DE60104986T2

DE60104986T2 - Xanthinderivate, Zwischenprodukte und Verwendung zur Behandlung von Osteoporose

Info

Publication number: DE60104986T2
Application number: DE60104986T
Authority: DE
Inventors: Johannes Günter BILLEN; Yamina Bouali; François Nique; Yusuke Kawagoe-shi SATOH; Jean-Paul Vevert
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: DK1257552T3; EP1257552A1; ATE273979T1; FR2804958B1; PT1257552E; AU2001235668A1; EP1257552B1; FR2804958A1; DE60104986D1; WO2001060824A1; ES2227134T3

Description

Die vorliegende Erfindung hat Xanthinderivate, ihr Herstellungsverfahren und die Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand.
Die Osteoporose ist eine diffuse Pathologie des Skeletts, gekennzeichnet durch eine Verringerung der Knochenmasse (Osteopenie), zu der eine Desorganisation der Mikroarchitektur des Knochens hinzukommt, die zu einer Herabsetzung der mechanischen Widerstandsfähigkeit des Knochens und zu einer Erhöhung des Frakturrisikos führt (Osteoporose).
Die Osteoporose ist eine Erkrankung mit vielen Faktoren. So ist es die natürliche oder chirurgische Menopause, die bei der Frau den entscheidenden Risikofaktor bildet.
Der Knochenverlust der Post-Menopause und die Osteoporose, eine Erkrankung, die die Konsequenz daraus ist, resultieren aus einem Ungleichgewicht der Umgestaltung des Knochens zugunsten der Knochenresorption durch die Osteoclasten.
Diese Osteopenie wird nach der Menopause aufgrund des Mangels an Estrogenen beschleunigt, was die breite weibliche Vorherrschaft dieser Erkrankung erklärt.
Daraus resultiert eine progressive Verarmung des Knochengewebes, die zu einer Versprödung des Knochens führt, deren klinische Konsequenz das plötzliche Eintreten von spontanen Brüchen ist.
Die Estrogentherapie ist die vorbeugende medikamentöse Behandlung der ersten Intention von Osteoporose-Frakturen, trotz der Unsicherheitsfaktoren, die insbesondere eventuelle cancerologische Risiken (Brust und Endometrium) betreffen, was die Anwendung begrenzt.
Es empfiehlt sich somit nach Produkten zu suchen, die fähig sind, dem Knochenverlust in der Post-Menopause vorzubeugen, und zwar im Fall der Kontraindikation oder des "Nichterwünschtseins" der Behandlung mit Estrogenen.
Bis heute sind allein die Inhibitoren der Knochenresorption [SERMs (Selective Estrogen Receptors Modulators)], die Biphosphonate oder das Calcitonin für diese Therapie verfügbar.
Einer der Gegenstände der vorliegenden Erfindung ist demzufolge die Entwicklung von anderen Substanzen, die fähig sind, die Knochenbildung zu stimulieren, die Knochenmasse reell zu erhöhen und die mechanische Widerstandsfähigkeit wieder herzustellen.
Die Erfindung hat daher ein Xanthinderivat der Formel (I)
und seine pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze zum Gegenstand, worin

– R'₂ ein Wasserstoffatom, einen (C₁-C₆)-Alkylrest oder einen Aralkylrest oder eine -CH₂-O-(C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet und R₁ einen Heterocyclus darstellt, gewählt aus der Gruppe:

Unter den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel (I) nennen, worin R₁ eine Pyridin-4-yl-Gruppe darstellt.
Unter den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung kann man die folgende Verbindung nennen:

– 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-purin-2,6-dion-Hydrochlorid.

