DE69531555T2

DE69531555T2 - Dreifachsubstituierte thioxanthine

Info

Publication number: DE69531555T2
Application number: DE69531555T
Authority: DE
Inventors: J. David CAVALLA; Peter Hofer; Mark Chasin
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2015-12-13
Also published as: JP2001523213A; EP0799040A1; CA2206804C; IL116382A0; DE69531555D1; EP0799040B1; CA2206804A1; US5977119A; ATE247655T1; AU4527996A; EP0799040A4

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Asthma ist eine komplexe Erkrankung, welche die konzertierte Wirkung multipler Entzündungs- und Immunzellen, Spasmogene, Entzündungsmediatoren, Cytokine und Wachstumsfaktoren beinhaltet. In der neueren Anwendungspraxis hat es vier wichtige Verbindungsklassen gegeben, die bei der Behandlung von Asthma eingesetzt worden sind, nämlich Bronchodilatatoren (z. B. β-Adrenoceptor-Agonisten), Entzündungshemmer (z. B. Corticosteroide), prophylaktische Antiallergika (z. B. Cromolynnatrium) und Xanthine (z. B. Theophyllin), die sowohl bronchodilatatorische als auch entzündungshemmende Aktivität zu besitzen scheinen.
Theophyllin ist ein bevorzugtes Arzneimittel der ersten Wahl bei der Behandlung von Asthma gewesen. Obwohl es aufgrund seiner direkten bronchodilatatorischen Wirkung angepriesen wurde, wird nun angenommen, dass der therapeutische Wert des Theophyllins auch von der entzündungshemmenden Aktivität stammt. Sein Wirkmechanismus bleibt unklar. Es wird jedoch angenommen, dass mehrere seiner zellulären Aktivitäten bei seiner Wirkung als ein Antiasthmatikum, einschließlich der cyclischen Nukeleotid-Phosphodiesterase-Inhibition, des Adenosin-Rezeptorantagonismus, der Stimulation der Catecholamin-Freisetzung und seiner Fähigkeit, die Anzahl und Aktivität der Suppressor-T-Lymphozyten zu erhöhen, wichtig sind. Während all diese tatsächlich zu seiner Aktivität beitragen können, kann nur die PDE-Inhibition sowohl für die entzündungshemmenden als auch bronchodilatatorischen Komponenten Rechnung tragen. Es ist jedoch bekannt, dass Theophyllin über einen engen therapeutischen Index und einen breiten Bereich unerwünschter Nebenwirkungen verfügt, die als problematisch erachtet werden.
Von den vorstehend erwähnten Aktivitäten hat die Aktivität des Theophyllins bei der Hemmung der cyclischen Nukleotid-Phospodiesterase in letzter Zeit erhebliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Die cyclischen Nukleotid-Phosphodiesterasen (PDE) haben erhebliche Aufmerksamkeit als molekulare Targets für Antiasthmatika auf sich gelenkt. Das cyclische 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclisches 3',5'-Guanosinmonophosphat (cGMP) sind bekannte second Messengers, welche die funktionellen Antworten von Zellen auf eine Vielfalt von Hormonen, Neurotransmittern und Autocoiden vermitteln. Mindestens zwei therapeutisch wichtige Wirkungen könnten aus der Phosphodiesterase-Inhibition und des sich daraus ergebenden Anstiegs des intrazellulären (cAMP) oder (cGMP) in Schlüsselzellen bei der Pathophysiologie des Asthmas resultieren. Bei diesen handelt es sich um die Glattmuskelrelaxation (die in Bronchodilatation resultiert) und die entzündungshemmende Aktivität.
Es ist bekannt geworden, dass multiple, distinkte PDE-Isoenzme vorhanden sind, die sich in ihrer zellulären Verteilung unterscheiden. Eine Reihe verschiedener Inhibitoren, die einen deutlichen Selektivitätsgrad für das eine oder andere Isoenzym besitzen, wurden synthetisiert.
Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) der Isoenzym-selektiven Inhibitoren wurden in aller Einzelheit, z. B. in dem Artikel von Theodore J. Torphy, et al., „Novel Phosphodiesterase Tnhibitors For The Therapy Of Asthma", Drug News & Prospectives, 6(4) Mai 1993, Seiten 203–214, diskutiert. Die PDE-Enzyme können gemäß ihrer Spezifität hinsichtlich der Hydrolyse von cGMP oder cGMP, ihrer Empfindlichkeit gegenüber der Regulierung durch Calcium, Calmodulin oder cGMP und ihre selektive Inhibition durch verschiedene Verbindungen in fünf Familien gruppiert werden. PDE I wird durch Ca²⁺/Calmodulin stimuliert. PDE II wird cGMP-stimuliert und wird im Herz und den Nebennieren gefunden. PDE III wird durch cGMP-inhibiert, und die Inhibition dieses Enzyms führt die positive inotrope Aktivität herbei. PDE IV ist cAMP-spezifisch, und seine Inhibition ruft die Relaxation der Atemwege, entzündungshemmende und antidepressive Aktivität hervor. PDE V scheint bei der Regulation des cGMP-Gehaltes in der glatten Gefäßmuskulatur wichtig zu sein, und deshalb könnten PDE-V-Inhibitoren kardiovaskuläre Aktivität besitzen.
