DE69532921T2

DE69532921T2 - Angesäuertes nitrit zur verwendung als antimikrobielles mittel

Info

Publication number: DE69532921T2
Application number: DE69532921T
Authority: DE
Inventors: Nigel Benjamin; Hamish Dougall
Original assignee: University of Aberdeen
Current assignee: University of Aberdeen
Priority date: 1994-02-21
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2015-02-18
Also published as: CA2183549C; PL180769B1; AU1669995A; NO311494B1; ES2218541T3; CN1144484A; PT746327E; FI114852B; CN1145491C; CA2183549A1; NO963446L; EP0746327B1; CZ245696A3; WO1995022335A1; AU693851B2; CZ286286B6; JPH09508921A; FI963232A0; DK0746327T3; BR9507099A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft angesäuertes Nitrit als antimikrobielles Mittel.
Obwohl Nitrit seit vielen Jahren als Konservierungsmittel für Lebensmittel verwendet worden ist, ist der Mechanismus, durch welchen es Mikroorganismen abtötet, nicht aufgeklärt worden. Wir haben jetzt gefunden, daß Nitrit in niedriger Konzentration bei der Verringerung der Populationen von Bakterien, Pilzen und Viren auf dem tierischen Körper wirksam ist, wenn der pH unter 4 ist. Wie glauben, daß dieser Mechanismus von Säugern verwendet wird, um hinuntergeschluckte Mikroorganismen zu zerstören.
Eine aktive Darm-Speichel-Zirkulation stellt beim Menschen einen kontinuierlichen Fluß von Nitrat in den Mund bereit, wo es durch Bakterien auf der Zunge schnell zu Nitrit reduziert wird. Die Wirkung der Exkretion von Nitrat im Speichel besteht darin, ein Vorprodukt für die Erzeugung von Stickstoffoxiden durch die Aufspaltung des Nitrits bereitzustellen.
Kurz gesagt haben wir gefunden, daß eine Stunde Einwirkung einer Hefe, Candida albicans, und des Bakteriums E. coli auf Konzentrationen von Nitrit im Speichel zusammen mit einem Säurezustand ähnlich denjenigen, die im Magen gefunden werden, eine dosisabhängige Verringerung in ihrem Überleben verursachte. Es ist daher ersichtlich, daß die Erzeugung von Stickstoffoxiden und/oder salpetriger Säure im Mund und im Gastrointestinaltrakt, besonders dem oberen Gastrointestinaltrakt, aus angesäuertem Nitrit vorbeugend für mikrobielle Infektion ist.
Im Mund reduzieren Bakterien Nitrate schnell zu Nitriten. Sobald verschluckt protonieren die Säurebedingungen des Magens das Nitrit, wobei salpetrige Säure erzeugt wird (pK_a ungefähr 3,5). Die salpetrige Säure dissoziiert dann wieder, wobei Oxide von Stickstoff erzeugt werden wie nachstehend gezeigt wird. NO₂ ^– + H⁺ = HNO₂ (1) 2HNO₂ = H₂O + N₂O₃ (2) N₂O₃ = NO + NO₂ (3)
Endogenes und aus der Nahrung stammendes Nitrat wird durch Speicheldrüsen aktiv auf mehr als das 10-fache der Konzentration im Plasma konzentriert und im Speichel sekretiert. So stellt der Speichel einen kontinuierlichen Ausgangsstoff von Nitrat für den oberen Gastrointestinaltrakt bereit. Orale Umwandlung von Nitrat in Nitrit ist schnell und ist beim Menschen auf die Oberfläche der Zunge und bei der Ratte auf das hintere Drittel der Zunge beschränkt.
Die Funktion der Darm-Speichel-Zirkulation von Nitrat ist nicht bekannt, aber es kann gut sein, daß Magensäure von sich aus nicht immer ausreichend ist, um viele aufgenommene Mikroorganismen zu zerstören, und daß die primäre Rolle der Sekretion von Nitrat im Speichel und der Umwandlung in Nitrit die als Vorprodukt für Stickstoffoxide im Lumen des Magens, welche verschluckte Mikroorganismen abtöten, ist.