Die genannten Verbindungen der Formel (I) können in allen ihren möglichen isomeren Formen vorliegen, allein oder in Mischung in irgendeinem Verhältnis sowie in Form von Promedikamenten (Prodrugs).
Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Alkylreste können linear oder verzweigt, gesättigt oder mono- oder polyungesättigt sein. Dies trifft ebenfalls zu, wenn sie einen Substituenten tragen oder wenn sie in Gruppen eingeschlossen sind, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylamino, Alkyloxycarbonyl oder Aralkyl.
Die optisch aktiven Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, können unabhängig voneinander die Konfiguration R oder die Konfiguration S aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in der Form von reinen Enantiomeren oder reinen Diastereoisomeren oder in Form einer Mischung von Enantiomeren vorliegen, beispielsweise in Form von Racematen oder Mischungen von Diastereoisomeren.
Die vorliegende Erfindung hat daher die reinen Enantiomeren, die Mischungen dieser Enantiomeren, die reinen Diastereoisomeren und die Mischungen dieser Diastereoisomeren zum Gegenstand.
Die Erfindung umfaßt die Mischungen von zwei oder mehr als zwei Stereoisomeren der Formel (I) und alle Verhältnisse dieser Stereoisomeren in den genannten Mischungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Form von Isomeren E oder von Isomeren Z vorliegen. Die Erfindung hat somit die reinen Isomeren E, die reinen Isomeren Z und die Mischungen E/Z in irgendeinem Verhältnis zum Gegenstand.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise was die durch die Formel (I) dargestellte Form angeht. Man berücksichtigt ebenfalls die Form, in der sich, wenn R₂ ein Wasserstoffatom ist, die Doppelbindung in Position 5–6 des Xanthins anstelle von 4–5 befindet, und alle anderen Formen, die sich durch die verschiedene Position des Wasserstoffatoms unterscheiden.
Schließlich betrifft die Erfindung die verschiedenen Regioisomeren, insbesondere wenn R₁ einen Heterocyclus darstellt.
Die Diastereoisomeren, einschließlich der Isomeren E/Z, können in einzelne Isomere aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Die Racemate können in zwei Enantiomeren nach geläufigen Methoden getrennt werden, wie Chromatographie in chiraler Phase oder durch Auflösungsmethoden.
Die physiologisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht toxische oder physiologisch verwendbare Salze.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine saure Gruppe umfassen wie Carbonsäure, so handelt es sich beispielsweise um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie die Salze von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, und ebenfalls um die physiologisch unbedenklichen, mit quaternären Ammoniumionen gebildeten Salze und die Additionssalze mit den Säuren wie Ammoniak und physiologisch unbedenkliche organische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Ethanolamin, oder Tris-(2-Hydroxyethyl)-amin. Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine basische Gruppe enthalten, so können sie ein Additionssalz mit Säuren bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, oder mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure. Die Verbindungen der Formel (I), die eine basische und eine saure Gruppe umfassen, können in Form von Zwitterionen (Betaïnen) anwesend sein, die ebenfalls von der vorliegende Erfindung umfaßt werden.
Dieses physiologisch akzeptable Anion Q^–, das gegebenenfalls in den Verbindungen der Formel (I) enthalten ist, stellt vorzugsweise ein monovalentes Anion oder ein Äquivalent von einem polyvalenten Anion einer nicht toxischen, physiologisch unbedenklichen und pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säure dar, beispielsweise das Anion oder das Äquivalent eines Anions von einer der weiter oben genannten Säuren, die für die Bildung der Additionssalze nützlich ist. Q^– kann beispielsweise eines der Anionen (oder Äquivalent von Anionen) einer Gruppe sein, die ausgewählt wird unter Chlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Trifluoracetat, Citrat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat und para-Toluolsulfonat.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch übliche, dem Fachmann bekannte Methoden erhalten werden, beispielsweise unter Kombination einer Verbindung der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel oder einem Dispergierungsmittel, oder auch ausgehend von einem anderen Salz durch Austausch des Kations oder des Anions. Die Erfindung schließt ebenfalls alle Salze der Verbindungen der Formel (I) mit ein, die wegen ihrer geringen physiologischen Akzeptabilität nicht direkt als Arzneimittel anwendbar sind, aber als Zwischenprodukte für die Durchführung von späteren chemischen Modifikationen im Bereich der Verbindungen der Formel (I) oder als Ausgangsprodukte für die Herstellung von physiologisch unbedenklichen Salzen verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls alle Solvate der Verbindungen der Formel (I) mit ein, beispielsweise die Hydrate, die mit Alkoholen gebildeten Solvate, und alle Derivate der Ver bindungen der Formel (I), beispielsweise die Ester, Prodrugs und die anderen physiologisch unbedenklichen Derivate sowie die Metaboliten der Verbindungen der Formel (I).
Die Erfindung hat ganz besonders die Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, die in vivo unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können. Die Prodrugs der Verbindungen der Formel (I), nämlich die chemisch modifizierten Derivate der Verbindungen der Formel (I), um verbesserte Eigenschaften in der gewünschten Art und Weise zu erhalten, sind dem Fachmann bekannt.
Um mehr Informationen über den Typ von Prodrugs zu erhalten, wie er in der vorliegenden Erfindung betrachtet wird, kann man die folgenden Werke nennen: Fleicher et al., Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115–130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elesevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Unter den geeigneten Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) kann man vorzugsweise nennen:

