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DE69524780T2 - Verwendung von indolderivaten zur behandlung von dermatologischen krankheiten, peridhren neuropathien, arthritis, allergischen oder chronisch-obstruktiven atemwegserkrankungen, glaukom und augenentzündungen - Google Patents

Verwendung von indolderivaten zur behandlung von dermatologischen krankheiten, peridhren neuropathien, arthritis, allergischen oder chronisch-obstruktiven atemwegserkrankungen, glaukom und augenentzündungen

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Publication number
DE69524780T2
DE69524780T2 DE69524780T DE69524780T DE69524780T2 DE 69524780 T2 DE69524780 T2 DE 69524780T2 DE 69524780 T DE69524780 T DE 69524780T DE 69524780 T DE69524780 T DE 69524780T DE 69524780 T2 DE69524780 T2 DE 69524780T2
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DE
Germany
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formula
compound
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pharmaceutically acceptable
treatment
Prior art date
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DE69524780T
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Shirley Jones
Juan Lahuerta
Christine Land
Louise Monkhouse
Frances Robson
Mary Samuels
Brian Wilson
James Wythes
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Pfizer Ltd Great Britain
Pfizer Research and Development Co NV SA
Original Assignee
Pfizer Ltd Great Britain
Pfizer Research and Development Co NV SA
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verwendungen von bestimmten Indolderivaten bei der Behandlung oder Prophylaxe von medizinischen Erkrankungen.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 92/06973 offenbart eine Reihe von Indolderivaten, die stark wirksame Serotonin(5-HT)agonisten darstellen. Diese Verbindungen sind zum Behandeln von Erkrankungen verwendbar, die aus mangelnder serotonerger Neurotransmission erwachsen, umfassend Hypertension, Depression, Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Arzneimittelmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischen paroxysmalen Halbkopfschmerz und mit vaskulären Erkrankungen verbundenen Kopfschmerz. Die Verbindungen, die durch WO 92/06973 abgedeckt werden, schließen (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (Beispiel 5A, bekannt als CP-122288) und (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (Beispiel 6A, bekannt als CP-122638) ein.
  • Es ist bekannt, dass CP-122288 und CP-122638 gegen neurogene Entzündung in der harten Hirnhaut wirksam sind [W. S. Lee und M. A. Moskowitz, Brain Research, 626 (1993), 303- 305].
  • Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel I
  • worin R¹ und R² unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl wiedergeben, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze bei einer Vielzahl von Zuständen verwendbar sind.
  • Diese schließen ein:
  • (a) dermatologische Erkrankungen, wie Ekzem, atopische ekzematöse Dermatitis, Hautjucken (auch bekannt als unbeeinflussbarer Juckreiz), einschließlich Juckreiz, verbunden mit Leberzirrhose, Krebs und Hämodialyse, Verbrennungen, Verbrühung, Sonnenbrand, Insektenbisse, Urtikaria und Schweißdrüsenabnormalitäten, bullöser Blasenausschlag, Fotodermatosen, Hautbläschen, adulte Akne, Windpocken und Dermatitis herpetiformis;
  • (b) Arthritis, einschließlich Osteoarthritis und rheumatische Arthritis, systemischen Lupus erythematosus, Fibromyalgie, ankylosine Spondylitis und Tendinitis;
  • (c) gastrointestinale und urogenitale Erkrankungen einschließlich Cystitis, gastroösophagealen Reflux, Gastritis, Dranginkontinenz, entzündliche Darmerkrankung, reizbares Darmsyndrom, wobei die Verbindungen auch beim Regulieren von Gastrointestinaltraktmotilität wirksam sind;
  • (d) allergische und chronisch-obstruktive Luftwegserkrankungen einschließlich Schnupfen, Conjunktivitis, bronchiales Ödem, Bronchialasthma, neurologisches pulmonales Ödem (adultes respiratorisches Syndrom), Anaphylaxie und Angioödem;
  • (e) Glaukom (auch bekannt als intraokularer Druck) und Augenentzündung.
  • Somit betrifft ein Aspekt der Erfindung die Verwendung einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung von einem der vorstehend erwähnten Zustände.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zur Verabreichung an die Haut angepasst ist. Wie nachstehend erwähnt, können herkömmliche Verfahren verwendet werden, um die örtliche Formulierung herzustellen. Die Formulierung kann zur Verabreichung an die Haut durch Ausschluss von anderen Verabreichungswegen angepasst werden.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft außerdem ein Verfahren zur Anwendung bei irgendeinem der vorstehend erwähnten Zustände, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Die Verbindungen der wie vorstehend definierten Formel I können als optische Isomere vorliegen. Die Erfindung schließt alle optischen Isomeren und Gemische davon ein. Die Verbindungen der Formel I mit (R)-Stereochemie, wie in Formel IA gezeigt,
  • sind jedoch bevorzugt.
