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DE69716720T2 - Verfahren zur cyclotrimerisierung von alkinen in wässrigen lösungen - Google Patents

Verfahren zur cyclotrimerisierung von alkinen in wässrigen lösungen

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DE69716720T2
DE69716720T2 DE69716720T DE69716720T DE69716720T2 DE 69716720 T2 DE69716720 T2 DE 69716720T2 DE 69716720 T DE69716720 T DE 69716720T DE 69716720 T DE69716720 T DE 69716720T DE 69716720 T2 DE69716720 T2 DE 69716720T2
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DE
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catalyst
process according
ketone
amide
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DE69716720T
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Bruce Eaton
S. Sigman
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Original Assignee
Invenux Inc
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Publication date
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der synthetischen Chemie. Diese Erfindung beschreibt ausdrücklich ein neues Verfahren zur [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungsreaktion in wässrigen Lösungen. Besonders bevorzugt beinhaltet die Erfindung ein Verfahren zur [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung von Alkinen zur Bildung von substituierten aromatischen Verbindungen. Die Erfindung schließt auch neue wasserlösliche Übergangsmetallkatalysatoren ein, die geeignet sind zur Katalysierung der [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungsreaktion in wässriger Lösung.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Viele wichtige medizinische Verbindungen enthalten achirale aromatische Gruppen, an denen chirale Substituenten angefügt sind. Eines der am leistungsfähigsten Verfahren zum Aufbau von Produkten, die aromatische Ringsysteme (Benzole, Naphtalene, etc.) umfassen, ist die durch Cyclopentadienylcobalt (CpCo) übergangsmetallvermittelte [2 + 2 + 2] Cycloaddition von an erster, zweiter und dritter Stelle als Reaktant fungierenden Alkinen (bezeichnet hierin als die "Cyclotrimerisierung" von Alkinen). Vollhardt nutzte diese Reaktion in der eloquenten Synthese zahlreicher biologisch aktiver Verbindungen (Vollhardt (1984) Angew: Chem. Int. Ed. Engl. 23: 539, und Verweise hierin). Es sollte bemerkt werden, dass die übergangsmetallvermittelte [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung sich nicht auf Alkinreaktanten beschränkt und dass nichtaromatische Sechsringprodukte durch die Kombination von Alkin- und Alkenreaktanten aufgebaut werden können. Zusätzlich können heterocyclische aromatische Ringsysteme, wie zum Beispiel Pyridine, durch die Cyclotrimerisierung von Alkinen und Nitrilen synthetisiert werden.
  • Die Cyclotrimerisierung von Alkinen zu aromatischen Verbindungen ist deshalb von fundamentaler Bedeutung in dem Bereich der synthetischen Chemie und bemerkenswerte Anstrengungen sind unternommen worden, zur Entwicklung von Methoden, um diese Reaktion durchzuführen (Siehe beispielsweise Vollhardt (1984) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23: 539 und Verweise hierin; Collman et al. (1987) in Principles and Application of Organotransition Metal Chemistry, Universtity Science Books: Mill Valley, CA, S. 870-879; Schore (1988) Chem. Rev. 88: 1081).
  • Die thermische Cyclotrimerisierung von Acetylen zu Benzol wurde erstmals von Berthelot 1866 berichtet (Berthelot (1866) C. R. Acad. Sci. 62: 905). Die Reaktion erforderte erhöhte Temperaturen (400ºC) und lieferte ein Produktgemisch. 1949 beschrieb Reppe et al. eine übergangsmetallvermittelte Version dieser Transformation, in der Nickel als Katalysator eingesetzt wurde. Das Hauptprodukt dieser Reaktion war jedoch Cyclooktatetraen und nicht Benzol (Reppe et al. (1948) Justus Liebigs Ann. Chem. 560: 1). Mehrere Übergangsmetalle sind jetzt als aktive Katalysatoren für die [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung von Alkinen zu aromatischen Verbindungen, von denen einige unten beschrieben werden, identifiziert worden.
  • Eine Reihe von Studien wurden durchgeführt, die Katalysatoren des Ziegler-Typs, wie beispielsweise TiCl&sub4;/AlEt3, zur Durchführung von [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungen nutzten. Die Reaktionen werden in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Benzol oder absolutem Ethanol bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Generell sind nur Alkyl- oder Phenylsubstituenten erlaubt und die Reaktionen erzeugen typischerweise polymere Nebenprodukte (Parshall (1980) in Homogeneous Catalysis; Kapitel 11, Wiley: New York; Farnzus et al. (1959) J. Am. Chem. Soc. 81: 1514; Meriwether et al. (1961) J. Org. Chem. 26: 5155-5163; Lutz (1961) J. Am. Chem. Soc. 83: 2551; Lachmann et al. (1987) J. Molecular Catalysis 42: 151; Du Plessis et al. (1991) J. Molecular Catalysis 64: 269).
  • Außerdem werden Katalysatoren des Ziegler-Typs wässrige Bedingungen nicht überstehen.
  • Einige Rhodiumkatalysatoren, beispielsweise Katalysatoren 1a-c und 2a-c, demonstrieren die Möglichkeit der Cyclotrimerisierung von Alkinen (Siehe beispielsweise Collman et al. (1968) Inorg. Chem. 7: 1298; Wakatsuki und Yamazaki (1974) J. Organomet. Chem. 50: 393; Cash et al. (1973) J. Organomet. Chem. 50: 277; Borrini et al. (1985) J. Molecular Catalysis 30: 181. Siehe auch Grigg et al. (1988) J: Chem. Soc. Perkin Trans. I 1357- 1364, wegen einer Diskussion des Wilkinson-Katalysators [(PPh&sub3;RhCl)]). Diese Reaktionen verlaufen in wasserfreien Lösungsmitteln, wie beispielsweise absolutem Ethanol und produzieren viele katalytisch inaktive Metallkomplexe, was zu einem niedrigen Katalysatorstoffumsatz führt. Außerdem ist Rhodium zu teuer um für den Gebrauch zur Synthese im großen Maßstab in Betracht gezogen zu werden.
  • Ceccon et ah (1991) J. Molecular Catalysis 69: L1-L6 offenbart einen Katalysator der Formel
  • worin In für Inden und L, L zusammen für Cyclooktadienyl steht und die Verwendung dieses Katalysators in der Herstellung von aromatischen Verbindungen aus Methylpropiolat und Dimethylacetylendicarboxylat in Cyclohexan liegt.
  • Wie oben erwähnt wurde der Gebrauch von Nickelkatalysatoren zur Cyclotrimerisierung von Alkinen erstmals 1948 untersucht, was zu dem Ergebnis führte, dass hauptsächlich Cyclooktatetraen gebildet wurde (Reppe et al. (1948) Justus Liebigs Ann. Chem. 560: 1). In neueren Studien zeigen die Ni-Katalysatoren 3a-c eine gute Selektivität für Cyclotrimerisierungsprodukte, ohne ungewollte Cyclooktatetraennebenprodukte zu bilden (Rosenthal und Schulz (1987) J. Organomet. Chem. 321: 103).