– Die Prodrugs in Form von Estern der Carbonsäuregruppen, insbesondere der Gruppe COOH, die R₅ darstellen kann.
– Die Prodrugs in Form von Acyl und von Carbamat für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie die Aminogruppen. In den Prodrugs, die acyliert sind oder in Form von Carbamat vorliegen, einmal oder mehrmals, beispielsweise zweimal, wird ein Wasserstoffatom, das an dem Stickstoffatom positioniert ist, durch eine Acylgruppe oder Carbamatgruppe ersetzt. Unter den bevorzugten Acylgruppen oder Carbamatgruppen kann man nennen: die Gruppen R₁₀CO-, R₁₁OCO-, worin R₁₀ ein Wasserstoff oder ein Rest (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-Alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, worin 1 bis 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, oder (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl, worin 1 bis 5 Kohlenstoffatome im Teil Aryl durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, und R₁₁ die gleichen Bedeutungen wie R₁₀ besitzt mit Ausnahme von Wasserstoff.

Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand. Die Verbindungen können allgemein hergestellt werden, beispielsweise im Verlauf einer konvergenten Synthese durch Kupplung von zwei oder mehreren Fragmenten, die durch Retrosynthese der Verbindungen der Formel (I) abgeleitet werden können. Um zu verhindern, daß die funktionellen Gruppen unerwünschte Reaktionen oder Nebenreaktionen im Verlauf von jeder Stufe der Synthese ausführen können, ist es vorteilhaft oder notwendig, im Verlauf der Synthese der Verbindungen der Formel (I) funktionelle Gruppen in Form von Vorläufern einzuführen, die dann nachfolgend in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden oder zeitweise diese funktionellen Gruppen zu blockieren, indem eine Strategie von geeigneten Schutzgruppen bei der Synthese angewendet wird, die dem Fachmann bekannt ist (Greene, Wuts Protective Group in Organic synthesis, Wiley 1991).
So können die Verbindungen der Formel (I) beispielsweise ausgehend von einem Xanthin der Formel (III)
hergestellt werden, in der R₃ wie vorstehend definiert ist, das einer der folgenden Reaktionen unterzogen wird:
entweder

a) Schützen des Stickstoffs in Position 7, um zu der Verbindung der Formel (III) in geschützter Form zu gelangen,
b) Einwirkenlassen einer R₁-(CH₂)_n-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, wobei R₁ und n wie oben definiert sind und X ein Halogen oder eine Abgangsgruppe bedeutet, wodurch man zum Zwischenprodukt der Formel (IVa)
in der P eine Schutzgruppe ist, gelangt,
c) Abspaltung der Schutzgruppe vom Stickstoff in Position 7,
d) gegebenenfalls Einwirkenlassen einer R₂-X-Gruppe in Gegenwart einer Base,

a) Einwirkenlassen einer R₂-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, wodurch man zu dem Zwischenprodukt der Formel (IVb)
gelangt,
b) Einwirkenlassen einer R₁-(CH₂)_n-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, wobei R₁ und n wie oben definiert sind und X ein Halogen oder eine Abgangsgruppe bedeutet, wodurch man zu der Verbindung der Formel (I) gelangt.

