DE69625562T2

DE69625562T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyclohexanolderivaten

Info

Publication number: DE69625562T2
Application number: DE69625562T
Authority: DE
Inventors: Takaji Matsumoto; Takashi Miura; Toshiyuki Murayama
Original assignee: Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-10-10
Publication date: 2003-05-15
Anticipated expiration: 2016-10-11
Also published as: EP0768288B1; JPH09110750A; US5756863A; EP0768288A2; DE69625562D1; JP3251828B2; EP0768288A3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Cyclohexanolderivaten, insbesondere auf ein praktisches Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Cyclohexanolderivaten, die in verschiedenen Anwendungen, z. B. als Zwischenprodukt für Pharmazeutika oder optisch aktive Liganden brauchbar sind.
Zu bekannten Verfahren für die asymmetrische Synthese von optisch aktiven Alkoholen gehören (1) ein enzymatisches Verfahren, bei dem Brothefe usw. verwendet wird, und (2) die asymmetrische Hydrierung einer Carbonylverbindung unter Verwendung eines Metallkomplexkatalysators. Insbesondere sind bis jetzt die folgenden Vorschläge für den asymmetrischen Hydrierungsweg gemacht worden.
1) Asymmetrische Hydrierung einer Carbonylverbindung mit einer funktionellen Gruppe unter Verwendung eines optisch aktiven Rutheniumkatalysators (R. Noyori (Hrsg.), Asymmetrie Catalysis in Organic Synthesis, Seiten 56-82 (1994)).
2) Wasserstoffverschiebungsartige Reduktion unter Verwendung eines asymmetrischen Ruthenium-, Rhodium- oder Iridium-Komplexkatalysators (Chem. Rev., Band 92, Seiten 1051-1069 (1992)).
3) Asymmetrische Hydrierung unter Verwendung eines Weinsäure-modifizierten Nickelkatalysators (Yukagaku, Seiten 828-831 (1980) und Y. lzumi (Hrsg.), Advances in Catalysis, Band 32, Seite 215 (1983)).
4) Asymmetrische Hydrosilylierung (J. D. Morrison (Hrsg.), Asymmetrie Synthesis, Band 5, Kapitel 4 (1985) und J. Organomet. Chem., Band 346, Seiten 413-424 (1988)).
5) Boranreduktion in Gegenwart eines asymmetrischen Liganden (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, Seiten 2039-2044 (1985) und J. Am. Chem. Soc., Band 109, Seiten 5551-5553 (1987)).
6) Asymmetrische Hydrierung eines aromatischen Ketons unter Verwendung von Kaliumhydroxid, einem optisch aktiven Diamin und einem asymmetrischen Ruthenium- Komplexkatalysator (J. Am. Chem. Soc., Band 117, Seiten 2675-2676 (1995)).
7) Diastereoselektive asymmetrische Hydrierung einer racemischen Carbonylverbindung, z. B. asymmetrische Hydrierung einer β-Ketoesterverbindung unter Verwendung eines asymmetrischen Ruthenium-Komplexkatalysators (J. Am. Chem. Soc., Band 111, Seiten 9134-9135 (1989), ebenda, Band 115, Seiten 144-152 (1993) und J. Chem. Soc.. Chem. Commun., Seiten 609-610 (1991)).
Von den vorstehend beschriebenen Verfahren ergibt das Verfahren, bei dem ein Enzym verwendet wird, Alkohole mit relativ hoher optischer Reinheit, es ist aber bezüglich der Arten von anwendbaren Substraten eingeschränkt. Außerdem ist die absolute Konfiguration der resultierenden Alkohole eingeschränkt. Die Verfahren, bei denen ein Übergangsmetallkatalysator für eine asymmetrische Hydrierung verwendet wird, ergeben optisch aktive Alkohole mit hoher Selektivität aus Substraten, die eine funktionelle Gruppe in ihrem Molekül, wie etwa eine Ketosäure, aufweisen, sie sind aber unbefriedigend, was die Reaktionsgeschwindigkeit anbelangt, und unwirksam an einfachen Carbonylverbindungen ohne funktionelle Gruppe in ihrem Molekül und sie erfordern eine sehr teure optisch aktive Aminverbindung. Die diastereoselektive asymmetrische Hydrierung einer racemischen Carbonylverbindung ist nur bei solchen Substraten erfolgreich, welche mit einer Racemisierung über eine Enolisierung einhergehen, wie etwa β-Ketoesterverbindungen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein hochaktives Katalysatorsystem bereit zu stellen, welches im Stande ist, einen optisch aktiven Alkohol aus einer racemischen Carbonylverbindung diastereoselektiv herzustellen, sowie ein neues Verfahren zum Synthetisieren eines optisch aktiven Alkohols unter Verwendung des Katalysatorsystems bereit zu stellen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Cyclohexanolderivats, das durch die Formel (I) wiedergegeben wird:
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, umfassend das asymmetrische Hydrieren eines Cyclohexanonderivats, das durch die Formel (II) wiedergegeben wird:
worin R¹ wie vorstehend definiert ist,
in Gegenwart eines Katalysatorsystems für eine asymmetrische Hydrierung, das sich aus einer Übergangsmetallverbindung, einer Base und einer Stickstoffverbindung zusammensetzt, und worin
die Übergangsmetallverbindung ein Komplex eines Übergangsmetalls der Gruppe VIII ist, der durch die Formel (III) wiedergegeben wird:
M¹XmLn (III)
worin M¹ ein Übergangsmetall, ausgewählt aus Ru, Rh, Ir und Pt bedeutet; X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe und eine Alkoxygruppe bedeutet; L DM-BINAP bedeutet; und m und n jeweils eine ganze Zahl bedeuten, und worin die Base eine Verbindung, die durch die Formel (IV) wiedergegeben wird:
M²Y (IV)
worin M² ein Alkalimetall und ein Erdalkalimetall bedeutet; und Y eine Gruppe, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Mercaptogruppe und einer Naphthylgruppe bedeutet, oder ein quaternäres Ammoniumsalz ist, und worin die Stickstoffverbindung eine Aminverbindung ist.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Ausgangsverbindung zur Verwendung in der Erfindung ist eine 2-substituierte Cyclohexanonverbindung, die durch Formel (II) wiedergegeben wird.
In Formel (II) bedeutet R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe. Spezifische Beispiele für R¹ sind Alkylgruppen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butyl-Gruppen; eine Hydroxylgruppe; und geschützte Hydroxylgruppen, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Benzyloxy-, Acetoxy-, Trimethylsilyloxy-, Triethylsilyloxy-, tert-Butyldimethylsilyloxy-, Dimethylphenylsilyloxy- und Diphenylmethylsilyloxy-Gruppen.
Die Übergangsmetallverbindung, aus welcher das asymmetrische Hydrierungskatalysatorsystem gemäß der Erfindung gebildet wird, ist ein Übergangsmetallkomplex, der durch die Formel (III) wiedergegeben wird.
In Formel (III) ist M¹ ein Übergangsmetall der Gruppe VIII, ausgewählt aus Ruthenium, 1 Rhodium, Iridium oder Platin, wobei Ruthenium bevorzugt ist. X ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe. L ist der optisch aktive Phosphinligand 2,2'-Bis(di-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'- binaphthyl (DM-BINAP).
n ist für diese zweizähnigen Phosphinliganden 1 bis 2.
Der Gruppe VIII-Übergangsmetallkomplex wird gewöhnlich in einem Molverhältnis von 1/100 bis 1/100000, vorzugsweise 1/500 bis 1/20000 zu dem Reaktionssubstrat, 2- substituiertem Cyclohexanon, verwendet, wobei die Schwankung von der Art des Reaktionsgefäßes, der Art der Reaktion oder wirtschaftlichen Überlegungen abhängt.
In der Formel (IV), welche die Base wiedergibt, die in dem Katalysatorsystem der Erfindung verwendet werden soll, ist M² ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall und Y ist eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Naphthylgruppe. Zu Beispielen für die Base gehören KOH, KOCH&sub3;, KOCH(CH&sub3;)&sub2;, KC&sub1;&sub0;H&sub8;, NaOH, NaOCH&sub3;, LiOH, LiOCH&sub3; und LiOCH(CH&sub3;)&sub2;). Quaternäre Ammoniumsalze sind ebenfalls als Base brauchbar.
Die Base wird gewöhnlich in einem Molverhältnis von 1/10 bis 1/1000, vorzugsweise 1/20 bis 1/100 zu dem 2-substituierten Cyclohexanonsubstrat verwendet.
Die in dem Katalysatorsystem der Erfindung verwendete Stickstoffverbindung ist eine Aminverbindung und möglicherweise eine optisch aktive Aminverbindung.
Die Aminverbindung oder optisch aktive Aminverbindung umfasst ein Monoamin, das durch die Formel (V) wiedergegeben wird:
NR&sup5;R&sup6;R&sup7; (V)
worin R&sup5;, R&sup5; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten;
ein optisch aktives Monoamin, das durch die Formel (V) wiedergegeben wird, in welchem mindestens einer der Reste R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; eine optisch aktive Gruppe ist,
und eine optisch aktive Diaminverbindung, die durch die Formel (VI) wiedergegeben wird:
worin R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Urethangruppe, eine Sulfonylgruppe usw. bedeuten; R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe usw.. bedeuten; in der optisch aktiven Diaminverbindung werden R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, aus einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe usw. so ausgewählt, dass die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, asymmetrische Zentren werden können.