  • Der Gebrauch von Trialkylphosphinen in Verbindung mit dem Nickelkatalysator 4 ergibt auch gute Ausbeuten an cyclischen Trimeren, mit etwas Dimerbildung, jedoch kein Cyclooktatetraen (Tabelle 1). In dem Fall des Fehlens von Trialkylphosphinliganden wurde über ein Dimer, neben der Bildung von etwas Cyclooktatetraen, als dem Hauptprodukt berichtet. Diese Ergebnisse deuten auf die Bildung eines Phospin- Nickelkatalysators in situ, gefolgt von der Cyclotrimerisierung, hin. Der elektronenspendende Ligand P(Bu)&sub3; demonstriert die beste Selektivität zur Bildung cyclischer Trimere. Diese Reaktionen laufen in trockenen, inerten Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen ab. Tabelle 1
  • Die bei weitem am meisten untersuchten und geeignetsten Cyclotrimerisierungskatalysatoren gehörten zu der η&sup5;-Cyclopentadienyl- Cobalt Familie. 1967 isolierten Yamazaki und Hagihara den ersten Cyclopentadientriphenylphosphinkomplex (CpCoP(Ph)&sub3;), der nach einer Stunde in Toluol, unter Rückfluss mit einer stöchiometrischen Menge Diphenylacetylen, in einer Ausbeute von 8%, Hexaphenylbenzol bildet (Yamazaki und Hagihara (1967) J. Organomet. Chem. 7: 22). Cyclopentadiencobaltdicarbonyl (CpCo(CO)&sub2;) (5), ein kommerziell erhältlicher Katalysator, reagiert katalytisch mit Bis-Alkinen (6) in n-Oktan unter Rückfluss und bildet hierbei einige bicyclische Systeme (7), einschließlich Benzocyclobutene (n = 2) bei 45% Ausbeute (Vollhardt und Bergman (1974) J. Am. Chem. Soc. 96 : 4996).
  • Vollhardt war der erste, der die Leistungsfähigkeit der kobaltkatalysierten Cyclotrimerisierung begriff (Vollhardt und Bergmann (1974) J. Am. Chem. Soc. 96: 4996; Vollhardt (1984) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23: 539). Als sich zeigte, dass alles durch die metallvermittelte [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung gemacht wurde, erschienen zusätzliche Referenzberichte, die das Repertoire der synthetischen Umwandlungen expandierten. Neueste Ergebnisse, die den Umfang der Chemie und der begleitenden strukturellen Verschiedenartigkeit veranschaulichen, der durch die cobaltkatalysierte Cyclotrimerisierung gebildet werden kann, beinhalten Stereoide (Funk und Vollhardt (1980) J. Am. Chem. Soc. 102: 5253; Sternberg und Vollhardt (1984) J: Org. Chem. 49: 1564; Hillard et al. (1983) Tetrahedron 37: 905; Lecker et al. (1986) J. Am. Chem. Soc. 108: 856), Carbazole (Grotjahn und Vollhardt (1986) J. Am. Chem. Soc. 108: 2091; Boese et al. (1994) Synthesis 1374), Stemodin (Germanas et al. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113: 4006), Illudol (Johnson und Vollhardt (1991) J. Am. Chem. Soc. 113: 381) Phenylene (Schmidt-Radde und Vollhardt (1992) J. Am. Chem. Soc. 114: 9713), γ-Lycoran (Grotjahn und Vollhardt (1993) Synthesis 579 und die Mutterkornalkaloide Lysergsäure und Lysergen (Sa et al. (1994) Synlett., 487). Die Cyclotrimerisierung hat einen enormen Einfluss auf die Synthesestrategien genommen, die ins Auge gefasst werden können; um Oligomere zu wichtigen medizinischen Verbindungen zu führen.
  • US Patent 4,656,299 offenbart einen substituierten Cyclopentadienylcobaltkatalysator der Formel
  • worin R für -CO&sub2;R¹ oder -COR² und R¹ für eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe und R² für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, x für 1 oder 2, Cp für Cyclopentadien und L,L zusammen für Cyclooktadienyl oder verschiedene andere π-Liganden steht. Diese Katalysatoren werden für die Herstellung substituierter Pyridine aus einem Alkin und einem Nitril, in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol oder Benzol, eingesetzt.
  • Bis vor kurzem wurde Wasser als nachteilig für niedervalente Metallkatalysatoren, wie beispielsweise CpCo, betrachtet, aufgrund deren Empfindlichkeit gegenüber sowohl Wasser als auch Sauerstoff, was entweder zur Oxidation des Metalls oder zu der Hydrolyse der organometallischen Verbindung führt (Parshall (1980) in Homogeneous Catalysis Wiley: New York). Wasser ist für eine Reihe organometallisch vermittelter Umsetzungen höherer Oxidationsstufen, einschließlich Polymerisierungsreaktionen (Novak und Grubbs (1988) J. Am. Chem. Soc. 110: 7542-7543), asymmetrischer Hydrierung von Alkinen, unter Benutzung von Rhodiumkomplexen sulfonierter tertiärer Phosphine und wasserlöslichen Diphosphinen (Toth und Hanson (1990) Tetrahedron: Asymmertry 1: 895-912; Nagel und Kinzel (1986) Chem. Ber. 119: 1731; Alario et al. (1986) J. Chem. Soc. Chem. Commun. 202-203; Amrani et al. (1989) Organometallics 8: 542-547; Sinou (1987) Bull. Soc. Chim. Fr. 480) und der asymmetrischen Hydrierung von Iminen (Bakos et al. (1989) Abstract of 5th OMCOS, Florence, Italy, PS1-36) als Medium eingesetzt worden. Diese Reaktionen zeigen eine Zunahme der Selektivität in der Produktverteilung und eine Zunahme der Katalysatoraktivität. Außerdem hat die Abtrennung organischer Produkte in wässriger Lösung von dem wasserlöslichen Katalysator die Produktrückgewinnung vergrößert und die Rückgewinnung und Wiederverwendung des Katalysators ermöglicht (Novak und Grubbs (1988) J. Am. Chem. Soc. 110: 7542-7543; Toth und Ranson (1990) Tetrahedron: Asymmetry 1: 895-912; Nagel und Kinzel (1986) Chem. Ber. 119: 1731; Alario et al. (1986) J. Chem. Soc. Chem. Commun. 202-203; Amrani et al. (1989) Organometallics 8: 542-547; Sinou (1987) Bull. Soc. Chim. Fr. 480). Daher hat der Gebrauch von wässrigen Medien diese katalytischen Systeme signifikant verbessert.
