DE69613710T2

DE69613710T2 - Benzoxazepinverbindungen, ihre herstellung und verwendung als lipidsenker

Info

Publication number: DE69613710T2
Application number: DE69613710T
Authority: DE
Inventors: Yasuo Sugiyama; Ryuichi Tozawa; Hidefumi Yukimasa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-09-13
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 2001-11-08
Anticipated expiration: 2016-09-13
Also published as: EP1097928A1; DK0862562T3; PT862562E; ATE202774T1; CA2231052C; EP1097928B1; US20070117787A1; DE69613710D1; CA2231052A1; US6110909A; DE69637603D1; ATE401315T1; US20080153801A1; ES2158344T3; US20040072819A1; US6613761B1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Benzoxazepinverbindung, die eine den Cholesterinspiegel senkende Wirkung und eine den Triglyceridspiegel senkende Wirkung aufweist und für die Prophylaxe und Therapie von Hyperlipidämie geeignet ist.

Technischer Hintergrund

Eine abnorme Erhöhung von Lipidkonzentrationen in Plasma heißt "Hyperlipidämie" oder "Hyperlipämie". Zu den Serumlipiden gehören Cholesterin (Cholesterinester, freies Cholesterin), Phospholipid (Lecithin, Sphingomyelin usw.), Triglycerid (neutrales Fett), freie Fettsäure und andere Sterine. Die Zunahme von Cholesterin- und Triglyceridwerten gilt insbesondere als Problem unter klinischen Gesichtspunkten [vgl. Common Disease Series No. 19 Koshikessho (Hyperlipämie), zusammengestellt von Haruo Nakamura, veröffentlicht von Nankodo].
Daher ist eine ausreichende Kontrolle der Lipidkonzentration in Blut von wesentlicher Bedeutung für die Prophylaxe oder Therapie verschiedener Krankheiten, die mit Arteriosklerose in Zusammenhang stehen; typische Beispiele dafür sind koronare Herzkrankheit und Hirninfarkt. Außerdem geht man davon aus, dass Hypertriglyceridämie mit Störungen der Bauchspeicheldrüse einhergeht.
Als pharmazeutische Zusammensetzungen zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut gilt die Aufmerksamkeit solchen, die die Biosynthese von Cholesterin regulieren, neben solchen, die seine Aufnahme durch Bindung von Gallensäure hemmen, einschließlich unter anderem Cholestyramin, Colestipol (zum Beispiel US-Patent 4,027,009) sowie solche, die die Resorption von Cholesterin im Darm unterdrücken, indem sie die Acylcoenzym-A-Cholesterin-Acyl-Transferase (ACAT) hemmen, einschließlich Melinamid (Französisches Patent Nr. 1476569). Als pharmazeutische Präparate zur Regulierung der Biosynthese von Cholesterin werden für die medizinische Verwendung Lovastatin (US-Patent 4,231,938), Simvastatin (US-Patent 4,444,784), Pravastatin (US-Patent 4,346,227) usw. bereitgestellt, die in der Lage sind, insbesondere 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-(HMG-CoA)-Reductase zu hemmen. Wenn HMG-CoA-Reductase gehemmt wird, wird jedoch nicht nur die Biosynthese von Cholesterin gehemmt, sondern auch die Biosynthese einiger anderer Komponenten, wie Ubichinon, Dolichol und Häm A, die für den lebenden Körper notwendig sind, so dass zu befürchten ist, dass dadurch verursachte unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
Als Mittel zur Senkung des Triglyceridspiegels werden für die medizinische Verwendung zwar Verbindungen des Fibrinsäuretyps, zum Beispiel Clofibrat (UK- Patent 860303) und Fenofibrat (Deutsches Patent 2250327), bereitgestellt, doch ist ihre Verwendung zusammen mit der von Verbindungen des Statintyps verboten, da man befürchtet, dass sie Lebertoxizität verursachen.
Squalen-Synthetase ist ein Enzym, das eine Rolle im wesentlichen Stadium des Cholesterin-Biosyntheseweges spielt. Dieses Enzym katalysiert die reduktive Dimerisierung von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat unter Bildung von Squalen.
Andererseits sind die Verbindungen, die als Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese durch Hemmung der Squalen-Synthetase gelten, offenbart im Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 51, Nr. 10, S. 1869-1871, 1988, JPA H1(1989)- 213288, JPA H2(1990)-101088, JPA H2(1990)-235820, JPA H2(1990)-235821, JPA H3(1991)-20226, JPA H3(1991)-68591, JPA H3(1991)-148288 sowie US- Patent 5,019,390, US-Patent 5,135,935, WO 92/15579 und WO 93/09115.
Übrigens wird Hyperlipämie auch "Hyperlipoproteinämie" genannt und wird unter Berücksichtigung der Lipoproteine in die folgenden sechs Typen unterteilt (WHO- Klassifikation):
Typ I: Hyperchylomicronämie, die eine Erhöhung der Chylomikronen zeigt;
Typ IIa: HyperLDLämie (Hypercholesterinämie), die eine Erhöhung des Lipoproteins geringer Dichte (LDL) zeigt;
Typ IIb: zusammengesetzte Hyperlipämie, die eine Erhöhung von LDL und des Lipoproteins sehr geringer Dichte (VLDL) zeigt;
Typ III: abnorme β-Lipoproteinämie, die die Anwesenheit von β-Lipoprotein sehr geringer Dichte (β-VLDL) zeigt;
Typ IV: endogene Hypertriglyceridämie; und
Typ V: Hyperlipämie des gemischten Typs, die eine Erhöhung von VLDL und Chylomikronen zeigt.