Der vorstehend gekennzeichnete Mechanismus ist auch auf die Zerstörung von Mikroorganismen auf der Haut anwendbar. Zum Beispiel Fußpilz oder Tinea pedis.
Wir haben gefunden, daß Nitrit bei Konzentrationen von bis zu 4% in einer inerten Trägercreme oder -salbe, wenn gemischt mit einer organischen Säure wie beispielsweise Salicylsäure, reagiert, wobei Oxide von Stickstoff erzeugt werden, welche beim Abtöten von infektiösen Organismen auf der Haut einschließlich Pilzen, Hefe, Bakterien und Viren wirksam sind. Die Kombination von Nitrit und Säure verursacht aufgrund der Freisetzung von Stickstoffoxiden mildes Erythem (Röte) der Haut, aber dieses verursacht keine wesentliche Entzündung.
Der vorstehend gekennzeichnete Mechanismus ist auch bei der Sterilisation von Gegenständen wie beispielsweise Zahnprothesen durch Verwendung einer sterilisierenden Nitritlösung nützlich. Herkömmliche Lösungen, welche beim Sterilisieren von Zahnprothesen wirksam sind, haben oft aufgrund von Desinfektionsmitteln auf Chlorbasis einen unangenehmen Geschmack. Eine Kombination von Nitrit und Säure führt zu einer antimikrobiellen Lösung, welche wenig oder keinen Geschmack hat. Andere Gegenstände wie beispielsweise Kontaktlinsen können in der gleichen Weise sterilisiert werden.
Gastroenteritis ist beim Züchten von Schweinen und anderen Nutztieren weiterhin ein großes Problem. Enteropathogene Escherichia coli (insbesondere diejenigen, die das KBB-Antigen tragen) sind besonders betroffen. Obwohl man denkt, daß der Magensäuregehalt eines der Hauptverteidigungssysteme des Wirtsorganismus ist, welcher eine Barriere für oral erworbene Infektion bereitstellt, ist diese offensichtlich unwirksam dabei, Organismen daran zu hindern, bei diesen Tieren den entfernteren Darm zu erreichen.
Demgemäß wird in einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine antimikrobielle Dosierungsform bereitgestellt, welche umfaßt;
ein pharmazeutisch verträgliches ansäuerndes Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoff von Nitrit oder ein Nitratvorprodukt für den Ausgangsstoff von Nitrit,
wobei sowohl das ansäuernde Mittel als auch der Ausgangsstoff von Nitrit oder das Nitratvorprodukt dafür gesondert in einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verteilt sind, zum Mischen, um Nitrit in der vorgesehenen Umgebung der Verwendung freizusetzen,
wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel eine Creme oder Salbe sind und
wobei das ansäuernde Mittel in einer Menge, ausreichend, um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist.
In einem alternativen Aspekt wird eine antimikrobielle Dosierungsform bereitgestellt, welche umfaßt;
einen pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoff von Nitrit oder ein Nitratvorprodukt für den Ausgangsstoff von Nitrit
und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel dafür,
wobei die Dosierungsform mittels eines ansäuernden Mittels, welches eine pharmazeutisch verträgliche organische Säure ist, angesäuert wird
und wobei das Nitrit, wenn mit der Säure gemischt, antimikrobiell wirksame Oxide von Stickstoff erzeugt, wobei die Säure in einer Menge, ausreichend, um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist und das Nitrit in Konzentrationen von bis zu 4% vorhanden ist.
Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise zur Verwendung bei der Behandlung eines viralen Leidens, eines fungalen Leidens oder eines bakteriellen Leidens bestimmt.
Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das ansäuernde Mittel und der Ausgangsstoff von Nitritionen oder ein Vorprodukt dafür entsprechend in einer entsprechenden Creme, Salbe, Tablette oder Flüssigkeit zur Verabreichung verteilt sind, um Nitrit in der vorgesehenen Umgebung der Verwendung freizusetzen, und derart, daß das ansäuernde Mittel in einer Menge, ausreichend, um den pH bei Verabreichung der Dosierungsform an die Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist. Vorzugsweise ist das ansäuernde Mittel eine organische Säure, zum Beispiel Salicylsäure oder Ascorbinsäure. Das Vorprodukt für das Nitrition kann ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallnitrat sein, das durch enzymatische Wirkung zur Umwandlung in ein Nitrit imstande ist.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zum Sterilisieren eines Gegenstands bereitgestellt, welches Verfahren die Schritte umfaßt:

1) Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen ansäuernden Mittels und eines pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoffes von Nitrit oder eines Nitratvorprodukts dafür,
2) Mischen des ansäuernden Mittels mit dem Ausgangsstoff von Nitrit in einem flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel in Kontakt mit dem Gegenstand, um dadurch den pH auf unter 4 zu verringern, um das Sterilisierungsmittel Nitrit freizusetzen, um den Gegenstand zu sterilisieren.

In einer weiteren Form der Erfindung wird eine Sterilisierungsmittelzusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches ansäuerndes Mittel,
eine pharmazeutisch verträgliche Form von Nitrit oder ein Vorprodukt dafür und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel dafür, bereitgestellt, wobei das ansäuernde Mitte angepaßt ist, den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter 4 zu verringern.
In einer noch weiteren Form der Erfindung wird ein Tierfutterzusatz, umfassend gesondert ein pharmazeutisch verträgliches ansäuerndes Mittel, um zu sichern, daß der pH in der Umgebung der Verwendung unter 4 ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoff von Nitritionen oder ein Nitratvorprodukt dafür, beide in einer Menge, ausreichend, um zusammen eine vorteilhafte antibakterielle Wirkung in der Umgebung der Verwendung zu erzeugen, aber unzureichend, um eine abträgliche Reaktion bei einem Testtier zu erzeugen, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer wie hier definierten pharmazeutisch verträglichen organischen Säure und eines wie hier definierten pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoffes von Nitrit oder eines Nitratvorprodukts für den Ausgangsstoff von Nitrit bei der Herstellung eines wie hier definierten antimikrobiellen Medikaments bereit, wobei das Nitrit, wenn gemischt mit der Säure, antimikrobiell wirksame Oxide von Stickstoff erzeugt, wobei die Säure in einer Menge, ausreichend, um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist, wobei das Nitrit in Konzentrationen von bis zu 4% vorhanden ist.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung eines wie hier definierten pharmazeutisch verträglichen ansäuernden Mittels und eines wie hier definierten pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoffes von Nitrit oder eines Nitratvorprodukts für den Ausgangsstoff von Nitrit bei der Herstellung eines wie hier definierten antimikrobiellen Medikaments bereit,
wobei sowohl das ansäuernde Mittel als auch der Ausgangsstoff von Nitrit oder das Nitratvorprodukt dafür gesondert in einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verteilt sind, zum Mischen, um Nitrit in der vorgesehenen Umgebung der Verwendung freizusetzen,
wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel eine Creme oder Salbe sind und
wobei das ansäuernde Mittel in einer Menge, ausreichend um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist.
Das ansäuernde Mittel kann wie vorstehend Salicyl- oder Ascorbinsäure sein und der Ausgangsstoff von Nitrit oder das Nitratvorprodukt dafür kann wie vorstehend angegeben in einem anorganischen Nitrat sein. Wo das Tier das Schwein ist, sollte der Zusatz in einer Menge eingeschlossen werden, die ausreichend ist, um sicherzustellen, daß jedes erwachsene Tier eine ausgewogene Dosis von anorganischem Nitrat zwischen 0,3 bis 5,0 g/Tag und vorzugsweise etwa 1 g/Tag erhält.
Die Erfindung wird jetzt, lediglich zur Veranschaulichung, mit Bezug auf die folgenden Beispiele und Figuren, die die Beschreibung begleiten, beschrieben.
1 zeigt eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Einwirkung von Nitrat und sich unterscheidenden Wasserstoffionenkonzentrationen auf das Überleben von C. albicans anzeigt, wobei die vertikale Achse die optische Dichte in Extinktionseinheiten ist und die horizontale Achse der pH ist.
