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DE69522569T2 - Metalloproteinase hemmende verbindungen - Google Patents

Metalloproteinase hemmende verbindungen

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DE69522569T2
DE69522569T2 DE69522569T DE69522569T DE69522569T2 DE 69522569 T2 DE69522569 T2 DE 69522569T2 DE 69522569 T DE69522569 T DE 69522569T DE 69522569 T DE69522569 T DE 69522569T DE 69522569 T2 DE69522569 T2 DE 69522569T2
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DE
Germany
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phenyl
acid
hydroxy
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DE69522569T
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Paul Beckett
Andrew Miller
Mark Whittaker
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Vernalis R&D Ltd
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British Biotech Pharmaceuticals Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive Hydroxam- und Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren von Metalloproteinasen, die am Gewebeabbau beteiligt sind, und sind außerdem Inhibitoren der Freisetzung von Tumornecrosefaktor von Zellen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Verbindungen, die die Wirkung von Metalloproteinasen inhibieren, welche beim Bindegewebeabbau beteiligt sind, wie Collagenase, Stromelysin und/oder Gelatinase (als "Matrixmetalloproteinasen" bekannt und hierin als MMPs bezeichnet), werden als potentiell nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen angesehen, die bei solch einem Gewebeabbau beteiligt sind, wie z. B. primärchronische Polyarthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, wie Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, Hornhaut-, Epidermis- oder Magenulzeration, und Tumormetastasierung, -invasion und -wachstum. MMP-Inhibitoren besitzen ebenfalls einen potentiellen Wert für die Behandlung nervenentzündlicher Störungen, einschließlich solcher, die den Myelinabbau betreffen, z. B. Multiple Sklerose, und auch die Behandlung von die Gefäßbildung betreffender Krankheiten, die arthritische Zustände und solides Tumorwachstum einschließen, und auch Psoriasis, proliferative Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Augentumore, Angiofibrome und Hämangiome. Jedoch sind die relativen Beiträge einzelner MMPs noch nicht in jedem der obigen Krankheitszustände vollständig verstanden.
  • Metalloproteinasen werden durch das Vorhandensein einer Zink(II)ion-Stelle in der Struktur gekennzeichnet. Es ist inzwischen bekannt, daß eine Reihe von Metalloproteinaseenzymen existiert, die Fibroblastcollagenase (Typ 1), PMN-Collagenase, 72 kDa-Gelatinase, 92 kDa- Gelatinase, Stromelysin, Stromelysin-2 und PUMP-1 einschließen (J.F. Woessner, FASEB J, 1991, 5, 2145-2154). Viele bekannte MMP-Inhibitoren sind Peptidderivate auf der Basis natürlich vorkommender Aminosäuren und sind Analoga der Spaltstelle des Collagenmoleküls. Eine kürzliche Veröffentlichung von Chapman et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293-4301) berichtet über einige allgemeine Struktur-/Aktivitätserkenntnisse in einer Reihe von N-Carboxyalkylpeptiden. Andere bekannte MMP-Inhibitoren besitzen eine weniger peptidische Struktur und könnten besser als Pseudopeptide oder Peptidmimetika angesehen werden. Solche Verbindungen besitzen üblicherweise eine funktionelle Gruppe, die an die Zink(II)-Stelle im MMP binden kann, und bekannte Klassen schließen solche ein, bei denen die Zinkbindungsgruppe eine Hydroxamsäure-, Carbonsäure-, Mercapto- und oxygenierte Phosphorgruppe (z. B. Phosphinsäure und Phosphonamidat, einschließlich Aminophosphonsäure) ist.
  • Zwei bekannte Klassen von Pseudopeptid- oder Peptidmimetika- MMP-Inhibitoren besitzen eine Hydroxamsäuregruppe bzw. eine Carbonsäuregruppe als ihre Zinkbindungsgruppen. Mit wenigen Ausnahmen können solche MMPs durch die Strukturformel (I)
  • dargestellt werden, worin X die zinkbindende Hydroxamsäure (-CONHOH)- oder Carbonsäure (-COOH)-Gruppe ist, und die Gruppen R&sub1; bis R&sub5; variabel in Übereinstimmung mit den bestimmten Veröffentlichungen solcher Verbindungen des Standes der Technik sind. Beispiele von Patentveröffentlichungen, die solche Strukturen offenbaren, werden nachstehend angegeben.
