-(Ethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorid wurden als farblose Nadeln erhalten (94,5%)
Zu einer Suspension von 6,60 g (33,7 mmol) (2R, 4R)-(+)-2- (Ethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorid in Acetonitril (60 ml) wurden 8,22 g (77,6 mmol) Natriumcarbonat, 4- Methoxyphenethylbromid (8,71 g, 40,5 mmol) und Natriumiodid (150 mg, 1,0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 65 Stunden bei 40-45ºC gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Produkte wurden mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, und die Produkte wurden mit 10%igem wäßrigen Chlorwasserstoff extrahiert. Der Extrakt wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei öliges (2R, 4R)-(+)-2-(Ethoxycarbonyl)-4- hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin erhalten wurde (5,85 g, 59,1%).
9,32 ml (123 mmol) MOMCl wurden zu einer Lösung von 25 ml (144 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 6,00 g (20, 5 mmol) (2R, 4R)- (+ )-2-(Ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin in Dichlormethan (100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 6,20 g (2R, 4R)-(+)-2-(Ethoxycarbonyl)-4- (methoxymethoxy)-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin in einer Ausbeute von 89,8% erhalten wurden.
Zu einer eisgekühlten Suspension von 690 mg LiAlH&sub4; (18,1 mmol) in 15 ml trockenem Ether wurden 6,10 g (18,1 mmol) (2R, 4R)- (+ )-2-(Ethoxycarbonyl)-4-(methoxymethoxy)-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin in 15 ml trockenem Ether gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten auf Eis und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem eisgekühlten Gemisch wurden 0,7 ml Wasser und 1 N NaOH gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten auf Eis und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Magnesiumsulfat wurde zugegeben, und nach dem Rühren während 30 Minuten wurden die unlöslichen Materialien auf Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 5,30 g (2R, 4R)-(+)- 2-(Hydroxymethyl)-4-(methoxymethoxy)-1-(4-methoxyphenethyl)- pyrrolidin (99,3%) als schwachgelbes Öl erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 4,50 g (20,2 mmol) (2R, 4R)-(+)-2- (Hydroxymethyl)-4-(methoxymethoxy)-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin und 2,40 ml Triethylamin (23,8 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wurden 2,62 ml (22,9 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt, wobei 4,82 g (87,2%) (3S, 5R)-(+)-3-Chlor-5-(methoxymethoxy)-1-(4- methoxyphenethyl)piperidin als farbloses Öl erhalten wurden.
(3S, 5R)-(+ )-3-Chlor-5-(methoxymethoxy)-1-(4-methoxyphenethyl)piperidin wurde mit 5,11-Dihydrodibenzo[b,e]- [1,4]oxazepin, wie in Beispiel 1 beschrieben, verbunden, wobei (+)-5,11-Dihydro-5-[[(2R, 4R)-4-(methoxymethoxy)-1-(4- methoxyphenethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in einer Ausbeute von 4,30 g (72,6%) als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
4,20 g (8,85 mmol) (+)-5,11-Dihydro-5-[[(2R, 4R)-4- (methoxymethoxy)-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin-2- yl]methyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 40 ml Methanol wurden mit 20 ml 10%igem HCl 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Methanol wurde im Vakuum entfernt, und 1 N NaOH wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Produkte wurden mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei 3,02 g (79,3%) (+)-5,11-Dihydro-5-[[(2R, 4R)-4-hydroxy- 1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]dibenzo- [b,e][1,4]oxazepin als schwachgelber amorpher Stoff erhalten wurden.