Die Reaktionen zum Schützen, zum Abspalten der Schutzgruppe sowie die Reaktionen zur nucleophilen Substitution des Einsatzes von R₂-X oder R₁-(CH₂)_n-X sind dem Fachmann bekannt. Das nachfolgende Schema veranschaulicht, ohne jedoch einzuschränken, das Verfahren gemäß der Erfindung sowie die Herstellung der Verbindung der Formel (III).
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) ist ebenfalls in Chem. Phar. Bull. 14(12), 1365–1370 (1966) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen mit einer pharmakologischen Aktivität und können daher als Arzneimittel bei der Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Knochens verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und ihre Prodrugs können an Tiere, vorzugsweise an Säugetiere und insbesondere an Menschen als therapeutische oder prophylaktische Arzneimittel verabfolgt werden.
Sie können so wie sie sind oder in Mischung mit einer oder mehreren anderen Verbindungen der Formel (I) oder auch in Form einer pharmazeutischen Präparation (pharmazeutische Zusammensetzung) eingesetzt werden, die eine enterale oder parenterale Verabreichung gewährleistet und die als Wirkstoff eine effiziente Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen und/oder ihren Prodrugs sowie Träger und/oder geläufige und pharmazeutisch inerte Zusatzstoffe umfaßt.
Die vorliegende Erfindung hat somit die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder ihre Prodrugs als Arzneimittel zum Gegenstand.
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder ihrer Prodrugs zur Herstellung von Arzneimitteln zum Gegenstand, die für die Vorbeugung oder Behandlung der weiter oben oder weiter unten genannten Erkrankungen vorgesehen sind, beispielsweise für die Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen des Knochens.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichen, umfassen als Wirkstoff eine effiziente Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder von ihren physiologisch unbedenklichen Salzen und/oder ihren Prodrugs sowie einen oder mehrere pharmazeutisch inerte Träger- oder Füllstoffe und gegebenenfalls einen oder mehrere übliche Zusatzstoffe.
Die Erfindung hat somit eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Gegenstand, die mindestens ein Arzneimittel wie vorstehend definiert sowie einen oder mehrere Träger- oder Füllstoffe umfaßt. Die Arzneimittel können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Filmtabletten, Granulaten, Kap seln und Weichkapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosol-Mischungen verabreicht werden.
Die Verabreichung kann jedoch auch auf rektalem Wege durchgeführt werden, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder auf parenteralem Wege, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen und Infusionen, Mikrokapseln oder Implantaten, oder auf perkutanem Wege, beispielsweise in Form von Salben, Lösungen, Pigmenten oder Farbstoffen, oder auf jedem anderen Wege wie in Form von Aerosol oder Nasenspray.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Dabei werden pharmazeutisch inerte, organische oder anorganische Trägerstoffe zu den Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen und/oder ihren Prodrugs gegeben.
Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, umhüllten Tabletten und Kapseln aus harter Gelatine ist es möglich, beispielsweise Lactose, Maisstärke oder ihre Derivate, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze zu verwenden. Die geeigneten Träger für Kapseln aus weicher Gelatine oder für Suppositorien sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste oder flüssige Polyole, natürliche oder modifizierte Öle. Die geeigneten Träger für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise von Injektionslösungen, Emulsionen oder Sirups sind beispielsweise Wasser, die Alkohole, Glycerin, die Polyole, Sucrose, die Invertzucker, Glucose und die Pflanzenöle. Die geeigneten Träger für Mikrokapseln oder Implantate sind beispielsweise Copolymere von Glyoxylsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparationen enthalten normalerweise 0,5 bis 90 Gew.-% Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
Außer den Wirkstoffen und den Trägern können die pharmazeutischen Präparationen Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Schutzmittel, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Aromastoffe, Verdickungsmittel, Puffermittel und auch Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zum Erreichen eines Verzögerungseffektes und auch Salze zur Modifizierung des osmotischen Druckes, Umhüllungsmittel oder Antioxidantien. Sie können ebenfalls zwei oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder ihre Prodrugs enthalten. Außerdem können sie zusätzlich zu mindestens einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder ihren Prodrugs mindestens einen oder mehrere andere Wirkstoffe enthalten, die therapeutisch oder prophylaktisch verwendbar sind.
Die pharmazeutischen Präparationen (pharmazeutische Zusammensetzungen) umfassen normalerweise 0,2 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg der Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder ihrer Prodrugs.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise in einem Test demonstriert werden, bei dem man die Auswirkung des Xanthinderivates auf den Knochen an einem Modell der induzierten Osteopenie an einer Ratte, der die Eierstöcke entfernt wurden, bewertet.