2 zeigt Wachstumskurven von E. coli nach Einwirkung von Säure allein oder Säure mit einem Nitrit, wobei die vertikalen Achsen die optische Dichte in Extinktionseinheiten sind und die horizontalen Achsen die Zeit in Stunden sind.
3 zeigt Wachstumskurven von E. coli nach Einwirkung von pH 3 in verschiedenen Nitritkonzentrationen, wobei die vertikale Achse die optische Dichte in Extinktionseinheiten zeigt und die horizontale Achse die Zeit in Stunden ist.
4 zeigt die Erzeugung von Stickstoffoxid aus Natriumnitrit bei verschiedenen Niveaus des Säuregehalts, wobei die vertikale Achse die Stickstoffoxidkonzentration (nM) ist und die horizontale Achse der pH ist.
BEISPIEL 1
Bezugnehmend auf 1 wurde eine einzelne Kolonie von C. albicans verwendet, um eine Über-Nacht-Kultur in Sabouraud-Nährlösung zu beimpfen. 10 μl dieser Nährlösung wurden zu 940 μl einer Citrat/Phosphat-gepufferten Sabouraud-Nährlösung hinzugegeben, zu welcher Natriumnitrit (50 μl; Endkonzentration 250 μM) oder destilliertes Wasser als Kontrolle hinzugegeben wurde. Nach einer Stunde Inkubation bei 37°C wurden 10 μl entnommen und in 190 μl Standard-Sabouraud-Nährlösung in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen bei 37°C unter fortwährendem Rühren (Gallenkamp-Orbitalinkubator) kultiviert. Das Wachstum wurde durch Messung der optischen Dichte bei 670 nm in regelmäßigen Zeitabständen überwacht. Die Ergebnisse sind ein Mittelwert von 16 gesonderten Experimenten.
Die Auswirkung der Einwirkung von Nitrit und sich unterscheidenden Wasserstoffionenkonzentrationen auf das Überleben von C. albicans ist in 1 gezeigt. Die offenen Balken zeigen das Wachstum von C. albicans, gemessen durch das Verfahren der optischen Dichte, nach 1 Stunde Einwirkung von Säure allein, während die geschlossenen Balken das Wachstum nach Einwirkung von Säure und 250 μM Natriumnitrit zeigen. Es gibt einen signifikanten Unterschied von der Kontrolle bei p > 0,05 (Mann-Whitney-U-Test). Es ist daher ersichtlich, daß die Inkubation von C. albicans für eine Stunde in Säure allein wenig Auswirkung auf die Anzahl von nachfolgend gewachsenen lebensfähigen Organismen hatte, während im Gegensatz dazu die Zugabe von Natriumnitrit mit 250 μM zunehmend C. albicans abtötete, wenn der pH unter 4 verringert wurde. Das Nitrit war tatsächlich bei der Eliminierung von C. albicans bei pH 1 bei allen Konzentrationen über 250 μM wirksam (Werte nicht angegeben). 5 nN Nitrit töteten C. albicans bei bis zu pH 5 ab. Es ist signifikant, daß eine Zufallsstichprobe von 10 Laborpersonen mit einer normalen Ernährung nüchtern-Speichel-Nitrit aufwies, welches von 23 bis 220 μM (Mittelwert 114 μM) 45 Minuten nach Aufnahme von 200 mg Kaliumnitratlösung ansteigend auf 409 bis 1890 μM (Mittelwert 1030) variierte.
BEISPIEL 2
2 zeigt Wachstumskurven von E. coli nach der Einwirkung von Säure allein (offene Symbole) oder Säure und 250 μM Nitrit (geschlossene Symbole). Das Wachstum wurde, verglichen mit der Kontrolle, bei pH 2, 3 und 4 in Anwesenheit von Nitrit signifikant (p < 0,05) beeinträchtigt.
