DE69906969T2

DE69906969T2 - Verwendung von aryl(oder heteroaryl)-azolylcarbinolderivaten in der herstellung von medikamenten zur behandlung von neurogenen entzündungen

Info

Publication number: DE69906969T2
Application number: DE69906969T
Authority: DE
Inventors: Jordi Frigola-Constansa; Ramon Merce-Vidal
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1998-05-18
Filing date: 1999-05-18
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2019-05-19
Also published as: HUP0102112A3; NO20005837D0; KR20010034868A; NO20005837L; AR019555A1; AU3711899A; CN1221257C; EP1086682A2; PT1086682E; CN1306424A; CA2332711A1; KR100572416B1; RU2212237C2; BR9910587A; AU759229B2; WO1999059524A3; ES2137136A1; DK1086682T3; IL139744A; PL344742A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Aryl (oder Heteroaryl)azolycarbinolderivaten mit der allgemeinen Formel (1), sowie deren physiologisch tolerierten Salzen zur Herstellung von Medikamenten, die in der Human- und/oder Veterinärmedizin zur Behandlung von neurogenen Entzündungen nützlich sind, die bei unterschiedlichen Krankheitsbildern auftreten, wie Diabetes, Asthma, Cistitis, Gingivitis, Migräne, Dermatitis, Rinitis, Psoriasis, Entzündungen der Ischias- und Lumbarnerven, gastrointestinale Erkrankungen und Augenentzündungen.