Offenbarung der Erfindung

Durch intensive Untersuchungen unter den obigen Gesichtspunkten synthetisierten die Erfinder zum ersten Mal eine 4,1-Benzoxazepin-Verbindung mit dem charakteristischen Merkmal, dass sie spezielle Substituenten auf den Positionen 1, 3, 5 und 7 aufweist, und fanden, dass diese Verbindung auf der Basis der speziellen chemischen Struktur unerwarteterweise eine ausgezeichnete lipidspiegelsenkende Wirkung hat, und stellten so die vorliegende Erfindung fertig.
Insbesondere bezieht sich die vorliegenden Erfindung auf:
(1) eine Verbindung, ausgewählt aus
(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)- 1,2,3,5-tetrahydro-3-[1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl]methyi-4,1-benzoxazepin-2-on;
(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1,2,3,5-tetrahydro-3-[1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl]methyl-4,1-benzoxazepin-2-on;
(3R,5S)-N-Methylsulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid;
(3R,5S)-N-Methylsulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid;
N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-essigsäure;
N-[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)- 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-essigsäure;
N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-carbonsäure; und
(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2- oxo-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid;
oder ein Salz davon;
(2) eine Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst;
(3) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Squalen-Synthetase, die eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst;
(4) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Senkung des Triglyceridspiegels, die eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst;
(5) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Senkung des Lipidspiegels, die eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst;
(6) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie von Hyperlipidämie, die eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst;
(7) die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung;
(8) die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung eines Squalen-Synthetase-Inhibitors;
(9) die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Senkung des Triglyceridspiegels;
(10) die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Senkung des Lipidspiegels;
(11) die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie von Hyperlipidämie oder Koronaratherosklerose.
Als Salze der Verbindung (I) seien pharmazeutisch annehmbare Salze genannt einschließlich anorganischer Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat, Salze organischer Säuren, wie das Acetat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat und Methansulfonat, Metallsalze, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz und Aluminiumsalz, sowie Salze von Basen, wie das Triethylaminsalz, Guanidinsalz, Ammoniumsalz, Hydrazinsalz, Chininsalz und Cinchoninsalz.
Hydrate und Nichthydrate der Verbindung (I) sind ebenfalls im Umfang dieser Erfindung enthalten.
In der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung oder ihren Salzen gibt es asymmetrische Kohlenstoffatome auf den Positionen 3 und 5, und trans-Verbindungen, bei denen der Substituent auf der Position 3 und der Substituent auf der Position 5 bezüglich der Fläche des Siebenringes in unterschiedliche Richtungen zeigen, sind bevorzugt. Insbesondere solche, bei denen die absolute Konfiguration auf der Position 3 eine R-Konfiguration ist und die absolute Konfiguration auf der Position 5 eine S-Konfiguration ist, sind bevorzugt.
Die durch die oben genannte Formel (I) dargestellte Verbindung oder deren Salze können zum Beispiel im Einklang mit Verfahren, die in EPA567026, WO 95/21834 [PCT-Anmeldung auf der Basis der Japanischen Patentanmeldung H6(1994)-15531)], EPA645377 [Anmeldung auf der Basis der Japanischen Patentanmeldung H6(1994)-229159)] und EPA645378 [Anmeldung auf der Basis der Japanischen Patentanmeldung H6(1994)-229160)] offenbart sind, oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden, aber sie können auch zum Beispiel nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren Salze so hergestellt werden, wie es zum Beispiel anhand der folgenden Formel gezeigt wird, indem man eine entsprechende 3-Carboxymethylverbindung (I') einer Kondensation mit einer Verbindung unterzieht, die durch die Formel
dargestellt wird (R&sub2; und R&sub3; sind oben definiert)
[wobei jedes Symbol dasselbe bedeutet, wie es oben definiert ist].
Die Verbindung (I) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem man die durch die Formel (I') dargestellte Verbindung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, einer Kondensation mit der durch die Formel
dargestellten Verbindung unterzieht, wobei man ein Kondensationsmittel verwendet. Beispiele für das Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan und Heptan, halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid. Als Base seien Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylendiamin und Tetramethylethylendiamin genannt. Als Kondensationsmittel seien Kondensationsmittel genannt, die für die Synthese von Peptiden eingesetzt werden, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanphosphat und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid. Die durch die Formel
dargestellte Verbindung wird in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 2 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,2 Moläquivalente, verwendet, bezogen auf ein Mol der Verbindung der Formel (I'), und das Kondensationsmittel wird in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100ºC, vorzugsweise von 20 bis 50ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Stunden.
Die Verbindung (I) oder deren Salz mit einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe mit einem deprotonierbaren Wasserstoffatom, die durch X dargestellt wird, oder einer Carbamoylgruppe, die mit der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe mit dem deprotonierbaren Wasserstoffatom substituiert ist, kann hergestellt werden, indem man die Carboxygruppe in der Carbamoylgruppe, die mit einer Carboxygruppe oder einem Substituenten mit einer Carboxygruppe substituiert ist und durch X dargestellt wird, in Carbonsäureamido umwandelt, die Carbonsäureamidogruppe einer Dehydratation unterzieht, um sie weiter in eine Cyangruppe umzuwandeln und dann die Cyangruppe in die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe mit dem deprotonierbaren Wasserstoffatom umwandelt.
Die oben genannte Umwandlung der Carbonsäure in Carbonsäureamido kann nach einem an sich bekannten Verfahren erfolgen. Zum Beispiel wird eine Verbindung mit einer Carbonsäuregruppe einer Kondensation mit Ammoniak oder Ammoniumchlorid unterzogen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Dimethylaminobenzol, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat), wobei man ein Kondensationsmittel, wie Diethylcyanphosphat oder Dicyclohexylcarboxiimid, verwendet. Als einzusetzendes Lösungsmittel seien Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Lösungsmittel des Halogentyps, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid und Acetonitril genannt. In diesen Lösungsmitteln werden, bezogen auf ein Mol einer Verbindung mit einer Carboxygruppe, 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 5, Moläquivalente Ammoniak oder Ammoniumchlorid verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden.
Zur Umwandlung der so erhaltenen Carbonsäureamidogruppe in eine Cyangruppe wird die Verbindung mit der Carbonsäureamidgruppe in einem Lösungsmittel wie Benzol, Hexan, Toluol oder Xylol mit Thionylchlorid umgesetzt, was die entsprechende Cyanverbindung ergibt.
Die einzusetzende Menge des Thionylchlorids liegt, bezogen auf 1 mol der Verbindung mit der Carbonsäureamidogruppe, im Bereich von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 3, Moläquivalenten. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 50 bis 200ºC, vorzugsweise 70 bis 150ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden.
Die oben genannte Umwandlung der Cyangruppe in die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe mit dem deprotonierbaren Wasserstoffatom, z. B. einen Tetrazolring, kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung mit einer Cyangruppe in einem Lösungsmittel wie Benzol, Hexan, Toluol oder Xylol mit Trimethylsilylazid und Dibutylzinn(IV)oxid reagieren lässt.
Die Menge des Trimethylsilylazids liegt, bezogen auf 1 mol der Verbindung mit der Cyangruppe, im Bereich von 0,5 bis 10, vorzugsweise 1 bis 3, Moläquivalenten, und die Menge des Dibutylzinn(IV)oxids liegt im Bereich von 0,01 bis 3, vorzugsweise 0,05 bis 1, Moläquivalenten. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 50 bis 150ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 10 bis 48 Stunden, vorzugsweise 15 bis 30 Stunden. Weiterhin kann die Umwandlung zum Beispiel in einen 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-Ring durchgeführt werden, indem man Hydroxylamin mit der Cyangruppen aufweisenden Verbindung reagieren lässt und dann die resultierende Verbindung weiterhin carbonyliert. Man lässt Hydroxylamin (1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 3, Äquivalente, bezogen auf 1 Mol der Verbindung mit der Cyangruppe) in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Dimethylformamid oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 150ºC, vorzugsweise 50 bis 100ºC, während 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 10 Stunden, mit der Cyangruppen aufweisenden Verbindung reagieren. Für die Carbonylierung der so erhaltenen Verbindung wird zum Beispiel Carbodiimid oder Phosgen als Carbonylierungsmittel eingesetzt, und als Lösungsmittel werden zum Beispiel Lösungsmittel des Ethertyps, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Lösungsmittel des Halogentyps, wie Dichlormethan oder Chloroform, und Ethylacetat eingesetzt. Die Menge des Carbonylierungsmittels liegt im Bereich von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 3, Moläquivalente. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 30 bis 150ºC, vorzugsweise 50 bis 100ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 3 bis 100 Stunden.
Bei der oben beschriebenen Reaktion kann die Verbindung, in der die Struktureinheit, welche X in der synthetischen Zwischenstufe entspricht, eine veresterte Carboxygruppe oder eine optisch aktive Carboxygruppe ist, zum Beispiel nach dem Verfahren erhalten werden, das in WO 095/21834 offenbart ist. Insbesondere erhält man zuerst die entsprechende racemische Verbindung, die man dann mit einer optisch aktiven Aminosäure reagieren lässt, so dass die Amidbindung entsteht, und anschließend die resultierende Verbindung einer Destillation, Umkristallisation und Säulenchromatographie unterzieht, um das optisch aktive Isomer abzutrennen und zu reinigen, und dann wird die Amidbindung wieder gespalten, was eine (3R,5S)-Verbindung ergibt. Alternativ dazu wird durch den Abspaltungsreaktionsschritt, der durch die Formel
gezeigt wird [wobei Piv für eine Pivaloylgruppe steht und andere Symbole dasselbe bedeuten, wie es oben definiert ist], eine enzymatische asymmetrische Hydrolyse durchgeführt, was ein optisch aktives Isomer (S-Konfiguration) eines Benzylalkoholderivats ergibt, und dann wird dieses optisch aktive Isomer als Ausgangsstoff verwendet, was im Einklang mit dem in EPA567026 offenbarten Verfahren das oben genannte (3R,5S)-Isomer der oben definierten Verbindung (I') ergibt.
Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung oder deren Salz gemäß der vorliegenden Erfindung [im folgenden zuweilen die Verbindung der Formel (I) oder die Verbindung (I) genannt] hat eine geringe Toxizität, weist eine Squalen- Synthetase-hemmende Wirkung sowie eine den Triglyceridspiegel senkende Wirkung auf, und sie hat eine ausgezeichnete Wirkung in Bezug auf die Senkung des Lipidspiegels und eignet sich für die Prophylaxe oder Therapie von Hyperlipämie, wie Hypercholesterämie und Hypertriglyceridämie, bei Säugern (z. B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Rind, Schwein und Mensch) und eignet sich auch für die Prophylaxe oder Therapie von Nierenkrankheiten, wie Nephritis und Nephropathie, Arteriosklerose, ischämische Krankheiten, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Aneurysma, cerebrale Arteriosklerose, periphere Arteriosklerose, Thrombose, Diabetes mellitus (z. B. insulinresistenter Diabetes), Störungen der Bauchspeicheldrüse und Restenose nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA).
Die Verwendung dieser Erfindung wird in weiteren Einzelheiten wie folgt beschrieben.
Angesichts der triglyceridsenkenden Wirkung, der cholesterinsenkenden Wirkung und der biologischen Eigenschaften der Verbindung der Formel (1) eignet sich die Verbindung insbesondere für die Therapie und Prophylaxe von Hyperlipämie, insbesondere Hypertriglyceridämie, Hyperlipoproteinämie und Hypercholesterinämie, sowie von dadurch verursachten atherosklerotischen Krankheiten sowie sekundären Krankheiten davon, zum Beispiel koronare Krankheiten, cerebrale Ischämie, intermittierendes Hinken und Gangrän.