Während es sich von zahlreichen Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung herleitende Verbindungen gibt, die PDE-III-Inhibition bereitstellen, ist die Zahl der Strukturklassen der PDE-IV-Inhibitoren relativ begrenzt. Analoga von Rolipram, welche die folgende Strukturformel aufweisen:
und von Ro-20-1724, welche die folgende Strukturformel aufweisen
wurden untersucht.
Es wurde gezeigt, dass Rolipram, das initial aufgrund seiner Aktivität als ein Antidepressivum untersucht wurde, das PDE-IV-Enzym selektiv inhibiert, und diese Verbindung ist seitdem zu einem Standardmittel bei der Klassifikation von PDE-Enzym-Subtypen geworden. Es scheint für die PDE-IV-Inhibitoren ein erhebliches therapeutisches Potenzial vorhanden zu sein. Außer initialen Arbeiten, welche auf eine antidepressive Wirkung hinweisen, ist Rolipram auf seine entzündungshemmenden Wirkungen, insbesondere bei Asthma untersucht worden. Es wurde gezeigt, dass Rolipram, Ro-20-1724 und andere PDE-IV-Inhibitoren in vitro (1) die Mediatorsynthese/-freisetzung in Mastzellen, Basophilen, Monozyten und Eosinophilen; (2) den respiratorischen Burst, Chemotaxis und Degranulation in Neutrophilen und Eosinophilen und (3) Mitogen-abhängiges Wachstum und die Differenzierung in Lymphozyten inhibieren (The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799–807).
Andere PDE-IV-Inhibitoren sind 3,8-Alkyl-disubstituierte 6-Thioxanthine, offenbart durch US-Patent Nr. 4925847, erteilt am 15. Mai 1990 an Hofer, dessen Offenbarung hierin unter Bezugnahme in seiner Gesamtheit inkorporiert ist.
PDE IV ist in allen wichtigen Entzündungszellen bei Asthma, einschließlich Eosinophilen, Neutrophilen, T-Lymphozyten, Makrophagen und Endothelzellen anwesend. Seine Inhibition führt zur Down-Regulation der Zellaktivierung und relaxiert glatte Muskelzellen in der Trachea und dem Bronchus. Andererseits führt die Inhibition des im Myokard vorhandenen PDE III eine Steigerung sowohl der Leistung und Rate der kardialen Kontraktilität herbei. Bei diesen handelt es sich für einen Entzündungshemmer um unerwünschte Nebenwirkungen. Theophyllin, ein nicht selektiver PDE-Inhibitor, inhibiert sowohl PDE III als auch PDE IV, was sowohl in wünschenswerten antiasthmatischen Effekten als auch unerwünschter kardiovaskulärer Stimulation resultiert. Mit dieser weithin bekannten Unterscheidung zwischen PDE-Isozymen ist die Gelegenheit für eine konkomitierende entzündungshemmende und Bronchodilatator-Aktivität ohne viele der mit der Theophyllin-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen ersichtlich. Die erhöhte Inzidenz für Morbidität und Mortalität aufgrund von Asthma in vielen westlichen Ländern im Verlauf des letzten Jahrzehnts hat den klinischen Schwerpunkt auf die etttzündliche Natur dieser Erkrankung und die Vorteile inhalierter Steroide konzentriert.
Zusätzliche Thioxanthin-Verbindungen sind im Fach bekannt. Obwohl von einigen vorgeschlagen wurde, dass sie für die Behandlung, z. B. von Asthma nützlich sind, wurde die spezifische Anti-PDE-IV-Aktivität dieser Verbindungen jedoch nicht ermittelt. So offenbart zum Beispiel das Französische Patent Nr. 188M, erteilt am 12. August 1960 an May & Baker Ltd, die Synthese der disubstituierten Thioxanthine 3-Butyl-1-methyl-6-thioxanthin und 3-Isobutyl-1-methyl-6-thioxanthin für die Dilatation bronchialer und koronarer Arterien ohne Offenbarung irgendwelcher PDE-IV-Inhibitionseffekte. Das Französische Patent Nr. 188M offenbart auch trisubstituierte 6-Thioxanthine (Formel I des Patentes 188M), die an den Positionen 1 und 3 einen Alkohol oder ein Alkyl (C_1-6), geradkettig oder verzweigt, und H oder einen Alkohol (C_1-6) an Position 8 aufweisen.
Woolridge et al., 1962, J. Chem. Soc., Annex IV: 1863–1868, offenbart die Synthese von disubstituierten 6-Thioxanthinen: 1,3- und 3,7-disubstituierte 6-Thioxanthine zur bronchialen oder koronaren Dilatation wie auch niedere 1,3,8-Trikalkyl-substituierte 6-Thioxanthine, bei denen die Alkylgruppen Methyl oder Ethyl sind. Die PDE-IV-Aktivität wurde nicht charakterisiert.
Armitage et al., 1961, Brit. J. Pharm. 17: 196–207, offenbaren trisubstituierte 6-Thioxanthine mit bronchialer und koronarer Dilatatoraktivität. Die von Armitage offenbarten 1,3,8-trisubstituierten 6-Thioxanthine sind 1,3,8-Trimethyl-6-thioxanthin und 1,3-Dimethyl-8-ethyl-6-thioxanthin.
