Technisches Gebiet
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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der
folgenden Formel (2):
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wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom steht, ein
Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, X für eine Aminogruppe steht, die
eine Schutzgruppe aufweist und n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, die zu einem
Aminotetralon-Derivat umgesetzt werden kann, das eine Zwischenverbindung für die Herstellung
eines Camptothecin-Derivats ist (siehe die japanische offengelegte Patentanmeldung mit der
Nr. 87746/1994).
Allgemeiner Stand der Technik
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(1S,9S)-1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]-
pyrano-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)dion gemäß der folgenden Formel
(6):
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ist ein Camptothecin-Derivat, das hervorragende Antitumor-Wirksamkeiten oder -Aktivitäten
aufweist.
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Ein solches Camptothecin-Derivat kann zum Beispiel nach dem Syntheseweg
hergestellt werden, der unten beschrieben ist, durch die Reaktion zwischen 8-Amino-6-fluor-5-
methyl-2-(geschütztes Amino)-1-tetralon und (4S)-4-Ethyl-7,8-dihydro-4-hydroxy-1H-
pyrano[3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)-trion (siehe die japanische offengelegte Patentanmeldung
mit der Nr. 87746/1994).
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Das vorige Verfahren zur Herstellung von 8-Amino-6-fluor-5-methyl-2-amino-1-
tetralon, das eine Synthese-Zwischenverbindung ist, die geeignet ist für die Herstellung eines
Camptothecin-Derivats, wird jedoch von den Nachteilen begleitet, dass an erster Stelle ein
Mehrstufenverfahren, einschließlich einer Bildung eines Alkohols, einer Dehydratation und
einer Reduktion einer Doppelbindung für die Reduktion einer Carbonylgruppe notwendig ist;
und dass an zweiter Stelle, obwohl eine Aminogruppe an der 2-Position selektiv geschützt ist,
nachdem ein 2,8-Diacetamid-Derivat einmal in ein 2,8-Diamino-Derivat umgesetzt ist, das
sich ergebende 2,8-Diamino-Derivat instabil ist, was zu einer niedrigen Ausbeute des
Zielprodukts führt (siehe japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 87746/1994). Es gibt
demzufolge einen Bedarf für die Entwicklung eines industriell oder gewerblich hervorragenden
Herstellungsverfahrens.
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Die EP-A-0 495 432 offenbart die katalytische Hydrierung von 5-Acetylamino-7-fluor-
1-tetralon in Gegenwart eines Palladium-Katalysators bei einem Druck von 5 Atm.
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung gemäß der obigen Formel (2) bereitzustellen, die eine Zwischenverbindung
für die Herstellung eines 8-Amino-2-(geschütztes Amino)-1-tetralon-Derivats ist, das eine
synthetische Zwischenstufe ist, die geeignet ist für die industrielle oder gewerbliche
Herstellung eines Camptothecin-Derivats auf eine herkömmliche Art und Weise und in einer hohen
Ausbeute.
Offenbarung der Erfindung
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Im Hinblick auf das Vorstehende führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung
umfangreiche Untersuchungen durch. Als Ergebnis wurde gefunden, dass die Reduktion einer
Carbonylgruppe wirksam durchgeführt werden kann unter Verwendung eines Palladium-
Katalysators und ein 8-Amino-2-(geschütztes Amino)-1-tetralon-Derivats erhalten werden
kann durch einen kurzen oder schnellen Schritt und in einer hohen Ausbeute ohne eine
Isolierung eines instabilen 2,8-Diamino-Derivats, indem ein 2,8-Di-(geschütztes Amino)-Derivat
einer Behandlung mit einer Säure unterworfen wird, um selektiv die Schutzgruppe von der 8-
(geschützten Amino-)Gruppe zu eliminieren, was zu der Vollendung der vorliegenden
Erfindung führte.
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Das Herstellungsverfahren des 8-Amino-2-(geschütztes Amino)-1-tetralon-Derivats
(5) kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
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wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom steht, ein
Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, X und Y jeweils unabhängig
voneinander für eine Aminogruppe steht, die eine Schutzgruppe aufweist und n für eine ganze
Zahl von 0 bis 4 steht.