Das gleiche Verfahren wie in 1 wurde verwendet, außer daß E. coli (Stamm NCTC 10418, gezüchtet auf MacConkey-Agar) verwendet wurde und Nährbrühe (Oxoid CM1) an Stelle von Sabouraud-Nährlösung verwendet wurde. Die Ergebnisse, gezeigt in 2, sind ein Mittelwert von 20 Experimenten. Wie aus 2 gesehen werden kann, ist E. coli empfindlicher gegenüber Säure als C. albicans. Nichtsdestoweniger tötet eine Stunde Einwirkung von pH 2 nicht alle Organismen ab, da es signifikantes Wachstum in der Nährbrühe gibt. Bei pH 3 überleben viele Organismen. Die Zugabe von 250 μM Nitrit zu dem Einwirkungsmedium eliminiert E. coli bei pH 2 und verringert signifikant die Lebensfähigkeit dieses Organismus bei pH 3 und pH 4. Nitrit hatte bei dieser Konzentration oberhalb von pH 4 keine Wirkung.
BEISPIEL 3
3 zeigt Wachstumskurven von E. coli nach der Einwirkung von pH 3 in verschiedenartigen Nitritkonzentrationen (10–1000 μM Endkonzentration). Die Verfahren sind diejenigen wie für 2. 3 zeigt, daß es bei pH 3 eine direkte Beziehung zwischen den toxischen Auswirkungen von Nitrit auf E. coli und der Nitratkonzentration gibt. Sogar 10 μM hatten eine unterscheidbare Auswirkung, während 1 mM E. coli vollständig abtötete.
BEISPIEL 4
4 zeigt die Erzeugung von Stickstoffoxid aus Natriumnitrit (als μM) bei verschiedenen Säuregehalten. Die Bedingungen waren die gleichen wie diejenigen, die in 1 für die Einwirkung auf Organismen verwendet wurden. Im einzelnen wurde Nitrit zu Citrat/Phosphat-Puffer hinzugegeben, um die in 4 angegebenen Endkonzentrationen zu erreichen. Stickstoffoxid-Konzentrationen in dem Puffer wurden mit einem für Stickstoffoxid empfindlichen Meßgerät (ISO-NO, World Precision Instruments), verbunden mit einem Maclab-Erfassungssystem und Macintosh-Computer, gemessen. Die Messungen wurden fortwährend aufgezeichnet und nach 2 Minuten wurden Ablesungen vorgenommen, wenn die Stickstoffoxid-Konzentration einen stationären Zustand erreicht hatte. 4 zeigt die Freisetzung von Stickstoffoxid als Ergebnis von reduzierendem pH. Stickstoffoxid, von dem wir in 4 gezeigt haben, daß es unter experimentellen Bedingungen erzeugt wird, diffundiert leicht durch Zellmembranen und hat eine hohe Affinität für Eisen-Schwefel enthaltende Atmungsenzyme und beschädigt bakterielle DNA. Wenn Salpetersäure enzymatisch durch aktivierte Leukozyten erzeugt wird, tötet sie Leishmania sp., Staphylococcus sp., Francisella sp. und Microbacterium ebenso wie C. albicans ab. Reaktion mit Superoxid unter sauren Bedingungen kann zusätzlich hochreaktive Hydroxylradikale erzeugen.
BEISPIEL 5
In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung einer Kombination von Salicylsäure mit 2 Gew.-% und Natriumnitrit mit 2 Gew.-% bei 9 freiwilligen Patienten mit mikrobiologisch nachgewiesener fungaler Infektion der Füße erzeugte die Anwendung der Behandlung nach 2 Wochen Therapie eine mikrobiologische Heilung bei allen außer einem Patienten. Die Punktbewertung der Symptome (abgeleitet von einem Punktbewertungssystem, welches Erythem, Vehikel, Pusteln, Desquamation, Verkrustung und Pruritus mißt) nahm von einem Mittelwert von 7 vor der Behandlung auf einen Mittelwert von 2 nach der Behandlung ab.
BEISPIEL 6
Die Untersuchung der Verwendung von Nitrat oder Nitrit, verabreicht topisch in den Mund in der Form von Zahnpasta, Mundwasser oder anderem oral verträglichen Vehikel, um die Anzahl von Karies erzeugenden Organismen in dentaler Plaque zu verringern und zu behandeln, um Infektion mit C. albicans oder anderen schädlichen Organismen zu verhindern, zeigte, daß eine derartige Anwendung wirksam ist.