Einige tribsubstituierte Xanthin-Derivate, die diuretische, nierenprotektive und vasodilatatorische Eigenschaften aufweisen, werden durch US-Patent Nr. 5,068,236, erteilt an Suzuki et al. am 26. November 1991, offenbart. Suzuki et al., offenbaren Xanthine, einschließlich trisubstituierter Xanthine, die ein niederes Alkyl unabhängig an Positionen 1 und 3 und ein -CH₂-(R⁴)R⁵ an der Position 8 aufweisen, worin R⁴ und R⁵ unabhängig substituiertes oder nicht substituiertes alicyclisches Alkyl oder substituiertes oder nicht substituiertres Aryl sind. Die erläuterten trisubstituierten Verbindungen mit bronchialer und koronarer Dilatatoraktivität sind hinsichtlich der PDE-IV-Aktivität nicht charakterisiert.
Deshalb besteht weiterhin ein Bedarf, neue Thioxanthin-Verbindungen mit einer selektiveren und verbesserten PDE-IV-Inhibitionsaktivität zu finden.
Brit. J. Pharmacol. (1961) 17, 196–207, beschreibt Struktur-Aktivitäts-Beziehungen mit Bronchodilatator- und Koronardilatatoreigensschaften.
AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist demgemäß eine erfindungsgemäße Hauptaufgabe, neue Verbindungen bereitzustellen, die wirksamere selektive PDE-IV-Inhibitoren sind.
Es ist eine andere erfindungsgemäße Aufgabe, neue Verbindungen bereitzustellen, die als wirksame PDE-IV-Inhibitoren mit einer geringeren PDE-III-Inhibition wirken.
Es ist eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe, neue Verbindungen bereitzustellen, die im Vergleich zu Theophyllin, disubstituierten 6-Thioxanthinen oder anderen bekannten Verbindungen eine überlegene PDE-IV-Inhibitionswirkung aufweisen.
Es ist eine andere erfindungsgemäße Aufgabe, Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereitzustellen, der einer PDE-IV-Inhibition bedarf.
Es ist eine andere erfindungsgemäße Aufgabe, neue Verbindungen zur Behandlung von Krankheitszuständen bereitzustellen, die mit abnorm hohen physiologischen Cytokinspiegeln, einschließlich des Tumor-Nekrose-Faktors, einhergehen.
Es ist eine andere erfindungsgemäße Aufgabe, ein Verfahren zum Synthetisieren der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bereitzustellen.
Es ist eine andere erfindungsgemäße Aufgabe, ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereitzustellen, der an Krankheitszuständen, wie zum Beispiel Asthma, Allergien, Entzündung, Depression, Demenz, einer durch das Human Immunodeficiency Virus verursachten Krankheit und an mit abnorm hohen physiologischen Cytokin-Spiegeln begleiteten Krankheitszuständen leidet.
Andere erfindungsgemäße Aufgaben und Vorteile gehen aus der folgenden ausführlichen Beschreibung davon hervor.
Mit dem Blick auf den vorstehenden und anderen Aufgaben umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel I wie folgt:
worin:
R¹ und R³ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C₁-C₈ geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Teilen, die wie nachstehend definiert substituiert sein können;
R⁸ n-Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl ist;
R² und R⁶ unabhängig S oder O darstellen; mit der Ausnahme, dass R² und R⁶ nicht beide O sind; und vorausgesetzt dass mindestens eines von R¹ und R³ ein substituierter oder nicht substituierter Aralkyl-Teil ist.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen stellen R¹ und R³ Aralkyl dar; und eines von R¹ und R³ stellt Benzyl dar. Die Arylgruppen können ferner substituiert oder nicht substituiert sein.
Zu einigen besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Formel (I) oder ein Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Der pharmazeutisch verträgliche Träger ist zur Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung oral, topisch, mittels Suppositorium, Inhalation und parenteral und eines jeglichen anderen geeigneten Verfahrens zur Verabreichung einer Medikation geeignet.
Es sind erfindungsgemäß Verfahren zur selektiven Inhibition der PDE-IV- und/oder PDE-V-Enzymaktivität in einem Patienten erlaubt, der die gleiche durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Verbindung benötigt.
Als Alternative sind erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung oder Störung, wie zum Beispiel Asthma, Allergien, Entzündung, Depression, Demenz, atopischen Erkrankungen, Rhinitis und Krankheitszuständen leidet, die mit abnorm hohen physiologischen Cytokin-Spiegeln einhergehen, mittels Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Verbindung erlaubt.
Beide Verfahren umfassen die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung gemäß der Formel (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form, wie vorstehend beschrieben, an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekten schließt das Verfahren die Verabreichung einer der folgenden Verbindungen ein:
1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin;
1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin; und
3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin.
Ein alternativer erfindungsgemäßer Aspekt erlaubt ein Verfahren zur Behandlung, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Verbindung mit entzündungshemmender und/oder immunsuppressiver Aktivität beinhaltet, an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
Wenn R¹ und R³ der Verbindung unabhängig Aryl oder Arylalkyl darstellen und Bronchodilatator-Aktivität aufweisen, beinhaltet das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren die Verabreichung der Verbindung an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 stellt ein Reaktionsschema 1 bereit, das die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen erläutert.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie in den anhängenden Beispielen ersichtlich, sind bei der Mediation oder Inhibition der PDE-IV-Enzymaktivität, bei Patienten die einer derartigen Behandlung bedürfen, wirksam. Diese Verbindungen sind ferner selektive PDE-IV-Inhibitoren, die bronchodilatatorische, entzündungshemmende und andere Eigenschaften besitzen, die für PDE-IV-Inhibitoren, im Wesentlichen ohne durch die PDE-IIII-Inhibition verursachte unerwünschte kardiovaskuläre Stimulation, charakteristisch sind. Viele dieser Verbindungen weisen im Vergleich zu Theophyllin, disubstituierten 6-Thioxanthinen und anderen zuvor bekannt gewesenen PDE-IV-Inhibitoren eine weitgehend gleiche oder überlegene PDE-IV-Inhibitionswirkung auf.