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Speziell beschrieben wird folgendes: Die Verbindung (5) wird hergestellt durch
Hydrierung der Verbindung (1) zu der Verbindung (2) in Gegenwart eines Palladium-
Katalysators, durch Oxidation der sich ergebenden Verbindung (2) zu der Verbindung (3),
durch Schützen der Aminogruppe der sich ergebenden Verbindung (3), um die Verbindung (4)
zu erhalten, und durch ein Umsetzen der sich ergebenden Verbindung (4) mit einer Säure, um
nur die Schutzgruppe der Aminogruppe in der 8-Position zu eliminieren. Von den oben
beschriebenen Schritten sind die Schritte, um die Verbindung (4) aus der Verbindung (2) zu
erhalten, in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 87746/1994 oder dergleichen
beschrieben. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung die Schritte für die Herstellung der
(2) aus der Verbindung (1) bereit.
Beste Ausführungsformen zur Ausführung der Erfindung
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Bei dem obigen Reaktionsschema schließen bevorzugte Beispiele von R¹ und R² eine
Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom
und ein Bromatom ein. Besonders bevorzugt ist der Fall, bei dem R¹ und R² für eine
Methylgruppe bzw. ein Fluoratom stehen. Für n ist 2 besonders bevorzugt.
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Beispiele der Schutzgruppe für die geschützte Aminogruppe, die durch X oder Y
dargestellt wird, schließen Alkoxycarbonylgruppen ein, wie zum Beispiel tertiäres
Butoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonylgruppen; Acylgruppen, wie zum
Beispiel Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl;
Alkyl- oder Aralkylgruppen, wie zum Beispiel tertiäres Butyl; Alkylsulfonyl- oder
Halogenalkylsulfonylgruppen, wie zum Beispiel Methansulfonyl und Trifluormethansulfonyl; und
Arylsulfonylgruppen, wie zum Beispiel Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl. Von diesen ist eine
Acylgruppe, insbesondere Alkanoyl- oder Benzoylgruppe, die durch ein Halogenatom
substituiert sein kann, bevorzugt.
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Eine spezielle Beschreibung wird im Folgenden in Bezug auf das oben gezeigte
Reaktionsschema gemacht.
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Eine Ausgangsverbindung (1) kann zum Beispiel gemäß dem folgenden
Reaktionsschema hergestellt werden:
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wobei R³ für ein Wasserstoffatom steht oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und R¹, R², n und X
die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind.
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Speziell beschrieben wird folgendes: Die Verbindung (1) kann erhalten werden durch
ein Umsetzen der Verbindung (7) mit einem Dicarbonsäureanhydrid, wie zum Beispiel
Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure, um die Verbindung (8) zu erhalten, durch
eine Hydrierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (8) in die Verbindung (9) in
Gegenwart eines Palladium-Katalysators, durch ein Cyclisieren der auf diese Weise erhaltenen
Verbindung (9) in die Verbindung (10) in Gegenwart einer Säure, durch ein Umsetzen der auf
diese Weise erhaltenen Verbindung (10) mit Hydroxylamin, um die Verbindung (11) zu
erhalten, durch ein Umsetzen der sich ergebenden Verbindung (11) in die Verbindung (12)
durch eine Beckmann-Umlagerung, durch eine Ringöffnung der auf diese Weise erhaltenen
Verbindung (12) in die Verbindung (13), durch ein Schützen der Aminogruppe und dann ein
Durchführen eines Ringschlusses. Außerdem kann die Verbindung (10) auch erhalten werden
durch Umsetzung der Verbindung (7) mit γ-Butyrolacton in Gegenwart eines
Säurekatalysators.
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Die Verbindung (2) kann erhalten werden durch Hydrierung der Verbindung (1) in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators. Diese Reaktion kann entweder unter sauren oder
neutralen Bedingungen bewirkt werden.
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Im Fall der Hydrierungsreaktion unter sauren Bedingungen kann sie bewirkt werden
durch Auflösen der Verbindung (1) in einem Lösungsmittel, durch Mischen der sich
ergebenden Lösung mit einer Lösung von aktiviertem Kohlenstoff oder Aktivkohle und
Palladiumchlorid, das in einer Säure gelöst ist, und dann durch ein Rühren der sich ergebenden
Mischung unter einer Wasserstoffgasatmosphäre.