  • Von solchen Verbindungen ist im Stand der Technik allgemein bekannt, daß eine Variation der Zinkbindungsgruppe und der Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; einen beträchtlichen Effekt auf die relative Inhibierung der Metalloproteinasenzyme haben kann. Man vermutet, daß die Gruppe X mit Metalloproteinaseenzymen durch Binden an ein Zink(II)-ion in der aktiven Stelle wechselwirkt. Üblicherweise wird die Hydroxamsäuregruppe gegenüber der Carbonsäuregruppe hinsichtlich der inhibitorischen Aktivität gegen verschiedene Metalloproteinaseenzyme bevorzugt. Jedoch kann die Carbonsäuregruppe in Kombination mit anderen Substituenten eine selektive Inhibierung von Gelatinase bewirken (EP-A-489 577). Von den R&sub1;-, R&sub2;- und R&sub3;-Gruppen denkt man, daß sie die P1-, P1'- und P2'-Aminosäureseitenkette- Bindungsstellen für das natürliche Enzymsubstrat besetzen. Es gibt Anzeichen dafür, daß ein größerer R&sub1;-Substituent die Aktivität gegen Stromelysin verstärken kann, und daß eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (wie Isobutyl) an R&sub2; für die Aktivität gegen Collagenase bevorzugt sein kann, während eine Phenylalkylgruppe (wie Phenylpropyl) an R&sub2; eine Selektivität für Gelatinase gegenüber anderen Metalloproteinasen zur Verfügung stellen kann.
  • Tumornecrosefaktor (hierin als "TNF" bezeichnet) ist ein Cytokin, welcher anfangs als ein zellassoziierter 28 kD- Vorläufer produziert wird. Er wird in einer aktiven 17 kD- Form freigesetzt, die in vivo eine Vielzahl schädlicher Effekte vermitteln kann. Wenn er Tieren oder Menschen verabreicht wird, verursacht er Entzündungen, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Hämorrhagie, Koagulation und akute Phasenantworten, ähnlich denen, die während akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Eine ständige Verabreichung kann auch Cachexie und Anorexie bewirken. Akkumulation exzessiver TNF kann tödlich sein.
  • Es gibt beträchtliche Anhaltspunkte von Tiermodellstudien, daß das Blockieren der Wirkungen von TNF mit spezifischen Antikörpern bei akuten Infektionen, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktion und Autoimmunkrankheiten vorteilhaft sein kann. TNF ist auch ein Autocrin- Wachstumsfaktor für einige Myelomas und Lymphome und kann die normale Blutbildung in Patienten mit diesen Tumoren inhibieren.
  • Verbindungen, die die Produktion oder Wirkung von TNF inhibieren, werden deshalb als potentiell nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe vieler entzündlicher, infektiöser, immunologischer oder maligner Krankheiten angesehen. Diese schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, septischen Schock, hämodynamischen Schock und Sepsissyndrom, postischämische Wiederdurchblutungsverletzung, Malaria, Morbus Crohn, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierte Herzinsuffizienz, Fibrose, Cachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankungen, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Strahlenschäden, Toxizität als Folge der Verabreichung immunsuppressiver monoklonaler Antikörper, wie OKT3 oder CAMPATH-1, und hyperoxische Alveolarverletzungen.
  • Da eine übermäßige TNF-Produktion in verschiedenen Krankheiten oder Zuständen, die auch durch MMP-vermittelten Gewebeabbau kennzeichnet sind, beobachtet wurde, können Verbindungen, die sowohl MMPs als auch TNF-Pröduktion inhibieren, besondere Vorteile in der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen besitzen, bei denen beide Mechanismen involviert sind.
  • Die WO 94/10990 offenbart, daß auf Hydroxamsäure basierende MMP-Inhibitoren im allgemeinen zur Inhibierung der TNF- Produktion aktiv sein können. Von den in WO 93/20047, WO 94/02446 und WO 94/02447 offenbarten auf Hydroxamsäure basierenden MMP-Inhibitoren wird auch behauptet, daß sie aktiv in der Inhibierung der TNF-Produktion sind.
