DE69623428T2

DE69623428T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzhydrolverbindungen

Info

Publication number: DE69623428T2
Application number: DE69623428T
Authority: DE
Inventors: Takashi Imai; Takashi Miura; Minzo Sakaguchi; Tetsuro Yamasaki
Original assignee: Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2003-01-09
Anticipated expiration: 2016-12-24
Also published as: JPH09176064A; US5780692A; EP0781749A2; EP0781749A3; DE69623428D1; EP0781749B1; JP3771615B2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Benzhydrolverbindungen. Insbesondere bezieht sie sich auf ein neues und praktisch brauchbares Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Benzhydrolverbindungen, die für verschiedene Zwecke brauchbar sind, z. B. als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln oder Flüssigkristallmaterialien.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Zu bekannten Verfahren zum Synthetisieren von optisch aktiven Alkoholen gehören: 1) Verfahren, bei denen Enzyme (Brothefe, usw.) eingesetzt werden; und 2) solche, bei denen Carbonylverbindungen asymmetrisch hydriert werden, wobei Metallkomplexe verwendet werden. Was insbesondere die zuletzt genannten asymmetrischen Hydrierungsverfahren anbelangt, sind eine Reihe von Vorschlägen gemacht worden, z. B. (1) ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung einer Carbonylverbindung mit einer funktionellen Gruppe unter Verwendung eines optisch aktiven Rutheniumkatalysators, das in Asymmetric Catalysis In. Organic Synthesis, 56-82 (1994), Hrsg. R. Noyori, ausführlich beschrieben ist; (2) eine Reduktion mit Wasserstoffübertragung unter Verwendung von asymmetrischen Ruthenium-, Rhodium- und Iridium-Komplexkatalysatoren, die in Chem. Rev., Band 92, 1051-1069 (1992) beschrieben ist; (3) ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung unter Verwendung eines modifizierten Nickelkatalysators, das in Yu-Kagaku (Oil Chemistry), 828-831 (1980) und in Advances in Catalysis, Band 32, 215 (1983), herausgegeben von Y. Izumi, beschrieben ist; (4) ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrosilylierung, das in Asymmetric Synthesis, Band 5, Kapitel 4 (1985), Hrsg. J. D. Morrison und J. Organomet. Chem., Band 346, 413-424 (1988) beschrieben ist; (5) ein Verfahren zur Boranreduktion in Gegenwart eines asymmetrischen Liganden, das in J. Chem. Soc., Perin Trans. I., 2039-2044 (1985) und J. Am. Chem. Soc., Band 109, 5551-5553 (1987) beschrieben ist; und (6) ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Acetophenon, bei dem Kaliumhydroxid, ein optisch aktives Diamin und ein asymmetrischer Ruthenium-Komplex verwendet werden, das in J. Am. Chem. Soc., Band 117, 2675-2676 (1995) beschrieben ist.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven sekundären Alkoholen ist in US-A-3968147 beschrieben. Die Hydrierung von Ketonen in Gegenwart von Rhodium- oder Ruthenium-Phosphin-Komplexen ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VI/1b, Seiten 52-55 beschrieben.
Von den vorstehend erwähnten Verfahren zum Synthetisieren von optisch aktiven Alkoholen weisen jedoch diejenigen, bei denen Enzyme verwendet werden, einige Nachteile auf, d. h. es sollten darin mühsame Arbeitsschritte eingesetzt werden, die Reaktionssubstrate sind begrenzt und die erhaltenen Alkohole sind im Hinblick auf die absolute Konfiguration beschränkt. Andererseits weisen die Verfahren, bei denen asymmetrische Hydrierungskatalysatoren aus Übergangsmetallen verwendet werden, eine ungenügende Reaktionsgeschwindigkeit auf. In diesen Verfahren sollte außerdem der Substratspezifität Aufmerksamkeit gewidmet werden. Das heißt, sie sind im Fall von relativ einfachen Carbonylverbindungen überraschenderweise weniger wirksam.
Es wurde über eine Reihe von Übergangsmetallkomplexen berichtet, die bei der asymmetrischen Hydrierung von Carbonylverbindungen verwendet werden sollen. Diese Katalysatoren sind bei der asymmetrischen Hydrierung von Carbonylverbindungen (d. h. den Reaktionssubstraten) ziemlich wirksam, bei denen es sich um Ketone handelt, die eine aromatische Ringgruppe und eine aliphatische Gruppe aufweisen (Acetophenonderivate usw.).
Andererseits wird erwartet, dass Benzhydrolverbindungen, die für verschiedene Zwecke, z. B. als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln oder Flüssigkristalimaterialien brauchbar sind, durch Hydrieren von Benzophenonverbindungen unter Verwendung eines Übergangsmetallkomplexes hergestellt werden könnten. Dieses Verfahren fällt jedoch unter die vorstehend erwähnte Kategorie und deshalb kann kaum ein gutes Ergebnis erzielt werden.
Wenn eine Verbindung mit einer spezifischen absoluten Konfiguration ausschließlich brauchbar ist, wie es insbesondere bei einem Arzneimittel der Fall ist, kann das erhaltene Produkt nicht verwendet werden, sofern es keine optisch aktive Verbindung ist, selbst wenn die Hydrierung erfolgreich durchgeführt wurde. Dementsprechend sind die vorstehend erwähnten Verfahren anscheinend nicht auf die Synthese von solchen spezifischen Ketonen anwendbar.
Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren bereit zu stellen, bei dem eine Benzophenonverbindung durch eine einfache Arbeitsweise asymmetrisch hydriert wird, um dadurch eine optisch aktive Benzhydrolverbindung mit der gewünschten absoluten Konfiguration und mit hoher optischer Reinheit zu ergeben.
Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen angestellt. Infolge dessen haben sie erfolgreich herausgefunden, dass die vorstehend erwähnte Aufgabe durch Hydrieren einer Benzophenonverbindung in Gegenwart eines asymmetrischen Hydrierungskatalysators gelöst werden kann, der aus einem Übergangsmetallkomplex, einer Base und einer optisch aktiven Aminverbindung besteht, wodurch die vorliegende Erfindung zustande gebracht wurde.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Benzhydrolverbindung bereit, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird:
worin R¹, R&sup5;, R&sup6; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeuten, die gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei R² und R³, und R&sup8; und R&sup9; aneinander gebunden sein können, um dadurch -CH=CH-CH=CH- zu bilden, und beliebige zwei von R¹ bis R&sup9;, die aneinander angrenzen, verbunden sein können, um dadurch -OCH&sub2;O- oder -(CH&sub2;)&sub3;- zu bilden; und * die Lage eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms anzeigt;
welches das Hydrieren einer Benzophenonverbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils wie vorstehend definiert sind;
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umfasst, welcher aus einem Übergangsmetallkomplex, der durch die folgende allgemeine Formel (III), (IV), (V) oder (VI) wiedergegeben wird:
[Ru&sub2;X&sub4;(L)&sub2;](A) (III)
worin X ein Halogenatom bedeutet; L einen optisch aktiven Phosphinliganden bedeutet; und A ein tertiäres Amin bedeutet;
[RuX(E)(L)]X (IV)
worin X und L jeweils wie vorstehend definiert sind; und E ein gegebenenfalls substituiertes Benzol oder p-Cymol bedeutet;
[Ru(G)&sub2;(L)] (V)
worin L wie vorstehend definiert ist; und G ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet; oder
[RuX(L)]&spplus;J&supmin; (VI)
worin X und L jeweils wie vorstehend definiert sind; und J&supmin; BF&sub4;&supmin;, ClO&sub4;&supmin;, PF&sub6;&supmin; oder BPh&sub4;&supmin; bedeutet, wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet,
einer Base und einer optisch aktiven Diaminverbindung mit mindestens einem primären Amin-Ende besteht, wobei der optisch aktive Phosphinligand ein Ligand ist, der durch die Formel (VII) wiedergegeben wird:
worin R¹² eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten, oder R¹&sup4; und R¹&sup5;, und R¹&sup6; und R¹&sup7; aneinander gebunden sein können, um dadurch einen Ring zu bilden.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der vorstehend erwähnten Benzophenonverbindung, die als das Substrat in der Reaktion dient, gehören zu Beispielen für das Halogenatom als R¹, R&sup5;, R&sup6; und R¹&sup0; Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Von allen diesen sind Chlor- und Bromatome besonders bevorzugt und ein Chloratom ist dafür noch mehr bevorzugt.
Zu Beispielen für die Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gehören Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen und eine Methylgruppe ist dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für die Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gehören Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy- und tert-Butyloxygruppen und eine Methoxygruppe ist dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für die Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gehören Formyl-, Acetyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonyl-, Isopropylcarbonyl-, Butylcarbonyl-, Isobutylcarbonyl- und Pivaloylgruppen und Acetyl- und Pivaloylgruppen sind dafür bevorzugt.
Beispiele für das Halogenatom, die Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und die Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche der Substituent der Aminogruppe sind, in R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind die gleichen wie die vorstehend erwähnten Beispiele. Ebenso sind bevorzugte Beispiele dafür die gleichen wie die vorstehend erwähnten bevorzugten Beispiele.
Zu Beispielen für die Niederalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche der Substituent der Aminogruppe ist, gehören Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert- Butyloxycarbonylgruppen. Insbesondere ist eine tert-Butyloxycarbonylgruppe dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für die substituierte Aminogruppe gehören eine monosubstituierte Aminogruppe mit einem Substituenten und eine disubstituierte Aminogruppe mit zwei Substituenten und die erstgenannte ist dafür gegenüber der letztgenannten bevorzugt.