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Keine besondere Beschränkung gibt es hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es für
die Hydrierungsreaktion inert ist. Solche Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, sind
bevorzugt. Spezielle Beispiele schließen Alkohole ein, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol
und Isopropylalkohol; Ether, wie zum Beispiel Dioxan und Tetrahydrofuran; und Essigsäure
und Ethylacetat.
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Das Lösungsmittel wird in einer Menge verwendet, die in einem Bereich von dem 5-
fachen bis 100-fachen im Verhältnis zu der Verbindung (1) liegt [Volumen/Gewicht; das
Verhältnis wird als das 1-fache bezeichnet, wenn das Lösungsmittel in einer Menge von 1 ml im
Verhältnis zu 1 g der Verbindung (1) verwendet wird], wobei die 10- bis 30-fache Menge
bevorzugt ist.
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Eine anorganische Säure kann als Säure für die Herstellung der
Palladiumchloridlösung verwendet werden. Üblicherweise können Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
verwendet werden. Die Konzentration einer solchen Säure beträgt 5 Gew.-% oder mehr,
wobei 15 bis 25 Gew.-% noch mehr bevorzugt sind. Die Säure wird in einer Menge von dem 3-
bis 10-fachen, vorzugsweise etwa dem 5-fachen, des Gewichts von Palladiumchlorid
eingesetzt.
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Palladiumchlorid kann in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Äquivalente (Mol) im
Verhältnis zu der Verbindung (1) verwendet werden, wobei etwa 0,03 Äquivalente bevorzugt sind.
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Als Aktivkohle können solche verwendet werden, die kommerziell als aktivierte
Holzkohlen erhältlich sind. Die Aktivkohle kann in einer Menge von etwa dem 3- bis 10-fachen,
vorzugsweise dem 5-fachen, des Gewichts von Palladiumchlorid verwendet werden.
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Der Druck des Wasserstoffgases kann Atmosphärendruck oder Luftdruck sein. Bei
einer weiteren Ausführungsform kann die Reaktion unter Druck ausgeführt werden.
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Die Hydrierung kann unter Rühren bei Raumtemperatur bis etwa 50ºC durchgeführt
werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 1 Stunde bis hin zu
mehreren Tagen, vorzugsweise etwa 5 Stunden.
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Im Fall der Hydrierungsreaktion unter neutralen Bedingungen kann ein Verfahren
unter Verwendung eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators als ein Beispiel angegeben werden.
Speziell beschrieben wird folgendes: Die Hydrierung kann durchgeführt werden durch
Auflösen der Verbindung (1) in einem Lösungsmittel und dann durch ein Rühren einer Mischung
der sich ergebenden Lösung und des Palladium-Kohlenstoff-Katalysators unter einer
Wasserstoffgasatmosphäre unter Druck.
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Keine besondere Beschränkung ergibt sich hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es
für die Hydrierungsreaktion inert ist. Spezielle Beispiele schließen Alkohole ein, wie zum
Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol; Ether, wie zum Beispiel Dioxan und
Tetrahydrofuran; und Essigsäure und Acetatester, wie zum Beispiel Ethylacetat.
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Das Lösungsmittel kann in einer ähnlichen Menge verwendet werden wie in dem
obigen Verfahren, in dem Palladiumchlorid verwendet wird.
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Als Palladium-Kohlenstoff-Katalysator kann ein solcher verwendet werden, der auf
Kohlenstoff gebildet ist oder von Kohlenstoff getragen oder gestützt wird. Sein
Palladiumgehalt beträgt vorzugsweise 5 bis 10%, und etwa 0,2 Äquivalente (molar) im Verhältnis zu der
Verbindung (1) sind bevorzugt.
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Die Hydrierungsreaktion kann in einem hermetisch abgeschlossenen Gefäß, wie zum
Beispiel einem Autoklaven, ausgeführt werden. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter einer
Wasserstoffgasatmosphäre von 10 bis 100, vorzugsweise etwa 40, Atmosphären Druck, bei
Raumtemperatur bis 100ºC, vorzugsweise etwa 50ºC, über einen Zeitraum von 1 Stunde bis
zu mehreren Tagen durchzuführen.