Hintergrund der Erfindung

Die neurogene Entzündung tritt bei sehr unterschiedlichen Krankheitserscheinungen auf und zeichnet sich durch Gefässerweiterung und plasmatische Extravasation in den Zonen aus, die über nicht myelisierte Fasern verfügen. Die Aktivierung dieser Fasern setzt die Transmitter P-Substanzen und Peptide frei, die mit dem Gen der Calcitonina (CGRP) der efferenten Nervenenden in Verbindung stehen und die typischen Symptome der neurogenen Entzündung auslösten. [GYORFI, A et al., J. Clin. Periodontol. 19(10): 731-736 (1992)J. Die P- Substanz spielt eine wichtige Rolle als Haupttransmitter bei der Induktion der neurogenen Entzündung durch eine Erhöhung der Gefässdurchlässigkeit, die Folge der Freisetzung von Hystamin aus den Mastozyten ist und durch die Wechselwirkung mit den Endothelzellen (INOUE, H et al. inflamm. Res. 44: 125-130 (1995); PIOTROWSKI, W. et al., Br. J. Dermatol. 114: 37-4 G (1986); LOWMAN, M. A et al., Br. J. Pharmacol, 95: 121-I30 (1988); FEWTRELL, C. M. S. et al., J. Physiol. 124: 377- 378 (1986); ZICHE, M. et al., Microvas. Res. 40: 264-278 (1990)]. Es ist auch beschrieben worden, dass das CGRP die plasmatische Extravasation verstärken kann, die durch die P-Substanz in der Luftröhre einer Ratte induziert wird und deswegen eine wichtige Rolle bei der Modulation der neurogenen Entzündung in den Atemwegen spielt [BROKAW, J. J. et al., Lung 170 (2): 85-93 (1992)]. Die Neuropeptide (CGRP und P-Substanz, unter anderem) befinden sich als Neurotransmitter an den primären, efferenten, nicht myelisierten Neuronen [HOLZER, P., Neuroscience 24: 739-768 (1988)]. Die neurogenen Entzündungen mit einer Reflexgefässerweiterung des Axons, plasmatischer Extravasation und Ödem können durch Neuropeptide durch die Aktivierung der primären efferenten Neuronen hervorgerufen werden. Tatsächlich werden die Hautentzündungen, einschliesslich der Bildung von Ödemen, Gefässerweiterung und Ödembläschen als Reaktion auf die intradermale Injektion von Neuropeptiden ausgelöst [GAMSE, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 114: 61-66 (1985); FULLER, R. W. et al., Br. J. Pharmacol. 92: 781-788 (1987)]. Ausserdem wurden in Wunden von Hauterkrankungen Neuropeptide gefunden, und es wird nahegelegt, dass diese eine Schlüsselrolle bei Hautentzündungen spielen [FARBER, E. M. et al., J. Am. Acad. Dermatol. 14: 305-311 (1986); WALLENGREN, J. et al., Acta Derm. Veneorol. (Stockh.) 66: 23-28 (1986)].
In unseren Patenten EP 289380 und Es 9800793 haben wir Carbinolderivate
beschrieben mit der allgemeinen Formel (I)
wobei Ar einen Benzolring oder Tiophenring substituiert oder nicht substituiert darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder eine untere Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub4; darstellt; R2 ein Dialkylaminoalkyl- oder Azaheterciclilalkylradikal darstellt und Het ein Azol darstellt sowie dessen physiologisch tolerierte Salze.
In unseren Patenten PCT/EP96/05596, ES 9701538, ES 9701728 und ES 9800793 haben wir verschiedene Verfahren beschrieben, um enantiomerisch reine Zusammensetzungen mit der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
Jetzt haben wir herausgefunden, dass die Zusammensetzungen der allgemeinen Formel (I), sowie deren physiologisch tolerierte Salze besonders nützlich bei der Zubereitung von Medikamenten ist, die in der Human- oder Veterinärtherapie eingesetzt werden, um die neurogenen. Entzündungen zu heilen oder zu lindern, die bei verschiedenen Krankheitsbildern wie Diabetes, Asthma, Cistitis, Gingivitis, Migräne, Dermatitis, Rinitis, Psoriasis, Entzündungen der Ischias- und Lumbarnerven, gastrointestinale Erkrankungen und Augenentzündungen auftreten.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Aryl (oder Heteroaryl)azolycarbinolderivaten mit der allgemeinen Formel (1)
wobei
Ar ein nicht substituiertes oder wahlweise mit 1, 2 oder 3 gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiertes Phenyl- oder Tienylradikal ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Metoxi gewählt werden;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe C&sub1; bis C&sub4; ist;
R2 ein Dialkyl(C&sub1;-C&sub4;)aminoalkyl(C&sub2;-C&sub3;)- oder Azaheterciclilalkyl (C&sub2;-C&sub3;)radikal ist und
Het eine aromatische, stickstoffhaltige heterozyklische Verbindung mit fünf Gliedern, die ein oder drei nicht substituierte oder wahlweise mit 1 oder 2 gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituierte Stickstoffatome enthält, wobei die Substituenten aus der Gruppe aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und gewählt werden oder eine ihrer physiologisch tolerierten Salze;
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der neurogenen Entzündung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen.
Der Begriff Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; stellt ein Radikal mit linealer oder vezweigter Kette dar, das sich aus einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl und Terc-Butyl ableitet.
Der Begriff Dialkyl(C&sub1;-C&sub4;)aminoalkyl(C&sub2;-C&sub3;) oder Azaheterciclilalkyl (C&sub2;-C&sub3;) stellt ein Alkylradikal mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen dar, das mit einem Dialkyl(C&sub2;-C&sub3;)amin oder einem zyklischen Amin, wie zum Beispiel Dimetilaminethyl, Dimethylaminpropyl, Diethylaminethyl, Piperdilethyl, Morfolinilpropyl, Pirrodinilalkyl etc. verbunden ist.
Anschauliche Beispiele der Zusammensetzungen, die die vorliegende Erfindung umfasst, sind:
(±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
Zitrat von (±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi)benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
(+)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
(-)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
Zitrat von (+)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
Zitrat von (-)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
(±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]-2-tienilmethyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
Zitrat von (±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]-2-tienilmethyl}-1-methyl-1H- Pirazol,
(+)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]-2-tienilmethyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
(-)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]-2-tienilmethyl}-1-methyl-1H-Pirazol,
Zitrat von (+)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]-2-tienilmethyl}-1-methyl-1H- Pirazol, und
Zitrat von (-)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]-2-tienilmethyl}-1-methyl-1H- Pirazol,
Die Zusammensetzungen der allgemeinen Formel (I) können gemäss der Verfahren synthetisiert werden, die in den Patenten EP 289380 oder Es 9800793 beschrieben werden. Die Zusammensetzungen der allgemeinen Formel (I)haben einen estereogenen Kern und die Erfindung bezieht sich sowohl auf den Einsatz eines reinen Enantiomers als auch einer Mischung von Enantiomeren. Die Enantiomere können gemäss einem der Verfahren hergestellt werden, die in unseren Patenten PCT/EP 96/05596, Es 9701538 oder Es 9800793 beschrieben werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Zusammensetzungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, werden in unseren Patenten EP 289380 und Es 9800793 beschrieben.
In der vorliegenden Erfindung wird die. Aktivität der Zusammensetzungen der allgemeinen Formel (I) gegenüber der neurogenen Entzündung bewiesen, wobei direkt die Auswirkung dieser Zusammensetzungen auf die neurogene Entzündung untersucht wird, indem festgestellt wird, dass das bei einer Maus durch Capsaicin hervorgerufene Ödem am Ohr inhibiert wird. Es wurde auch die Wirkung auf die Spinalfreisetzung von P-Substanz und CGRP bei Ratten bestimmt. Schliesslich wurde auch die Wirkung auf die Spinalfreisetzung von CGRP bei poliarthritischen Ratten untersucht.
Bei den folgenden Beispielen werden einige Eigenschaften für das Zitrat von (±)-5-( [2-(dimethylamin)etoxi)benzyl)-1-methyl-1H-Pirazol der nachstehenden Formel angegeben, die Gegenstand der Erfindung sind
Die im Folgenden angegebenen Beispiele dienen nur zur Anschauung und beschreiben pharmakologische Versuche.