Für die Therapie dieser Krankheiten kann die Verbindung der allgemeinen Formel (1) allein oder in Kombination mit irgendwelchen anderen medizinischen Bestandteilen, die ein lipidspiegelsenkendes Mittel oder ein cholesterinspiegelsenkendes Mittel enthalten, verwendet werden. In diesem Fall werden diese Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht, und falls notwendig, können sie auch als Mittel zur rektalen Verwendung in Form von Suppositorien verwendet werden. Beispiele für medizinische Mittel, die in Kombination mit der Verbindung (I) verwendet werden können, sind Fibrate [z. B. Chlorofibrat, Benzafibrat und Gemfibrozil], Nicotinsäure, ihre Derivate und Analoga [z. B. Acipimox und Probucol], gallensäurebindende Harze [z. B. Cholestyramin und Cholestypol], Verbindungen, die die Cholesterinresorption hemmen [z. B. Sitosterol oder Neomycin], Verbindungen, die die Biosynthese von Cholesterin regulieren [z. B. HMG-CoA-Reductase-hemmende Mittel, wie Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin], sowie Squalen-Epoxidase-hemmende Mittel [z. B. NB-598 und analoge Verbindungen]. Als weitere Mittel, die in Kombination mit der Verbindung (I) verwendet werden können, seien zum Beispiel Oxidosqualen-Lanosterin-Cyclasen, wie Decalinderivate, Azadecalinderivate und Indanderivate, genannt.
Zusätzlich ist die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auf die Behandlung von Krankheiten anwendbar, die mit Hyperchylomicronämie zusammenhängen, zum Beispiel akute Pancreatitis. Als Mechanismus des Auftretens von Pancreatitis geht man davon aus, dass durch die Einwirkung von Chylomikronen oder durch starke topische Irritation mit der Zunahme freier Fettsäure, die durch Zersetzung von Triglycerid durch Lipase aus der Bauchspeicheldrüse erzeugt wird, aufgrund von Hyperchylomicronämie in einer Blutkapillare der Bauchspeicheldrüse ein winziger Thrombus auftritt. Da die Verbindung der Formel (I) dieser Erfindung eine triglyceridspiegelsenkende Wirkung hat, kann sie in Anbetracht der obigen Zusammenhänge für die Therapie von Pancreatitis verwendet werden, und sie kann allein oder in Kombination mit einem bekannten therapeutischen Verfahren für die Therapie von Pancreatitis verwendet werden. Für die Therapie dieser Krankheit kann die Verbindung der Formel (I) oral oder topisch verabreicht werden, oder sie kann einzeln oder in Kombination mit einer bekannten aktiven Verbindung verwendet werden. Als Mittel, das für diesen Zweck kombiniert werden kann, seien zum Beispiel Aprotinin (Trasylol), Gabexatmesylat (FOY), Nafamostatmesilat (Futhan), Citicolin (Nicholin) und Urinastatin (Miraclid) genannt. Und für den Zweck der Schmerzbeseitigung können auch anticholinergische Wirkstoffe, nichtnarkotische Analgetika und narkotische Wirkstoffe verwendet werden.
Als weiteres bemerkenswertes Beispiel für Krankheiten, auf die sich die Verbindung der allgemeinen Formel (I) anwenden lässt, sei sekundäre Hyperlipämie genannt, einschließlich zum Beispiel Diabetes mellitus, Hypothyroidismus, nephrotisches Syndrom oder chronisches Nierenversagen. In vielen Fällen verursachen diese Krankheiten Hyperlipämie, und letztere verschlimmert diese Krankheiten, was zu einem sogenannten Teufelskreis führt. In Anbetracht ihrer lipidspiegelsenkenden Wirkung, eignet sich die Verbindung der allgemeinen Formel (I) für die Therapie und Prävention der Verschlimmerung dieser Krankheiten. Für diesen Zweck kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) allein oder in Kombination mit beispielhaften Arzneimitteln, die unten aufgeführt sind, verabreicht werden.
Arzneimittel gegen Diabetes mellitus: Kinedak, Benfil, Humulin, Euglucon, Glimicron, Daonil, Novorin, Monotard, Insuline, Glucobay, Dimelin, Rastinon, Basilcon, Deamilin S, Isziline;
Arzneimittel gegen Hypothyroidismus: Thyroid (Thyreoid), Levothyroxin-Natrium (Thyradin S), Liothyronin-Natrium (Cylonin, Cylomin);
Arzneimittel gegen nephrotisches Syndrom: Für die Therapie unter Verwendung von Steroid als erste Wahl werden zum Beispiel Prednisolon-Natriumsuccinat (Predonin), Methylprednisolon-Natriumsuccinat (Solu-Medrol) und Betamethason (Renderon) verwendet. Und für die Antikoagulanstherapie werden Antithrombocyten-Arzneimittel, wie Dipyridamol (Persantin) und Dilazep-Hydrochlorid (Comelian) verwendet;
Arzneimittel gegen chronisches Nierenversagen: Eine Kombination von Diuretika [z. B. Furosemid (Lasix), Bumetanid (Lunetoron) und Azosemid (Diart)], hypotonischen Wirkstoffen (z. B. ACE-Inhibitoren (Enalaprilmaleat (Renivace)) und Ca- Antagonisten (Ca-antagonistischen Wirkstoffen (Maninhilon)), α-Rezeptor-blockierenden Mitteln wird vorzugsweise oral verabreicht.
Eine weitere mögliche Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung besteht in der Hemmung der Thrombusbildung. Angesichts der Tatsache, dass der Triglyceridspiegel in Blut mit dem Blutgerinnungsfaktor VII positiv korreliert ist und dass die Aufnahme von Fettsäuren des ω-3-Typs dazu dient, den Triglyceridspiegel zu senken, und gleichzeitig die Gerinnung gehemmt wird, geht man davon aus, dass Hypertriglyceridämie die Bildung von Thromben fördert. Da VLDL (Lipoprotein sehr geringer Dichte) bei den Patienten, die an Hyperlipämie leiden, die Sekretion von Plasminogenaktivator-Inhibitor aus Gefäßendothelzellen stärker erhöhte als bei Patienten, die an normaler Lipämie leiden, geht man davon aus, dass Triglycerid (im folgenden TG) eine Reduktion der fibrinolytischen Aktivität bewirkt. Daher kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) angesichts der TG-senkenden Wirkung effektiv für die Prophylaxe und Therapie der Thrombusbildung verwendet werden. Die Verbindung (I) kann allein oder in Kombination mit irgendwelchen der folgenden beispielhaften bekannten therapeutischen Mitteln, vorzugsweise oral, verabreicht werden.
Arzneimittel für die Prophylaxe und Therapie der Thrombusbildung: Blutgerinnungsinhibitoren [z. B. Heparin-Natrium, Heparin-Calcium, Warfarin-Calcium (Warfarin)], thrombolytische Mittel [z. B. Urokinase], Antithrombocytenmittel [z. B. Aspirin, Sulfinpyrazol (Anturan), Dipyridamol (Persantin), Acropidin (Panaldin), Cilostazol (Pletaal)].
Die Verbindung (I) kann oral oder nichtoral verwendet werden, und zwar als Injektion, Tropfinfusion, Inhalation, rektale Verabreichung oder topische Verabreichung, so, wie sie ist, oder als medizinische Zusammensetzung (z. B. Pulver, Granulat, Tablette, Pille, Kapsel, Injektion, Sirup, Emulsion, Elixir, Suspension und Lösung). Mit anderen Worten, wenigstens eine Spezies der Verbindungen dieser Erfindung kann einzeln oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Adjuvans, Excipient, Formhilfsmittel und/oder Verdünnungsmittel) verwendet werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem man die aktiven Bestandteile in der üblichen Weise mit einem Additiv, wie Excipient, Verdünnungsmittel oder Träger, mischt/verknetet. In der vorliegenden Beschreibung umfasst die "nichtorale Verabreichung" die subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion oder Tropfeninfusion. Injizierbare Zusammensetzungen, zum Beispiel eine sterile injizierbare wässrige Suspension oder eine ölige Suspension, können nach einem in dem betreffenden Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man ein geeignetes Dispersionsmittel oder ein Befeuchtungsmittel, verwendet. Die sterile injizierbare Zusammensetzung kann eine Lösung oder eine Suspension sein, die unter sterilen Bedingungen in einem nichttoxischen Verdünnungsmittel oder einem nichtoral verabreichbaren Lösungsmittel, zum Beispiel einer wässrigen Lösung, injizierbar ist. Als Vehikel oder Lösungsmittel, das eingesetzt werden kann, seien zum Beispiel Wasser, eine Ringer-Lösung und eine isotonische wässrige Kochsalzlösung genannt. Weiterhin kann auch ein steriles nichtflüchtiges Öl als gewöhnliches Lösungsmittel oder suspendierendes Lösungsmittel eingesetzt werden. Für diesen Zweck kann auch jedes nichtflüchtige Öl und jede Fettsäure verwendet werden, einschließlich natürlicher oder synthetischer oder halbsynthetischer fetter Öle oder Fettsäuren sowie natürlicher oder synthetischer oder halbsynthetischer Mono- oder Di- oder Triglyceride.
Das Suppositorium für die rektale Verwendung kann hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten nichtirritierenden Exzipienten mischt, z. B. Kakaobutter oder Polyethylenglycol, das bei normalen Temperaturen fest und bei Temperaturen im Darm flüssig ist und im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt.
Als feste Darreichungsform für die orale Verabreichung seien zum Beispiel Pulver, Granulat, Tablette, Pille und Kapsel erwähnt, wie bereits oben geschehen. Die Zusammensetzung einer solchen Darreichungsform wie oben kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung als aktiven Bestandteil mit wenigstens einer Spezies von Additiven vermischt und/oder verknetet, wie zum Beispiel Sucrose, Lactose, Cellulose, Mannit (D-Mannit), Multilol, Dextrin, Stärke (z. B. Maisstärke), mikrokristalliner Cellulose, Agar, Alginaten, Chitinen, Chitosanen, Pektinen, Traganth, Akaziengummi, Gelatinen, Collagenen, Casein, Albumin. synthetischen oder halbsynthetischen Polymeren oder Glyceriden. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls weitere Additive enthalten, wie in gewöhnlichen Fällen, zum Beispiel ein inertes Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesium, einen Konservierungsstoff, wie Parabene und Sorbine, ein Antioxidans, wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol und Cystein, ein Sprengmittel (z. B. Floscaromelose-Natrium), ein Bindemittel (z. B. Hydroxypropylcellulose), ein Verdickungsmittel, ein Puffermittel, ein Süßungsmittel, einen Aromastoff und einen Duftstoff, Tabletten und Pillen können gegebenenfalls mit magensaftresistenter Beschichtung hergestellt werden. Als flüssige Präparate für die orale Verabreichung seien zum Beispiel eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, ein Sirup, Elixier, eine Suspension und Lösung, erwähnt, und diese können gegebenenfalls ein inertes Verdünnungsmittel, wie Wasser, und je nach Bedarf ein Additiv enthalten. Diese flüssigen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen der Verbindung als aktiven Bestandteil mit einem inerten Verdünnungsmittel und je nach Bedarf irgendeinem anderen Additiv.
Die oral verabreichbaren Zusammensetzungen sind zwar in der Form variabel, werden jedoch gewöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 90 Gew.-%, gewöhnlich 0,5 bis 50 Gew.-% der Verbindung dieser Erfindung als aktivem Bestandteil eingebaut. Die Dosis für einen speziellen Patienten wird bestimmt unter Berücksichtigung des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheitsbedingungen, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsverfahrens, der Sekretionsrate, der Kombination von Wirkstoffen und der Bedingungen der Krankheit zu dem Zeitpunkt, wenn der Patient die Therapie erhält, sowie irgendwelchen anderen Faktoren. Ein lipidspiegelsenkendes Mittel, wie ein triglyceridspiegelsenkendes Mittel, das die Verbindung (I) dieser Erfindung umfasst, hat eine relativ geringe Toxizität und kann unbedenklich verwendet werden. Obwohl die Tagesdosis in Abhängigkeit von den Bedingungen und dem Körpergewicht des Patienten, den Arten der Verbindung, der Verabreichungswege und irgendwelchen anderen Faktoren variiert, liegt die Tagesdosis für einen Erwachsenen (etwa 60 kg Körpergewicht) zum Beispiel im Fall einer oralen Verabreichung für die Prophylaxe und Therapie von Hyperlipämie im Bereich von etwa 1 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg, der wirksamen Komponente [Verbindung (I)], und im Falle einer nichtoral verabreichbaren Zusammensetzung beträgt der Tagesdosisbereich etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg, normalerweise etwa 1 bis 20 mg der wirksamen Komponente. Innerhalb dieses Bereichs wird überhaupt keine Toxizität beobachtet.
Die folgenden Arbeitsbeispiele, Formulierungsbeispiele und experimentellen Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Nur die Arbeitsbeispiele 11, 12-6, 13-1, 13-2, 19, 36, 41 und 42 fallen unter die Ansprüche. Die anderen Arbeitsbeispiele dienen nur der Veranschaulichung. Beispiele Arbeitsbeispiel 1 Methylester von N-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure (0,5 g) und 0,25 g Piperidin-4-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid in Dimethylformamid (10 ml) wurden bei Raumtemperatur Diethylcyanphosphonat (0,28 g) und Triethylamin (0,38 ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Zu dem Gemisch wurden Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und anschließend wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten: Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 (v/v)), was 0,62 g eines farblosen kristallinen Produkts ergab, Schmp. 124-126ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;ClN&sub2;O&sub7; · 0,3H&sub2;O:
berechnet: C 62,84; H 6,74; N 4,73
gefunden: C 62,78; H 6,69; N 4,72