Die Knochenerkrankungen, deren Behandlung oder Vorbeugung die Anwendung der Verbindungen der Formel (I) erfordert, sind insbesondere die Post-Menopause-Osteoporose, die Osteoporose beim Mann, die Hypercalcämie, die Osteopenie, beispielsweise verursacht durch Knochenmetastasen, Zahnstörungen, beispielsweise die Parodontitis, Hyperparathyroidismus, die periartikulären Erosionen bei der rheumatoiden Arthritis und die Paget-Erkrankung. Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) zur Erleichterung, Beseitigung oder Behandlung von Knochenstörungen verwendet werden, die durch Behandlungen, durch Glucocorticoide, durch mit der Gabe von Steroiden oder Corticosteroiden verbundenen Therapien (sekundäre Osteoporose wie cortisonische Osteoporose), durch Osteoporosen, verbunden mit der Immobilisierung oder durch Defizite von männlichen oder weiblichen Sexualhormonen verursacht wurden.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls für die Knochenrekonstruktion oder die Konsolidierung von Knochenfrakturen verwendet werden.
Alle diese Störungen sind durch einen Knochenverlust charakterisiert, der auf einem Fehler des Gleichgewichtes zwischen der Knochenbildung und dem Knochenabbau basiert und der günstig durch die Inhibierung der Knochenresorption durch die Osteoclasten beeinflußt werden kann.
Wenn man die Verbindungen der Formel (I) verwendet, so können die Dosierungen in weiten Grenzen variieren, und sie sollen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person festgelegt werden. Dies richtet sich beispielsweise nach der verwendeten Verbindung oder der Natur und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, und ob man sich schweren oder chronischen Bedingungen gegenübersieht oder ob man eine prophylaktische Behandlung durchführt.
Im Fall einer Verabreichung auf oralem Wege variiert die tägliche Dosis im allgemeinen von 0,01 bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 bis 50 mg/kg, insbesondere von 0,1 bis 5 mg/kg.
Im Fall einer Verabreichung auf intravenösem Wege variiert die tägliche Dosis etwa von 0,01 bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,05 bis 10 mg/kg.
Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden, insbesondere im Fall der Verabreichung von hohen Dosierungen an Wirkstoff, in mehrere, beispielsweise in zwei, drei oder vier Teile. Es kann gegebenenfalls in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten notwendig sein, unterschiedliche Dosen in ansteigender oder abnehmender Weise zu verabreichen.
Die Erfindung hat ebenfalls als neue industrielle Produkte die wie oben definierten Verbindungen der Formeln (IV_a) oder (IV_b) zum Gegenstand.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiele
Die Produkte wurden durch Massenspektrum (MS), Infrarot (IR) und/oder NMR-Spektrum identifiziert. Die Verbindungen, die durch Chromatographie unter Verwendung eines Eluents gereinigt wurden, das beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthält, und die anschließend getrocknet wurden oder bei denen in der letzten Stufe der Synthese Trifluoressigsäure verwendet wurde, um eine Schutzgruppe tert.-Butyl zu entfernen, enthalten mitunter, in Abhängigkeit von der Art und Weise, wie das Produkt getrocknet wurde, die Säure, die von dem Eluent oder von der letzten Stufe der Synthese stammt und die sich somit teilweise oder vollständig in Form des Salzes der verwendeten Säure wiederfindet, beispielsweise in Form eines Salzes der Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Sie können ebenfalls mehr oder weniger hydratisiert sein.
Abkürzungen/chemische Namen: PCC: Pyridin-chlorchromat, DMF: Dimethylformamid, THF: Tetrahydrofuran, MeOH: Methanol, AcOEt: Ethylacetat, TFA: Trifluoressigsäure, TEA: Triethylamin, CH₂Cl₂: Dichlormethan; ep.: (Schulter); F: (stark); s: (Singulett); d: (Dublett); t: (Triplett); l: (breit); m: (Multiplett).
Beispiel 1: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-purin-2,6-dion-Hydrochlorid
Stufe a: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Zu einer Lösung von 3,7-Dihydro-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion (12,11 g, 0,0536 mol), hergestellt gemäß Chem. Pharm. Bull. 14 (12) 1365–1370 (1966) in DMF (120 ml), gekühlt auf 0–2°C, gibt man Natriumhydrid (2,8 g, 2,2 Äqu.), läßt die Temperatur auf etwa 15°C ansteigen, gibt Chlormethylethylether (5,4 ml, 1,1 Äqu.) hinzu und rührt 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend dampft man unter reduziertem Druck ein und reinigt durch Chromatographie, indem man mit einer Mischung CH₂Cl₂/AcOEt 50/50 eluiert. Man erhält auf diese Weise 6,51 g des erwarteten Produktes, das man in Ether unter Rückfluß und danach 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur rekristallisiert, um das gereinigte Produkt mit einer Ausbeute von 38,7% zu erhalten.
SM
309Da = MNa⁺
287Da = MH⁺
NMR CDCl₃
1,24 (t), 3H, CH_3¯ ; 3,68 (q), 2H, C-CH₂-O; 5,71 (s), 2H, N-CH₂-O; 7,35 bis 7,60 (m), 5H, C₆H₅; 7,72 (s), 1H, N-CH=N; 8,60 (s), 1H, NH.
Stufe b: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-purin-2,6-dion
Zu einer Lösung des Xanthins, das in der vorigen Stufe hergestellt wurde (4,8 g, 0,01676 mol), in DMF (48 ml) gibt man unter Argon und bei 20°C 4-Chlormethylpyridinium-chlorid (3,020 g, 1,1 Äqu.) und Kaliumcarbonat (5,56 g) und rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang bei etwa 70°C. Anschließend dampft man unter reduziertem Druck ein, bis man einen trockenen Extrakt erhält und reinigt durch Chromatographie, indem man mit einer Mischung CH₂Cl₂/AcOEt 50/50 eluiert. Man erhält 5,78 g des erwarteten Produktes, das man in Diethylether bei 20°C während 1 Stunde rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5,37 g des erwarteten Produktes.
SM
378⁺ = MH⁺
419⁺ = MH⁺ + CH₃CN
755⁺ = 2MH⁺
NMR CDCl₃