  • Alkylgruppen, worin R¹ und R² vorliegen können, können linear, cyclisch oder verzweigt sein. Jedoch ist es bevorzugt, dass R¹ und R² jeweils Methylgruppen wiedergeben. Verbindungen der Formel I schließen CP-122288, CP-122638 und (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol ein.
  • Die Wirkung der Verbindungen der Formel I beim Verhindern oder Lindern der vorstehend erwähnten Zustände ist unerwartet. Einige von diesen Zuständen können unter Verwendung von Capsaicin [(E)-N-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-methyl]-8-methyl-6-propenamid] behandelt werden, welches bekanntlich neurogener Entzündung durch Verarmung der Neuropeptidanteile aus Neuronen entgegenwirkt. Jedoch unterscheidet sich die Wirkungsart von Capsaicin vollständig von jener der Verbindungen der Formel I. Wenn an einen Patienten verabreicht, aktiviert Capsaicin selektiv die primären Afferenten, um die Freisetzung von Substanzen zu veranlassen, die als "SP" (Substanz P) und "CGRP" (Calcitoningen-verwandtes Peptid) bekannt sind, welche Entzündung verursachen. Die fortgesetzte Wirkung von Capsaicin führt zu einer Verarmung an Neuropeptiden aus dem primären sensorischen Afferenten, sodass diese Nerven ihre Kapazität verlieren, Gewebsentzündung zu fördern. Somit ist die anfängliche Wirkung von Capsaicin im Allgemeinen, die Verursachung von intensivem Juckreiz und anderen Wirkungen, verbunden mit neurogener Entzündung. Im Gegensatz dazu unterdrücken die Verbindungen der vorstehenden Formel I die Entzündung durch Aktivieren eines inhibitorischen Rezeptors, der an den sensorischen Nervenenden vorliegt, sofort. Diese Funktion vorausgesetzt, können die Wirkungen der Verbindungen der Formel I aus den bekannten Wirkungen von Capsaicin nicht vorausgesagt werden, weiterhin haben sie nicht die unerwünschten Nebenwirkungen, die durch die anfängliche Entzündung, die auftreten, wenn Capsaicin verabreicht wird, verursacht werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I schließen nichttoxische Säureadditionssalze ein, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten. Bestimmte Salze werden in WO 92/06973 erwähnt, welche auch Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen und Formulierungen, die die Verbindungen zur Verabreichung an Patienten enthalten, beschreibt. Das Fumaratsalz ist jedoch zumindest zur oralen Verabreichung bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren vorstehend definierte Salze können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die Wirkstoffe zur örtlichen, oralen, bukkalen, dntranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in zur Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden. Formulierungsverfahren werden in der vorstehend erwähnten Patentanmeldung WO 92/06973 beschrieben.
  • Die tägliche Dosis der Verbindung, die an einen Patienten zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände verabreicht wird, wird durch den Arzt für jeden gegebenen Patienten bestimmt, wird jedoch im Allgemeinen typischerweise 0,1 bis 200 mg Wirkstoff pro Einheit oraler, parenteraler oder bukkaler Dosis sein, die verabreicht werden könnte, beispielsweise ein- bis viermal täglich für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg. In einer Aerosolformulierung kann jede abgemessene Dosis oder "Stoß" 20 ug bis 1000 ug der Verbindung enthalten und die gesamte tägliche Dosierung wird 100 ug bis 10 mg sein. Jedoch kann gefunden werden, dass Verbindungen CP-122288 und CP-122638 und (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol bei einige Größenordnungen geringeren Dosen aktiv sind. Die typische Dosierungseinheit für örtliche, orale, bukkale, intranasale, parenterale (beispielsweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), rektale, Inhalations- oder Insufflationsverabreichung wird dann 1 Nanogramm bis 200 mg für diese Verbindungen mit entsprechend verminderter Dosis für Aerosolformulierungen sein.