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Die Verbindung (4) kann erhalten werden durch Oxidation der Verbindung (2) mit
Kaliumpermanganat oder dergleichen, gefolgt von einer Aminierung und dann Acetylierung,
die in einer Art und Weise ausgeführt werden können, die bis jetzt bekannt ist (das Verfahren,
das in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 87746/1994 beschrieben ist oder
einem diesem gleichen Verfahren).
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Die Verbindung (5) kann erhalten werden durch Behandlung der Verbindung (4) mit
einer Säure. Beispiele der Säure schließen anorganische Säuren, wie zum Beispiel verdünnte
Chlorwasserstoffsäure, verdünnte Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure ein; und
organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure.
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Die Säure wird vorzugsweise in einer Menge von etwa dem 10-fachen
(Volumen/Gewicht) im Verhältnis zu der Verbindung (4) verwendet. Es ist auch möglich, dass die
oben als beispielhaft angeführten Säuren als Lösungsmittel dienen.
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Ein für die Säurebehandlung der Verbindung (4) inertes Lösungsmittel kann ebenso
eingesetzt werden. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Alkohole ein, Dioxan und
Tetrahydrofuran. Es ist bevorzugt, die Behandlung mit einer Säure bei Raumtemperatur bis
100ºC, vorzugsweise 60º, über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden, insbesondere etwa 2
Stunden, durchzuführen.
Beispiele
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Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden in weiteren Einzelheiten durch
Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass sie nur zur Veranschaulichung
dienen und es nicht beabsichtigt ist, die vorliegende Erfindung dadurch zu beschränken.
Referenzbeispiel 1: Herstellungsverfahren von
4-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-oxobutansäure
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In einer gemischten Lösung von 2,0 g Bernsteinsäureanhydrid und 50 ml 1,2-
Dichlorethan, wurden 6,7 g Aluminiumchlorid gegeben, gefolgt von einem Rühren bei
Raumtemperatur über einen Zeitraum von 40 Minuten. Zu der erhaltenen Mischung wurden
tropfenweise 20 ml 2-Fluortoluol bei Raumtemperatur gegeben, und sie wurden 20 Minuten
lang gerührt, gefolgt von einem weiteren 20 Minuten langen Rühren bei einer
Außentemperatur von 50ºC. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann auf Eiswasser gegossen, zu
dem 5% Chlorwasserstoffsäure gegeben worden waren. Die erhaltene Mischung wurde mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der
Rückstand, der so erhalten wurde, wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 3,2 g der
Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
Referenzbeispiel 2: Herstellungsverfahren von 4-(4-Fluor-3-methylphenyl)butansäure
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In Methanol wurden 10 g 4-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-oxobutansäure gelöst, gefolgt
von der Zugabe von 1,5 g aktivierter Holzkohle (Norit EXW) und 12,4 ml einer
Palladiumchloridlösung (eine Lösung, die erhalten wurde durch Lösen von 2,2 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und 2,5 ml Wasser zu 1,0 g Palladiumchlorid unter einem Erwärmen, um ein
Gesamtvolumen von 50 ml zu ergeben). Die erhaltene Mischung wurde einer katalytischen
Reduktion bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder Luftdruck 6 Stunden lang
unterworfen. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator über ein
Glasfilterpapier abfiltriert, gefolgt von einem Waschen mit 12 ml Methanol. Zu dem Filtrat wurden 100
ml einer 5% wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben, und die Mischung wurde eine
Stunde lang gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde das Methanol
verdampft, und der Rückstand wurde mit 12 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter
Eiskühlung sauer eingestellt. Die so präzipitierten oder auskristallisierten Kristalle wurden durch
Filtration gesammelt, wobei 8,8 g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
Referenzbeispiel 3: Herstellungsverfahren von 4-(4-Fluor-3-methylyhenyl)butansäure
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In einem 50 ml-Autoklaven wurden 1,0 g 4-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-oxobutansäure
und 2,5 ml Methanol vorgelegt, gefolgt von der Zugabe von 0,1 g 10% Palladium-
Kohlenstoff. Nachdem der Wasserstoffdruck erhöht wurde auf 30 kg/cm² bei
Raumtemperatur, wurde die erhaltene Mischung 3,5 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Nach der
Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, gefolgt von einem Waschen mit
Methanol. Das Filtrat wurde daraufhin bei vermindertem Druck konzentriert. Wasser wurde
zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Die so präzipitierten oder kristallisierten Kristalle
wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,82 g
der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
Referenzbeispiel 4: Herstellungsverfahren von 7-Fluor-6-methyl-1-tetralon
(Verfahren 1)
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Zu einer gemischten Lösung von 1,5 ml 2-Fluortoluol und 0,5 ml γ-Butyrolacton
wurden 1,3 g Aluminiumchlorid bei Raumtemperatur gegeben, gefolgt von einem Rühren bei der
gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 20 Stunden. Nach der Vervollständigung der
Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf eine 5% wässerige Lösung von
Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 5 ml
konzentrierte Schwefelsäure unter Eiskühlung gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen
Zeitraum von 1 Stunde. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die
Reaktionsmischung in Wasser gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die
Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei 1 g des Rückstands
erhalten wurde. Es wurde als Ergebnis eines ¹H-NMR-Spektrums gefunden, dass der so erhaltene
Rückstand eine 1 : 1-Mischung der Verbindung gemäß der Überschrift und seines Isomeren
waren.