1,24 (t), 3H, CH_3¯; 3,68 (q), 2H, C-CH₂-O; 5,23 (s), 2H, C-CH₂-N; 5,73 (s), 2H, N-CH₂-O; 7,72 (s), 1H, N-CH=N; 7,41 bis 7,55 (m), 5H, C₆H₅; 7,41 (d), 2H, H3 und H5 Pyridinyl; 8,55 (d), 2H, H2 und H6 Pyridinyl.
Stufe c: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-purin-2,6-dion-Hydrochlorid
Zu einer Lösung des Xanthins, das in der vorigen Stufe hergestellt wurde (6,27 g, 0,0166 mol), in 63 ml Ethanol gibt man 6 N Chlorwasserstoffsäure (8,3 ml) und erhitzt 3 Stunden und 45 Minuten lang unter Rückfluß. Anschließend dampft man unter reduziertem Druck ein, bis man einen trockenen Extrakt (6,69 g) erhält, den man in Isopropylether rekristallisiert (Auflösung unter Rückfluß, anschließend bringt man die Temperatur auf 20°C und rührt schließlich 1 Stunde lang bei 0–5°C). Man erhält auf diese Weise 5,69 g des erwarteten Produktes.
NMR DMSO d₆
5,37 (s), 2H, CH₂-N-CO; 7,48 (m), 5H, C₆H₅; 8,02 (s), 1H, N-CH=N 8,07 (d), 2H, H3 und H5 Pyridinyl; 8,86 (d), 2H, H2 und H6 Pyridinyl.
Indem man wie oben angegeben arbeitete, wurden die Produkte der Beispiele 2 bis 38 hergestellt, deren Namen folgen und deren Strukturen und physikalische Analysen in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt sind.
Beispiel 2: 3,7-Dihydro-1,7-bis-(phenylmethyl)-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 3: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-{[3-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 4: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-{[3-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 5: 1-[(1H-Benzotriazol-1-yl)-methyl]-3,7-dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 6: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-{[4-(trifluormethoxy)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 7: 1-[(1H-Benzotriazol-1-yl)-methyl]-3,7-dihydro-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 8: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 9: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 10: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-1-[(2-fluor-4-methyl-phenyl)-methyl]-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 11: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-{[2-(phenylsulfonylmethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 12: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-{[3,4-bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 13: 3,7-Dihydro-1-[(2,3-dihydro-2,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 14: 3,7-Dihydro-1-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 15: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-phenyl-methyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 16: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 17: 3,7-Dihydro-1-[(2-fluor-4-methyl-phenyl)-methyl]-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 18: 3,7-Dihydro-1-[(2-methyl-1-naphthalinyl)-methyl]-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 19: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-{[2-(phenylsulfonylmethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 20: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-{[3,4-bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 21: 3,7-Dihydro-1-[(2,3-dihydro-2,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 22: 3,7-Dihydro-1-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 23: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-phenylmethyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 24: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-[(2-pyridinyl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 25: 3,7-Dihydro-7-(ethoxymethyl)-3-phenyl-1-[(3-pyridinyl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 26: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-[(2-pyridinyl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion-Hydrochlorid
Beispiel 27: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-[(3-pyridinyl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion-Hydrochlorid
Beispiel 28: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-{[(4-trifluormethoxy)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 29: 3,7-Dihydro-1-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-3-phenyl-7-propyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 30: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-[(4-pyridinyl)-methyl]-7-propyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 31: 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-(phenylmethyl)-7-propyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 32: 1-[(1H-Benzotriazol-1-yl)-methyl]-3,7-dihydro-3-phenyl-7-propyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 33: 1-[(1H-Benzotriazol-1-yl)-methyl]-3,7-dihydro-3-phenyl-7-propyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 34: 3,7-Dihydro-1-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-7-methyl-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 35: 3,7-Dihydro-7-methyl-3-phenyl-1-[(4-pyridinyl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 36: 3,7-Dihydro-7-methyl-3-phenyl-1-[(4-pyridinyl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 37: 1-[(1H-Benzotriazol-1-yl)-methyl]-3,7-dihydro-7-methyl-3-phenyl-1H-purin-2,6-dion
Beispiel 38: 3,7-Dihydro-7-methyl-3-phenyl-1-{[(3-trifluormethyl)-phenyl]-methyl}-1H-purin-2,6-dion
TABELLE 1
Pharmakologische Tests
Die Auswirkungen dieser Xanthinderivate auf die Knochen wurde an einem Modell der Osteopenie an einer Ratte, der die Eierstöcke entfernt wurden, im Alter von drei Monaten bewertet, um ihre Wirkungen auf die Knochenmasse und auf ihre Aktivität der Bildung und Resorption der Knochen zu bestimmen. Die Tiere wurden präventiv behandelt. Tiere