Beispiele für die Benzophenonverbindung (I), die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsverbindung dient, sind die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen, wenngleich die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist. In Tabelle 1 steht Me für eine Methylgruppe. TABELLE 1
Als die Benzophenonverbindung (I) ist es bevorzugt, eine Verbindung zu verwenden, die einen Substituenten, bei dem es sich um ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt ein Chloratom oder eine Methylgruppe handelt, in der 2-Stellung des Phenylrings trägt.
Die Benzophenonverbindung (I) kann nach dem Verfahren, das in D. A. Walsh, Snythesis, Seite 677 (1980) beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
Zu Beispielen für Halogenatome in dem Hydrierungskatalysator, der aus einem Übergangsmetallkomplex der allgemeinen Formel (III), (IV), (V) oder (VI) besteht, gehören Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Von allen diesen sind Chlor-, Brom- und Iodatome bevorzugt und ein Chloratom ist dafür noch mehr bevorzugt.
Zu Beispielen für das tertiäre Amin gehören Tri(niederalkyl)amine, insbesondere Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin usw. Von allen diesen ist Triethylamin dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für den Substituenten des gegebenenfalls substituierten Benzols gehören Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen und Halogenatome. Von allen diesen sind Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für das substituierte Benzol gehören Toluol, Xylol, Trimethylbenzol (insbesondere Mesitylen), Durol, Hexamethylbenzol, Ethylbenzol, tert-Butylbenzol, Cymol (insbesondere p-Cymol), Cumol, Methylbenzoat, Methylmethylbenzoat, Methylchlorbenzoat, Anisol, Methylanisol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, Brombenzol, Fluorbenzol usw.
Im Folgenden werden Beispiele für die Komplexe (III) bis (VI) angegeben.
Komplex (III): [Ru&sub2;Cl&sub4;(L)&sub2;]NEt&sub3;, [Ru&sub2;Br&sub4;(L)&sub2;]NEt&sub3;, [Ru&sub2;I&sub4;(L)&sub2;]NEt&sub3;.
Komplex (IV): [RuI(p-Cymol)(L)]I, [RuCl(p-Cymol)(L)]Cl,
[RuBr(p-Cymol)(L)]Br, [RuI(Benzol)(L)]I,
[RuCl(Benzol)(L)]Cl, [RuBr(Benzol)(L)]Br,
[RuI(Toluol)(L)]I, [RuCl(Xylol)(L)]Cl,
[RuBr(Mesitylen)(L)]Br,
[RuI(Hexamethylbenzol)(L)]I.
Komplex (V): [RuBR&sub2;(L)], [Ru(OAc)&sub2;(L)] (Ac bedeutet eine Acetylgruppe).
Komplex (VI): [RuCl(L)]&spplus;BF&sub4;&supmin;, [RuCl(L)]&spplus;ClO&sub4;&supmin;, [RuCl(L)]&spplus;PF&sub6;&supmin;, [RuCl(L)]&spplus;BPh&sub4;&supmin;.
Von den vorstehend erwähnten Komplexen (III) bis (VI) sind die Komplexe (III) und (IV) bevorzugt und die Komplexe (III) sind noch mehr bevorzugt.
Zu Beispielen für die Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppen, die durch R¹² bis R¹&sup8; in dem vorstehend erwähnten Liganden (VII) wiedergegeben werden, gehören Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen. Von allen diesen ist eine Methylgruppe dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für die Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxysubstituenten gehören Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy- und tert-Butyloxygruppen. Von allen diesen ist eine Methoxygruppe dafür bevorzugt.
Zu Beispielen für die Halogensubstituenten gehören Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Von allen diesen sind Chlor- und Bromatome dafür bevorzugt.
In dem Liganden (VII) können R¹&sup4; und R¹&sup5;, und R¹&sup6; und R¹&sup7; miteinander verbunden sein, um dadurch jeweils einen Ring zu bilden, z. B. einen sechsgliedrigen Ring, der sich aus -CH=CH-CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub4; usw. zusammensetzt.
Als spezielle Beispiele für den Liganden (VII) können optisch aktive Phosphinlinganden genannt werden, die durch die folgenden allgemeinen Formeln (IX) und (X) wiedergegeben werden.
worin R¹² wie vorstehend definiert ist; und R²&sup0; und R²¹ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten oder R²&sup0; und R²¹ miteinander verbunden sein können, um dadurch -CH=CH-CH=CH- zu bilden; und
worin R¹² wie vorstehend definiert ist.
In der substituierten Phenylgruppe, die an das Phosphoratom eines solchen optisch aktiven Phosphinliganden gebunden ist, befinden sich die Substituenten in den m-Stellungen, wie im Fall der Substituenten R¹² in den Liganden(VII), (IX) und (X). So ist es möglich, eine Zielverbindung mit einer hohen optischen Reinheit (% ee) zu erhalten.
Zu den optisch aktiven Phosphinliganden gehören Liganden mit Binaphthylgerüsten wie etwa der Ligand (IX) und Liganden mit Octahydrobinaphthylgerüsten wie etwa der Ligand (X). Es ist bevorzugt, einen Liganden mit einem Binaphthylgerüst zu verwenden und somit kann eine Zielverbindung mit hohem Umwandlungsverhältnis und einer hohen optischen Reinheit (% ee) erhalten werden.