Es werden erfindungsgemäß neue Verbindungen mit einer unerwartet überlegenen PDE-IV-Inhibitionsaktivität und neue Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen bereitgestellt, welche die PDE-Enzymaktivität betreffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der gegebenen Formel I.
R¹ und R³ werden optional durch Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkoxy, Oxo, Oximido, Carbamido oder Hydroxycarbimido substituiert.
In noch weiteren Ausführungsformen stellen ein oder mehrere R¹ und R³, bevorzugt, in dieser Ausführungsform, sowohl R¹ als auch R³ Cycloalkylalkyl-Teile dar.
Die Alkyl-Teile können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. R¹ und R³ können Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkoxy, Oxo, Oximido, Carbamido oder Hydroxycarbimido aufweisen. Bevorzugte Alkyl-Teile schließen geradkettige oder verzweigte niedere Alkyle, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, Cyclopropyl, Butyl und Pentyl ein. Der Alkyl-Anteil der Aralkyl-Teile ist ein niederes Alkyl. Der Begriff „niederes Alkyl" ist für erfindungsgemäße Zwecke als gerad- oder verzweigtkettige Radikale mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) definiert. In einer Ausführungsform steht R⁸ bevorzugt für Isopropyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist eine erfindungsgemäße Verbindung eine der folgenden:
1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin; und
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin.
Erfindungsgemäß sind auch Verfahren zur selektiven Inhibition der Enzyme PDE IV und/oder PDE V in einem Patienten zulässig, um eine Erkrankung oder Störung zu behandeln, welche die erhöhte PDE-IV- und/oder PDE-V-Aktivität in einem Patienten, wie vorstehend aufgezählt, betrifft. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung an einen Patienten, der einer wirksamen Dosis eines pharmakologischen Wirkstoffs mit PDE-IV- und/oder PDE-V-Inhibitionsaktivität und einer Struktur gemäß der Formel I vorstehend bedarf.
In einer Ausführungsform stellt R¹ ein C₁-C₃-Alkyl, geradkettig oder verzweigt dar, R³ stellt ein C₁-C₅-Alkyl, einen geradkettigen oder verzweigten Teil, dar.
In einer anderen Ausführungsform stellen R¹ und R² Aralkyl, substituiert oder nicht substituiert, dar, und R² und R⁶ stellen S oder O dar, aber R² und R⁶ stellen nicht beide O dar, und R⁸ stellt bevorzugt Isopropyl dar.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Behandlung allergischer und entzündlicher Erkrankungen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur selektiven Inhibition von PDE IV fähig sind, an einen Patienten, der ihrer bedarf, umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung anderer Erkrankungen oder Störungen, wie zum Beispiel bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch nachteiligen Überschuss des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) einhergehen, Verwendung finden. TNF aktiviert Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten. Diese Aktivierung wurde bei der Progression der Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) und anderen Krankheitszuständen impliziert, welche die Produktion von TNF und anderen durch TNF modulierten Cytokinen betreffen.
In einer besonderen Ausführungsform beinhaltet das Behandlungsverfahren die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit entzündungshemmender und/oder immunsuppressiver Wirkung an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
In einer anderen besonderen Ausführungsform beinhaltet das Behandlungsverfahren die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R¹ und R² unabhängig Aryl oder Arylalkyl darstellen, an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
In der vorstehend dargelegten Formel sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:
1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin
1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin; und
3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin.
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame PDE-IV-Inhibitoren sind, deren Inhibition faktisch signifikant und überraschend größer als die zum Beispiel für Theophyllin oder disubstituierte 6-Thioxanthine ist.
Die erfindungsgemäßen trisubstituierten Verbindungen weisen erheblich niedrigere IC₅₀-Werte für PDE IV auf, was darauf hindeutet, dass diese Verbindungen eine erhöhte Potenz und/oder Selektivität bei der Behandlung PDE-IV-bezogener Erkrankungen oder Störungen aufweisen.
Eine Beschreibung der Synthese beispielhafter Repräsentanten dieser Moleküle wird in den Beispielen vorgelegt. Die Synthese anderer nicht speziell in den Beispielen gezeigter Moleküle, die aber zum erfindungsgemäßen Umfang gehören, werden unter Verwendung dieser mit Modifikationen gezeigten Verfahren durchgeführt, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Eine Übersicht über die beispielhaften synthetischen Pläne sind durch 1 bereitgestellt.