Beispiele für die Aminverbindungen sind n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec-Butylamin, tert-Butylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Triethylamin, Anilin, 1,2-Phenylendiamin, Ethylendiamin, 1,2-Propandiamin, 1,3-Propandiamin, 1,2-Butandiamin, 1,3-Butandiamin, 1,4-Butandiamin, 2,3-Butandiamin, 1,2-Pentandiamin, 1,3-Pentandiamin, 1,4-Pentandiamin, 1,5-Pentandiamin, 2,3-Pentandiamin, 2,4-Pentandiamin, 2-Methyl-1,2-propandiamin, 3-Methyl-1,3-butandiamin, 4-Methyl-2,3- pentandiamin und 2-Methyl-2,4-pentandiamin.
Beispiele für die optisch aktiven Aminverbindungen sind Phenylethylamin, α-Naphthylethylamin, 2-Butylamin, 1,2-Diphenylethylendiamin, 1,2-Cyclohexandiamin, 1,2-Cycloheptandiamin, 2,3-Dimethyl-2,3-butandiamin, 1-Methyl-2,2-diphenylethylendiamin, 1-Isobutyl-2,2-diphenylethylendiamin, 1-Isopropyl-2,2-diphenylethylendiamin, 1-Methyl- 2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Isobutyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Isopropyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Benzyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Methyl-2,2-dinaphthylethylendiamin, 1-Isobutyl-2,2-dinaphthylethylendiamin und 1-Isopropyl-2,2-dinaphthylethylendiamin; und optisch aktive Diaminverbindungen der Formel (VI), in welcher einer oder beide von R&sup8; und R¹&sup4; eine Sulfonylgruppe oder eine Urethangruppe ist/sind.
Die optisch aktiven Aminverbindungen, die in der Erfindung brauchbar sind, sind nicht auf die vorstehenden Beispiele beschränkt. Optisch aktive Propandiamin-, Butandiamin- und Phenylendiaminderivate sind ebenfalls brauchbar. Die Monoaminverbindung oder optisch aktive Monoaminverbindung wird in einer Menge von 1 bis 4 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 4 Äquivalenten zu dem Übergangsmetallkomplex verwendet und die Diaminverbindung oder optisch aktive Diaminverbindung wird in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten zu dem Übergangsmetallkomplex verwendet.
Das Lösungsmittel, das in der Reaktion verwendet werden soll, wird zweckmäßig aus Lösungsmitteln ausgewählt, die das Reaktionssubstrat und das Katalysatorsystem löslich machen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol und Benzylalkohol; Ether wie etwa Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ester wie etwa Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat; halogenhaltige Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid; und Heteroatome enthaltende organische Lösungsmittel wie etwa N,N'-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Alkohollösungsmittel sind bevorzugt, wobei 2-Propanol noch mehr bevorzugt ist. Ein Gemisch aus zwei oder mehr der vorstehend beschriebenen Lösungsmitteln kann für schwerlösliche Substrate verwendet werden.
Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels wird von der Löslichkeit des Reaktionssubstrats und wirtschaftlichen Überlegungen bestimmt. Bei der Verwendung von 2-Propanol kann die Reaktion beispielsweise bei einer Substratkonzentration durchgeführt werden, die ungefähr im Bereich von 1% oder sogar weniger bis zu einem nahezu lösungsmittelfreien Zustand liegt. Eine bevorzugte Substratkonzentration ist 5 bis 50 Gew.-%.
Die asymmetrische Hydrierungsreaktion kann aufgrund der hohen Aktivität des Katalysatorsystems unter Atmosphärendruck ablaufen. Unter ökonomischen Gesichtspunkten ist ein geeigneter Wasserstoffdruck 1,013 · 10&sup5; Pa bis 1,013 · 10&sup7; Pa (1 bis 100 atm), insbesondere 5,066 · 10&sup5; Pa bis 5,066 · 10&sup6; Pa (5 bis 50 atm).
Die Reaktionstemperatur beträgt -20º bis 100ºC, vorzugsweise -5º bis 50ºC, noch mehr bevorzugt 0º bis 30ºC. Die Reaktionsdauer schwankt in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie etwa der Substratkonzentration, der Temperatur und dem Wasserstoffdruck. Die Reaktion ist gewöhnlich in einigen Minuten bis 24 Stunden beendet.
Die Reaktion kann entweder in einem chargenweise arbeitenden System oder in einem kontinuierlichen System durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben, es versteht sich aber, dass die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Die hergestellten Produkte wurden durch das Infrarotabsorptionsspektrum (IR) (Modell IR-810, hergestellt von Nippon Bunko Kogyo K. K.) und das ¹H-Kernresonanzspektrum (¹H-NMR) (Modell AM-400, hergestellt von Bruker Inc.; interner Standard: Tetramethylsilan in CDCl&sub3;) identifiziert.
Die Umwandlungen, die Diastereoselektivität und die Enantioselektivität der erhaltenen Produkte wurden durch Gaschromatografie unter den folgenden Bedingungen bestätigt.