Ein Gemisch von 660 mg (1,53 mmol) (+)-5,11-Dihydro-5-[[(2R, 4R)-4-hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin-2- yl]methyl] dibenzo [b,e][1,4] oxazepin, 1,04 g (3,98 mmol), 486 mg (3,98 mmol) Benzoesäure und 693 mg (3,98 mmol) DEAD in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 680 mg (83,3%) (+)-5-[[(2R, 4S)-4-Benzoyloxy-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5,11-dihydrodibenzo[b,e]- [1,4]oxazepin als schwachgelber amorpher Stoff erhalten wurden.
Zu 870 mg (1,63 mmol) (+)-5-[[(2R, 4S)-4-Benzoyloxy-1-(4- methoxyphenethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5,11-dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin in 15 ml Ether wurden 460 mg (11,4 mmol) NaOH in Methanol (60 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 11 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, dann wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben, und die Produkte wurden mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei 680 mg (97,1%) (+)-5-([(2R, 4S)-4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)- pyrrolidin-2-yl]methyl]-5,11-dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin als gelber amorpher Stoff erhalten wurden.
[α]D²&sup5; + 33,6º (c = 1,00, EtOH)
IR ν Film max cm&supmin;¹: 3430 (OH)
¹H-NMR δ: 1,40-1,56 (1 N, br, OH), 1,74-2,00 (2H, m, Pyrrolidinyl-3-H), 2,33 (1H, dd, J = 10,0, 5,2 Hz, Pyrrolidinyl-5-H), 2,57-2,84 (3 H, m, NCHHCH&sub2;Ar), 2,99-3,17 (2H, m, NCHHCH&sub2;Ar, Pyrrolidinyl-2-N), 3,34 (1H, dd, J = 13,0, 9,2 Hz, NCHHCH), 3,45 (1H, d, J = 10,0, 5,6 Hz, Pyrrolidinyl-5-H), 3,81 (3H, s, OCH&sub3;), 4,11 (1H, dd, J = 13,0, 3,0 Hz, NCHHCH), 4,30-4,44 (1H, m, Pyrrolidinyl-4-H), 5,21 (1H, d, J = 11,8 Hz, OCHH), 5,32 (1H d, J = 11,8 Hz, OCHH), 6,73-6,86 (3H, m, Ar-H), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 6,92-7,12 (3H, m, Ar-H), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar- H), 7,22-7,35 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet (%): C, 75,32; H, 7,02; N, 6,51
Gefunden (%): C, 76,99; H, 7,10; N, 6,27
630 mg (1,46 mmol) (+)-5-[[(2R, 4S)-4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5,11-dihydrodibenzo- [b,e][1,4]oxazepin in 5 ml Dichlormethan wurden mit 0,5 ml Ether, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, behandelt, und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton-Ether umkristallisiert, wobei 690 mg (100%) (+)-5- [[(2R, 4S)-4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenethyl)pyrrolidin-2- yl]methyl]-5,11-dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepinhydrochlorid als farblose Prismen erhalten wurden.
[α]D²&sup5; -2,5º (c = 1,00, EtOH)
IR ν (Nujol) max cm&supmin;¹: 3255 (OH), 2800-2300 (NH&spplus;)
FAB/MS (Modus: positive Ionen) m/z: 431 (M + N)&spplus;
¹H-NMR δ: 2,00-2,20 (1 N, m, Pyrrolidinyl-3-H), 2,26(1H, dd, J = 13,1, 6,0 Hz, Pyrrolidinyl-3-H), 2,93-3,33 (4H, m, NCHHCH&sub2;Ar, Pyrrolidinyl-5-H), 3,48-3,66 (2H, m, OH, Pyrrolidinyl-2-H), 3,78 (3H, s, OCH&sub3;), 3,04-4,02 (2H, m, NCHHCH&sub2;Ar, Pyrrolidinyl- 5-H), 4,28 (1H, dd, J = 14,1, 7,3 Hz, NCHHCH), 4,50-4,62 (1H, m, Pyrrolidinyl-4-H), 4,58 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz, NCHHCH), 5,15 (1H, d, J = 12,4 Hz, OCHH), 5,36 (1H, d, J = 12,4 Hz, OCHH), 6,78- 6,95 (5H, m, Ar-H), 6,95-7,17 (5H, m, Ar-H), 7,20-7,38 (2H, m, Ar-H), 11,95-12,20 (1H, br, NH&spplus;)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet (%): C, 69,44; H, 6,69; N, 6,00
Gefunden (%): C, 69,94; H, 6,97; N, 5,92
Präparationsbeispiele werden im Folgenden beschrieben:

Präparationsbeispiel 1

Die folgenden Bestandteile wurden auf übliche Weise gemischt, und das Gemisch wurde in eine Tablette geformt, die 50 mg eines Hauptbestandteils enthielt.
Verbindung des Beispiels 50 mg
Lactose 200 mg
kristalline Cellulose 40 mg
Magnesiumstearat 5 mg

Präparationsbeispiel 2

Ein Gemisch, das die folgenden Bestandteile enthielt, wurde auf übliche Weise granuliert.
Verbindung des Beispiels 2 50 mg
Lactose 90 mg
Maisstärke 60 mg
Talk 30 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Der pharmakologische Test und der Test auf akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Folgenden beschrieben.

Testbeispiel 1

In-vitro Calciumkanalantagonismus (Blutgefäß):
Die Aorta jeder männlichen Crj:CD Ratten (Körpergewicht von 350 bis 400 g) wurde unter Bildung einer Spiralpräparation extrahiert. Diese Blutgefäßpräparation wurde in eine Krebs- Henseleit-Lösung bei 37ºC suspendiert, welche mit einem gemischten Gas mit Sauerstoff angereichert war (enthaltend 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid). Die Änderung des Druckes des Blutgefäßes wurde durch ein Aufnahmegerät isometrisch aufgezeichnet. Die von einer hohen Konzentration an K&spplus; induzierte Kontraktion wurde durch die Veränderung der Nährstofflösung von einer normalen Krebs-Henseleit-Lösung zu einer K&spplus;-reichen Krebslösung bewirkt (enthaltend 78,9 mM NaCl, 43,8 mM KCl, 2,0 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM MgSO&sub4;, 1,2 mM K&sub2;H&sub2;PO&sub4;, 25 mM NaHCO&sub3; und 10 mM Glucose). Die Testverbindung wurde 60 Minuten inkubiert. Verbindung A, die in dem Europäischen Patent Nr. 0404359A1 beschrieben ist, wurde als Vergleichssubstanz eingesetzt. Der Calciumkanalantagonismus wurde als die Konzentration (IC&sub5;&sub0;) der Testverbindung, die eine 50%ige Inhibition der Kontraktion zeigte, bestimmt.

Testbeispiel 2

In-vitro Calciumkanalantagonismus (Ileum):
Das Ileum jedes männlichen Hartley-Stamm-Meerschweinchens (Körpergewicht: 400 bis 450 g) wurde aus einem Bereich entnommen, der 5 cm vom Ileocecum entfernt war. Diese Ileumpräparation wurde in einer Krebs-Henseleit-Lösung bei 31ºC suspendiert, welche mit einem gemischten Gas mit Sauerstoff angereichert war (enthaltend 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid). Die Änderung des Druckes des Ileums wurde isometrisch aufgezeichnet. Die durch eine hohe Konzentration an K&spplus; induzierte Kontraktion wurde durch Zugeben von 2 mM CaCl&sub2; in einer calciumfreien und K&spplus;-reichen Krebslösung bewirkt (enthaltend 43,9 mM NaCl, 78,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO&sub4;, 1,2 mM K&sub2;H&sub2;PO&sub4;, 25 mM NaHCO&sub3; und 10 mM Glucose). Die Testverbindung wurde 60 Minuten inkubiert. Der Calciumkanalantagonismus wurde als die Konzentration (IC&sub5;&sub0;) der Testverbindung, die 50% Inhibition der Kontraktion zeigte, bestimmt. Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein Calciumkanalblockierungsmittel mit hoher Selektivität für den Verdauungstrakt ist. Tabelle 1