  • Aufgrund von Bedenken bezüglich der Umwelt und der Gesundheit und der Kosten die mit dem Gebrauch und der Entsorgung organischer Lösungsmittel verknüpft sind, besteht ein sehr großes Interesse an der Entwicklung von Reaktionen, die in wässrigen Lösungen durchgeführt werden können. Deshalb, wegen all dieser Gründe, wäre es wünschenswert, wenn man organometall vermittelte Reaktionen, die ein niedervalentes Metall enthalten, in wässrigen Lösungen durchführen könnte. Um organometallische Reaktionen in wässrigen Medien durchzuführen ist es jedoch zuerst notwendig, wasserlösliche Katalysatoren herzustellen. Bis heute hat es keine Berichte über niedervalente Übergangsmetallkatalysatoren gegeben, die für Cyclotrimerisierungsreaktionen geeignet und stabil und wasserlöslich sind.
    • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltete ein neues Verfahren, wie in Anspruch 1 definiert, zur Durchführung von [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungsreaktionen in wässrigen Lösungen. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung setzt einen neuen, wasserlöslichen Cobaltkatalysator ein. Die Katalysatoren der Erfindung sind in Anspruch 12 definiert.
  • Diese Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung einer breiten Vielfalt substituierter aromatischer Verbindungen. Ein Schlüsselschritt in der Herstellung dieser Verbindungen ist der Gebrauch eines neuen, niedervalenten organometallischen Katalysators, der beides, löslich und stabil in wässrigen Lösungen ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Metall Cobalt (I). Der Einsatz des neuen Cobaltkatalysators dieser Erfindung führt zu höheren Ausbeuten, Umsatzraten und einer höheren Selektivität und toleriert auch einen größeren Bereich an funktionellen Gruppen gegenüber Katalysatoren des Stands der Technik. Außerdem ermöglicht der Gebrauch von wässrigen Medien die Rückgewinnung und Wiederverwendung des Katalysators und hierdurch kann die Reaktion auf sicherere und ökonomischere Art und Weise ablaufen.
  • Die aromatischen Verbindungen, die durch das Verfahren der Erfindung erhalten werden haben viele Verwendungen, besonders auf dem Gebiet der technischen Kunststoffe, der Pharmazeutika, der Diagnosemittel und der kombinatorischen Chemie, wie beispielsweise offengelegt in dem United States Patentantrag fortlaufende No. 08/309,245, angemeldet am 20. September 1994, bezeichnet als "Parallel SELEX". Bestimmte solcher Verbindungen sind per se neu und innerhalb der Erfindung eingeschlossen. Die Anwendungen der aromatischen Produktverbindungen dieser Erfindung beinhalten verschiedene therapeutische, prophylaktische, diagnostische und kosmetische Anwendungen. Spezielle Kategorien von Krankheiten, die durch Produkte der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen die Entzündung, kardiovaskuläre Störungen, Tumorbildung, Stoffwechselstörungen, parasitische Krankheiten und Infektionskrankheiten ein, beschränken sich aber nicht darauf. Ausdrücklicher können die Produkte der Erfindung hilfreich sein bei der Behandlung oder Prävention von Krebs, Angina, Arthritis, Asthma, Allergien, Rhinitis, Schock, Beckenentzündung, niedrigem Blutdruck und systemischer Behandlung von Angstzuständen und Entzündungen, lokalen Traumata wie Wunden, Verbrennungen und Ausschlägen. Die wünschenswerten Produkte können durch jedes Verfahren gehandhabt werden, das jemandem mit durchschnittlichem Fachwissen bekannt ist.
  • Außerdem können die wünschenswerten Verbindungen der Erfindung Verwendung als landwirtschaftliche Hilfsstoffe finden. Ausdrücklich können die wünschenswerten Produkte Herbizide, Pestizide, Wachstumsregulatoren, etc. sein. Der Gebrauch und die Handhabung der Produkte der Erfindung für landwirtschaftliche Verwendungszwecke sind jemandem mit durchschnittlichem Fachwissen bekannt. Die Produkte der Erfindung können auch in der chemischen Produktion eingesetzt werden.
  • Die wünschenswerten Produkte dieser Erfindung können auch Anwendung auf dem Gebiet der technischen Kunststoffe finden, wie zum Beispiel als Monomer polymerer Kunststoffe wie beispielsweise "KEVLAR®" und "TORLON®", die aromatische Polyamidfasern sind.
  • Schließlich können die wünschenswerten Produkte dieser Erfindung als Metallchelatoren, zum Entfernen von Metallen aus Lösungen Anwendung finden.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Durchführung von [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungsreaktionen zur Herstellung von aromatischen Verbindungen aus drei gleichen oder unterschiedlichen Alkinen, in wässriger Lösung, die 20% oder mehr eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus einem Alkohol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan, enthalten kann, das Verfahren umfasst die Reaktion des Alkins in Gegenwart eines wasserlöslichen Übergangsmetallkatalysators der allgemeinen Formel Rx-Cy-M-L, worin:
  • Cy eine Cyclopentadienyl- oder Indenylgruppe bedeutet,
  • R eine elektronenziehende Gruppe, gebunden an die Cy-Gruppe ist, R oder jedes R unabhängig voneinander aus Nitril, Ester, Keton, Amid, Chloror und Fluoro ausgewählt ist,
  • x 1 oder 2 ist,
  • M das Übergangsmetall Co, Rh, oder Ir ist,
  • L zwei 2-Elektronen π-Liganden oder einen 4-Elektronen π-Liganden des Übergangsmetalls bedeutet,
  • und das Isolieren und Reinigen der aromatischen Verbindung. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein neuer wasserlöslicher Cobaltkatalysator eingesetzt, um in der [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung von Alkinen in wässrigem Medium zu bewirken, dass eine breite Vielfalt substituierter aromatischer Verbindungen gebildet wird.
  • In der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren eingeschlossen zur Herstellung eines Übergangmetallkatalysators für [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungsreaktionen, der beides, löslich und stabil in wässrigen Lösungen, ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Übergangsmetallkatalysator ein Cobalt(I)-Katalysator. Der verbesserte Katalysator erreicht verbesserte Ausbeuten, größere Umsatzraten, verbesserte Selektivität der Produktverteilung und lässt die Synthese aromatischer Verbindungen zu, die durch andere Methoden schwierig herzustellen wären. Der Gebrauch wässriger Medien erleichtert die Rückgewinnung und die Wiederverwendung des Katalysators. Der neue Katalysator, so hergestellt, ist ebenfalls Teil dieser Erfindung.
  • Zur Erläuterung sind substituierte aromatische Verbindungen, hergestellt durch das Verfahren dieser Erfindung, in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 repräsentiert nur eine unvollständige Liste der substituierten aromatischen Verbindungen, die hergestellt werden können, entsprechend dem Verfahren dieser Erfindung.