Entsprechend ist es höchst wünschenswert, einen optisch aktiven Phosphinliganden zu verwenden, welcher Substituenten, die sich in den m-Stellungen befinden, und ein Binaphthylgerüst aufweist.
Die vorstehend erwähnten Liganden (VII) bis (X) können durch in der Öffentlichkeit bekannte Verfahren synthetisiert werden. Zum Beispiel kann ein optisch aktiver Biphenylligand (VII), bei dem weder R¹&sup4;/R¹&sup5; noch R¹&sup6;/R¹&sup7; einen Ring bilden, durch Ausführen der Reaktion nach dem folgenden Reaktionsschema und anschließende Antipodentrennung des Reaktionsprodukts erhalten werden, wie es in JP-A-59-65051 beschrieben ist (der hier verwendete Begriff "JP-A" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"):
worin R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils wie vorstehend definiert sind; und D eine Abgangsgruppe bedeutet.
Das heißt, eine 2,2'-Lithium-1,1'-biphenylverbindung (XI) wird mit einer Di(3,5-disubstituiertes Phenyl)phosphinverbindung (XII) umgesetzt und das so erhaltene Produkt wird in die Antipoden gespalten, um dadurch einen Liganden (VII) zu ergeben.
Der Ligand (X) kann z. B. nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden, das in JP-A-4-139140 beschrieben ist:
worin R¹² wie vorstehend definiert ist; und X¹ und X&sub2; jeweils ein Halogenatom bedeuten.
Das heißt, ein 2,2'-Halogen-1,1'-binaphthyl (XIII) wird in Gegenwart eines Ruthenium/- Kohlenstoff-Katalysators hydriert, um dadurch ein 2,2'-Halogen-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyl (XIV) zu ergeben. Anschließend wird diese Verbindung (XIV) durch Umsetzen mit Magnesiummetall in ein Grignard-Reagenz (XV) umgewandelt. Das Grignard-Reagenz (XV) wird mit einer Diphenylphosphinohalogenidverbindung (XVI) kondensiert und anschließend wird das so erhaltene Produkt in die Antipoden gespalten. Nach der Reduktion des so erhaltenen optischen reinen Produkts kann ein Ligand (X) erhalten werden.
Von den Liganden (VII) sind die Liganden (IX) am meisten bevorzugt, gefolgt von den Liganden (X).
Die Liganden (VII) können grob eingeteilt werden in Biphenylliganden, bei denen weder R¹&sup4;/R¹&sup5; noch R¹&sup6;/R¹&sup7; einen Ring bildet, und Biphenylliganden, bei denen R¹&sup4;/R¹&sup5; und/ oder R¹&sup6;/R¹&sup7; einen Ring bzw. Ringe bilden. Die letztgenannten sind gegenüber den erstgenannten bevorzugt.
Zu Beispielen für die Liganden mit der Bildung eines Rings gehören die Liganden (IX) und (X). Die Liganden (IX) sind dafür besonders bevorzugt.
Bei den Liganden (VII) gehören zu speziellen Beispielen für die Biphenylliganden (VII), worin weder R¹&sup4;/R¹&sup5; noch R¹&sup6;/R¹&sup7; einen Ring bilden, 6,6'-Dimethyl-2,2'-bis[di(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'-biphenyl und 6,6'-Dimethoxy-2,2'-bis[di(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'-biphenyl.
Spezielle Beispiele für die Liganden (IX), d. h. die Liganden (VII), worin R¹&sup4;/R¹&sup5; und/oder R¹&sup6;/R¹&sup7; einen Ring bzw. Ringe bilden, gehören 2,2'-Bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyle wie etwa 2,2'-Bis[di(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'- binaphthyl (DM-BINAP); 7,7'-Dimethyl-2,2'-bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]- 1,1'-binaphthyle wie etwa 7,7'-Dimethyl-2,2'-bis[di(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'- binaphthyl; 8,8'-Dimethyl-2,2'-bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyle, wie etwa 8,8'-Dimethyl-2,2'-bis[di(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl; und 3,3'-Bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-4,4'-biphenanthryl wie etwa 3,3'-Bis[di- (3,5-dimethylphenyl)phosphino]-4,4'-biphenanthryl. Von allen diesen sind 2,2'-Bis[di(3,5- di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyle bevorzugt und 2,2'-Bis[di(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (DM-BINAP) ist dafür besonders bevorzugt. Der hier verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Zu Beispielen für die Liganden (X), d. h. die Liganden (VII), worin R¹&sup4;/R¹&sup5; und/oder R¹&sup6;/R¹&sup7; einen Ring bzw. Ringe bilden, gehören 2,2'-Bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyle wie etwa 2,2'-Bis[di(3,5- dimethylphenyl)phosphino]-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyl (OcH-DM- BINAP). Von allen diesen sind 2,2'-Bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]- 5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyle dafür bevorzugt. Der hier verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Von diesen Liganden gibt es jeweils (R)- und (S)-Isomere, von denen das gewünschte Isomer je nach dem Verwendungszweck passend ausgewählt werden kann.