Arbeitsbeispiel 2

Im wesentlichen nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 1 Arbeitsbeispiel 3 N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-carbonsäure
Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (0,5 g) wurde in einem Gemisch von 1 N Natronlauge (4 ml), Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 1 N HCl (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) hinzugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Hexan- Diethylether umkristallisiert, was 0,47 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 145- 147ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;ClN&sub2;O&sub7; · 0,3H&sub2;O:
berechnet: C 62,29; H 6,55; N 4,84
gefunden: C 62,20; H 6,65; N 4,83

Arbeitsbeispiel 4

Die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Beispiel 3 unterzogen, und es wurden die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 2 Arbeitsbeispiel 5 3-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1-benzoxazepin-3-acetamino]propylamin-Hydrochlorid
Eine Ethanollösung der in Beispiel 6-31 erhaltenen Verbindung (0,2 g) und Hydrazin-Monohydrat (0,10 g) wurde eine Stunde lang bei 70ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Acetat (50 ml) gelöst, und es wurde Chlorwasserstoff (4 N Lösung in Ethylacetat) (0,1 ml) hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, was 50 mg farblose Kristalle ergab, Schmp. 158-163ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5; · 1,7H&sub2;O:
berechnet: C 55,42; H 6,92; N 7,18
gefunden: C 55,21; H 6,90; N 7,12

Arbeitsbeispiel 6

Unter Verwendung von (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl- 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhielt. Tabelle 3 Arbeitsbeispiel 7 (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-(1H (oder 3H)-tetrazol-5-yl)methyl-4,1-benzoxazepin-2-on
(1) Eine Lösung von (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure (2,0 g), Ammoniumchlorid (1,2 g) und Triethylamin (1,0 ml) in Dimethylformamid wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu der Lösung wurden Diethylcyanphosphonat (0,85 g) und Triethylamin (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt, und dann wurde Eiswasser hinzugefügt, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, was 1,0 g (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro- 4,1-benzoxazepin-3-acetamid in Form von farblosen Kristallen ergab, Schmp. 170-172ºC.
(2) Die in (1) erhaltene Verbindung (3,2 g) und Thionylchlorid (1,8 ml) wurden in Toluol (40 ml) suspendiert. Die Suspension wurde eine Stunde lang bei Temperaturen im Bereich von 110 bis 120ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat (100 ml) und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten : Hexan : Ethylacetat = 3 : 1 (v/v)), was 1,7 g (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-3- cyanmethyl-4,1-benzoxazepin-2-on in Form von farblosen Kristallen ergab, Schmp. 193-194ºC.
(3) Zu einer Lösung der in (2) erhaltenen Verbindung (1,7 g) in Toluol (20 ml) gab man Trimethylsilylazid (0,45 g) und Dibutylzinn(IV)oxid (30 mg). Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich von 110 bis 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und es wurde Diethylether (20 ml) hinzugefügt, und anschließend wurde mit Natronlauge gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und dann einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, Schmp. 148-150ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub5;O&sub4; · 0,5H&sub2;O:
berechnet: C 58,24; H 5,91; N 14,15
gefunden: C 58,43; H 6,18; N 13,76 Arbeitsbeispiel 8 (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-2-on
Zu Ethanol (15 ml) wurden die in Beispiel 7-(2) erhaltene Verbindung (0,5 g), Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,25 g) und Natriumcarbonat (0,55 g) gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und es wurden Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) hinzugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand (0,55 g), Carbodiimidazol (0,5 g) und Triethylamin (0,3 ml) wurden in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten : Dichlormethan : Methanol : H&sub2;O = 250 : 5 : 0,5 (v/v)), was 0,44 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 130-133ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub6;:
berechnet: C 59,82; H 5,62; N 8,37
gefunden: C 59,57; H 5,78; N 7,97
Arbeitsbeispiel 9
(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-3- (tetrazol-5-yl)methyl-4,1-benzoxazepin-2-on-Natriumsalz
Zu einer Lösung der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (0,6 g) in Methanol (10 ml) wurde 1 N NaOH (1,02 ml) gegeben, und es wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst, und es wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein pulveriger Rückstand zurückblieb. Zu dem pulverigen Rückstand wurde Diethylether (20 ml) gegeben, und es wurde filtriert, wobei 0,61 g eines weißen pulverigen Produkts gewonnen wurden.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub5;O&sub4;Na · H&sub2;O:
berechnet: C 54,81; H 5,56; N 13,31
gefunden: C 54,59; H 5,82; N 13,03
Arbeitsbeispiel 10
5-[2-[N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-yl]]-1H(oder 3H)-tetrazol
Die in Beispiel 6-29 erhaltene Verbindung (0,3 g) wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Beispiel 7-(3) unterzogen, was 0,25 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 185-187ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;ClN&sub6;O&sub5; · H&sub2;O:
berechnet: C 58,58; H 6,39; N 13,66
gefunden: C 58,84; H 6,15; N 13,46 Arbeitsbeispiel 11 (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)- 1,2,3,5-tetrahydro-3-[1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl]methyl-4,1-benzoxazepin-2-on
(1) Zu einer Lösung von (S)-4-Chlor-2-[α-hydroxy-(2,3-dimethoxyphenyl)- methyl]anilin (2,0 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,86 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde eine Lösung des Monoethylesters von Dimethylmalonsäurechlorid (1,3 g) in Ethylacetat (20 ml) getropft. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurde Wasser (30 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, was (S)-2-[N-[2-(2,3-Dimethoxy-α-hydroxybenzyl)-4-chlorphenyl]carbamoyl]-2,2-dimethylessigsäureethylester (2,92 g) als farblose ölige Verbindung ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.22(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37(3H, s), 1.42(3H, s), 3.84(3H, s), 3.89(3H, s), 4.05-4.19(3H, m), 6.01(1H, s), 6.61(1H, dd, J = 1.8,7.4 Hz), 6.90-7.05(3H, m), 7.28(1H, dd, J = 3.0,8.8 Hz), 8.07(1H, d, J = 8.4 Hz), 9.49(1H, br)
(2) Zu einer Lösung der in (1) erhaltenen Verbindung (2,83 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Eiskühlung Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1 N Natronlauge (13 ml) und Wasser (50 ml) gegeben, und dann wurde von Ungelöstem abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten : Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 (v/v)), was (S)-[5-Chlor-2-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)aminophenyl](2,3-dimethoxyphenyl)methanol (0,88 g) als farblose ölige Verbindung ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.91(3H, s), 0.93(3H, s), 2.95(2H, s), 3.37(2H, s), 3.83(3H, s), 3.88(3H, s), 5.99(1H, s), 6.63(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77(1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 6.90(1H, dd, J = 1.6,7.6 Hz), 7.03(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.13(1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz)
(3) Zu einer Lösung der in (2) erhaltenen Verbindung (0,88 g) in Ethylacetat (10 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (0,39 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung des Monoethylesters von Fumarsäurechlorid (0,45 g) in Ethylacetat (10 ml) gegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, und es wurde Kaliumcarbonat (0,70 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben, und dann wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3- dimethoxyphenyl)-1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro- 4,1-benzoxazepin-3-essigsäureethylester (0,57 g) in Form von farblosen Kristallen ergab, Schmp. 188-190ºC.
(4) Die in (3) erhaltene Verbindung (0,5 g) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde eine 1 N Natronlauge (1 ml) gegeben, und es wurde 20 Minuten bei 60% gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (50 ml) gegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure (0,33 g) in Form von farblosen Kristallen ergab, Schmp. 199-202ºC.
(5) Zu einer Lösung der in (4) erhaltenen Verbindung (2 g) und 3- Aminopropionitril (0,29 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurden bei Raumtemperatur Diethylcyanphosphonat (0,75 g) und Triethylamin (0,51 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und dann wurde Ethylacetat (100 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, was 3-[[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy- 2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]amino]propionitril (2,25 g) in Form von farblosen Kristallen ergab, Schmp. 118- 121ºC.
(6) Die in (5) erhaltene Verbindung (2 g) und Essigsäureanhydrid (0,39 g) wurden in Pyridin (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Dimethylaminopyridin (0,1 g) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, und anschließend wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es blieb 3-[(3R,5S)-1-(3-Acetyloxy- 2,2-dimethylpropyl)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro- 4,1-benzoxazepin-3-acetyl]aminopropionitril (2,2 g) als farbloses amorphes festes Produkt zurück.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.95(3H, s), 1.01(3H, s), 2.03(3H, s), 255-2.71(2H, m), 2.92(1H, dd, J = 8.0, 14.4 Hz), 3.41- 3.59(3H, m), 3.62(3H, s), 3.72(1H, d, J = 11.2 Hz), 3.86(1H, d, J = 11.2 Hz), 3.90(3H, s), 4.33(1H, dd, J = 5.0, 8.0 Hz), 4.56(1H, d, J = 14.2 Hz), 6.26(1H, s), 6.50-6.60(1H, br), 6.64(1H, s), 6.97- 7.38(5H, m)
(7) Eine Lösung der in (6) erhaltenen Verbindung (2,2 g), Triphenylphosphin (2,0 g), Diethylazodicarboxylat (0,87 g) und Triethylsilylazid (1,3 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 2 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten : Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 (v/v)), was (3R,5S)-7-Chlor-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[1-(2- cyanethyl)-1H-tetrazol-5-yl]methyl-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2,2-dimethyl-3- hydroxypropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-2-on als farblose ölige Verbindung ergab. Diese Verbindung wurde in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und es wurde eine 1 N Natronlauge (8 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 60ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (50 ml) gegeben, dann wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat- Hexan umkristallisiert, was 0,96 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 158-160ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub5;O&sub5;:
berechnet: C 57,43; H 5,62; N 13,95
gefunden: C 57,55; H 5,58; N 13,75