  • Es wird angenommen, dass die nachstehenden Tests einen Hinweis für die Wirksamkeit der Testverbindungen bei der Mehrheit der vorstehend erwähnten Zustände gibt:
  • (i) Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung beim Unterdrücken von Entzündung kann durch das Verfahren von Escott und Brain (Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 772-776), in dem Ödeme in Rattenhinterpfoten nach saphenöser Nervenstimulierung gemessen werden, gezeigt. Die Testverbindung wird intravenös bei verschiedenen Mengen verabreicht und die Ergebnisse werden als das Verhältnis von Plasmaextravasation in der stimulierten/nicht stimulierten Hinterpfote aufgezeichnet. Es wird gefunden, dass Verbindung CP-122288 eine signifikante Wirkung bei verabreichten Verbindungen von nur 2 · 10&supmin;¹&sup4; Mol/kg [Kajekar, Br. J. Pharmacol. (1995), 115, 1-2] aufweist.
  • (ii) Die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung beim Unterdrücken von Vasodilatation kann durch das Verfahren von Kajekar et al. [Br. J. Pharmacol. (1995), 115, 8P] gezeigt werden, indem Vasodilatation in der Rattenhinterpfote nach saphenöser Nervenstimulierung gemessen wird. Die Testverbindung wird intravenös bei verschiedenen Dosen verabreicht und die Ergebnisse werden als die Veränderung der Erhöhung des Hautblutflusses aufgezeichnet. Es wird gefunden, dass CP-122288 eine signifikante Wirkung auf Dosen von nur 2 · 10&supmin;¹² Mol/kg aufweist.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1 Örtliche wässrige Cremeformulierung
  • Bestandteil Menge (g)
  • (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2- 0,001 g ylmethyl)-1H-indolfumarat
  • Wässrige Creme BP 999,999 g
  • 1 kg wässrige Creme BP enthält emulgierende Salbe (300 g), Phenoxyethanol (10 g) und gereinigtes Wasser (690 g). 1 kg emulgierende Salbe enthält emulgierendes Wachs (300 g), weißes weiches Paraffin (500 g) und flüssiges Paraffin (200 g).
    • Beispiel 2 Örtliche ölige Cremeformulierung
  • Bestandteil Menge (g)
  • (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-0,001 g ylmethyl)-1H-indolfumarat
  • Ölige Creme BP 999,999 g
  • 1 kg ölige Creme BP enthält Wollalkoholsalbe (500 g), Phenoxyethanol (10 g), getrocknetes Magnesiumsulfat (5 g) und gereinigtes Wasser (485 g). 1 kg Wollalkoholsalbe enthält Wollalkohole (60 g), hartes Paraffin (240 g), weißes weiches Paraffin (100 g) und flüssiges Paraffin (600 g).

Claims (13)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl wiedergeben oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die dermatologischen Erkrankungen aus der Gruppe, bestehend aus Ekzem, atopischer ekzematöser Dermatitis, Hautjucken, einschließlich Juckreiz verbunden mit Leberzirrhose, Krebs und Hämodialyse, Verbrennungen, Verbrühungen, Sonnenbrand, Insektenbissen, Urtikaria, Schweißdrüsenabnormalitäten, bullösem Blasenausschlag, Fotodermatose, Hautbläschen, adulter Akne, Windpocken und Dermatitis herpetiformis, ausgewählt sind.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arthritis.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die arthritischen Erkrankungen aus der Gruppe, bestehend aus Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis, systemischem Lupus erythematosus, Fibromyalgie, ankyloser Spondylitis und Tendinitis, ausgewählt sind.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen oder urogenitalen Erkrankungen.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die gastrointestinale oder urogenitale Erkrankung aus der Gruppe, bestehend aus Cystitis, gastroösophagealem Reflux, Gastritis, Dranginkontinenz, entzündlicher Darmerkrankung, reizbarem Darmsyndrom und regulierender Gastrointestinaltraktmotilität, ausgewählt ist.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischen oder chronisch-obstruktiven Luftwegserkrankungen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die allergische oder chronisch-obstruktive Luftwegserkrankung aus der Gruppe, bestehend aus Schnupfen, Conjunktivitis, bronchialem Ödem, Bronchialasthma, neurologischem pulmonalem Ödem, Anaphylaxie und Angiödem, ausgewählt ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R¹ und R² jeweils Methyl wiedergeben.
10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I in Form ihres Fumaratsalzes vorliegt.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Hautjucken ist.
12. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I die (R)-Stereochemie, wie in Formel IA gezeigt, aufweist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zur Verabreichung an die Haut angepasst ist.
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