  • Bestimmte Begriffe die zur Beschreibung der Erfindung hierin gebraucht werden sind wie folgt definiert:
  • "Cyclotrimerisierung" bedeutet eine Reaktion, in der Moleküle miteinander verbunden werden, um cyclische Verbindungen zu bilden. Hierin ist eine "[2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung" eine Reaktion, in der drei Alkine miteinander verbunden werden, um einen Sechsring, beispielsweise Benzol, ein substituiertes Benzol, oder ein kondensiertes Ringsystem, beispielsweise Naphtalen und Indol, zu bilden. Innerhalb dieser Definition sind intermolekulare Reaktionen eines einzigen Alkins R&sub1;C CR&sub2;, intermolekulare Reaktionen zwischen 2 oder 3 unterschiedlichen Alkinen und teilweise intramolekulare Reaktionen zwischen einem Diin und einem Alkin R&sub1;C CR&sub2; oder einem Diin und einem Alkin eingeschlossen.
  • Der "Katalysator" der vorliegenden Erfindung ist ganz allgemein als ein wasserlöslicher Übergangsmetallkomplex definiert, der imstande ist die Umsatzrate einer [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierungsreaktion ungesättigter Anteile zu vergrößern, um Sechsringe zu produzieren. In der bevorzugten Ausführungsform ist das Übergangsmetall Cobalt und die gebildeten Verbindungen sind substituierte aromatische Verbindungen. Der Katalysator wird unten detaillierter definiert.
  • Die allgemeine Reaktion einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann wie folgt charakterisiert werden:
  • R&sub1; und R&sub2; können unabhängig voneinander aus einer breiten Vielfalt funktioneller Gruppen, einschließlich, aber nicht hierauf beschränkt, Wasserstoff, Alkohole (primär, sekundär, tertiär), Ether, Ketone, Ester, Amide (primär und sekundär), Amine (primär und sekundär), Sulfide, Sulfate, Phosphate, C1-C20 Alkane, substituierte C1-C20 Alkane, Halogene, Thioether, Thioester, etc. ausgewählt werden. Im Gegensatz zu bekannten CpCo- oder konventionellen Verfahren ist es im allgemeinen unnötig, irgendeine funktionelle Gruppe, die innerhalb R&sub1; und R&sub2; vorliegt, beispielsweise Alkohole, zu schützen. Außerdem ist es für das Alkin R&sub1;C CR&sub2; nicht notwendig, wasserlöslich zu sein, solange es wenigstens emulgiert ist.
  • Ausdrücklicher können R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-C5 Alkoholen (primär, sekundär und tertiär), C1-C5 Amine (primär und sekundär), C1-C5 Ester oder C1-C5 Ketone ausgewählt werden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt, aus der Gruppe, bestehend aus: H, -CH&sub2;OH, -COCH&sub3;, -CO&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;OH, -CH&sub2;NH(CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;OH und -CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;.
  • Tabelle 2 skizziert eine unvollständige Liste der substituierten aromatischen Verbindungen, die gemäß des Verfahrens dieser Erfindung hergestellt werden können. Wie Tabelle 2 entnommen werden kann, können substituierte aromatische Verbindungen hergestellt werden, die einen großen Bereich an funktionellen Gruppen enthalten, einschließlich aber nicht darauf beschränkt: Alkohole, Ether, Ketone, Ester, Amide, Amine, Sulfide, Sulfate, Phosphate, C1-C20 Alkane, Halogene, beispielsweise Chlor und Fluor, Thioether und Thioester. Die beteiligten Erfinder glauben, dass die Verbindungen 13-18 neue Verbindungen sind.
  • Eine bemerkenswerte Anwendung für die aromatischen Alkohole und Amine dieser Erfindung ist der Bereich der technischen Kunststoffe.
  • Verbindungen wie diese werden für die Synthese einer Reihe von Polymeren gebraucht, die aromatische Ringe enthalten, wofür ein Beispiel KEVLAR® ist, eine aromatische Polyamidfaser, die zur Synthese vieler Produkte gebraucht wird. Gegenwärtig erfordert die Synthese dieser Verbindungen relativ raue Bedingungen. Durch die Anwendung des Verfahrens dieser Erfindung können diese Verbindungen bei milderen Bedingungen, mit einer vereinfachten Reinigung synthetisiert werden, was einen bedeutend ökonomischeren Verlauf liefert. Die Synthesebedingungen dieser Erfindung sind auch kompatibel mit den Bedingungen zur Erleichterung der Nukleinsäureproduktbildung, wie in der United States Patentanmeldung fortlaufende No. 08/309,245, angemeldet 20. September 1994, bezeichnet "Parallel SELEX", beschrieben. Tabelle 2
  • (1) Nebenprodukt nicht als 1, 2, 4 Produkt identifiziert.
  • (2) Verhältnis durch NMR bestimmt.
  • Wie Tabelle 2 entnommen werden kann ist das Produkt der Reaktion monosubstituierter Alkine eine 2 : 1 Mischung der 1, 2, 4 und 1, 3, 5 Isomere. Die Produkte der Reaktion fallen im allgemeinen aus der Reaktionsmischung aus und können leicht durch Filtration entfernt werden. Die Isomere können dann durch fraktionelle Kristallisation voneinander getrennt werden. Der Katalysator, der löslich in der wässrigen Lösung bleibt, kann dann wiederverwendet werden.