Arbeitsbeispiel 12

Die in Beispiel 11-(4) erhaltene Verbindung wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Beispiel 1 unterzogen, was die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen ergab. Tabelle 4

Arbeitsbeispiel 13

Die in Beispiel 12 erhaltene Verbindung wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Beispiel 3 unterzogen, was die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen ergab. Tabelle 5 Arbeitsbeispiel 14 N-Toluolsulfonyl-(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetylamid
Zu einer Lösung von (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure (0,5 g) und p-Toluolsuifonamid (0,22 g) in Dichlormethan wurden 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)- carbodiimid (0,27 g) und Dimethylaminopyridin (20 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten : Dichlormethan : Methanol : Wasser = 200 : 10 : 1 (v/v)), was 0,6 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 110-113ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;ClN&sub2;O&sub7;S · H&sub2;O:
berechnet: C 58,81; H 5,89; N 4,42
gefunden: C 58,73; H 5,73; N 4,62 Arbeitsbeispiel 15 N-Methylsulfonyl-[N-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin]-4-acetylamid
Im wesentlichen nach demselben Verfahren wie in Beispiel 14 wurden die in Beispiel 4-2 erhaltene N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-essigsäure (0,5 g) und Methansulfonamid (0,4 g) verwendet, was 0,3 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 158-160ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;ClN&sub3;O&sub8;S · 0,5H&sub2;O:
berechnet: C 57,09; H 6,44; N 6,24
gefunden: C 56,85; H 6,47; N 6,09 Arbeitsbeispiel 16 N-Methylsulfonyl-(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetylamid
(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro- 4,1-benzoxazepin-3-essigsäure und Methansulfonamid wurden im wesentlichen demselben Verfahren wie in Beispiel 14 unterzogen, was farblose Kristalle ergab, Schmp. 212ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub7;:
berechnet: C 55,70; H 5,80; N 5,20
gefunden: C 55,95; H 6,01; N 4,99