Unter nunmehriger Zuwendung auf die Figur können Thioxanthine (8), zum Beispiel über zwei verschiedene Routen hergestellt werden, entweder durch Beginn mit einem N,N'-disubstituiertem (Thio)harnstoff der für R¹ ≤ R³ angewendet werden kann, oder durch Beginn mit einem monosubstituierten Harnstoff, gefolgt von Alkylierung der Verbindungen von (6), worin R¹ für H steht, 3,8-disubstituierte Thioxanthine mit R³ = H, die in allen Fällen, einschließlich R¹ > R³ angewendet werden können. In Schema 1 wird Verbindung (1) (1), worin X = O, S, mit Verbindung (2), worin R = H oder Alkyl, zur Herstellung von Verbindung (3) zur Reaktion gebracht. Schritte (4) bis (7) stellen das Schließen des zweiten aromatischen Rings zur Herstellung eines Xanthins bereit, worin R⁶ für O steht. Reaktionen, die Verbindungen (7) bis (8) produzieren, stellen ein 6-Thioxanthin als Verbindung (8) bereit.
In 1, Schema 1, können Thioxanthine zum Beispiel über zwei verschiedene Routen hergestellt werden, entweder durch Beginn mit einem N,N'-disubstituierten (Thio)harnstoff der für R¹ ≤ R³ verwendet werden kann oder durch Beginn mit einem monosubstituierten (Thio)harnstoff gefolgt durch Alkylierung von Verbindungen des Typs (4) oder (6), worin R¹ für H steht, das in allen Fällen, einschließlich R¹ > R³ angewendet werden kann. In Schema 1, wird Verbindung (1), worin X für Ooder S steht, mit Verbindung (2), worin R¹ für H oder andere Substituenten steht, zur Herstellung von Verbindung (3) zur Reaktion gebracht. Schritte (4) bis (7) stellen die Schließung des zweiten Rings zur Herstellung eines Xanthins bereit, worin R⁶ für O steht. Reaktionen, die Verbindung (8) produzieren, stellen ein 6-Thioxanthin bereit.
Die vorliegende Erfindung schließt auch, wenn angemessen, alle pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehenden Verbindungen ein. Ein Fachmann wird erkennen, dass Amin-, Alkali- und Erdalkalimetallsalze durch Reaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der entsprechenden Base über eine Reihe verschiedener bekannter Verfahren hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an jedermann, der einer PDE-IV-Inhibition bedarf, verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, topisch, mittels Suppositorium, Inhalation oder Insufflation oder parenteral erfolgen.
Es können verschiedene orale Dosierungsformen, einschließlich derartiger fester Formen wie Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Caplets, Granulate, Lutschtabletten und Bulk-Pulver und Flüssigformen, wie zum Beispiel Emulsionen, Lösungen und Suspensionen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Trägern und Hilfsstoffen, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Verdünnungsmittel, Suspensionsmittel, Lösungsvermittler, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Gleitmittel und dergleichen verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale Tabletten inkorporiert werden, können diese Tabletten komprimiert, trituriert, magensaftresistent überzogen, dragiert, filmbeschichtet, mehrfach komprimiert oder mehrfach geschichtet werden. Flüssige orale Dosierungsformen schließen wässrige und nicht wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen und/oder aus nicht brausenden Granulaten rekonstituierte Suspensionen ein, die geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgiermittel, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral injiziert werden sollen, können sie z. B. in der Form einer isotonischen sterilen Lösung vorliegen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Alternative inhaliert werden sollen, können sie in ein Trockenaerosol formuliert werden, oder sie können in eine wässrige oder teilweise wässrige Lösung formuliert werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem in orale Dosierungsformen inkorporiert werden, wird daran gedacht, dass diese Dosierungsformen eine sofortige Freisetzung der Verbindung in den Gastrointestinaltrakt bereitstellen können, oder als Alternative eine kontrollierte und/oder hinhaltende Freisetzung durch den Gastrointestinaltrakt bereitstellen können. Eine breite Reihe verschiedenster Formulierungen mit kontrollierter und/oder hinhaltender Freisetzung sind dem Fachmann weithin bekannt, und werden zur Verwendung in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Formulierungen in Betracht gezogen. Die kontrollierte und/oder hinhaltende Freisetzung kann z. B. bereitgestellt werden durch eine Beschichtung auf der oralen Dosierungsform oder durch Inkorporation der erfindungsgemäßen Verbindungen) in eine Matrix zur kontrollierten und/oder hinhaltenden Freisetzung.
Spezifische Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger und Hilfsstoffe, die zur Formulierung oraler Dosierungsformen verwendet werden können, werden im Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), die hierin unter Bezugnahme eingeschlossen sind, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen werden in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman und Schwarz, Herausgeber), 2. Auflage, Verlag: Marcel Dekker, Inc., die hierin unter Bezugnahme eingeschlossen sind, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (komprimiert und geformt), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Dragees werden auch in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Herausgeber), 1553–1593 (1980), die hierin unter Bezugnahme eingeschlossen sind, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung flüssiger oraler Dosierungsformen werden in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman, Rieger und Banker, Herausgeber), Verlag: Marcel Dekker, Inc., die hierin unter Bezugnahme inkorporiert sind, beschrieben.
Wenn erfindungsgemäße Verbindungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion (z. B. Dauerinfusion oder Bolusinjektion) inkorporiert werden, kann die Formulierung zur parenteralen Verabreichung in der Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen, und diese Formulierungen können ferner pharmazeutisch notwendige Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Stabilisatoren, Suspensionsmittel, Dispergiermittel und dergleichen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Form eines Pulvers zur Rekonstitution als eine injizierbare Formulierung vorliegen.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist abhängig von den zu behandelnden Beschwerden, dem Schweregrad der Symptome, dem Verabreichungsweg, der Frequenz des Dosierungsintervalls, des Vorliegens jedweder unerwünschter Nebenwirkungen und der speziellen verwendeten Verbindung unter anderen Dingen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen PDE-IV-Inhibitionsverbindungen auf ihre PDE-IV-Inhibitionswirkungen mithilfe von Verfahren untersucht werden, die in den folgenden Beispielen vorgelegt werden, worin die Fähigkeit der Verbindungen, das aus der bovinen glatten Trachealmuskulatur isolierte PDE IV zu inhibieren, vorgelegt wird.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden Beispiele erläutern verschiedene erfindungsgemäße Aspekte und dürfen nicht als Einschränkung der Ansprüche auf welche Weise auch immer ausgelegt werden.