Die Beobachtung, daß Oxide von Stickstoff, erzeugt nicht-enzymatisch aus Nitrit unter Bedingungen, die diejenigen im Magen simulieren, C. albicans und E. coli abtöten, erweitert diese Beobachtungen auf den Intestinaltrakt. E. coli ist nahe verwandt mit Salmonella, Shigella und anderen pathogenen Enterobakterien; alle wichtigen Ursachen von Gastroenteritis beim Säuger.
Diese Ergebnisse stellen eine vernunftmäßige Erklärung für aktive Sekretion von Nitrat durch die Speicheldrüsen bereit. Nitrat selbst ist ein harmloses Vorprodukt, welches nur mikrobiozide Spezies erzeugt, wenn es in Nitrit umgewandelt und sauren Bedingungen unterworfen wird. Es ist möglich, daß Lactobacilli sp. nach einer Kohlenhydratmahlzeit vorübergehend ausreichend Säure im Mund erzeugen, um das Wachstum von oralen Pathogenen zu steuern, aber offensichtlich kann eine moderate Aufnahme von Nitrat trotz eines Potentials als Vorprodukt von Nitrosaminen eine wünschenswerte Vorbedingung in einer kontaminierten Umgebung sein.
Weiterhin kann die Erzeugung von intestinalen Stickstoffoxiden unzulänglich sein, wenn die orale Flora, welche Nitrat in Nitrit umwandelt, nach einer Therapie mit Breitbandantibiotika unterdrückt ist. Ähnlich wird, wenn die Magensäureproduktion verringert ist oder wenn die Nitrataufnahme, welche in großem Maße von Blattgemüse abhängig ist, niedrig ist, dieser schützende Mechanismus beeinträchtigt. Dies sind genau die Situationen, welche für orale und intestinale Infektionen prädisponieren.
Wenn auch die vorhergehende Studie sich auf C. albicans und E. coli und die anderen erwähnten Organismen konzentriert hat, kann es auch wichtig sein, Schutz vor anderen bedenklichen Darmpathogenen bereitzustellen, welche, wenn verschluckt, Zwölffingerdarmgeschwürbildung, zum Beispiel Helicobacter pylori, Amöbendysenterie und chronischen intestinalen Parasitismus verursachen können. Demgemäß stellt die Erfindung eine Dosierungsform für die Behandlung von bakteriellen, viralen oder fungalen Leiden, ein Verfahren zum Sterilisieren eines Gegenstands und eine Zusammensetzung dafür bereit.
Das Vorstehende schlägt auch ein preiswertes und einfaches Mittel zur Verhinderung von Gastroenteritis bei gezüchteten Schweinen durch Modifizierung der Aufnahme von Nahrungsnitrat ohne die Verwendung von Antibiotika vor.

Claims

Antimikrobielle Dosierungsform, welche umfaßt; ein pharmazeutisch verträgliches ansäuerndes Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoff von Nitrit oder ein Nitratvorprodukt für den Ausgangsstoff von Nitrit, wobei sowohl das ansäuernde Mittel als auch der Ausgangsstoff von Nitrit oder das Nitratvorprodukt dafür gesondert in einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verteilt sind, zum Mischen, um Nitrit in der vorgesehenen Umgebung der Verwendung freizusetzen, wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel eine Creme oder Salbe sind und wobei das ansäuernde Mittel in einer Menge, ausreichend, um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das ansäuernde Mittel eine organische Säure ist.
Antimikrobielle Dosierungsform, welche umfaßt; einen pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoff von Nitrit oder ein Nitratvorprodukt für den Ausgangsstoff von Nitrit, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel dafür, wobei die Dosierungsform mittels eines ansäuernden Mittels, welches eine pharmazeutisch verträgliche organische Säure ist, angesäuert wird, und wobei das Nitrit, wenn mit der Säure gemischt, antimikrobiell wirksame Oxide von Stickstoff erzeugt, wobei die Säure in einer Menge, ausreichend, um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist und das Nitrit in Konzentrationen von bis zu 4% vorhanden ist.