BEISPIEL 1

Wirkung auf das durch Capsaicin hervorgerufene Ödem am Ohr einer Maus

Das Ödem am Ohr der Maus, das durch Capsaicin hervorgerufen wurde, ist als besonders mit der Freisetzung von P-Substanzen verbunden beschrieben [INOUE H. et al. inflamm. Res. 44: 125-130 (1995)]. Es wird auch beschrieben, dass das auf die menschliche Haut aufgetragene Capsaicin sich in einer neurogenen Entzündung auswirkt. Man geht davon aus, dass die Neuropeptide (P-Substanz, CGRP), die von den Enden der efferenten C-Fasern freigesetzt werden und das Hystamin, das kürzlich von den Mastozyten freigesetzt wurde, an dieser Reaktion beteiligt sind.
Das Hervorrufen des Ödems am Ohr einer Maus basierte auf der Methode von Inoue und Kollegen [INOUE, H. et al., Br. J. Pharmacol. 110: 1614-1620 (1993)]. Hierfür wird das Capsaicin (250 Eg/Eh Athanol) jeweils auf die Rück- und Vorderseite des rechten Ohrs jeder Maus (männlich ICR, 35-45 g) aufgetragen. Dreissig Minuten nach der Anwendung der Capsaicin wurden die Tiere durch Genickbruch getötet. Es wurde unter Verwendung eines Metallstanzers eine Scheibe mit einem Durchmesser von 7 mm aus dem Gewebe des rechten Ohrs getrennt, und es wurden die Gewichte dieser Scheiben festgestellt. Das Produkt Zitrat von (±)-5-{ [2- (dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol 1 war oral eine Stunde vor dem Auftragen des Capsaicin zugeführt worden. Die Ergebnisse, die mit diesem Produkt erzielt wurden, werden im Anschluss zusammengefasst, wobei die entzündungshemmende Wirkung dieses Produkts bei dem neurogenen Entzündungsprozess offensichtlich ist.
Wirkung des Zitrats von (±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H- Pirazol bei dem durch Capsaicin hervorgerufenem Ödem am Ohr einer Maus.

BEISPIEL 2

Auswirkung auf die Spinalfreisetzung von SP und CGRP bei Ratten

Der Versuch wurde bei lebenden, mit Halothan anästhesierten Ratten durchgeführt. Er besteht aus der Zuführung von künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit (ACSF) mittels intrathekalem Tropf, um die aus den Oberflächenschichten des Rückenmarks freiwerdenden Peptide aufzufangen, während die lokale oder systemische Zuführung des Versuchsprodukts stattfindet. Es wurde die von Collin, E. und Kollegen beschriebene Methode angewandt (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 349: 387-393, 1994).
Es wurde die Aktivität des Zitrats von (±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}- 1-methyl-1H-Pirazol untersucht, das intrathekal in der Tropfflüssigkeit mit einer Konzentration von 1 M zugeführt wurde. Wie im Folgenden zusammengefasst wird, hemmte das Zitrat von (±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol die Freisetzung sowohl der P-Substanz (SP) als auch des CGRP. Die systemische intraperitoneale Zuführung von 46mg/kg des Zitrats von (±)-5-{ [2- (dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H Pirazol senkte auch die Freisetzung von P- Substanz und CGRP.
Wirkung des Zitrats von (±)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H- Pirazol auf die intrathekale Freisetzung von P-Substanz und CGRP bei Ratten,
Es ist hervorzuheben, dass die Wirkung der svstemischen Zufuhr von Zitrat von ()-5-{ [2-5-imethylamimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol auf die intrathekale Freisetzung der P-Substanz 2 Stunden anhielt, wobei während dieser Zeit die durchschnittliche Wirkung bei 50% lag.