Zu speziellen Beispielen für den Übergangsmetallkomplex, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, gehören [Ru&sub2;Cl&sub4;(DM-BINAP)&sub2;]NEt&sub3;, (worin Et eine Ethylgruppe bedeutet), [Ru&sub2;Cl&sub4;(OcH-DM-BINAP)&sub2;]NEt&sub3;, [RuI(p-Cymol)(DM-BINAP)]I, [RuCl(p- Cymol)(DM-BINAP)]Cl, [RuBr(p-Cymol)(DM-BINAP)]Br, [RuI(Benzol)(DM-BINAP)]I, [RuCl(Benzol)(DM-BINAP)]Cl, [RuBr(Benzol)(DM-BINAP)]Br, [RuI(p-Cymol)(OcH-DM- BINAP)]I, [RuCl(p-Cymol)(OcH-DM-BINAP)]Cl, [RuBr(p-Cymol)(OcH-DM-BINAP)]Br, [RuI(Benzol)(OcH-DM-BINAP)]I, [RuCl(Benzol)(OcH-DM-BINAP)]Cl, [RuBr(Benzol)(OcH-DM-BINAP)]Br, [RuBr&sub2;(DM-BINAP)], [RuBr&sub2;(OcH-DM-BINAP)], [Ru(OAc)&sub2;(DM-BINAP)], [Ru(OAc)&sub2;(OcH-DM-BINAP)], [RuCl(DM-BINAP)]&spplus;BF&sub4;&supmin;, [RuCl(OcH-DM-BINAP)]&spplus;BF&sub4;&supmin;, [RuCl(DM-BINAP)]&spplus;ClO&sub4;&supmin;, [RuCl(OcH-DM-BlNAP)]&spplus;ClO&sub4;&supmin;, [RuCl(DM-BINAP)]&spplus;PF&sub6;&supmin; und [RuCl(OcH-DM-BINAP)]&spplus;PF&sub6;&supmin;.
Von diesen Übergangsmetallkomplexen gehören zu bevorzugten Komplexen [Ru&sub2;Cl&sub4; (DM-BINAP)&sub2;]NEt&sub3;, [Ru&sub2;Cl&sub4;(OcH-DM-BINAP)&sub2;]NEt&sub3;, [RuI(p-Cymol)(DM-BINAP)]I, [RuCl(p-Cymol)(DM-BINAP)]Cl, [RuBr(p-Cymol)(DM-BINAP)]Br, [RuI(Benzol)(DM- BINAP)]I, [RuCl(Benzol)(DM-BINAP)]Cl, [RuBr(Benzol)(DM-BINAP)]Br, [RuI(p- Cymol)(OcH-DM-BINAP)]I, [RuCl(p-Cymol)(OcH-DM-BINAP)]Cl, [RuBr(p-Cymol)(OcH- DM-BINAP)]Br, [RuI(Benzol)(OcH-DM-BINAP)]I, [RuCl(Benzol)(OcH-DM-BINAP)]Cl und [RuBr(Benzol)(OcH-DM-BINAP)]Br und zu noch mehr bevorzugten Komplexen gehören [Ru&sub2;Cl&sub4;(DM-BINAP)&sub2;]NEt&sub3; und [Ru&sub2;Cl&sub4;(OcH-DM-BINAP)&sub2;]NEt&sub3;.
Obwohl die Menge des Übergangsmetallkomplexes, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, in Abhängigkeit von dem Reaktionsgefäß, der Art der Reaktion und wirtschaftlichen Überlegungen schwankt, kann der Komplex in einem Molverhältnis zu der Benzophenonverbindung (I), d. h. dem Reaktionssubstrat, von 1/100 bis 1/100.000, vorzugsweise von 1/500 bis 1/10.000 eingesetzt werden.
Zu Beispielen für die Base, die in dem asymmetrischen Hydrierungskatalysator in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, gehören eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (XVIII) wiedergegeben wird:
MYn (XVIII)
worin M ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet; Y eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe oder eine Mercaptogruppe bedeutet; und n 1 oder 2 ist; oder ein quaternäres Ammoniumsalz. Es ist besonders bevorzugt, die Verbindung (XVIII) dafür zu verwenden, wenngleich die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
Zu Beispielen für das Alkalimetallatom in der Base (XVIII) gehören Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium und Cäsium. Natrium und Kalium sind dafür bevorzugt, und Kalium ist noch mehr bevorzugt. Zu Beispielen für das Erdalkalimetallatom in der Base (XVIII) gehören Magnesium, Calcium, Strontium und Barium, und Calcium ist dafür bevorzugt. Ein Alkalimetallatom ist gegenüber einem Erdalkalimetall bevorzugt.
Zu Beispielen für die Alkoxylgruppe gehören solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- und tert-Butyloxygruppen und Methoxy-, Isopropyloxy- und tert-Butyloxygruppen sind dafür bevorzugt.
Zu speziellen Beispielen für die Base (XVIII) gehören Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Lithiumethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Lithiumpropoxid, Natriumpropoxid, Kaliumpropoxid, Lithiumisopropoxid, Natriumisopropoxid, Kaliumisopropoxid, Kalium-tert-butoxid und Natriumthiomethoxid. Von allen diesen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumisopropoxid und Kalium-tert-butoxid bevorzugt und Kaliumhydroxid und Kalium-tert- butoxid sind noch mehr bevorzugt.
Die Base kann in einer Menge von 0,001 bis 0,5 Moläquivalenten, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 Moläquivalenten und noch mehr bevorzugt von 0,03 bis 0,1 Moläquivalenten, bezogen auf die Benzophenonverbindung (I), d. h. das Reaktionssubstrat, verwendet werden.
Als die optisch aktive Diaminverbindung, die in dem asymmetrischen Hydrierungskatalysator verwendet werden soll, ist es bevorzugt, eine Verbindung einzusetzen, worin zwei Kohlenstoffatome mit Amino- und/oder substituierten Aminogruppen aneinander angrenzen (d. h. eine Ethylendiaminverbindung).
Es ist bevorzugt, dafür eine optisch aktive Diaminverbindung zu verwenden, worin eines oder zwei der Kohlenstoffatome mit Amino- und/oder substituierten Aminogruppen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bzw. asymmetrische Kohlenstoffatome sind, und eine solche Diaminverbindung mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist besonders bevorzugt. Zum Beispiel können Ethylendiaminverbindungen, Propandiaminverbindungen, Butandiaminverbindungen, cyclische Kohlenwasserstoff-diaminverbindungen und Phenylendiaminverbindungen genannt werden. Von allen diesen sind Ethylendiaminverbindungen dafür bevorzugt.
Insbesondere ist es bevorzugt, eine optisch aktive Diaminverbindung zu verwenden, die z. B. durch die folgende allgemeine Formel (XIX) wiedergegeben wird:
worin R²², R²³, R²&sup4; und R²&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R²³ und R²&sup4; miteinander verbunden sein können, um dadurch einen Ring zu bilden; und R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils ein Wasserstoffatom, eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, eine Arylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass R²² und R²³, und R²&sup4; und R²&sup5; nicht gleichzeitig die gleichen Reste sind.
Es wird in Betracht gezogen, dass die vorstehend erwähnte optisch aktive Diaminverbindung (XIX), worin zwei der Kohlenstoffatome mit Amino- und/oder substituierten Aminogruppen asymmetrische Kohlenstoffatome sind, in Form von vier Isomeren, nämlich (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- und (S,R)-Isomeren auftritt. Von diesen sind (R,R)- und (S,S)- Isomere bevorzugt. Ein solches Isomer kann je nach dem Verwendungszweck passend ausgewählt werden.
Für die Auswahl des Isomers ist es wichtig, seine Kombination mit dem optisch aktiven Phosphinliganden in dem Übergangsmetallkomplex, der eingesetzt werden soll, zu berücksichtigen. Wenngleich es anscheinend verschiedene Kombinationen davon gibt, gehören zu den höchst wünschenswerten Kombinationen das (R)-Isomer des optisch aktiven Phosphinliganden mit dem (R,R)-Isomer der optisch aktiven Aminverbindung, und das (S)-Isomer des optisch aktiven Phosphinliganden mit dem (S,S)-Isomer der optisch aktiven Aminverbindung. Es ist wichtig, eine solche Kombination auszuwählen, um eine hohe asymmetrische Ausbeute zu erzielen.
In der Reaktion der vorliegenden Erfindung kann die optisch aktive Aminverbindung in einer Menge von 1 bis 20 Moläquivalenten, vorzugsweise von 4 bis 12 Moläquivalenten, bezogen auf den Übergangsmetallkomplex, verwendet werden.
In der vorliegenden Erfindung ist es im Wesentlichen erforderlich, die drei katalytischen Komponenten (d. h. den Übergangsmetallkomplex, die Base und die optisch aktive Diaminverbindung) einzusetzen, um die asymmetrische Hydrierungsreaktion gleichmäßig durchzuführen und eine hohe asymmetrische Ausbeute zu erzielen. Sofern nicht alle diese drei Komponenten eingesetzt werden, kann keine optisch aktive Benzhydrolverbindung mit hoher Reinheit und mit einer ausreichend hohen Aktivität der Reaktion erhalten werden.
Das Lösungsmittel, das bei der asymmetrischen Hydrierung der Benzophenonverbindung (I) verwendet werden soll, kann ohne Einschränkung ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange die Reaktanten und das Katalysatorsystem dadurch in Lösung gebracht werden können. Zu Beispielen dafür gehören aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Heptan und Hexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Methylenchlorid; Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether und Tetrahydrofuran; Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol und Benzylalkohol; Acetonitril; und organische Lösungsmittel mit Heteroatomen wie etwa DMF (Dimethylformamid) und DMSO (Dimethylsulfoxid). Diese Lösungsmittel können entweder allein oder als Gemisch davon verwendet werden. Da das Reaktionsprodukt ein Alkohol ist, ist es bevorzugt, ein Alkohollösungsmittel zu verwenden, und 2-Propanol ist dafür besonders bevorzugt.
Die Menge des in der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels wird in Abhängigkeit von den Löslichkeiten des Reaktionssubstrats und wirtschaftlichen Überlegungen bestimmt. Wenn beispielsweise 2-Propanol als Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion bei niedriger Konzentration (1 Vol.-% oder weniger) oder bei einigen Substraten in einem nahezu lösungsmittelfreien Zustand durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, 2-Propanol in einer Menge vom zwei bis fünffachen zu verwenden.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung kann entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt, und der Wasserstoffdruck kann auf 1,01 · 10&sup5; bis 1,01 · 10&sup7; Pa (1 bis 100 atm), vorzugsweise 2,03 · 10&sup6; bis 5,07 · 10&sup6; Pa (20 bis 50 atm) eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 20 bis 90ºC, noch mehr bevorzugt von 35 bis 60ºC. Die Reaktionsdauer liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 48 Stunden, noch mehr bevorzugt von 16 bis 30 Stunden.
Um die vorliegende Erfindung weiter ausführlicher zu erläutern, und nicht zum Zweck der Beschränkung, werden die folgenden Beispiele angegeben. In diesen Beispielen wurden die folgenden Geräte zum Messen von Spektren verwendet.
¹H-NMR Spektrum: Modell AM-400, hergestellt von Bruker Inc. interner Standard: Tetramethylsilan, Lösungsmittel: CDCl&sub3;
Massenspektrum (MS): M-80B Massenspektrometer, hergestellt von Hitachi, Ltd.
In jedem Beispiel wurden das Umwandlungsverhältnis und die optische Reinheit des Produktes durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter den folgenden Bedingungen gemessen.