  • Ein Schlüsselschritt in dem Verfahren dieser Erfindung ist die Herstellung und der Gebrauch eines Übergangsmetallkatalysators, der beides, stabil und löslich in Wasser ist. Der Katalysator der vorliegenden Erfindung kann am allgemeinsten durch die folgende Formel charakterisiert werden: Rx-C-M-L, wo C Cyclopentadienyl oder Indenyl ist. R ist eine elektronenziehende Gruppe, gebunden an C. R ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitril, Ester, Keton, Amid, Chloror oder Fluoro. X ist 1 oder 2. Eine elektronenziehende Gruppe ist im allgemeinen notwendig an dieser Position, um den Katalysator löslich zu machen. Wird die Anzahl der elektronenziehenden Gruppen (R) erhöht, dann wird der Katalysator reaktiver, aber auch weniger stabil, was eine verminderte Katalysatorumsatzrate ergibt. Es sollte bemerkt werden, dass der Cyclopentadienyl- oder Indenylring mehr als eine R-Gruppe, wie unten dargestellt, enthalten kann (Katalysator B). In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält R auch stark polare funktionelle Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Amin, Amid, Sulfoxid, Sulfonat, Hydroxyl, Guanidinium, Polyamin, Putrescin oder Spermidin. Die polare funktionelle Gruppe dient zur Erhöhung der Löslichkeit des Katalysators. M ist ein Übergangsmetall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Co, Rh, oder Ir. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist M Cobalt(I). L kann entweder zwei separate 2-Elektronen π-Liganden oder ein 4-Elektronen π-Ligand sein: Die verschiedenen Liganden, die benutzt werden können, würden durch jemanden mit durchschnittlichem Fachwissen erkannt werden. Beispiele gewöhnlicher 2-Elektronen π-Liganden schließen ein, beschränken sich aber nicht auf Ethylene, Propene, Butene, Pentene, Cyclopentene, Hexene und Cyclohexene. Beispiele für gewöhnliche 4-Elektronen π-Liganden sind Cyclobutadien, Cyclohexadien oder Cyclooktadieen. Bestimmte Katalysatoren sind neu und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung:
  • Rx-Cy-M-L, worin
  • Cy eine Cyclopentadienyl- oder Indenylgruppe bedeutet,
  • R eine elektronenziehende Gruppe, gebunden an die Cy-Gruppe ist,
  • R oder jedes R unabhängig voneinander aus Nitril, Ester, Keton, Amid, Chloror und Fluoro ausgewählt ist,
  • x 1 oder 2 ist,
  • M das Übergangsmetall Co, Rh, oder Ir ist,
  • L zwei 2-Elektronen π-Liganden oder einen 4-Elektronen π-Liganden des Übergangsmetalls bedeutet,
  • unter der Voraussetzung, dass,
  • falls x 1 ist, (a) Cy Indenyl ist, oder (b) Cy Cyclopentadienyl ist und (i) R Nitril, Amid oder Fluoro ist und M Co ist; (ii) R Keton, Amid, Chloro oder Fluoro und M Rh ist, oder (iii) R Nitril, Keton, Amid, Chloror oder Fluoro ist und M Ir ist, oder (c) L 1,5-Cyclooktadien ist, M Co ist, Cy Cyclopentadienyl ist und R HO-(CH&sub2;)&sub3;-CO- ist oder (d) L 1,5-Cyclooktadien ist, substituiert in der Position 4 durch eine Gruppe R&sub3; oder in Position 5 durch eine Gruppe -(CH&sub2;)n-R&sub3;, n ist 1 bis 8 und R&sub3; ist eine polare funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Amin, Sulfonat, Hydroxyl, Guanidinium und Polyamin;
  • Falls x 2 ist, gilt Bedingung (a) oder (b), oder (c) L ist 1,5-Cyclooktadien und die R-Gruppen sind -COOCH&sub3; und -COCH&sub3; an benachbarten Ringatomen.
  • In der bevorzugten Ausführungsform ist C Cyclopentadienyl, L ist Cyclooktadien, x = 1 und der Katalysator hat folgende Struktur:
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann L auch eine oder mehrere polare funktionelle Gruppen (R&sub3;) enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Amin, Sulfonat, Hydroxyl, Guanidinium, Polyamin, Putrescin oder Spermidin. In einer Ausführungsform, in der L eine polare Gruppe enthält, hat der Katalysator die folgende Struktur:
  • In einer zweiten Ausführungsform in der L eine polare funktionelle Gruppe enthält hat der Katalysator die folgende Struktur:
  • worin n = 1 bis 8 und R&sub3; wie oben definiert ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Cyclopentadienylgruppe durch eine Indenylgruppe ersetzt werden, was in diesem Fall zu folgender Struktur des Katalysators führt, für den Fall, in dem x = 1 ist:
  • Alle anderen Gruppen sind die gleichen, wie die oben, für den Cylopentadienylkatalysator bereitgestellten.
  • Um das Verfahren dieser Erfindung zu illustrieren wurden getrennt zwei wasserlösliche Cobaltkatalysatoren, Katalysator A und Katalysator B hergestellt, wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben (Schema 1 und 2).
  • Katalysator A enthält ein Keton als elektronenziehende Gruppe (R). Katalysator B enthält zwei elektronenziehende Gruppen (R), einen Ester und ein Keton, was den Katalysator B sehr viel reaktiver als Katalysator A macht. Katalysator A enthält auch eine polare Hydroxylgruppe, was dessen Löslichkeit in Wasser erhöht. Die Reaktionen, dargestellt in Tabelle 2, wurden mit Katalysator A durchgeführt.
  • Ein allgemeines Reaktionsschema für die [2 + 2 + 2] Cyclotrimerisierung von Alkinen entsprechend dem Verfahren dieser Erfindung, ist in Beispiel 3 beschrieben (Schema 3). Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen -20 und 200ºC durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 50 und 130ºC. In der bevorzugtesten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 85ºC durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einer Mischung eines Alkylalkohols, wie Methanol oder Ethanol und Wasser, wobei 20% oder mehr an Alkylalkohol enthalten ist, durchgeführt. In der bevorzugtesten Ausführungsform wird die Reaktion in 20%-40% Alkohol/Wasser durchgeführt. Andere akzeptable Lösungsmittel beinhalten, beschränken sich aber nicht auf, N,N-Dimethylformamid (DMF)/H&sub2;O, Tetrahydrofuran (THF)/H&sub2;O und Dioxan/H&sub2;O.
  • Wie oben ausgeführt sind die substituierten aromatischen Verbindungen, hergestellt durch das Verfahren dieser Erfindung, vorgesehen für den Gebrauch als Pharmazeutika, Diagnosemittel, landwirtschaftliche Hilfsstoffe und zur Chemikalienproduktion.
    • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele illustrieren bevorzugt Ausführungsformen der Verfahren der Herstellung und die Produkte der Erfindung sind nicht darauf ausgelegt um die Erfindung darauf zu beschränken.
    • Allgemein
  • Alle Reaktionen und Handhabungen wurden in einer trockenen Argonatmosphäre durchgeführt, entweder in einer inerten Atmosphäre eines Handschuhkastens oder durch Standard Schlenck-Techniken. Die ¹H und ¹³C NMR Spektren wurden in CDCl&sub3;, C&sub6;D&sub6;, D&sub2;O, CD&sub3;CN oder CH&sub3;OD mit einem Bruker ARX (300 MHz ¹H) oder Bruker AMX (300 MHz ¹H) erhalten. IR Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer 1600 Fourier Transformations Infrarot (FTIR) Spektrometer aufgenommen. Massenspektroskopische Daten wurden durch die Abteilungsanlage an der Washington State University und die Berkeley Massenspektrenanlage der University of California erhalten. Die Elementaranalyse wurde von Desert Analytics, Tucson, AZ erhalten. Schmelzpunkte wurden auf einer Schmelztemperaturanlage aufgenommen und sind nicht korrigiert.
    • Material
  • Alkine wurden bei Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) oder Farchan Chemicals gekauft und wurden entweder vakuumdestilliert oder umkristallisiert bevor sie benutzt wurden. Chlorotris(triphenylphosphin)cobalt (Cl[Co(PPh&sub3;)&sub3;]) wurde entsprechend dem Verfahren von Wakatsuki und Yamazaki (1989) Inorg. Synth. 26, 189, hergestellt. Natriummethoxycarbonylcyclopentadienid wurde entsprechen dem Verfahren von Hart et al. (1980) J. Am. Chem. Soc. 102: 1196 hergestellt.
  • (η&sup5;-Methoxycarbonylcyclopentadienyl)-cobalt(η&sup4;-1,5-Cyclooktadien) wurde entsprechend dem Verfahren von Wakatsuki und Yamazaki (1985) Bull. Chem. Soc. Jpn. 58: 2715 hergestellt. Tetrakis(triphenylphosphit)nickel wurde entsprechend dem Verfahren von Levison und Robinson (1971) Inorg. Syn. 13: 105 hergestellt.