  • Wie oben angegeben, sind MMP-Inhibitoren mit Hydroxamsäure- oder Carbonsäure-Zinkbindungsgruppen vorgeschlagen worden. Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren auf Hydroxamsäure basierende und/oder auf Carbonsäure basierende MMP-Inhibitoren:
  • Us 4599361 (Searle)
  • EP-A-2321081 (ICI)
  • EP-A-0236872 (Roche)
  • EP-A-0274453 (Bellon)
  • WO 90/05716 (British Bio-technology)
  • WO 90/05719 (British Bio-technology)
  • WO 91/02716 (British Bio-technology)
  • WO 92/09563 (Glycomed)
  • US 5183900 (Glycomed)
  • US 5270326 (Glycomed)
  • WO 92/17460 (SmithKline Beecham)
  • EP-A-0489577 (Celltech)
  • EP-A-0489579 (Celltech)
  • FP-A-0497192 (Roche)
  • US 5256657 (Sterling Winthrop)
  • WO 92/13831 (British Bio-technology)
  • WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
  • WO 93/09090 (Yamanouchi)
  • WO 93/09097 (Sankyo)
  • wo 93/20047 (British Bio-technology)
  • wo 93/24449 (Celltech)
  • WO 93/24475 (Celltech)
  • EP-A-0574758 (Roche)
  • EP-A-0575844 (Roche)
  • WO 94/02446 (British Bio-technology)
  • WO 94/02447 (British Bio-technology)
  • Letztgenannte Veröffentlichung (siehe auch GB-A-2268934) offenbart Verbindungen der Formel (I) oben, worin R&sub1; Hydroxy, R&sub2; inter alia Isobutyl, R&sub3; inter alia tert-Butyl oder Phenylmethyl, R&sub5; Wasserstoff oder Methyl, und R&sub4; inter alia Methyl bedeutet.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß in Verbindungen der Formel (I) oben, worin X eine Hydroxamsäure- oder Carbonsäure-Gruppe bedeutet, ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-R&sub4;- Substituent im allgemeinen die unerwartete und gewünschte Wirkung des Erhöhens der Aktivität gegen Stromelysin relativ zu Verbindungen mit ansonsten ähnlicher Struktur aber mit acyclischen Niederalkyl-R&sub4;-Substituenten besitzt. Diese Erkenntnis führt zu Verbindungen, die Breitband-Inhibitoren der bekannten Metalloproteinasen sind. Diese Klasse schließt auch Verbindungen ein, die oral bioverfügbar sind.
  • Im allgemeinen sind Metallproteinase-Inhibitoren, von denen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie eine gute Aktivität gegen Stromelysin besitzen, Verbindungen wie BB-94 (WO 90/05719, Beispiel 2), die einen relativ großen Substituenten in R&sub1; besitzen. Jedoch neigen BB-94 und Verbindungen mit großen Substituenten in R&sub1; dazu, weniger bioverfügbar zu sein, wenn sie oral verabreicht werden, als Verbindungen mit kleinerem oder keinem R&sub1;-Substituenten. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, daß die Kombination eines Cycloalkyl R&sub4;-Substituenten mit keinem R&sub1;-Substituenten oder kleinem R&sub1;-Substituenten orale Akaivität zusammen mit einer Breitbandaktivität gegen die Meaalloproteinasen-Enzyme, einschließlich guter Wirksamkeit gegen Stromelysin, bereitstellen kann.
  • Im Gebiet natürlicher Peptid-Analoga offenbart die oben angeführte Veröffentlichung von Chapman et al., daß Aryl-. Gruppen in der entsprechenden Position zur R&sub4;-Position von erfindungsgemäßen Verbindungen für Stromelysin-Aktivität bevorzugt zu sein scheinen. Die gleiche Schrift (Supplementary Material) stellt. Daten für ein natürliches Peptid-Analogon mit einer Cyclohexyl-Gruppe in der entsprechendn Position zu der R&sub4;-Position von erfindungsgemäßen Verbindungen bereit, aber seine Aktivität gegen Stromelysin war niedriger als die der Aryl-Analoga. WO 93/14112 (Merck) offenbart Verbindungen mit bestimmten Aryl-Gruppen in der äquivalenten Position. WO 92/09556 (Galardy) beansprucht eine Verbindungsklasse der Formel (I) oben, worin R&sub3; kondensiertes oder konjugiertes, substituiertes oder nicht-substituiertes Bicycloarylmethylen bedeutet, und R&sub5;, interalia, substituiertes oder nicht- substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl so definiert ist, daß es Cycloalkyl einschließt, aber keine spezifischen Beispiele solcher Verbindungen sind offenbart. Deshalb werden Verbindungen der Formel (I) oben, worin R&sub4; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl bedeutet, als neu angesehen, und insbesondere scheint das Gebiet nicht die Rolle eines C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-R&sub4;-Substituenten zur Erhöhung der Aktivität von auf Hydroxamsäure und Carbonsäure basierenden Pseudopeptid oder Peptidmimetika MMP- Inhibitoren gegen Stromelysin erkannt zu haben.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon bereit:
  • worin:
  • X eine -CO&sub2;H oder -CONHOH-Gruppe bedeutet;
  • R&sub1; bedeutet: (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl; (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl; Phenyl; substituiertes Phenyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, substituiertes Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Heterocyclyl, substituierters Heterocyclyl; Heterocyclyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; substituiertes Heterocyclyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; eine BSOnA-Gruppe, worin n 0, 1 oder 2 ist und B bedeutet: Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)Acyl-, Phenacyl- oder substituierte Phenacyl-Gruppe, und A darstellt: (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl; Amino; geschütztes Amino; Acylamino; OH; SH; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylamino; Di- (C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio; Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Amino- (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mercapto-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Carboxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl darstellt, worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxyl-Gruppe wahlweise geschützt oder die Carboxy-Gruppe amidiert ist; der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" in der vorhergehenden Definition von R&sub1; bedeutet eine 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S, N und O, enthält, und wahlweise mit Benzol-Ring kondensiert ist;