BEISPIEL 1
3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin
A. 3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-xanthin
13,47 g (40 mM) 6-Amino-1-(4-chlorobenzyl)-5-isobutyrylaminouracil wurden in 130 ml DMF aufgelöst, bei 5°C mit 4,57 g (40,8 mM) Kalium-t-butoxid behandelt, und nach der Auflösung wurden 3,28 ml (44 mM) Ethylbromid zugefügt. Nach 3 Stunden wurden weitere 1,14 g t-BuOK und 1,64 ml Ethylbromid zugefügt. Nach weiteren 1,5 Stunden wurden 1,64 ml Ethylbromid zugesetzt. Nach insgesamt 22 Stunden wurde die Lösung mit 1 N HCl auf pH 7 neutralisiert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan-Wasser aufgenommen, und die gesammelte organische Phase ergab 17,66 rohes 3-Ethyluracil, das in 17,6 ml 1 N NaOH aufgelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 1 g Holzkohle behandelt, filtriert und mit 5 N HCl auf pH 7 neutralisiert. Der Feststoff wurde mit Wasser verdünnt, gesammelt und getrocknet. Das Rohmaterial wurde aus Methanol umkristallisiert, um 7,42 g (49,2%) 3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-xanthin, Schmelzpunkt 221–2°C, zu ergeben.
B. 3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin
6,59 g (19 mM) Xanthin und 5,07 g (22,8 mM) Phosphorpentasulfid wurden 3 Tage unter Rückfluss in 102 ml Pyridin erhitzt. Bei 0°C wurden 25,1 ml 2 N NaOH zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Pyridin gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser suspendiert, gesammelt, erneut in 100 ml 1 N NaOH und 50 ml Isopropanol aufgelöst, zweimal mit 0,3 g Holzkohle behandelt, filtriert und mit 5 N HCl auf pH 7 neutralisiert. Das Isopropanol wurde im Vakuum entfernt und der Feststoff gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 6,80 g (98,7%) 6-Thioxanthin, Schmelzpunkt 188–9°C, zu ergeben.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₉ClN₄OS:
BEISPIEL 2
1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin
A. 1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-xanthin
3,17 g (28,2 mM) Kalium-t-butoxid (t-BuOK) wurden einer Lösung aus 6,11 g (27,5 mM) 6-Amino-1-ethyl-5-isobutyrylaminouracil zugefügt. Bei 0°C wurden 4,90 g (30,4 mM) 4-Chlorobenzylchlorid zugefügt. Nach 3 Stunden bei 0–5°C wurden weitere 1,22 g t-BuOK und 2,45 g 4-Chlorobenzylchlorid zugefügt. Nach weiteren 3 Stunden wurden weitere 2,45 g Benzylchlorid zugesetzt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung mit 1 N HCl neutralisiert und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, der Feststoff wurde gesammelt und gewaschen. Das Rohintermediäramid wurde unter Rückfluss in 100 ml 1 N NaOH und 10 ml 1-Propanol erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf pH 7 neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Kristallisation aus Dichlormethan (hauptsächlich verdampft) – Methanol ergab 2,99 g (31,3%) des Titel-Xanthins, Schmelzpunkt 194–5°C. Die Mutterlaugen ergaben 6,33 g unreines Material, das mittels 15 g Silikagel-Elutionen mit Dichlormethan getrennt wurde und zusätzliche 0,78 g (8,2%) Xanthin ergab.
B. 1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin
2,77 g (8,0 mM) Xanthin und 2,13 g (9,6 mM) Phosphorpentasulfid wurden 7 Tage unter Rückfluss in 50 ml Pyridin erhitzt. Bei 0°C wurden innerhalb von 15 Minuten 10,6 ml 2 N NaOH zugefügt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser suspendiert (langsame Kristallisation). Der Feststoff wurde gesammelt und gewaschen, erneut in 50 ml 1 N NaOH und 50 ml Isopropanol aufgelöst, zweimal mit 0,3 g Holzkohle behandelt, filtriert und mit 5 N HCl auf pH 7 neutralisiert. Das Isopropanol wurde durch Zufügen von Wasser abdestilliert und der Feststoff gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 2,60 g (89,7%) Rohthioxanthin zu geben, das in 40 ml Dichlormethan aufgelöst wurde und durch 30 g Silikagel filtriert wurde: 1,91 g (65,9%) 6-Thioxanthin, Schmelzpunkt 153–4°C, wurden rückgewonnen.
BEISPIEL 3
1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin
A. 1,3-Di-(chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-xanthin
Unter Verwendung eines Verfahrensanalogons zu Beispiel 2, Teil a, wurde 1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-xanthin hergestellt. Die Ausbeute des Rohprodukts betrug 96,5%. Die Kristallisation aus Chloroform mit ein wenig Methanol ergab eine 59,8%ige Ausbeute von Xanthin mit einem Schmelzpunkt von 218–9°C.