Wirkung auf die Spinalfreisetzung von CGRP bei poliarthritischen Ratten

Die Poliarthritis wurde durch eine intradermische Inyektion von 0,05 ml des kompletten Freund-Adjuvans (Mycobacterium butiricum in Mineralölsuspension) hervorgerufen, die 3 cm vom Schwanzansatz der Sprague-Dawley - Ratten (150-175 g Gewicht) entfernt gesetzt wurde. Die Tiere wurden vier Wochen später benutzt, als die Entzündung der Pfoten und des Schwanzes ihren Höhepunkt erreichte. Der Rest des Versuchs wurde mit dem selben Verfahren des intrathekalen Tropfs durchgeführt, das im Beispiel 2 beschrieben ist.
Das Zitrat des (±)-5-{ [2-[dimethylamin)etoxi]benzyl}-methyl-1H-Pirazol wurde intraperitoneal mit einer Dosis von 46 mg/kg zugeführt und die intrathekale Freisetzung von CGRP 3 Stunden lang festgestellt. Der Vergleich mit der Kontrollgruppe bewies, dass die Freisetzung von CGRP bei der mit Zitrat von (±)-5- { [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1-methyl-1H-Pirazol wesentlich geringer war. Die Messung des Bereichs unter der Kurve und die Beurteilung der Freisetzung von CGRP während eines Zeitraums von 3 Stunden bewies eine Hemmung von 50%. Die bemerkenswerte Wirkung des Zitrats von (+)-5-{ [2-(dimethylamin)etoxi]benzyl}-1- methyl-1H-Pirazol auf die Freisetzung von CGRP ist also auch bei poliarthritischen Ratten offensichtlich.

Claims

1. Verwendung eines Derivats von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinols der allgemeinen Formel (I)

in der

Ar für ein Phenylradikal oder ein Thienylradikal steht, die nicht substituiert sind oder nach Wahl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sind;

R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht;

R2 für ein (C&sub1;-C&sub4;) Dialkyl(C&sub2;-C&sub3;) aminoalkylradikal steht, oder für ein Azaheterocyclyl-(C&sub2;-C&sub3;)alkyl steht; und

Het für einen fünfgliedrigen, aromatischem stickstoffhaltigen Heterocyclus steht, mit ein bis drei Stickstoffatomen, der nicht subsituiert ist oder nach Wahl durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert ist;

oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung neurogener Entzündungen bei Säugetieren, einschliesslich beim Menschen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 ausgewählt wird zwischen einem Wasserstoffatom oder der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. Isobutyl, sec. Butyl und tert. Butyl bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung neurogener Entzündungen bei Säugetieren, einschliesslich beim Menschen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl, Piperidilethyl, Morpholinylpropyl und Pyrrolidinylethyl bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung neurogener Entzündungen bei Säugetieren, einschliesslich beim Menschen.

4. Verwendung nach Anspruch 1 von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(±)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl)-1-methyl-1H-pyrazol;

(±)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl)-1-methyl-1H-pyrazol-citrat;

(+)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl)-1-methyl-1H-pyrazol;

(-)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl)-1-methyl-1H-pyrazol;

(+)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl)-1-methyl-1H-pyrazol-citrat;

(-)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl)-1-methyl-1-H-pyrazol-citrat;

(±)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol;

(±)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazolcitrat;

(+)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol;

(-)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol;

(+ )-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazolcitrat; und

(-)-5-α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazolcitrat;

bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung neurogener Entzündungen bei Säugetieren, einschliesslich beim Menschen.