Dosierungsform nach Anspruch 3, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger in einer inerten Creme oder Salbe verteilt ist und wobei die Säure und der Ausgangsstoff von Nitrit gesondert in einer entsprechenden Creme oder Salbe verteilt sind, zum Mischen, um Nitrit in der vorgesehenen Umgebung der Verwendung freizusetzen.
Dosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das ansäuernde Mittel Salicylsäure ist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das ansäuernde Mittel Ascorbinsäure ist.
Dosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Nitratvorprodukt ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallnitrat ist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 5 bis 7 in Tablettenform oder in flüssiger Form.
Verfahren zum Sterilisieren eines Gegenstands, welches Verfahren die Schritte umfaßt: 1) Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen ansäuernden Mittels und eines pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoffes von Nitrit oder eines Nitratvorprodukts dafür, 2) Mischen des ansäuernden Mittels mit dem Ausgangsstoff von Nitrit in einem flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel in Kontakt mit dem Gegenstand, um dadurch den pH auf unter 4 zu verringern, um das Sterilisierungsmittel Nitrit freizusetzen, um den Gegenstand zu sterilisieren.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das ansäuernde Mittel eine organische Säure ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die organische Säure eine Salicylsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das Vorprodukt ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallnitrat ist.
Sterilisierungsmittelzusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches ansäuerndes Mittel, eine pharmazeutisch verträgliche Form von Nitrit oder ein Vorprodukt dafür und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel dafür, wobei das ansäuernde Mitte angepaßt ist, den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter 4 zu verringern.
Tierfutterzusatz, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches ansäuerndes Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoff von Nitrit oder ein Nitratvorprodukt dafür in einer Menge, ausreichend, um eine vorteilhafte antibakterielle Wirkung zu erzeugen, aber unzureichend, um eine abträgliche Reaktion bei einem Testtier zu erzeugen.
Tierfutterzusatz nach Anspruch 14, wobei das ansäuernde Mittel aus Salicyl- oder Ascorbinsäure ausgewählt ist.
Tierfutterzusatz nach einem der Ansprüche 14 oder 15, wobei der Ausgangsstoff von Nitrit ein anorganisches Nitrat ist.
Tierfutterzusatz nach Anspruch 16, wobei der Futterzusatz für das Schwein angepaßt ist und das anorganische Nitrat in dem Futter in einer Menge, ausreichend, um ein erwachsenes Schein mit etwa 1 g/Tag zu versorgen, vorhanden ist.
Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen organischen Säure, wie definiert in einem der Ansprüche 3, 5 oder 6, und eines pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoffes von Nitrit oder eines Nitratvorprodukts für den Ausgangsstoff von Nitrit, wie definiert in den Ansprüchen 3 oder 7, bei der Herstellung eines antimikrobiellen Medikaments, wie definiert in den Ansprüchen 3, 4 oder 8, wobei das Nitrit, wenn gemischt mit der Säure, antimikrobiell wirksame Oxide von Stickstoff erzeugt, wobei die Säure in einer Menge, ausreichend, um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist, wobei das Nitrit in Konzentrationen von bis zu 4% vorhanden ist.
Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen ansäuernden Mittels, wie definiert in einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, und eines pharmazeutisch verträglichen Ausgangsstoffes von Nitrit oder eines Nitratvorprodukts für den Ausgangsstoff von Nitrit, wie definiert in den Ansprüchen 1 oder 7, bei der Herstellung eines antimikrobiellen Medikaments, wie definiert in den Ansprüchen 1 oder 8, wobei sowohl das ansäuernde Mittel als auch der Ausgangsstoff von Nitrit oder das Nitratvorprodukt dafür gesondert in einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verteilt sind, zum Mischen, um Nitrit in der vorgesehenen Umgebung der Verwendung freizusetzen, wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel eine Creme oder Salbe sind und wobei das ansäuernde Mittel in einer Menge, ausreichend um den pH in der Umgebung der Verwendung auf unter pH 4 zu verringern, vorhanden ist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Dosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung eines viralen Leidens bestimmt ist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Dosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung eines fungalen Leidens bestimmt ist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Dosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung eines bakteriellen Leidens bestimmt ist.