Arbeitsbeispiel 17

Indem man (3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure im wesentlichen in derselben Weise wie in Arbeitsbeispiel 14 mit ortho-Methylphenylsulfonamid, Phenylsulfonamid, Isopropylsulfonamid bzw. Ethylsulfonamid reagieren ließ, wurden die entsprechenden, in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen hergestellt. Tabelle 6 Arbeitsbeispiel 18 N-Methylsulfonyl-[N-(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin]-4-carboxamid
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 3 hergestellten Verbindung (0,5 g) und Methansulfonamid (0,1 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 14, was 0,41 g eines farblosen kristallinen Produkts ergab, Schmp. 187-189ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;ClN&sub3;O&sub8;S · 1/2H&sub2;O:
berechnet: C 56,48; H 6,27; N 6,73
gefunden: C 56,28; H 6,41; N 6,29 Arbeitsbeispiel 19 (3R,5S)-N-Methylsulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 11-(4) hergestellten Verbindung (0,4 g) und Methansulfonamid (0,1 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 14, was 0,075 g eines farblosen kristallinen Produkts ergab, Schmp. 221-223ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub8;S:
berechnet: C 54,10; H 5,63; N 5,05
gefunden: C 54,30; H 5,69; N 4,87 Arbeitsbeispiel 20 (3R,5S)-N-Methylsulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2- hydroxymethyl-2-methylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3- acetamid
(1) Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (2,2 ml) in Dichlormethan (120 ml) wurde bei -78ºC eine Lösung von Dimethylsulfoxid (2,4 ml) in Dichlormethan (20 ml) getropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei -78ºC gerührt, und dann wurde eine Lösung von 5-(Hydroxymethyl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan (2 g) in Dichlormethan (40 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei -78ºC gerührt. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (13,2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt, und es wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (40 ml) hinzugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Hexan : Ethylacetat (3 : 1)], was 2 g Aldehyd als farblose ölige Verbindung ergab. Zu einer Methanoliösung dieses Aldehyds (2 g) wurden (S)-4-Chlor-2-[α-hydroxy-(2,3-dimethoxyphenyl)- methyl]anilin (3,3 g) und Essigsäure (0,75 g) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Natriumcyanborhydrid (0,8 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60ºC gerührt, und dann wurde Wasser hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1 N Natronlauge und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmitte) wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Hexan : Ethylacetat (2 : 1)], was 3,7 g (S)-[2-(2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan- 5-ylmethyl)amino-5-chlorphenyl](2,3-dimethoxyphenyl)methanol als farblose ölige Verbindung ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.81(3H, s), 1.38-1.45(6H, m), 3.22(2H, s), 3.30-3.40(1H, br), 3.60(4H, s), 3.83(3H, s), 3.89(3H, s), 4.90-5.00(4H, br), 5.97(1H, s), 6.71- 7.27(6H, m)
(2) Zu einer Lösung der in (1) hergestellten Verbindung (3,7 g) in Ethylacetat (40 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (1,78 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurde bei 0ºC Monoethylester von Fumarsäurechlorid (1,41 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (5,2 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, und es wurde Kaliumcarbonat (1,1 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Hexan : Ethylacetat (2 : 1) bis Ethylacetat], was 2,65 g (3R,5S)-7- Chlor-1-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäureethylester (A) und 1,12 g (3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäureethylester (B), beide als farblose amorphe feste Produkte, ergab.
A: ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.95(3H, s), 1.24(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36&1.39(each 3H, s), 2.77(1H, dd, J = 5.8, 16.4 Hz), 3.04(1H, dd, J = 7.8, 16.4 Hz), 3.29(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.40(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.58(3H, s), 3.68(2H, s), 3.89(3H, s), 4.07-4.19(3H, m), 4.40(1H, dd, J = 5.8, 7.8 Hz), 4.48(1H, d, J = 14.2 Hz), 6.16(1H, s), 6.63(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95-7.45(6H, m)
B: ¹H-NNR(CDCl&sub3;) δ: 0.62(3H, s), 1.25(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.78(1H, dd, J = 5.2, 16.6 Hz), 3.07(1H, dd, J = 8.2, 16.6 Hz), 3.39-3.80(4H, m), 3.60(3H, s), 3.89(3H, s), 4.13(2H, dq, J = 1.8, 7.0 Hz), 4.20-4.28(1H, m), 4.41(1H, dd, J = 5.2, 18.2 Hz), 4.85(1H, d, J = 14.6 Hz), 6.12(1H, s), 6.63(1H, s), 6.89-7.39(6H, m)
(3) Zu einer Ethanollösung der in (2) hergestellten Verbindung (A) (2,25 g) wurde eine 1 N Natronlauge (4,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 60ºC gerührt, und dann wurde Wasser hinzugefügt, und es wurde mit 1 N HCl neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und es blieben 2,3 g (3R,5S)-7-Chlor-1-(2,2,5- trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure als farbloses amorphes festes Produkt zurück.
1H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.95(3H, s), 1.35&1.39 (jeweils 3H, s), 2.84(1H, dd, J = 5.4, 16.4 Hz), 3.08(1H, dd, J = 7.8, 16.4 Hz), 3.28(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.41(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.58(3H, s), 3.69(2H, s), 3.89(3H, s), 4.16(1H, d, J = 13.8 Hz), 4.35(1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 4.89(1H, d, J = 13.8 Hz), 6.16(1H, s), 6.65(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96-7.47(5H, m)
(4) Zu einer Lösung der in (3) hergestellten Verbindung (0,15 g) in Dimethylformamid (2 ml) wurden Methansulfonamid (29 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid (65 mg) und Dimethylaminopyridin (10 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Aceton (2 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Ethylether und Hexan (1 : 1) gewaschen, und dann wurde filtriert, was 40 mg eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.63(3H, s), 2.85-2.92(2H, m), 3.28(3H, s), 3.25-3.70(5H, m), 3.59(3H, s), 3.89(3H, s), 4.43(1H, t, J = 6.1 Hz), 4.78(1H, d, J = 14.2 Hz), 8.16(1H, s), 6.67(1H, s), 6.95-7.40(6H, m) Arbeitsbeispiel 21 N-Methylsulfonyl-[N-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy- 2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin]-4-acetamid
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 13-1 hergestellten Verbindung (0,5 g) und Methansulfonamid (0,1 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 14, was 90 mg farblose Kristalle ergab, Schmp. 175- 180ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;ClN&sub3;O&sub9;S:
berechnet: C 56,50; H 6,22; N 6,18
gefunden: C 56,70; H 6,50; N 5,90 Arbeitsbeispiel 22 (3R,5S)-N-Phosphonomethyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 2-38 hergestellten Verbindung (1,0 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trimethylsilylbromid (0,38 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Ethylacetat hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit einer 0,5 N Natronlauge, einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether (1 : 10) umkristallisiert, was 0,41 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 152-155ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;ClN&sub2;O&sub8;P · 1,7H&sub2;O:
berechnet: C 51,28; H 6,09; N 4,78
gefunden: C 51,20; H 6,11; N 4,77 Arbeitsbeispiel 23 N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]-4-phosphonomethylpiperidin
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 2-37 hergestellten Verbindung (2 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 22, was 1 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 174-175ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;ClN&sub2;O&sub8;P:
berechnet: C 56,12; H 6,75; N 4,36
gefunden: C 55,95; H 6,58; N 4,05 Arbeitsbeispiel 24 5-[[N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-yl]methyl]-1H(oder 3H)-tetrazol
(1) Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 4-2 hergestellten Verbindung (1,5 g) und Ammoniumchlorid (0,7 g) in Dimethylformamid (12 ml) wurden bei 0ºC Triethylamin (2,0 ml) und Diethylcyanphosphonat (0,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt, und dann wurde Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, was 1,3 g einer Amidverbindung ergab, Schmp. 189-190ºC.
(2) Zu einer Suspension der in (1) hergestellten Verbindung (1,0 g) in Toluol (20 ml) wurde Thionylchlorid (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 90ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Hexan : Ethylacetat : Methanol (15 : 10 : 1)], was 0,69 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 150-152ºC.
(3) Unter Verwendung der in (2) hergestellten Verbindung (0,4 g), Trimethylsilylazid (0,16 g) und Dibutylzinn(IV)oxid (20 mg) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 7-(3), was 0,37 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 168-170ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;ClN&sub6;O&sub5; · H&sub2;O:
berechnet: C 59,18; H 6,58; N 13,36
gefunden: C 59,16; H 6,43; N 13,03 Arbeitsbeispiel 25 5-[2-[N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-yl]ethyl]-1H(oder 3H)-tetrazol
Die in Arbeitsbeispiel 4-34 hergestellte Verbindung (0,3 g) wurde im wesentlichen demselben Verfahren unterzogen wie in Arbeitsbeispiel 24, was 0,25 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 155-158ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;ClN&sub6;O&sub5; · H&sub2;O:
berechnet: C 59,76; H 6,74; N 13,07
gefunden: C 59,91; H 6,75; N 12,87 Arbeitsbeispiel 26 (3R,5S)-N-Bis(ethoxy)phosphinylmethyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3- hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3- acetamid
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 11-(4) hergestellten Verbindung (1,0 g) und Diethylaminomethylphosphonat (0,38 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 1, was 1,24 g farblose Kristalle ergab, Schmp. 138-140ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;ClN&sub2;O&sub9;P:
berechnet: C 55, 55; H 6,43; N 4,47
gefunden: C 55,25; H 6,47; N 4,44 Arbeitsbeispiel 27 (3R,5S)-N-Phosphonomethyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy- 2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid
Die in Arbeitsbeispiel 26 hergestellte Verbindung (0,3 g) wurde im wesentlichen demselben Verfahren unterzogen wie in Arbeitsbeispiel 22, was 0,26 g einer amorphen festen Verbindung ergab.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0.84(3H, s), 0.93(3H, s), 2.75- 2.82(2H, m), 3.20(1H, d, J = 11.4 Hz), 3.40-3.70(3H,m), 3.58(3H, s), 3.89(3H, s), 4.35-4.46(2H, m), 6.18(1H, s), 6.53(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.08-7.61(5H, m) Arbeitsbeispiel 28 Bis(pivaloyloxymethyl)-N-[(3R,5S)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]-4-bis(pivaloyloxymethyl)- phosphinylmethylpiperidin
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 23 hergestellten Verbindung (0,15 g) und Kaliumhydroxid (28,2 mg) in Wasser (1,5 ml) wurde eine Lösung von Silbernitrat (102 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde die resultierende unlösliche Substanz durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Die so erhaltene feste Substanz wurde in Dichlormethan (2 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde Molekularsieb (3A) (200 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Anisol (0,1 g) und Pivaloylmethyliodid (0,27 g) gegeben, und dann wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Hexan : Ethylacetat (1 : 1)], was 56 mg eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.94(9H, s), 1.23(18H, s), 1.50- 1.95(7H, m), 2.54-2.75(2H, m), 2.97-3.18(2H, m), 3.37(1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62(3H, s), 3.89(3H, s), 3.90- 4.00(1H, m), 4.48-4.54(3H, m), 5.64(2H, s), 5.70(2H, s), 6.27(1H, s), 6.59(1H, s), 6.95(1H, s), 6.95-7.33(5H, m)

Arbeitsbeispiel 29

N-[(3R,5S)-7-Chlor-1-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4- essigsäureethylester

Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 30-(3) hergestellten Verbindung (2 g) und Piperidin-4-essigsäureethylester-Hydrochlorid (0,7 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 1, was 2,4 g eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.96(3H, s), 1.25(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36&1.39 (jeweils 3H, s), 1.65-1.82 (4H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.18-2.26(2H, m), 2.49-2.63(1H, m), 2.73(1H, dd, J = 4.8, 15.8 Hz), 2.92-3.06(1H, m), 3.12(1H, dd, J = 8.2, 15.8 Hz), 3.31(1H, d, J = 12.0 Hz), 3.10(1H, d, J = 12.0 Hz), 3.58(3H, s), 3.65(1H, d, J = 11.8 Hz), 3.73(1H, d, J = 11.8 Hz), 3.89(3H, s), 3.94-3.99(1H, m), 4.04- 4.18(3H, m), 4.46-4.56(3h, m), 6.16(1H, s), 6.60- 6.62(1H, m), 6.95-7.46(5H, m) Arbeitsbeispiel 30 N-[(3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin- 4-essigsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 29 hergestellten Verbindung (2,0 g) in Aceton (20 ml) wurden p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (35 mg) und Wasser (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit einer 1 N Natronlauge und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es blieben 1,62 g eines farblosen amorphen festen Produkts zurück.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.62(3H, s), 1.00-1.34(2H, m), 1.26(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.81(2H, m), 1.95-2.08(1H, m), 2.19-2.28(2H, m), 2.52-2.78(2H, m), 3.01-3.08(1H, m), 3.17(1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.40-3.74(5H, m), 3.60(3H, s), 3.89(3H, s), 3.89-3.94(1H, m), 4.13(2H, q, J = 7.4 Hz), 4.48- 4.54(2H, m), 4.83(1H, d, 3 = 14.6 Hz), 6.13(1H, s), 6.61(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97-7.44(5H, m) Arbeitsbeispiel 31 N-[(3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin- 4-essigsäure
Zu einer Ethanollösung der in Arbeitsbeispiel 30 hergestellten Verbindung wurde eine 1 N Natronlauge gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden fang bei 60ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) gegeben, und dann wurde mit 1 N HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es blieben 0,94 g eines farblosen amorphen festen Produkts zurück.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.63(3H, s), 1.05-1.36(2H, m), 1.70- 1.85(2H, m), 1.92-2.05(1H, m), 2.23-2.32(2H, m), 2.51- 2.80(2H, m), 2.96-3.23(2H, m), 3.44-3.70(5H, m), 3.60(3H, s), 3.89(3H, s), 3.91-4.00(1H, m), 4.48- 4.54(2H, m), 4.78(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.12(1H, s), 6.61(1H, s), 6.97-7.39(5H, m) Arbeitsbeispiel 32 N-[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin- 4-essigsäureethylester
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 30 hergestellten Verbindung (0,5 g) in Pyridin (5 ml) wurden Essigsäureanhydrid (0,20 g) und Dimethylaminopyridin (10 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl und Wasser gewaschen und dann getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluenten : Ethylacetat), was 0,50 g eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.02(3H, s), 1.00-1.40(2H, m), 1.25&1.26 (insgesamt 3H, jeweils t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 1.92-2.05(1H, m), 2.00(3H, s), 2.03(3H, s), 2.16- 2.26(2H, m), 2.46-2.65(1H, m), 2.67-2.77(1H, m), 2.99- 3.19(2H, m), 3.60(3H, s), 3.64-4.19(6H, m), 3.89(3H, s), 4.44-4.54(2H, m), 4.67(1H, d, J = 14.6 Hz), 6.23(1H, s), 6.65(1H, s), 6.96-7.34(5H, m) Arbeitsbeispiel 33 N-[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin- 4-essigsäure
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 31 hergestellten Verbindung wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 32, was 0,28 g eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.95-1.36(2H, m), 1.03(3H, s), 1.71- 1.83(2H, m), 1.93-2.07(1H, m), 2.00(3H, s), 2.05(3H, s), 2.23-2.33(2H, m), 2.48-2.63(1H, m), 2.65-2.78(1H, m), 3.00-3.18(2H, m), 3.60(3H, s), 3.65-4.14(6H, m), 3.89(3H, s), 4.46-4.56(2H, m), 4.66(1H, d, J = 14.8 Hz), 6.24(1H, s), 6.64(1H, s), 6.96-7.34(5H, m) Arbeitsbeispiel 34 (3R,5S)-N-Methylsulfonyl-1-(3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl)-7- chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3- acetamid
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 20 hergestellten Verbindung (0,1 g), Essigsäureanhydrid (39 mg) und Dimethylaminopyridin (5 mg) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 32, was 70 mg eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.00 (3H, s), 2.00&2.02 (jeweils 3H, s), 2.85(1H, dd, J = 5.4, 15.4 Hz), 2.98(1H, dd, J = 7.2, 15.4 Hz), 3.26(3H, s), 3.61(3H, s), 3.70(1H, d, J = 14.2 Hz), 3.84(1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89(3H, s), 3.94-3.99(2H, m), 4.11(1H, d, J = 11.4 Hz), 4.40(1H, d, J = 6.2 Hz), 4.46(1H, d, J = 14.2 Hz), 6.28(1H, s), 6.69(1H, d, J = 1.6 Hz), 6.97-7.43(5H, m) Arbeitsbeispiel 35 N-[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)- 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-essigsäureethylester
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 12-1 hergestellten Verbindung (0,5 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 32, was 0,35 g eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NNR(CDCl&sub3;) δ: 0.93(3H, s), 1.02(3H, s), 1.26(3H, t), 2.02(3H, s), 3.61(3H, s), 3.89(3H, s), 4.14(2H, q), 4.5(3H, m), 6.26(1H, s), 6.62(1H, s), 6.9-7.4(5H, m) Arbeitsbeispiel 36 N-[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)- 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4-essigsäure
Unter Verwendung der in Arbeitsbeispiel 13-1 hergestellten Verbindung (0,37 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 32, was 0,35 g eines farblosen kristallinen Produkts ergab, Schmp. 194-196ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;ClN&sub2;O&sub9;:
berechnet: C 61,44; H 6,41; N 4,34
gefunden: C 61,23; H 6,18; N 4,39 Arbeitsbeispiel 37 N-[(3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-5-(2,3- dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]-4- hydroxypiperidin-4-essigsäuremethylester
(1) Zu einer Lösung von (3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1-benzoxazepin-3-essigsäureethylester (1,0 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine 1 N Natronlauge gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 60ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und es wurde mit 1 N HCl neutralisiert, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, was 0,38 g (3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-essigsäure ergab, Schmp. 208-210ºC.
(2) Unter Verwendung der in (1) hergestellten Verbindung (0,25 g) und 4- Hydroxypiperidin-4-essigsäuremethylester-Hydrochlorid (0,105 g) wurde im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wie in Arbeitsbeispiel 1, was 0,125 g eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.35-1.84(6H, m), 2.47(2H, d), 2.65- 2.85(1H, m), 2.95-3.28(2H, m), 3.35-3.78(7H, m), 3.62(3H, s), 3.73(3H, s), 3.90(3H, s), 4.22-4.40(2H, m), 4.52(1H, dd), 4.84(1H, dd), 6.13(1H, d), 6.62(1H, m), 6.95- 7.43(5H, m) Arbeitsbeispiel 38 (3R,5S)-7-Chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-(1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl)methyl-4,1-benzoxazepi n-2-on
(1) Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 20-(3) hergestellten Verbindung (0,5 g), Ammoniumchlorid (0,25 g) und Triethylamin (0,17 g) in Dimethylformamid wurden Diethylcyanphosphonat (0,21 g) und Triethylamin (0,17 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat), was 0,52 g einer Amidverbindung als amorphen Feststoff ergab.
(2) Zu einer Lösung von Dimethylformamid (41 mg) in Acetonitril (1,5 ml) wurde bei 0ºC Oxalylchlorid (65 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, und dann wurde eine Lösung der in (1) hergestellten Verbindung (0,25 g) in Acetonitril (1,5 ml) und Pyridin (82 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Hexan : Ethylacetat (2 : 1)], was 0,31 g einer Nitrilverbindung ergab.
(3) Eine Lösung der in (2) hergestellten Verbindung (1,0 g) in Toluol (15 ml) wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 7-(3) unterzogen, wobei man Trimethylsilylazid (0,43 g) und Dibutylzinn(IV)oxid (45 mg) verwendete, was (3R,5S)-7-Chlor-1-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl)-5- (2,3-dimethoxyphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-3-(tetrazol-5-yl)methyl-4,1-benzoxazepin-2-on)1,03 g) als farbloses amorphes festes Produkt ergab.
(4) Zu einer Lösung der in (3) hergestellten Verbindung (1,0 g) in Aceton (10 ml) wurden p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (50 mg) und Wasser (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (50 ml) gegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Ethylacetat : Methanol (20 : 1)], was 0,87 g eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.69(3H, s), 3.45(1H, dd, J = 4.4, 14.4 Hz), 3.56-3.75(5H, m), 3.62(3H, s), 3.90(3H, s), 4.29(1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.63(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.18(1H, s), 6.67.(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.05-7.43(5H, m) Arbeitsbeispiel 39 (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-(1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl)methyl-4,1-benzoxazepin-2-on
Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 38 hergestellten Verbindung (0,77 g) in Pyridin (7 ml) wurden Essigsäureanhydrid (0,335 g) und Dimethylaminopyridin (40 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten fang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylether-Hexan (1 : 1) gewaschen, und durch Filtration wurden 0,80 g eines farblosen amorphen festen Produkts gewonnen.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.98(3H, s), 2.03,2.04 (jeweils 3H, s), 3.40(1H, dd, J = 5.1, 15.8 Hz), 3.55-3.67(2H, m), 3.65(3H, s), 3.82-3.91(2H, m), 3.89(3H, s), 4.04(1H, d, J = 11.6 Hz), 4.18(1H, d, J = 11.2 Hz), 4.30(1H, dd, J = 5.2, 6.6 Hz), 4.66(1H, d, J = 14.6 Hz), 6.27(1H, s), 6.69(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95-7.42(5H, m) Arbeitsbeispiel 40 (3R,5S)-N-[2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]-7-chlor-1-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3- methylpropyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid
(1) Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 20-(3) hergestellten Verbindung (0,5 g) und Diethylcyanphosphonat (54 mg) in Dimethylformamid (1,5 ml) wurde 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin (0,16 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (10 : 1 : 0,1)], was (3R,5S)-N-[2-(Pyridin-1-yl)ethyl]-7-chlor-1-(2,2,5- trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid (0,19 g) als farbloses amorphes festes Produkt ergab.
(2) Zu einer Lösung der in (1) hergestellten Verbindung (0,19 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde konz. HCl (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 60ºC gerührt, und dann wurde Wasser (50 ml) hinzugefügt, und anschließend wurde mit 1 N NaOH neutralisiert. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluenten : Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (2 : 1 : 0,1)], was 97 mg eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.62(3H, s), 1.75-1.80(4H, m), 2.50- 2.72(7H, m), 2.87(1H, dd, J = 7.0, 14.2 Hz), 3.31-3.76(7H, m), 3.59(3H, s), 3.89(3H, s), 4.45(1H, t), J = 6.4 Hz), 4.82(1H, d, J = 15.0 Hz), 6.12(1H, s), 6.35-6.50(1H, br), 6.62(1H, s), 6.99-7.37(5H, m) Arbeitsbeispiel 41 (3R,5S)-N-Methylsulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid
Die in Arbeitsbeispiel 19 hergestellte Verbindung (1,2 g) wurde im wesentlichen demselben Verfahren unterzogen wie in Arbeitsbeispiel 39, was 1,01 g eines farblosen kristallinen Produkts ergab, Schmp. 108-112ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub9;S · 1,5H&sub2;O:
berechnet: C 51,96; H 5,81; N 4,49
gefunden: C 52,01; H 5,82; N 4,30 Arbeitsbeispiel 42 (3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1,2,3,5-tetrahydro-3-[1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl]methyl-4,1-benzoxazepin-2-on
Die in Arbeitsbeispiel 11 hergestellte Verbindung (80 mg) wurde im wesentlichen demselben Verfahren unterzogen wie in Arbeitsbeispiel 39, was 25 mg eines farblosen amorphen festen Produkts ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0.97(3H, s), 0.99(3H, s), 2.05(3H, s), 3.3-3.8(4H, m), 3.65(3H, s), 3.89(3H, s), 4.05(1H, d), 4.28(3H, dd), 4.62(7.H, d), 6.27(1H, s), 6.68(1H, d), 6.9- 7.4(5H, m)