Umwandlung:

Gaschromatograph: HP-5890 series II Plus, hergestellt von Hewlett Packard
Säule: Neutrabond-1 (0,25 mm · 30 m), hergestellt von G. L. Science Co., Ltd.
Trägergas: Helium
Injektionstemperatur: 220ºC
Detektortemperatur: 250ºC
Ausgangstemperatur: 80ºC
Endtemperatur: 250ºC
Geschwindigkeit: 2ºC/min

Diastereoselektivität:

Gaschromatograph: HP-5890, hergestellt von Hewlett Packard
Säule: DB-WAX (0,53 mm · 15 m), hergestellt von JlW Scientific Co.
Trägergas: Helium
Injektionstemperatur: 200ºC
Detektortemperatur: 250ºC
Ausgangstemperatur: 60ºC
Endtemperatur: 200ºC
Geschwindigkeit: 2ºC/min

Enantioselektivität:

Gaschromatograph: GC-14A, hergestellt von Shimadzu Corp.
Säule: Chirasil-DEX CB (0,25 mm · 25 m), hergestellt von Chrompack International b.v.
Trägergas: Helium
Injektionstemperatur: 220ºC
Detektortemperatur: 250ºC
Ausgangstemperatur: 50ºC
Endtemperatur: 150ºC
Geschwindigkeit: 1ºC/min