Testbeispiel 3

In-vivo Test [Inhibitionswirkung auf die Beschleunigung des Stuhlgangs in einem Bandagierungsdruck (WRS)-Modell]:
Der Test wurde nach dem Verfahren von William et al. [Gastroenterology, 94, 611 (1988)] durchgeführt. Das heißt, jede männliche Crj:CD Ratte (6 bis 7 Wochen alt) wurde leicht mit Ether behandelt, und die vordere Schulter, das Vorderbein und der Brustkorb der Ratte wurden mit einem Papierband bandagiert, um Druck darauf auszuüben. Die Ratte wurde 1 Stunde unter Druck stehengelassen, und die Menge des während dieser Zeit ausgeschiedenen Stuhlgangs wurde gemessen. Die Testverbindung wurde den Ratten 30 Minuten vor dem Ausüben des Drucks verabreicht. Die normale Gruppe wurde mit Ether behandelt und dann 1 Stunde ohne Ausüben eines Drucks stehengelassen. Danach wurde die Menge des ausgeschiedenen Stuhlgangs gemessen. In diesem Test wurden Nicardipin und Verbindung A als Vergleichssubstanzen eingesetzt. Die Dosis der 50%igen Inhibition (ID&sub5;&sub0;), bezogen auf die Zunahme des Körpergewichts aufgrund WRS, wurde durch die Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 gezeigt. Zusätzlich wurde die Inhibition durch die Testverbindungen (10 mg/kg, p.o.), ausgedrückt als Prozentsatz der Kontrolle, bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2-2 gezeigt.

Testbeispiel 4

Verringerung des Blutdrucks in Ratten:
Dieser Test wurde durch die Schwanzmanschettenmethode durchgeführt. Das heißt, jede männliche Crj:CD Ratte (8 bis 9 Wochen alt) wurde erwärmt, um die Schwanzarterie vollständig auszudehnen. Der Schwanzarteriendruck wurde dann unmittelbar vor und 1 Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindung unter Einsatz eines nicht-invasiven Blutdruckmeßgeräts gemessen. In diesem Test wurden Nicardipine und Verbindung A als Vergleichssubstanzen eingesetzt. Im Hinblick auf die Verringerung des Blutdrucks wurde eine Dosis, bei der die Verringerung des Blutdrucks um 20 mmHg von dem Blutdruck unmittelbar vor der Verabreichung bewirkt wurde, als ED&sub2;&sub0; aus der Regressionslinie der Verringerung (mmHg) des Blutdrucks, bezogen auf den Logarithmus der Dosis der Testverbindung, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 gezeigt. Aus den Tabellen 2-1 und 2-2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine höhere Selektivität als Verbindung A für den Verdauungstrakt hat und sie ein hervorragendes Mittel zur Besserung einer abnormalen Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts ist. Tabelle 2-1

Tabelle 2-2

Testverbindung Inhibition (%)

Verbindung A 20,0
Verbindung 2 59,7
Verbindung 4 65,6
Verbindung 8 48,0
Verbindung 12 60,0
Verbindung 14 55,4
Verbindung 21 45,8

Testbeispiel 5

Anticholinerge Wirkung durch Pupillenerweiterung bei Ratten:
Eine Suspension von 300 mg/kg einer Testverbindung in 0,5% Methylcellulose wurde jeder männlichen Crj:CD Ratte (7 bis 8 Wochen alt) oral verabreicht. Der Durchmesser der Pupille nach 1, 2 oder 6 Stunden wurde unter Einsatz eines Stereomikroskops mit fünffacher Vergrößerung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Aus Tabelle 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu Verbindung A fast keine anticholinerge Wirkung als Nebenwirkung zeigt. Tabelle 3

Testbeispiel 6

Verringerung der Körpertemperatur von Ratten:
Eine Suspension von 100 mg/kg einer Testverbindung in 0,5% Methylcellulose wurde jeder männlichen Crj:CD Ratte (7 bis 8 Wochen alt) oral verabreicht, und die Körpertemperatur (Temperatur im Dickdarm) nach 1, 2 oder 5 Stunden wurde unter Einsatz eines Thermistor-Thermometers gemessen, und der Unterschied in der Körpertemperatur zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung und der Vergleichssubstanz ist in Tabelle 4 gezeigt. Aus Tabelle 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu Verbindung A kein Absenken der Körpertemperatur als Nebenwirkung zeigt. Tabelle 4

Testbeispiel 7

Test auf akute Toxizität:
Eine Suspension einer Testverbindung in 0,5% Methylcellulose wurde jeder männlichen ddY-Stamm-Maus (4 Wochen alt), die 24 Stunden nicht gefüttert wurde, intraperitoneal verabreicht, und die Sterblichkeitsrate wurde während 7 Tagen beobachtet. Eine zu 50% letale Dosis (LD&sub5;&sub0;) wurde berechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Aus Tabelle 5 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu Verbindung A eine geringe Toxizität zeigt.