Formulierungsbeispiele

Ein therapeutisches Mittel gegen Hyperlipämie, das als Wirkstoff eine Verbindung (1) oder ein Salz davon gemäß dieser Erfindung enthält, kann zum Beispiel gemäß den folgenden Vorschriften zubereitet werden.

1. Kapseln

(1) Verbindung der Erfindung 10 mg
(2) Lactose 90 mg
(3) mikrokristalline Cellulose 70 mg
(4) Magnesiumstearat 10 mg
1 Kapsel 180 mg
(1), (2) und (3) sowie die Hälfte von (4) wurden miteinander gemischt, und das Gemisch wurde granuliert, und dann wurde der Rest von (4) hinzugefügt. Das Gemisch wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.

2. Tabletten

(1) Verbindung der Erfindung 10 mg
(2) Lactose 35 mg
(3) Maisstärke 150 mg
(4) mikrokristalline Cellulose 30 mg
(5) Magnesiumstearat 5 mg
1 Tablette 230 mg
(1), (2), (3) und zwei Drittel von (4) sowie die Hälfte von (5) wurden miteinander gemischt, und das Gemisch wurde granuliert, und dann wurde der Rest von (4) und (5) hinzugefügt. Das Gemisch wurde formgepresst, so dass man Tabletten erhielt.

3. Injektionen

(1) Verbindung der Erfindung 10 mg
(2) Inosit 100 mg
(3) Benzylalkohol 20 mg
1 Ampulle 130 mg
(1), (2) und (3) wurden in destilliertem Wasser für die Injektion gelöst, so dass man ein Gesamtvolumen von 2 ml erhielt, das in eine Ampulle gefüllt wurde, und die Ampulle wurde verschlossen. Alle Vorgänge wurden unter sterilisierten Bedingungen durchgeführt.

Experimentelles Beispiel 1

Squalen-Synthetase-hemmende Wirkung

Assayverfahren

Die Squalen-Synthetase-hemmende Wirkung wurde wie folgt mit den Enzymlösungen bestimmt, die gemäß dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.
Insbesondere wurde eine nach dem unten beschriebenen Verfahren hergestellte Enzymlösung (Proteingehalt 0,8 ug) zu einer Lösung gegeben (Gesamtvolumen 50 ul), die 5 uM [1-³H]-Farnesylpyrophosphat (spezifische Aktivität 25 uCi/mol), 1 mM NADPH (Nicotinamidadenindinucleotidphosphat des reduzierten Typs), 5 mM MgCl&sub2;, 6 mM Glutathion, eine 100-mM-Pufferlösung von Kaliumphosphat (pH 7,4) und einen Testwirkstoff (der als wässrige Lösung oder als DMSO- Lösung verwendet wurde) enthielt, und dann ließ man die Reaktion 45 Minuten lang bei 37ºC laufen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 150 ul eines Gemischs von Chloroform und Methanol (1 : 2) gegeben, um die Reaktion zu suspendieren, und anschließend wurden 50 ul Chloroform und 50 ul einer 3 N Natronlauge hinzugefügt. 50 ul der Chloroformschicht (untere Schicht), die das Reaktionsgemisch mit Squalen als Hauptkomponente enthielt, und 3 ml Flüssigszintillator auf Toluolbasis wurden miteinander gemischt, und die Radioaktivität wurde mittels eines Flüssigszintillationszählers bestimmt.
Die Squalen-Synthetase-hemmende Wirkung wurde anhand der Konzentration ausgedrückt, die die in die Chloroformschicht aufgenommene Radioaktivität um 50% hemmt (IC&sub5;&sub0;, molare Konzentration (M)), wie es in Tabelle 7 gezeigt ist.

Herstellung von human-abgeleitetem Enzym

Humane Leberkarzinomzellen HepG2 (etwa 1 · 10&sup9; Zellen), die durch Inkubation auf Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (37ºC in Gegenwart von 5% CO&sub2;), das 10% fetales Rinderserum enthielt, erhalten wurden, wurden in 10 ml einer eisgekühlten Pufferlösung [100 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4), 30 mM Nicotinamid und 2,5 mM MgCl&sub2;] suspendiert. Die Zellen wurden mittels Ultraschaffbehandlung (30 Sekunden lang, zweimal) aufgeschlossen. Das so erhaltene Sonikat wurde 20 Minuten lang (4ºC) mit 10 000 · g zentrifugiert. Die überstehende Schicht wurde weiterhin 90 Minuten lang (4ºC) mit 105 000 · g zentrifugiert. Dann wurde das Sediment in einem eisgekühlten 100 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4) suspendiert, und die Suspension wurde wiederum 90 Minuten lang (4ºC) mit 105 000 · g zentrifugiert. Diese Fraktion wurde in einer eisgekühlten 100 mM Kaliumphosphat-Pufferlösung (pH 7,4) suspendiert (etwa 4 mg/ml Proteinkonzentration). Diese Suspension wurde als Enzymlösung verwendet.

Tabelle 7

Verbindung Nr. inhibitorische Aktivität (IC&sub5;&sub0;, 10&supmin;&sup9; M)

4-2 22
4-8 11
4-9 11
4-10 11
4-12 11
4-15 19
4-18 18
4-19 18
4-20 17
4-21 11
4-24 14
4-26 15
4-29 15
4-30 12
4-31 20
7 11
8 12
9 9.5
13-2 18
17-1 13
17-2 9.3
17-3 11
17-4 9.3
18 15
19 32
20 48
21 26
22 8.5
23 12
24 17
25 29
27 20
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, haben die Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Squalen-Synthetase-hemmende Wirkung.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Verbindungen dieser Erfindung haben eine Squalen-Synthetase-hemmende Wirkung, eine cholesterinsenkende Wirkung und eine triglyceridsenkende Wirkung und eignen sich als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen Hyperlipämie als Mittel zur Senkung der Lipidwerte, und sie eignen sich unter anderem auch zur Prophylaxe und Therapie von Arteriosklerose.

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus

(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,5-tetrahydro-3-[1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl]methyl-4,1-benzoxazepin-2-on;

(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyi)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-3-[1H(oder 3H)-tetrazol-5-yl]methyl-4,1-benzoxazepin-2-on;

(3R,5S)-N-Methylsulfonyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy- 2,2-dimethyl propyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid;

(3R,5S)-N-Methylsulfonyl-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5- (2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3- acetamid;

N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethyl- propyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4- essigsäure;

N-[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4- essigsäure;

N-[(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]piperidin-4- carbonsäure; und

(3R,5S)-7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetamid;

oder ein Salz davon.

2. Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Squalen-Synthetase, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Senkung des Triglyceridspiegels, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Senkung des Lipidspiegels, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie von Hyperlipidämie, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Squalen-Synthetase-Inhibitors.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Senkung des Triglyceridspiegels.

10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Senkung des Lipidspiegels.

11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie von Hyperlipidämie oder Koronaratherosklerose.