    • Beispiel 1 Herstellung des Cyclotrimerisierungskatalysators A
  • Der Cyclotrimerisierungskatalysator A würde aus Cyclopentadien synthetisiert, wie in Schema 1 illustriert. Kürz dargestellt: Natriumcyclopentadienylid reagierte zuerst mit Butyrolacton in THF unter Rückfluß, gefolgt von einer Reaktion mit Chlorotris(triphenylphosphin)cobalt und Cyclooktadien, um Katalysator A zu ergeben. Schema 1
    • Herstellung von Natrium-buta-4-ol-1-one-cyclopentadienylid (9)
  • Zu einem hitzegetrockneten Kolben, der frisch in 10 ml THF hergestelltes Natriumcyclopentadienylid (10 mmol) enthält, wurde eine Lösung von Butyrolacton, 753 ul (9,8 mmol) in 15 ml THF (frisch destilliert aus K/Benzophenon) tropfenweise durch eine Kanüle über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgefäß mit einem Rückflusskühler ausgestattet und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion ergab eine leicht orange Farbe. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung durch eine mittlere Glasfritte filtriert und das Filtrat wurde auf etwa 10 ml konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde dann tropfenweise zu einer schnell rührenden Lösung von Hexanen (300 ml, begast) gegeben wodurch sich ein schwach pinkfarbenes Pulver bildete. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Hexanen gewaschen (2 · 30 ml) und an einer Vakuumleitung getrocknet, was 1,236 g (72%) eines weißen Pulvers ergab. ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O) δ 1,89 (eingeschlossen, J = 7,0), 2,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,20 (m, 2H), 6,67 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 30,36, 34,10, 61,71, 112,95, 115,94, 117,46, 117,85, 122,59, 190,96.
    • Herstellung des Cylotrimerisierungskatalysators A
  • Toluol (10 ml, frisch destilliert aus Natrium) und Cyclooktadien (10 ml, 81 mmol) wurden in einen Kolben gegeben und gefroren-gepumpt-aufgetaut (3 Cyclen). Der Kolben wurde dann mit 5,0 g (5,67 mmol) Chlorotris(triphenylphosphin)kobalt versetzt und energisch gerührt. Eine Lösung von 9 (1,41 g, 8,10 mmol) in 10 ml THF wurde dann hinzugegeben. Die Lösung wechselte sofort nach rot. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden wurde die Lösung auf einen neutralen Aluminiumoxidstreifen (2 mm · 20 mm, deaktiviert mit 5% H&sub2;O) aufgebracht und mit 10 ml THF eluiert. Der Eluent wurde in vacuo auf 3 ml konzentriert und auf eine neutrale Aluminiumoxidsäule aufgebracht (2 mm · 75 mm). Eine braune Bande wurde zuerst mit Hexanen eluiert, danach wurde die Säule mit 20% THF/Hexane (50 ml), 50% THF/Hexane und zuletzt mit THF (50 ml) gewaschen, um eine orange Bande zu eluieren, die gesammelt wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der entstandene orange Feststoff wurde in 0,5 ml THF und 10 ml Hexanen aufgelöst und in einen Gefrierschrank bei -30ºC gestellt. Dunkelorange Kristalle wurden isoliert und mit Hexanen gewaschen was eine Ausbeute von 900 mg (50%) Cyclotrimerisierungskatalysator A ergab; Schmelzpunkt: 55-56ºC; ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;CN) δ 1,65 (m, 4H), 2,03 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,84 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,68 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 5,25 (t, J = 2,1 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, C&sub6;D&sub6;) δ 28,30, 32,28, 36,75, 62,83, 69,01 83,37, 88,84, 97,68, 197,26; MS m/z (M&spplus;) 318.
    • Beispiel 2 Herstellung des Cyclotrimersierungskatalysators B
  • Cylotrimerisierungskatalysator B wurde aus Natriummethoxycarbonylcyclopentadienid, wie in Schema 2 illustriert, hergestellt. Kurz dargestellt: Natriummethoxycarbonylcyclopentadienid wurde zuerst mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluss in THF umgesetzt, gefolgt von der Reaktionen mit tert-Butyloxid, unter Bildung der Verbindung 11. Verbindung 11 wurde dann mit Chlorortris(triphenylphosphin)cobalt und Cyclooktadien umgesetzt, was den Katalysator B ergab. Schema 2
    • Herstellung von Verbindung (10)
  • Natriummethoxycarbonylcyclopentadienid, 1,5 g (10,3 mmol) und 50 ml frisch destilliertes THF (aus K/Benzophenon) wurden in einen Kolben gegeben und gerührt und auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung aus frisch destilliertem Essigsäureanhydrid, 1,15 g (11,3 mmol) und THF (15 ml) wurde hergestellt und durch Kanülen langsam in die rührende Lösung gegeben. Fünfzehn Minuten nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion wurde für 12 Stunden gerührt und es wurde zugelassen, dass sich die Reaktion auf Räumtemperatur erwärmt. Nach 12 Stunden wurde die resultierende orange/gelbe Mischung in 200 ml Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung (5 · 40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgezogen. Das resultierende gelbe Ol wurde einer Säulenchromatographie (5% EtOAc/Hexane) unterzogen, was 694 mg (41%) eines hellgelben Feststoffs, Verbindung 10, die aus Hexanen umkristallisiert wurde, ergab; Schmelzpunkt: 58,5-59ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,48 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,31 (dd, J = 3,1 Hz, 4,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,9 Hz, 4,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,9 Hz, 3,11 Hz, 1H), 15,61 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 21,10, 52,56, 117,38, 119,40, 121,31 131,77, 136,68, 169,91, 177,03.