BEISPIEL 1

In einen 100 ml-Autoklaven wurden 3,4 ml einer 0,1M-Lösung von Kaliumhydroxid (0,34 mmol) in 2-Propanol, 4,2 mg (0,02 mmol) (1R,2R)-Diphenylethylendiamin, 1,28 g (10,0 mmol) 2-Methoxycyclohexanon, 9,5 mg (0,005 mmol) Ru&sub2;Cl&sub4;[®-DM-BINAP]&sub2;NEt&sub3; und 6,5 ml 2-Propanol in einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt und Wasserstoff wurde bis zu 5,066 · 10&sup6; Pa (50 atm) eingeleitet. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch Gaschromatografie bestätigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei (1S,2R)-2-Methoxycyclohexanol erhalten wurde. Durch Gaschromatografie wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 98% de und 96% ee betrug.
Siedepunkt: 80-82ºC/31,997 · 10² Pa (80-82ºC/24 mmHg)
IR (rein) cm&supmin;¹: 3450, 1100
NMR (CDCl&sub3;): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,45-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,22 (dd, J = 1,0, 5,0 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 3,1, 3,3, 10,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H)

BEISPIEL 2

In einen 100 ml-Autoklaven wurden 3,4 ml einer 0,1 M-Lösung von Kaliumhydroxid (0,34 mmol) in 2-Propanol, 4,2 mg (0,02 mmol) (1S,2S)-Diphenylethylendiamin, 1,28 g (10,0 mmol) 2-Methoxycyclohexanon, 8,4 mg (0,005 mmol) Ru&sub2;Cl&sub4;[(S)-BINAP]&sub2;NEt&sub3; und 6,5 ml 2-Propanol in einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt und Wasserstoff wurde bis zu 5,066 · 10&sup6; Pa (50 atm) eingeleitet. Das Gemisch wurde bei 50ºC 60 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch Gaschromatografie bestätigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei (1R,2S)-2-Methoxycyclohexanol erhalten wurde. Durch Gaschromatografie wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 97% de und 92% ee betrug.

BEISPIEL 3

In einen 100 ml-Autoklaven wurden 1,75 ml einer 0,2 M-Lösung von Kaliumhydroxid (0,35 mmol) in 2-Propanol, 0,2 ml einer 0,1 M-Lösung von 1,3-Propandiamin (0,02 mmol) in 2-Propanol, 1,28 g (10,0 mmol) 2-Methoxycyclohexanon, 8,4 mg (0,005 mmol) Ru&sub2;Cl&sub4;[(S)-BINAP]&sub2;NEt&sub3; und 8 ml 2-Propanol in einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt und Wasserstoff wurde bis zu 5,066 · 10&sup6; Pa (50 atm) eingeleitet. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch Gaschromatografie bestätigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei (1R,2S)-2-Methoxycyclohexanol erhalten wurde. Durch Gaschromatografie wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 93% de und 91% ee betrug.

BEISPIEL 4

In einen 100 ml-Autoklaven wurden 1,5 ml einer 0,2 M-Lösung von Kaliumhydroxid (0,30 mmol) in 2-Propanol, 1,1 mg (0,005 mmol) (1S,2S)-Diphenylethylendiamin, 1,28 g (10,0 mmol) 2-Methoxycyclohexanon, 1,9 mg (0,0001 mmol) Ru&sub2;Cl&sub4;[(S)-DM- BINAP]&sub2;NEt&sub3; und 8,5 ml 2-Propanol in einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt und Wasserstoff wurde bis zu 5,066 · 10&sup6; Pa (50 atm) eingeleitet. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch Gaschromatografie bestätigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei (1R,2S)-2-Methoxycyclohexanol erhalten wurde. Durch Gaschromatografie wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 99% de und 98% ee betrug.

BEISPIEL 5

In einen 100 ml-Autoklaven wurden 1,50 ml einer 0,2 M-Lösung von Kaliumhydroxid (0,30 mmol) in 2-Propanol, 4,2 mg (0,02 mmol) (1R,2R)-Diphenylethylendiamin, 1,28 g (10,0 mmol) 2-Methoxycyclohexanon, 9,6 mg (0,01 mmol) Rh(COD)[®-T-BINAP]BF&sub4; und 8,5 ml 2-Propanol in einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt und Wasserstoff wurde bis zu 5,066 · 10&sup6; Pa (50 atm) eingeleitet. Das Gemisch wurde bei 50ºC 19 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch Gaschromatografie bestätigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei (1S,2R)-2-Methoxycyclohexanol erhalten wurde. Durch Gaschromatografie wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 34% de und 14% ee betrug.