B. 1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin
Unter Verwendung eines Verfahrensanalogons zu Beispiel 2, Teil b, wurde 1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin hergestellt. Die Ausbeute des Rohprodukts betrug 87,1 %. Nach der Filtration durch Silikagel und Umkristallisation aus Dichlormethan mit ein wenig Methanol betrug die erhaltene Ausbeute 71,1% Thioxanthin, mit einem Schmelzpunkt von 106–7/178°C.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₂N₄OS
BEISPIEL 4
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thoxanthin
A. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-xanthin
Unter Verwendung eines Verfahrensanalogons zu dem von Beispiel 1, Teil a, wurde 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-xanthin mit einer Ausbeute von 63,3% und mit einem Schmelzpunkt von 208–9°C hergestellt.
B. 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin
Unter Verwendung eines Verfahrensanalogons zu Beispiel 1, Teil b, mit der Modifikation, dass der Rückflussschritt 13 Tage lang durchgeführt wurde, wurde 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin mit einer Ausbeute von 14,7%, Schmelzpunkt 176–7°C, hergestellt.
Elementaranalyse für C₂₃H₃₀N₄O₃S
BEISPIEL 5
Protokolle für die PDE-IV-Inhibitionsaktivität werden nachstehend vorgelegt:
Protokoll zur Isolation des Phosphodiesterase-Enzyms Typ IV
PDE Typ IV wurde aus der bovinen glatten Trachealmuskulatur unter Verwendung eines Verfahrens, das dem zuvor von Silver, P. J. et al., Eur. J. Pharmacol. 150: 85, 1988, (1) beschriebenen ähnlich ist, isoliert. In Kurzfassung wurde der glatte Muskel aus der bovinen Trachea gemahlen und unter Verwendung eines Polytrons in 10 Volumen eines Extraktionspuffers mit 10 mM Tris-acetat (pH 7,5), 2 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Dithiothreitol und 2 000 Einheiten/ml Aprotinin homogenisiert. Dieses und alle sich anschließenden Verfahren werden bei 0–4°C durchgeführt. Das Homogenat wird beschallt und dann 30 Minuten bei 48 000 × g zentrifugiert. Der sich ergebende Überstand wird auf eine DEAE-Trisacryl-M-Säule gegeben, die zuvor mit Natriumacetat und Dithiothreitol äquilibriert wurde. Nach den Aufgaben der Probe wird die Säule mit Natriumacetat/Dithiothreitol gewaschen, wonach die verschiedenen PDE-Formen unter Verwendung eines linearen Tris-HCl/NaCl-Gradienten aus der Säule eluiert werden. Fraktionen, die PDE des Typs IV enthalten, werden gesammelt, dialysiert und auf 14% des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die konzentrierten Fraktionen werden auf 50% mit Ethylenglycol verdünnt und bei –20°C gelagert.
Messen der Aktivität von PDE Typ IV
Die Enzymaktivität wird durch Messen der Hydrolyse von [³H]-cyclischen AMP beurteilt, wie von Thompson, W. J. et al., Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10: 69, 1979, beschrieben. Die in diesem Assay verwendete cyclische AMP-Konzentration beträgt 0,2 mM, die sich dem K_m-Wert annähert. Die Proteinkonzentration wird angeglichen zur Gewährleistung, dass nicht mehr als 15% des verfügbaren Substrats während der Inkubationsperiode hydrolysiert werden.
Alle Test-Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration 2,5%) aufgelöst. Die Dimethylsulfoxid-Konzentration inhibiert die Enzymaktivität um ca. 10%.
BEISPIEL 6
Vergleich des IC₅₀ der PDE-IV-Aktivität für trisubstituierte Thioxanthine und disubstituierte Thioxanthine
Die Verfahren von Beispiel 5 wurden zur Messung der PDE-IV-Aktivität für beispielhafte Verbindungen und für einige analoge disubstituierte Thioxanthin-Verbindungen verwendet, um den IC₅₀ der PDE-IV-Aktivität für die erfindungsgemäßen Verbindungen nachzuweisen. Die Ergebnisse, worin ein niedrigerer IC₅₀-Wert für PDE IV eine überlegene Aktivität anzeigt, werden nachstehend bereitgestellt.
BEISPIEL 7
Protokoll zur Isolierung des Phosphodiesterase-Enzyms Typ V
Enzymisolationsverfahren:
PDE Typ V wird unter Verwendung eines Verfahrens, das dem zuvor von Weishaar et al., Hypertension 15: 528 (1990) beschriebenen ähnlich ist, isoliert. In Kurzfassung werden 1–2 Thrombozyteneinheiten in einem gleichen Volumen Puffer A (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, mit 2 mM Magnesiumacetat, 1 mM Dithiothreitol und 5 mM Na₂-EDTA) mithilfe eines Polytrons suspendiert. Der Proteinase-Inhibitor Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) wird auch in diesem Puffer bei einer Endkonzentration von 200 μM eingeschlossen. Dieses und alle sich anschließenden Verfahren werden bei 0–4°C durchgeführt. Das Homogenat wird dann 60 Minuten bei 100 000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wird dann entfernt und durch vier Gazelagen filtriert und auf eine DEAE-Trisacryl-M-Säule gegeben. Die Säule wird mit mehreren Bettvolumina Puffer B (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, mit 2 mM Magnesiumacetat, 1 mM Dithiothreitol und 200 μM PMSF) gewaschen und durch zwei aufeinanderfolgende lineare NaCl-Gradienten (0,05–0,15 M, 300 ml insgesamt; 0,15–0,40 M, 200 ml insgesamt) eluiert. Fünf-ml-Fraktionen werden gesammelt und auf cyclische AMP- und cyclische GMP-PDE-Aktivität analysiert. Fraktionen, die PDE V enthalten, werden gepoolt und über Nacht gegen 4 l Puffer C (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, mit 2 mM Magnesiumacetat und Proteinase-Inhibitoren) dialysiert. Das dialysierte PDE V wird dann auf 10% seines ursprünglichen Volumens konzentriert, mit Ethylenglycol-Monoethylether auf 50% verdünnt und bei –20°gelagert. PDE V kann in der Regel bis zu vier Wochen mit wenig oder keinem Aktivitätsverlust zurückbehalten werden.