Gattung Ratte

Stamm Sprague-Dawley

Geschlecht weiblich

Gewicht 250 g bis 300 g

Anzahl der Tiere/Gruppe 8
Produkte
An diesem Modell der Osteopenie wurde die Wirkung der Xanthinderivate mit der von PTH verglichen.

– zu testendes Produkt: Verbindung von Beispiel 1
• Füllstoff(e): Methylcellulose 0,5% oder physiologisches Serum
• Dosierung(en): 10 mg/kg für das Produkt

Das PTH wurde in einer Dosierung von 10 μg oder 25 μg/kg/Tag auf subkutanem Wege verabreicht.

• Anzahl der Verabreichungen: einmal pro Tag; 5 Tage/Woche während 4 Wochen
• Verabreichungsweg: oraler Weg für das Produkt. Das PTH wird auf subkutanem Wege verabreicht.
• Volumen: 1 ml/kg p o und s c
• Dauer zwischen der Injektion und dem Töten: 24 Stunden
• Anzahl der Verabreichungen: 20

Chirurgie
Bei weiblichen Ratten im Alter von 3 Monaten und mit einem Gewicht von etwa 250–200 g werden unter Anästhesie von Imalgen 1000 in einer Dosierung von 100 mg/g auf intraperitonealem Wege (i. p.) und in einem Volumen von 1 ml/kg die Eierstöcke entfernt. Sie erhalten ebenfalls Nembutal (3 mg/kg i. p. in einem Volumen von 0,3 ml/kg). Die Tiere werden in Gruppen von 8 Ratten aufgeteilt.
Nach dem lateralen Einschnitt werden die kutanen und muskulären Flächen durchschnitten. Die Entfernung von jedem Ovarium erfolgt nach Ligatur jedes Eileiters.
Die Ratten "SHAM" werden unter den gleichen Bedingungen anästhesiert. Nach Durchschneiden der kutanen und muskulären Flächen wird jedes Ovarium ausgestellt und anschließend in situ gebracht.
Behandlungen
Die Wirkungen der Produkte werden nach einer präventiven Behandlung bestimmt. Die Behandlungen beginnen 24 Stunden nach der Ovariektomie. Die Tiere werden 4 Wochen lang behandelt und teilen sich in der folgenden Art und Weise auf:

– eine Kontrollgruppe Sham, die nur den oder die Füllstoffe erhält,
– eine Kontrollgruppe OVX, die nur den oder die Füllstoffe erhält,
– OVX + Xanthinderivat,
– OVX + PTH.