BEISPIEL 6

In einen 100 ml-Autoklaven wurden 1,5 ml einer 0,2 M-Lösung von Kaliumhydroxid (0,30 mmol) in 2-Propanol, 4,2 mg (0,02 mmol) (1S,2S)-Diphenylethylendiamin, 1,28 g (10,0 mmol) 2-Methoxycyclohexanon, 10,1 mg (0,01 mmol) Ir(COD)[(S)-BINAP]BF&sub4; und 8,5 ml 2-Propanol in einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt und Wasserstoff wurde bis zu 5,066 · 10&sup6; Pa (50 atm) eingeleitet. Das Gemisch wurde bei 50ºC 19 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch Gaschromatografie bestätigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei (1R,2S)-2-Methoxycyclohexanol erhalten wurde. Durch Gaschromatografie wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 78% de und 31% ee betrug.

BEISPIEL 7 BIS 26

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 6 wurde das nachstehend gezeigte 2-substituierte Cyclohexanon in Gegenwart eines Katalysatorsystems unter Verwendung des nachstehend gezeigten Phosphinliganden und des nachstehend gezeigten Amins unter den in Tabelle 1 gezeigten Reaktionsbedingungen asymmetrisch hydriert, um das entsprechende optisch aktive Cyclohexanol in hoher Ausbeute zu erhalten. Die Ergebnisse der Reaktion sind in Tabelle 1 gezeigt. 2-substituiertes Cyclohexanon:
19: R = OCH&sub3;
20: R = OC&sub2;H&sub5;
21: R = CH&sub3; Phosphinligand:
1: Ar = C&sub6;H&sub5;(BINAP)
2: Ar = C&sub6;H&sub4;-p-Me(Tol-BINAP)
3: Ar = C&sub6;H&sub3;-3,5-Me&sub2;(DM-BINAP)
4: Ar = C&sub6;H&sub4;-p-MeO(p-MeO-BINAP)
5: Ar = C&sub6;H&sub4;-p-Cl(p-Cl-BINAP)
5: Ar = C&sub6;H&sub4;-p-tBu(p-tBu-BINAP)
7: Ar = C&sub6;H&sub3;-3,5-Me&sub2;(H&sub8;-DM-BINAP)
8: Ar = C&sub6;H&sub5;(BIPHEMP)
9: Ar = C&sub6;H&sub5;(CHIRAPHOS) Amin: TABELLE 1
Wie vorstehend beschrieben und gezeigt wurde, macht es die vorliegende Erfindung möglich, verschiedene optisch aktive Cyclohexanolderivate mit hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute zu erhalten.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Cyclohexanolderivats, das durch die Formel (I) wiedergegeben wird:

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, umfassend das asymmetrische Hydrieren eines Cyclohexanonderivats, das durch die Formel (II) wiedergegeben wird:

worin R¹ wie vorstehend definiert ist,

in Gegenwart eines Katalysatorsystems für eine asymmetrische Hydrierung, das sich aus einer Übergangsmetallverbindung, einer Base und einer Stickstoffverbindung zusammensetzt, und worin

die Übergangsmetallverbindung ein Komplex eines Übergangsmetalls der Gruppe VIII ist, der durch die Formel (III) wiedergegeben wird:

M¹XmLn (III)

worin M¹ ein Übergangsmetall, ausgewählt aus Ru, Rh, Ir und Pf bedeutet; X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe und eine Alkoxygruppe bedeutet; L DM-BINAP bedeutet; und m und n jeweils eine ganze Zahl bedeuten, und worin

die Base eine Verbindung, die durch die Formel (IV) wiedergegeben wird:

M²Y (IV)

worin M² ein Alkalimetall und ein Erdalkalimetall bedeutet; und Y eine Gruppe, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Mercaptogruppe und einer Naphthylgruppe bedeutet, oder ein quaternäres Ammoniumsalz ist, und worin

die Stickstoffverbindung eine Aminverbindung ist.

2. Verfahren nach dem vorangehenden Anspruch, worin die asymmetrische Hydrierung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.