Messung der Aktivität von PDE Typ V:
Die Enzymaktivität wird mittels Messung der Hydrolyse von [³H]-cyclischer GMP, wie von Thompson et al. (Thompson, W. J., Teraski, W. L., Epstein, P. N., Strada, S. J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10: 69, 1979) beschrieben, beurteilt. Die in diesem Assay verwendete cyclische GMP-Konzentration beträgt 0,2 μM, die sich dem K_m Wert annähert. Die Protein-Konzentration wird zur Gewährleistung angeglichen, dass nicht mehr als 15% des verfügbaren Substrats während der Inkubationsperiode hydrolysiert werden.
Alle Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration von 2,5%) aufgelöst. Die Konzentration von Dimethylsulfoxid inhibiert die Enzymaktivität um ca. 10%. Der Bezugsinhibitor von PDE Typ V Zaprinast wird mit jedem Assay bewertet.

Die Verbindungen werden über den Konzentrationsbereich 0,1, 1, 10, 100 μM (n = 1) getestet, während die IC₅₀-Bestimmungen unter Verwendung von 5 geeigneten Konzentrationen (n = 2) durchgeführt werden. INHIBITIONSAKTIVITÄT VON PDE V

Verbindung	IC₅₀ von PDE V (μM)
1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin	0,6
3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin	0,3
1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin	0,1
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin	3,0

Wie aus Vorstehendem hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch potente Inhibitoren von PDE V in Säugern. Diese Aktivität ist im medizinischen Fach nützlich, um die Proliferation glatter Muskelzellen zu reduzieren und die pulmonale Vasodilatation zu erhöhen. In bestimmten erfindungsgemäßen Aspekten weisen die Verbindungen auf eine Kombination selektiver PDE-IV- und PDE-V-Inhibition hin und können bei Erkrankungen, wie zum Beispiel Restenose und verwandten Erkrankungen eingesetzt werden. Diese Aspekte schließen selbstverständlich die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung ein, welche die Kombination aus PDE-IV- und PDE-V-Inhibitionsaktivitäten besitzt, an einen Säuger mit Bedarf an einer derartigen Therapie.
Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist nicht durch die hierin beschriebenen spezifischen Ausführungsformen eingeschränkt. Zusätzlich zu den hierin beschriebenen können vom Fachmann in der Tat verschiedene erfindungsgemäße Modifikationen aus der vorstehenden Beschreibung und den anhängenden Figuren erkannt werden.

Claims

Verbindung der Formel:
worin R₁ und R₃ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C₁-C₈ geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Teilen; und R₈ n-Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl ist, worin R₁ und R₃ nicht substituiert oder substituiert ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkoxy, Oxo, Oximido, Carbamino und Hydroxycarbimido; R₂ und R₆ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus S und O; vorausgesetzt dass R₂ und R₄ nicht beide O sind; und vorausgesetzt, dass mindestens eines von R₁ und R₃ ein substituierter oder nicht substituierter Aralkyl-Teil ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin sowohl R₁ als auch R₃ substituierte oder nicht substituierte Aralkyl-Teile sind.
Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin R₈ Isopropyl ist.
Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin R₁ und R₃ weiter durch einen Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkoxy und Oxo ausgewählt ist.
Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin R₁ und R₃ Benzyl sind, optional substituiert durch einen Substituenten, der aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy und C₃-C₇-Cycloalkoxy ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 3-(4-Chlorobenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin; 1,3-Di-(4-chlorobenzyl)-8-isopropyl-6-thioxanthin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin und 1-(4-Chlorobenzyl)-3-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-8-isopropyl-6-thioxanthin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der pharmazeutisch verträgliche Träger zur Verabreichung mittels einer Weise geeignet ist, die aus der Gruppe, bestehend aus oral, topisch, mittels Suppositorium, Inhalation, Insufflation und parenteral ausgewählt ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zum selektiven Inhibieren der PDE-N-Ezymaktivität.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Krankheit oder Störung leidet, die aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, Allergien, Entzündung, Depression, Demenz, atopischen Erkrankungen, Rhinitis und mit abnorm hohen physiologischen Cytokin-Spiegeln begleiteten Krankheitszuständen ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, worin genannte Verbindung mittels einer Weise verabreicht wird, die aus der Gruppe, bestehend aus oral, topisch, mittels Suppositorium, Inhalation, Insufflation und parenteral ausgewählt ist.