Umwandlungsverhältnis:

Hochleistungsflüssigchromatographie: Hitachi L-4000.
Säule: INERTSIL DOS, 4,6 · 250 mm.
Entwickler: Acetonitril/H&sub2;O (90/10, bezogen auf das Volumen).
Wellenlänge: 254 nm.
Temperatur: Raumtemperatur.
Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.

Optische Reinheit:

Hochleistungsflüssigchromatographie: Hitachi 655A.
Säule: CIRAL CEL OD-H, 4,6 · 250 mm.
Entwickler: Hexan/2-Propanol (80/20, bezogen auf das Volumen).
Wellenlänge: 254 nm.
Temperatur: Raumtemperatur.
Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min

BEISPIEL 1: Asymmetrische Hydrierung von 4-Methylbenzophenon

In einen 100 ml-Edelstahlautoklaven wurde eine 0,2 M Lösung von Kaliumhydroxid in 2-Propanol (1,4 ml, enthaltend 0,28 mmol Kaliumhydroxid), (1S,2S)-1,2- Diphenylethylendiamin (4,03 mg, 0,019 mmol), 4-Methylbenzophenon (0,98 g, 5,0 mmol), 2-Propanol (2,28 ml), Benzol (1,23 ml) und Ru&sub2;Cl&sub4;[(S)-DM-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (9,07 mg, 0,00474 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt. Anschließend wurde Wasserstoffgas hineingeleitet, so dass ein Wasserstoffdruck von 5,07 · 10&sup6; Pa (50 atm) erhalten wurde. Nach 20 Stunden langem Rühren bei einer Reaktionstemperatur von 50ºC wurde das Reaktionsgemisch auf gewöhnliche Temperaturen gebracht und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt.
1,01 g des so erhaltenen Rückstands wurden durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Hexan/Ethylacetat = 4/1 bis 2/1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei optisch aktives 4-Methylbenzhydrol in Form eines öligen Produkts (0,871 g, Ausbeute: 88,0%) erhalten wurde. Die optische Reinheit dieses Produkts, die durch Hochleistungsflüssigchromatographie gemessen wurde, betrug 98% ee.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
2,21 (breites s, 1H), 2,33 (s, 3H), 5,81 (breites s, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H).
ME (m/e): 198 (M&spplus;).

BEISPIELE 2 BIS 6

Die Reaktion von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die in Tabelle 2 aufgeführten Ausgangsverbindungen verwendet wurden, und das (1S,2S)-1,2- Diphenylethylendiamin und Ru&sub2;Cl&sub4;[(S)-DM-BINAP]&sub2;NEt&sub3; durch (1R,2R)-1,2- Diphenylethylendiamin bzw. Ru&sub2;Cl&sub4;(R)-DM-BINAP]&sub2;NEt&sub3; ersetzt wurden, um dadurch die entsprechenden optisch aktiven Hydrierungsprodukte zu ergeben. Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 2

VERGLEICHSBEISPIEL 1: Asymmetrische Hydrierung von 2,4'-Dichlorbenzophenon

In einen 100 ml-Edelstahlautoklaven wurden eine 0,2M Lösung von Kaliumhydroxid in 2-Propanol (1,4 ml, enthaltend 0,28 mmol Kaliumhydroxid), (R,R)-Diphenylethylendiamin (4,03 mg, 0,019 mmol), 2,4'-Dichlorbenzophenon (1,26 g, 5,0 mmol), 2-Propanol (3,31 ml), Benzol (1,37 ml) und Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (8,45 mg, 0,005 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt. Anschließend wurde Wasserstoffgas hineingeleitet, so dass ein Wasserstoffdruck von 5,07 · 10&sup6; Pa (50 atm) erhalten wurde. Nach 20 Stunden langem Rühren bei einer Reaktionstemperatur von 50ºC wurde das Reaktionsgemisch auf gewöhnliche Temperaturen gebracht und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt.
1,30 g des so erhaltenen Rückstands wurden durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Hexan/Ethylacetat = 4/1 bis 2/1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei optisch aktives 2,4'-Dichlorbenzhydrol (1,183 g, Ausbeute: 93,4%) erhalten wurde. Die optische Reinheit dieses 2,4'-Dichlorbenzhydrols, gemessen durch Hochleistungsflüssigchromatographie, betrug 60,62% ee.