Tabelle 5

50% letale Dosis

Testverbindung (LD&sub5;&sub0;, mg/kg, i.p.)
Beispiel 2 175
Beispiel 4 > 200
Beispiel 12 > 280
Verbindung A 162,5

Testbeispiel 8

Test auf die Toxizität bei der kontinuierlichen Verabreichung während 1 Woche:
Eine Suspension von 100 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2 oder 12 in 0,5% Methylcellulose wurde jeder männlichen Crj:CD Ratte (6 Wochen alt) kontinuierlich während 1 Woche bei einer Verabreichung pro Tag oral verabreicht, um den allgemeinen Zustand zu beobachten, das Körpergewicht zu messen, eine biochemische Untersuchung des Bluts durchzuführen, das Gewicht der inneren Organe zumessen und eine pathologische Untersuchung durchzuführen. Es wurde keine merkliche Änderung beobachtet. Aufgrunddessen wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine niedrige Toxizität zeigt.
Aus den vorstehend genannten Testbeispielen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine hervorragende Wirkung als Mittel zur Behandlung von Krankheiten der Verdauungsorgane ist, wie Krankheiten der abnormalen Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts, insbesondere des Reizdarmsyndroms.

Claims

1. 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin-Derivate, dargestellt durch Formel [I]:

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellen oder R¹ und R² zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, worin n 1, 2 oder 3 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellen oder R&sup4; und R&sup5; zusammen die Gruppe =O bilden, deren Stereoisomere, pharmakologisch geeignete Salze oder deren Hydrate.

2. 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin-Derivate, deren Stereoisomere, pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate nach Anspruch 1, worin R³, R&sup4; und R&sup5; in Formel [I] jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

3. 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin-Derivate, deren Stereoisomere, pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate nach Anspruch 2, worin R¹ und R² in Formel [I] gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht beide Gruppen R¹ und R² gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen.

4. 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin-Derivate, deren Stereoisomere, pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate nach Anspruch 3, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R² ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt.

5. 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin-Derivate, deren pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Derivate in der R-Form vorliegen.

6. (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2- pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin, dessen pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate.

7. (R)-(+)-5,11-Dihydro-5-[1-(4-fluorphenethyl)-2- pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4] oxazepin, dessen pharmakologisch geeignete Salze oder Hydrate.

8. Arzneimittelzusammensetzung, die als aktiven Bestandteil ein 5,11-Dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepin-Derivat, dargestellt durch Formel [I], ein Stereoisomeres, ein pharmakologisch geeignetes Salz davon oder ein Hydrat davon enthält:

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellen oder R¹ und R² zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, worin n 1, 2 oder 3 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellen oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe =O bilden.

9. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 8, worin R³, R&sup4; und R&sup5; in Formel [I] jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

10. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 9, worin R¹ und R² in Formel [I] gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht beide Gruppen R¹ und R² gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen.

11. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 10, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R² ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt.

12. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, worin das Derivat in R-Form vorliegt.

13. Arzneimittelzusammensetzung, welche (R)-(+)-5,11- Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylnethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin, ein pharmakologisch geeignetes Salz davon oder ein Hydrat davon enthält.

14. Arzneimittelzusammensetzung, welche (R)-(+)-5,11- Dihydro-5-[1-(4-fluorphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]dibenzo[b,e][1,4]oxazepin, ein pharmakologisch geeignetes Salz davon oder ein Hydrat davon enthält.

15. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 14 zur Verwendung für die Behandlung oder Verhütung von Erkrankungen der abnormalen Bewegungsfunktion des Verdauungstrakts.