(Verfahren 2)
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Zu 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden über 40 Minuten unter Eiskühlung in
Portionen 20,0 g 4-(4-Fluor-3-methylphenyl)butansäure gegeben, und die Mischung wurde
eine Stunde lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach der Vervollständigung der
Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen. Die so präzipitierten oder
kristallisierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt von ausreichendem
Waschen. Das so erhaltene Produkt wurde bereitgestellt für die Verwendung in dem
nachfolgenden Schritt in der nassen Form.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,07-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,4 Hz),
2,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Referenzbeispiel 5: Herstellungsverfahren von 7-Fluormethyl-1-tetralonoxim
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Zu einer Lösung aus 10,6 g Hydroxyammoniumchlorid und 12,6 g Natriumacetat in
Wasser (50 ml) wurde die gesamte Menge des 7-Fluor-6-methyl-1-tetralons, das in dem
Verfahren 2 von Beispiel 4 erhalten wurde, gegeben, zu der 300 ml Ethanol gegeben wurden. Die
erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei einer Außentemperatur von 70 bis 75ºC
gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und die so präzipitierten oder
kristallisierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Nach einem Waschen mit Wasser
wurden die Kristalle bei vermindertem Druck getrocknet, wobei 15,3 der Verbindung gemäß
der Überschrift erhalten wurden.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,80-1,90 (2H, m), 2,25 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,1 Hz),
2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 10,9 Hz)
Referenzbeispiel 6: Herstellungsverfahren von 3,4-Dihydro-8-fluor-7-methyl-2-oxo-1-
benzazipin
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Zu 70 ml 85% Phosphorsäure wurden 100 g Phosphorsäureanhydrid in Portionen
gegeben. Nachdem das Phosphorsäureanhydrid gründlich gelöst war, wurden 10 g 7-Fluor-6-
methyl-1-tetralonoxim zu der erhaltenen Lösung über einen Zeitraum von 20 Minuten bei
einer Außentemperatur von 90ºC gegeben, gefolgt von einem 4 Stunden langen Rühren unter
den gleichen Bedingungen. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die
Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen. Die so kristallisierten oder präzipitierten Kristalle wurden
durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether
umkristallisiert, wobei 8,3 g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,15-2,23 (2H, m), 2,24 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,35 (2H, d, J = 9,9 Hz),
2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, br-
s)
Referenzbeispiel 7: Herstellungsverfahren von
(4-(2-Acetylamino-4-fluor-5-methylphenyl)butansäure
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Zu 1,0 g 3,4-Dihydro-8-fluor-7-methyl-2-oxo-1-benzazepin wurden 15 ml Methanol
und 0,7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, und sie wurden 3 Stunden lang unter
Rückfluss erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion ließ man die
Reaktionsmischung abkühlen, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Zu dem so
erhaltenen weißen Rückstand wurden 20 ml Methylenchlorid gegeben, gefolgt von der Zugabe
von 1,8 ml Triethylamin und dann 0,5 ml Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung. Sie wurden
dann 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion
wurden Wasser und eine 5% wässerige Chlorwasserstofflösung zu der Reaktionsmischung
gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde mit einer
gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft. Zu dem so
erhaltenen Rückstand wurden 8 ml Methanol und 5 ml 5% wässerige Lösung von
Natriumhydroxid gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen
Rückstand wurde eine 5% wässerige Chlorwasserstofflösung gegeben, gefolgt von einer Extraktion
mit Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft
und der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat-Chloroform umkristallisiert, wobei 0,8
g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,71-1,85 (2H, m), 2,20 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,20 (3H, s), 2,47-2,59 (4H,