VERGLEICHSBEISPIEL 2: Asymmetrische Hydrierung von 2,4'-Dichlorbenzophenon

In einen 100 ml-Edelstahlautoklaven wurde eine 0,2 M Lösung von Kaliumhydroxid in 2- Propanol (1,4 ml, enthaltend 0,28 mmol Kaliumhydroxid), (R,R)-Diphenylethylendiamin (4,03 mg, 0,019 mmol) 2,4'-Dichlorbenzophenon (1,26 g, 5,0 mmol), 2-Propanol (3,31 ml), Benzol (1,37 ml) und Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-Tol-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (9,02 mg, 0,005 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt. Anschließend wurde Stickstoffgas hineingeleitet, so dass ein Wasserstoffdruck von 5,07 · 10&sup6; Pa (50 atm) erhalten wurde. Nach 20 Stunden langem Rühren bei einer Reaktionstemperatur von 50ºC wurde das Reaktionsgemisch auf gewöhnliche Temperaturen gebracht und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt.
1,41 g des so erhaltenen Rückstands wurden durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Hexan/Ethylacetat = 4/1 bis 2/1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei optisch aktives 2,4'-Dichlorbenzhydrol (1,170 g, Ausbeute: 92,5%) erhalten wurde. Die optische Reinheit dieses 2,4'-Dichlorbenzhydrols, gemessen durch Hochleistungsflüssigchromatographie, betrug 62,02% ee.
Die vorliegende Erfindung stellt ein industriell vorteilhaftes Verfahren bereit, wodurch optisch aktive Benzhydrolverbindungen, welche eine hohe Reinheit aufweisen und beispielsweise als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln brauchbar sind, durch einfache Arbeitsweisen hergestellt werden können.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Benzhydrolverbindung, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird:

worin R¹, R&sup5;, R&sup6; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeuten, die gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei R² und R³, und R&sup8; und R&sup9; aneinander gebunden sein können, um dadurch -CH=CH-CH=CH- zu bilden, und beliebige zwei von R¹ bis R&sup9;, die aneinander angrenzen, verbunden sein können, um dadurch -OCH&sub2;O- oder -(CH&sub2;)&sub3;- zu bilden; und * die Lage eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms anzeigt;

welches das Hydrieren einer Benzophenonverbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils wie vorstehend definiert sind;

in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umfasst, welcher aus einem Übergangsmetallkomplex, der durch die folgende allgemeine Formel (III), (IV), (V) oder (VI) wiedergegeben wird:

[Ru&sub2;X&sub4;(L)&sub2;](A) (III)

worin X ein Halogenatom bedeutet; L einen optisch aktiven Phosphinliganden bedeutet; und A ein tertiäres Amin bedeutet;

[RuX(E)(L)]X (IV)

worin X und L jeweils wie vorstehend definiert sind; und E ein gegebenenfalls substituiertes Benzol oder p-Cymol bedeutet;

[Ru(G)&sub2;(L)] (V)

worin L wie vorstehend definiert ist; und G ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet; oder

[RuX(L)]&spplus;J&supmin; (VI)

worin X und L jeweils wie vorstehend definiert sind; und J&supmin; BF&sub4;&supmin;, ClO&sub4;&supmin;, PF&sub6;&supmin; oder BPh&sub4;&supmin; bedeutet, wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet,

einer Base und einer optisch aktiven Diaminverbindung mit mindestens einem primären Amin-Ende besteht, wobei der optisch aktive Phosphinligand ein Ligand ist, der durch die Formel (VII) wiedergegeben wird:

worin R¹² eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten, oder R¹&sup4; und R¹&sup5;, und R¹&sup6; und R¹&sup7; aneinander gebunden sein können, um dadurch einen Ring zu bilden.

2. Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Benzhydrolverbindung nach Anspruch 1, wobei der optisch aktive Phosphinligand 2,2'-Bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl ist.

3. Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Benzhydrolverbindung nach Anspruch 1, wobei der optisch aktive Phosphinligand 2,2'-Bis[di(3,5-di(niederalkyl)phenyl)phosphino]-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyl ist.

4. Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Benzhydrolverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Base eine Verbindung, die durch die Formel (XVIII) wiedergegeben wird:

MYn (XVIII)

wobei M ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet; Y eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe oder eine Mercaptogruppe bedeutet; und n 1 oder 2 ist; oder ein quaternäres Ammoniumsalz ist.

5. Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Benzhydrolverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei zwei Kohlenstoffatome mit Amino- und/oder substituierten Aminogruppen in der optisch aktiven Diaminverbindung aneinander angrenzen.