    • Herstellung der Verbindung (11)
  • Verbindung 10, 170 mg (1,023 mmol), wurden in einen 100 ml Kolben, der 35 ml frisch destilliertes THF enthielt gegeben und auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung aus Natrium tert-Butyloxid, 96 mg (1 mmol) und 15 ml THF wurde hergestellt und über Kanülen zu der Lösung von Verbindung 10 gegeben. Der Kolben, der das Natrium tert-Butyloxid enthielt wurde mit 8 ml Dioxan gewaschen, welches ebenfalls über Kanülen in die Reaktionslösung gegeben wurde. Der Reaktion wurde erlaubt sich während einer Stunde auf Umgebungstemperatur aufzuwärmen und wurde zusätzliche 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff wurde mit Hexanen (5 ml), Toluol (5 ml) und letztlich mit Hexanen (5 ml) gewaschen, was 108 mg eines hellgelben Feststoffes ergab, Verbindung 11 (57%), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Herstellung von (η&sup5;-1-Methoxycarbonyl-2- acetylcyclopentadienyl)cobalt(η&sup4;-Cyclooktadien) (Katalysator B)
  • Zu einer entgasten Lösung aus Chlorotris(triphenylphosphin)cobalt, 400 mg (0,451 mmol), Cyclooktadien, 172 ul (1,41 mmol) und 3 ml frisch destilliertem Toluol (aus Na/Benzophenon) in einem Rundkolben, wurde eine Lösung von Verbindung 10, 106 mg (0,563 mmol) und 2 ml frisch destilliertem THF, gegeben, worauf sich die Reaktion sofort rot färbte. Nachdem für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde ist die Reaktionsmischung auf einen neutralen Aluminiumoxidstreifen (2 mm · 20 mm, deaktiviert mit 5% H&sub2;O) aufgebracht und mit 10 ml THF eluiert worden. Das Eluent wurde in vacuo auf 2 ml konzentriert und auf eine neutrale Aluminiumoxidsäule aufgebracht (2 mm · 75 mm). Die Säule wurde mit Hexanen, die eine schmale braune Bande eluierten, mit Toluol, das eine grüne Bande eluierte und schließlich mit 5% THF/Toluol, das eine rot/orange Bande eluiert, die gesammelt wurde, sukzessive gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff wurde aus THF/Hexanen umkristallisiert, was 60 mg (40%) eines roten Feststoffes ergab (Cyclotrimerisierungskatalysator B); Schmelzpunkt: 95,0- 96,5ºC; ¹H NMR (300 MHz, C&sub6;D&sub6;) δ 1,49 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 4,47 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,75 (eingeschlossen, J = 2,5 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, C&sub6;D&sub6;) δ 31,02, 31,72, 32,11, 51,61, 70,33, 70,46, 86,02, 87,97, 88,29, 90,50, 97,68; 167,10, 196,30; MS m/z (M&spplus;) 332.
    • Beispiel 3 Allgemeines Verfahren für cobaltkatalysierte Cyclotrimerisierungsreaktionen
  • Die Verbindungen 12-18 (Tabelle 2) wurden durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt. Zu einem Rundkolben mit Teflonsperrhahn und Rührfisch wurden 4,5 mmol eines Alkins, 2,5 mol % (112 umol, 20 mM) des Cobaltkatalysators, 3,4 ml Milipore-H&sub2;O (mit Argon begast) und 2,2 ml frisch destilliertes Methanol (begast mit Argon) gegeben. Die Mischung wurde für vier Cyclen gefroren-gepumpt-aufgetaut, in ein 85ºC warmes Ölbad gegeben und für 40 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Verbindung 12 Der Rundkolben wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser und THF gewaschen und gesammelt, was 52% Ausbeute an einem weißen Feststoff ergab. ¹H NMR (300 MHz: CD&sub3;OD/D&sub2;O) δ 5,22; ¹³C(¹H) (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 58,92, 140,68; MS m/z (M&spplus;) 259.
    • Verbindung 13
  • Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässrige Mischung mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch Niedrigdruckchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung aus Aceton (20%), Benzol (20%) und Hexanen (60%) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und charakterisiert.
  • Verbindung 13a: 43% eines weißen Feststoffs; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,65 (s, 9H), 8,63 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 26,74, 131,64, 137,81, 196,54; MS m/z (M&spplus;) 204.
    • Verbindung 14
  • Nach dem Abkühlen auf Raum-Umgebungstemperatur wurde die wässrige Mischung mit Ethylacetat extrahiert (3 · 25 ml) und das resultierende Extrakt wurde mit einer konzentrierten Kochsalzlösung gewaschen (50 ml). Das Lösungsmittel wurde in - vacuo vermindert und der resultierende Rückstand wurde durch. Niedrigdruckchromatographie auf Kieselgel durch eine Mischung aus 25% Ethylacetat in Hexanen gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und charakterisiert.
  • Verbindung 14a: 20% eines weißen Festsoffs; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 9H), 8,82 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 52,59, 131,18, 134,55, 165,38; MS m/z (M&spplus;) 252.
  • Verbindung 14b: 47% eines klaren Öls; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,88 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 52,52, 52,74, 52,81, 128,79, 130,16, 131,53, 132,16, 132,35, 136,13, 165,25, 166,71, 167,48; MS m/z (M&spplus;) 252.
  • Verbindung 15 Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässrige Mischung in eine konzentrierte Kochsalzlösung (10 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (5 · 30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Niedrigdruckchromatographie auf Kieselgel mit 8% Methanol in Ethylenacetat gereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt. Die Fraktion ergab 250 mg (68%) eines viskosen Öls, das als eine Mischung aus den Isomeren 15a und 15b (27 : 73) durch NMR identifiziert wurde. ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 36,53, 36,90, 39,75, 40,08, 63,90, 64,02, 64,17, 64,29, 128,08, 128,60, 131,05, 131,67, 135,89, 138,03, 138,20, 140,25; MS m/z (M&spplus;) 210. Das folgende abwechselnde Verfahren wurde angewandt um die Verbindungen 15a und 15b voneinander zu trennen. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die wässrige Mischung in 3 ml 25% HCl aufgenommen und mit Methylenchlorid (30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 3M NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3 · 30 ml) extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was ein klares Öl ergab. Die beiden Isomere wurden durch eine neutrale Aluminiumoxidsäule (deaktiviert durch 5% H&sub2;O) durch Eluieren mit 5% Methanol/2% Triethylamin/Acetonitril aufgetrennt.
  • Verbindung 15a: 27% eines weißen Feststoffs; ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 2,36 (s, 18H), 3,70 (s, 6H), 7,31 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz; CD&sub3;OD) δ 45,58, 63,55, 132,73, 137,43.
  • Verbindung 15b: 51% eines weißen Öls; ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 2,13 (s, 6H); 2,42 (s, 6H), 2,43 (s, 6H), 3,42 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 43,14, 43,24, 45,23, 61,50, 61,86, 62,22, 63,97, 131,92, 133,61, 134,64, 135,10, 136,20, 140,68.
  • Verbindung 16 Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die wässrige Mischung in 3 ml 25% HCl aufgenommen und mit Methylenchlorid (30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 3M NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3 · 30 ml) extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was ein klares Öl ergab, das als eine Mischung aus Isomeren identifiziert wurde. ¹³C[¹H] (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 33,44, 33,55, 34,92, 35,11, 35, 35, 41,61, 53,49, 53,86, 55,23, 55,38, 55,54, 61,47, 61,71, 128,81, 129,55, 130,36, 130,98, 131,15, 132,93, 132,99, 135,96, 137,22, 137,89, 139,60, 139,74, 140,48, 140,95; MS m/z (M&spplus;-NH&sub2;CH&sub3;) 176.
  • Verbindung 17 Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die wässrige Mischung in 10 ml einer konzentrierten Kochsalzlösung aufgenommen und mit Ethylacetat (5 · 30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Niedrigdruckchromatographie über Kieselgel mit 40% Aceton/Hexane gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt.