Blutentnahmen
Nach Ablauf von 4 Wochen Behandlung werden die Tiere mit der Guillotine geköpft. Die nach dem Zentrifugieren gesammelten Seren werden bei –20°C aufbewahrt.
Es wird eine lipidische Bilanz aufgestellt, ausgehend von den Bestimmungen des Serums von Gesamtcholesterin, Triglyceriden und Phospholipiden an einem aliquoten Teil des Serums von 500 μl.
Das Abfallen des Gehalts an serischem Cholesterin wird in Prozent ausgedrückt, im Verhältnis zu dem in den ovariektomierten Tieren anwesenden Gehalt, die nur das Lösungsmittel erhalten haben.
Entnahme von Organen
Nach dem Töten der Tiere werden die folgenden Organe entnommen:
– Genitaltrakt
Die Uteri werden entnommen und gewogen. Die Erhöhung des Gewichtes wird in Gew.-% Uterus der ovariektomierten Tiere ausgedrückt, die nur das Lösungsmittel erhalten haben.
– im Bereich der Knochen
Die Knochenmasse (BMD oder Bone Mineral Density = mineralische Knochendichte) wird durch biphotonische Absorptiometrie mit Röntgenstrahlen doppelter Energie (DEXA) gemessen. Die Messungen werden an den ausgeschnittenen und von allen weichen Geweben befreiten Knochen durchgeführt. Die BMD (Bone Mineral Density) wird an dem ganzen Knochen sowie an dem metaphysären Teil im Bereich der Extremität gemessen, die sich in der Nähe des linken Schienbeins befindet. Diese Zone wird als eine solche Region definiert, die am reichsten an trabekulären Knochen ist, und demzufolge ist sie am empfindlichsten gegenüber Veränderungen des Knochenvolumens und der mineralischen Knochendichte.
Die Ergebnisse werden in Prozent ausgedrückt gemäß der Formel:
Schlußfolgerung
Wenn dieses Produkt in einer Dosierung von 10 mg/kg an dem Modell der von den Eierstöcken befreiten Ratte verwendet wird, so zeigt es einen effizienten Schutz des Knochens (60%), vergleichbar mit dem, der durch PTH (69%) in einer Dosierung von 10 μg/kg erreicht wird, während 25 μg/kg PTH 100% Knochenschutz gewährleistet. Die Verbindung weist außerdem keine andere uterotrophische Aktivität auf und keine Wirkung auf den Serumgehalt von Cholesterin.
Dieses Produkt kann als Arzneimittel bei der Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporosen verwendet werden.

Claims

Xanthinderivat der Formel (I)
und seine pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, worin R'₂ ein Wasserstoffatom, einen (C_1-6)-Alkylrest oder einen Aralkylrest oder eine -CH₂-O-(C_1-6)-Alkylgruppe bedeutet und R₁ einen Heterocyclus aus der Gruppe
bedeutet.
Xanthinderivat der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R₁ eine Pyridin-4-yl-Gruppe bedeutet.
Xanthinderivat der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, mit der Bezeichnung 3,7-Dihydro-3-phenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-purin-2,6-dion-Hydrochlorid.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 bei einer konvergenten Synthese mittels Kopplung von zwei oder mehreren Fragmenten, die durch Rücksynthese der Verbindungen der Formel (I) erhalten werden können.
Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit einem Xanthin der Formel (III),
in der R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist, eine der folgenden Reaktionen durchgeführt wird: entweder a) Schützen des Stickstoffs in 7-Stellung, um zu der Verbindung der Formel (III) in geschützter Form zu gelangen, b) Einwirkenlassen einer R₁-(CH₂)_n-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, wobei R₁ und n wie oben definiert sind und X ein Halogen oder eine Abgangsgruppe bedeutet, wodurch man zum Zwischenprodukt der Formel (IVa),
wobei P eine Schutzgruppe bedeutet, gelangt, c) Entschützen des Stickstoffs in 7-Stellung, d) gegebenenfalls Einwirkenlassen einer R₂-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, oder a) Einwirkenlassen einer R₂-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, wodurch man zu dem Zwischenprodukt der Formel (IVb)
gelangt, b) Einwirkenlassen einer R₁-(CH₂)_n-X-Gruppe in Gegenwart einer Base, wobei R₁ und n wie oben definiert sind und X ein Halogen oder eine Abgangsgruppe bedeutet, wodurch man zu der Verbindung der Formel (I) gelangt.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 und/oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder ihre Prodrugs als Arzneimittel.
Verbindungen nach Anspruch 3 als Arzneimittel.
Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7 für die Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff ein Arzneimittel nach den Ansprüchen 6 bis 8 sowie einen oder mehrere Grundstoffe enthalten.
Verbindungen der Formel (IVa) nach Anspruch 5 als Industriestoffe.