m), 6,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (1H, br-s)
Referenzbeispiel 8: Herstellungsverfahren von 5-Acetylamino-7-fluor-8-methyl-1 -
tetralon
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In 50 ml Methylenchlorid wurden 5,0 g 4-(2-Acetylamino-4-fluor-5-methylphenyl)-
butansäure suspendiert. Zu der Suspension wurden über einen Zeitraum von 2 Minuten bei
einer Innentemperatur von 3 bis 4ºC tropfenweise 4,3 ml Thionylchlorid gegeben, gefolgt von
einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 15 Minuten und dann bei
Raumtemperatur über einen Zeitraum von 45 Minuten. Zu der erhaltenen Mischung wurden
über einen Zeitraum von 5 Minuten bei einer Innentemperatur von 4 bis 6ºC 6,6 g
Aluminiumchlorid gegeben, gefolgt von einem Rühren über 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und
dann einem Rühren von 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Vervollständigung der
Reaktion wurde allmählich oder schrittweise eine 5% wässerige Chlorwasserlösung und Eis
zu der Reaktionsmischung gegeben, und sie wurden für eine Weile gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde ausreichend mit
Wasser gewaschen und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, und
wurde dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt, zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Isopropylether gegeben. Die so
kristallisierten oder präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3,5 g der
Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,05-2,14 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,64 (2H, t, J =
6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,07 (1H, br-s), 7,64 (1H, d, J = 10,8 Hz)
Beispiel 1: Herstellungsverfahren von
5-Acetylamino-7-fluor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
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Zu 20,0 g 5-Acetylamino-7-fluor-8-methyl-1-tetralon wurden 1000 ml Methanol, 7,2 g
aktivierte Holzkohle (Norit EXW) und 60 ml einer Palladiumchloridlösung (eine 100 ml-
Lösung wurde erhalten durch die Zugabe von 4,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und
4,5 ml Wasser zu 2,0 g Palladiumchlorid und Auflösung von diesen unter Erwärmen) wurden
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder
Luftdruck 8 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der
Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator durch ein Glasfilterpapier abfiltriert und dann
gründlich mit Chloroform-Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde dann bis zur Trockene bei
vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-
Methanol umkristallisiert, wobei 14,4 g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten
wurden.
Referenzbeispiel 9: Herstellungsverfahren von 5-Acetylamino-7-fluor-8-methyl-1,2,3,4-
tetrahydronaphthalin
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In einem 50 ml-Autoklaven wurden 1,0 g 5-Acetylamino-7-fluor-8-methyl-1-tetralon
und 10 ml Methanol vorgelegt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 0,5 g 10% Palladium-
Kohlenstoff gegeben. Der Wasserstoffdruck wurde auf 40 kg/cm² bei Raumtemperatur erhöht,
wobei unter diesen Bedingungen die erhaltene Mischung 18 Stunden lang bei 50ºC gerührt
wurde. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert. Der
so erhaltene Katalysator wurde mit Chloroform gewaschen, und dann wurde das Filtrat bei
vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Isopropylether gegeben. Die so
kristallisierten oder präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt von
einem Trocknen bei vermindertem Druck, wobei 0,76 g der Verbindung gemäß der
Überschrift erhalten wurden.
Referenzbeispiel 10: Herstellungsverfahren von 8-Acetylamino-6-fluor-5-methyl-1-
tetralon
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In Aceton wurden 5,0 g 5-Acetylamino-7-fluor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2,3 g Natriumhydrogencarbonat. Zu der erhaltenen
Mischung wurden 13,9 g Kaliumpermanganat über einen Zeitraum von 3,5 Stunden bei einer
Innentempreatur von 10 bis 15ºC in Portionen gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden ferner 0,8 g
Kaliumpermanganat gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 1,5 Stunden.