  • Verbindung 17a: 20% eines weißen Feststoffs; ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,43 (s, 6H), 7,38 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 32,11, 73,32, 119,99, 150,18.
  • Verbindung 17b: 37% eines weißen Feststoffs; ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,40 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,57 (s, 6H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 31,90, 33,90, 33,92, 72,16, 75,19, 123,54, 125,34, 129,01, 144,90, 146,57, 148,31.
  • Verbindung 18 Der Rundkolben wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die wässrige Mischung wurde in 3 ml 25% HCl aufgenommen und mit Methylenchlorid (3 · 30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 3M NaOH basische gemacht und dann mit Methylenchlorid (30 ml) dreimal extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was ein klares Öl ergab. Die beiden Isomere wurden durch neutrales Aluminiumoxid (deaktiviert durch 5% H&sub2;O) aufgetrennt, wobei mit 5% CH&sub3;OH/2% Triethylamin/Acetonitril eluiert wurde.
  • (a): 27% eines weißen Feststoffs; ¹H NMR (300 MHz: CD&sub3;OD) δ 2,36 (s, 18H), 3,70 (s, 6H), 7,31 (s, 3H); ¹³C(¹H) (75 MHz, CD&sub3;OD) δ 45,58, 63,55, 132,73, 137,43; MS m/z (M&spplus;) 249.
  • (b): 51% eines klaren Öls: ¹H NMR (300 MHz; CD&sub3;OD) δ 2,13 (s, 6H), 2,42 (s, 6H), 2,43 (s, 6H), 3,42 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H); ¹³C(¹H)(75 MHz, CD&sub3;OD) δ 43,14, 43,24, 45,23, 61,50, 61,86, 62,22, 63,97, 131,92, 133,61, 134,64, 135,10, 136,20, 140,68; MS m/z (M&spplus;) 249.

Claims (15)

1. Ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen aus drei gleichen oder unterschiedlichen Alkinen, in wässriger Lösung, die 20% oder mehr eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus einem Alkohol, N,N- Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan, enthalten kann, das Verfahren umfasst die Reaktion des Alkins in Gegenwart eines wasserlöslichen Übergangsmetallkatalysators der allgemeinen Formel Rx-Cy-M-L, worin:
Cy eine Cyclopentadienyl- oder Indenylgruppe bedeutet, ]R eine elektronenziehende Gruppe, gebunden an die Cy-Gruppe ist, R oder jedes
R unabhängig voneinander aus Nitril, Ester, Keton, Amid, Chloror und Fluoro ausgewählt ist,
x 1 oder 2 ist,
M das Übergangsmetall Co, Rh, oder Ir ist,
L zwei 2-Elektronen π-Liganden oder einen 4-Elektronen π-Liganden des Übergangsmetalls bedeutet,
und das Isolieren und Reinigen der aromatischen Verbindung.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin jedes Alkin unabhängig voneinander der allgemeinen Formel R&sub1;-C C-R&sub2; entspricht, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Molekülrest eines Alkohols, Ethers, Ketons, Esters, Amids, Amins, Sulfids, Sulfats, Phosphats, substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkans, Halogens, heterocyclisch oder nicht heterocyclisch aromatisch, Thioethers oder Thioesters ist.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Molekülrest eines C&sub1;&submin;&sub5; Alkohols, oder C&sub1;&submin;&sub5; Amins, oder eines Ketons oder Esters, bestehend aus bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ist.
4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH&sub2;OH, -COCH&sub3;, -CO&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;OH, -CH&sub2;NH(CH&sub3;), - C(CH&sub3;)&sub2;OH oder -CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; sind.
5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Ester oder das Keton durch eine Amin-, Amid-, Sulfoxid-, Sulfonat-, Hydroxyl-, Guanidinium-, oder Polyamin- Gruppe substituiert ist.
6. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin L eine oder mehrere Amin-, Sulfonat-, Hydroxyl-, Guanidinium-, oder Polyamin- Gruppen enthält.
7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, worin die Polyamin-Gruppe ein Putrescin- oder Spermidin-Rest ist.
8. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die 2- Elektronen π-Liganden aus Ethylenen, Propenen, Butenen, Pentenen, Cyclopentenen, Hexenen und Cyclohexenen ausgewählt sind.
9. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin der 4- Elektronen π-Ligand aus Cyclobutadien, Cyclohexadien und Cyclooktadien ausgewählt ist.
10. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die wässrige Lösung 20% bis 40% des organischen Lösungsmittels enthält.
11. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die wässrige Lösung Methanol oder Ethanol enthält.
12. Ein wasserlöslicher Übergangsmetallkatalysator der allgemeinen Formel Rx- Cy-M-L, worin:
Cy eine Cyclopentadienyl- oder Indenylgruppe bedeutet,
R eine elektronenziehende Gruppe, gebunden an die Cy-Gruppe ist,
R oder jedes R unabhängig voneinander aus Nitril, Ester, Keton, Amid, Chloro und Fluoro ausgewählt ist,
x 1 oder 2 ist,
M das Übergangsmetall Co, Rh, oder Ir ist,
L zwei 2-Elektronen π-Liganden oder einen 4-Elektronen π-Liganden des Übergangsmetalls bedeutet,
unter der Voraussetzung, dass,
falls x 1 ist, (a) Cy Indenyl ist, (b) Cy Cyclopentadienyl ist und (i) R Nitril, Amid oder Fluoro ist und M Co ist; (ii) R Keton, Amid, Chloro oder Fluoro ist und M Rh ist, oder (iii) R Nitril, Keton, Amid, Chloror oder Fluoro ist und M Ir ist, (c) L 1,5-Cyclooktadien ist, M Co ist, Cy Cyclopentadienyl ist und R HO-(CH&sub2;)&sub3;-COist, (d) L 1,5-Cyclooktadien ist, substituiert in der Position 4 durch eine Gruppe R&sub3; oder in Position 5 durch eine Gruppe -(CH&sub2;)n R&sub3;, n ist 1 bis 8 und R&sub3; ist eine polare funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Amin, Sulfonat, Hydroxyl, Guanidinium und Polyamin;
Falls x 2 ist, gilt Bedingung (a) oder (b) oder (c) L ist 1,5-Cyclooktadien und die R-Gruppen sind -COOCH&sub3; und -COCH&sub3; an benachbarten Ringatomen.
13. Ein Katalysator gemäß Anspruch 12, worin der Ester oder das Keton durch eine Amin-, Amid-, Sulfoxid-, Sulfonat-, Hydroxyl-, Guanidinium-, oder Polyamin-Gruppe substituiert ist.
14. Ein Katalysator gemäß Anspruch 13, worin L eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Amin-, Sulfonat-, Hydroxyl-, Guanidinium- und Polyamin-Gruppen, enthält.
15. Ein Katalysator gemäß Anspruch 12, 13 oder 14, worin R&sub3; eine Putrescin- oder Spermidin-Gruppe ist.
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