Nachdem eine 5%ige wässerige Lösung von Natriumhydrogensulfit in einer kleinen Menge
zugegeben wurde, und das vollständige Verschwinden von Kaliumpermanganat bestätigt war,
wurde das so präzipitierte oder kristallisierte Mangandioxid abfiltriert. Das Mangandioxid
wurde gründlich mit Chloroform gewaschen und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck
entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
dreimal mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen
und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck
verdampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Diethylether
umkristallisiert, wobei 2,6 g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
Referenzbeispiel 11: Herstellungsverfahren von 2,8-Diacetylamino-6-fluor-5-methyl-1-
tetralon
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In 550 ml Tetrahydrofuran wurden 19,1 g Kalium-tertiär-butoxid suspendiert. Zu der
erhaltenen Suspension wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 35 Minuten eine Lösung
gegeben, die erhalten worden war durch Auflösen von 20,0 g 8-Acetylamino-6-fluor-5-
methyl-1-tetralon in 250 ml Tetrahydrofuran bei einer Innentemperatur von 4 bis 5ºC unter
einem Stickstoffstrom, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten lang
gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 20 ml n-Butylnitrit bei einer Innentemperatur
von 5 bis 7ºC über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben, gefolgt von einem Rühren von 1
Stunde bei der gleichen Temperatur. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Wasser
zu der Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene wässerige Lösung mit einer 5% wässerigen
Lösung von Chlorwasserstoffsäure wurde auf einen pH von 3 bis 4 eingestellt, gefolgt von
einer Filtration durch ein Glasfilterpapier. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck
verdampft, und die so kristallisierten oder präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration
gesammelt. Die so gesammelten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann
in einer gemischten Lösung von 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Essigsäure gelöst.
Unter Eiskühlung wurden 25 g Zinkpulver zu der erhaltenen Lösung bei einer
Innentemperatur von 6 bis 15ºC während eines Zeitraums von 1,5 Stunden gegeben. Die erhaltene
Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und dann wurden die festen
Bestandteile abfiltriert. Die festen Bestandteile, die so erhalten wurden, wurden gründlich mit
Chloroform und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde dann bei vermindertem Druck
konzentriert. Wasser wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben und dann mit einer 5%
wässerigen Lösung von Natriumhydroxid im Wesentlichen neutralisiert. Die so kristallisierten
oder präzipitierten Kristalle wurden für eine Weile unter der Bedingung eines Breis gerührt,
gefolgt von einer Sammlung durch Filtration. Die so gesammelten Kristalle wurden mit
Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei 16,5 g der Verbindung gemäß
der Überschrift erhalten wurden.
Referenzbeispiel 12: Herstellungsverfahren von 2-Acetylamino-8-amino-6-fluor-5-
methyl-1-tetralon
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Zu 8,0 g 2,8-Diacetylamino-6-fluor-5-methyl-1-tetralon wurden 120 ml einer 20%
wässerigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gegeben, und die Mischung wurde bei einer
Außentemperatur von 60ºC 2 Stunden lang gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion
wurde die Reaktionsmischung gekühlt, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Die erhaltene
Mischung wurde durch einen Kiriyama-Trichter filtriert. Zu dem Filtrat wurden weitere 100
ml Wasser gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Zu der Chloroformphase,
die so erhalten wurde, wurden Kaliumcarbonat und Florisil gegeben, und sie wurden für eine
Weile gerührt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und dann über das Lösungsmittel bei
vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Diethylether
umkristallisiert, wobei 3,4 g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 212 bis 214ºC
-
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,66-1,85 (1H, m), 2,05 (3H, d, J = 1,3 Hz), 2,09 (3H, s),
2,70-2,80 (H, m), 2,89-2,96 (2H, m), 4,49 (1H, ddd, J = 5,0; 5,0; 13,5 Hz),
6,22 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,33 (2H, br-s), 6,64 (1H, br-s)
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT UND NUTZEN IN DER INDUSTRIE
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Ein Aminotetralon-Derivat, das eine synthetische Zwischenstufe ist, die geeignet ist
für das industrielle Herstellungsverfahren eines Camptothecin-Derivats, kann auf eine
angenehme oder günstige Art und Weise und in einer hohen Ausbeute erhalten werden.