  • R&sub2; bedeutet: eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)- Alkinyl-, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Heteroaryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Cycloalkenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe, wobei jede davon wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -S-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O-Phenyl, -O-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylphenyl, Halogen und Cyano (-CN) substituiert sein kann;
  • R&sub3; bedeutet:
  • eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, Benzyl-, Hydroxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxybenzyl- oder Benzyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)alky-Gruppe; oder
  • die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, worin jede funktionelle Gruppe geschützt sein kann, jede Amino-Gruppe acyliert sein und jede vorhandene Carboxy-Gruppe arnidiert sein kann; oder
  • eine Gruppe -[Alk]nR&sub6;, worin Alk eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl-Gruppe bedeutet, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sub7;)-Gruppen [worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-Gruppe bedeutet], n 0 oder 1 ist und R&sub6; eine wahlweise substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe bedeutet; oder
  • eine Benzyl-Gruppe, die in dem Phenyl-Ring substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -CH&sub2;COR&sub8;, worin R&sub8; bedeutet: Hydroxyl, Amino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylamino, Di-((C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl)amino, Phenyl- (C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, den Rest einer Aminosäure oder Säurehalogenid-, -ester- oder -amid-Derivats davon, wobei der Rest über eine Amid-Bindung gebunden ist, wobei die Aminosäure ausgewählt ist aus Glycin, α- oder β-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure; oder
  • eine heterocyclische (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-Gruppe, die entweder unsubstituiert oder im heterocyclischen Ring mono- oder di- substituiert ist mit Halogen, Nitro, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkanoyl, Trifluormethyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Hydroxy, Formyl, Amino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Mercpato, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mercapto- (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylphenylmethyl; wobei der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" in der vorangehenden Definition einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus S, N und O enthält, und wahlweise mit einem Benzol-Ring kondensiert ist, bedeutet; oder
  • eine Gruppe -CRaRbRc, worin:
  • jedes der Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß Ra, Rb und Rc nicht alle Wasserstoff sind; oder
  • Rc Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder (C&sub2;&submin;&sub3;)Cycloalkyl bedeutet, und Ra und Rb zusammen mit Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder 5- bis 6- gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; oder
  • Ra, Rb und Rc zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen tricyclischen Ring bilden; oder
  • Ra und Rb jeweils unabhängig (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder eine Gruppe wie unten für Rc außer Wasserstoff definiert, bedeuten, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 3- bis 8- gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und Rc bedeutet Wasserstoff, -OH, -SH, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, (C&sub1;&submin;&sub4;)Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, -S-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO- (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO&sub2;-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -S-(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, -SO- (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, -SO&sub2;-(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl oder eine Gruppe -Q-W, worin g einen Bindung oder -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- darstellt, und W eine Phenyl-, Phenylalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)Cycloalkenyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Gruppe darstellt, wobei diese Gruppe W wahlweise durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -CON(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;&submin;&sub4;)Perfluoralkyl, -O(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -S(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -N((C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub8;)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl,
  • unter der Voraussetzung, daß R&sub3; keine kondensierte oder konjugierte unsubstituiert oder substituierte Bicycloarylmethylen-Gruppe bedeutet;
  • R&sub5; Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-Gruppe bedeutet;
  • wobei die Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, daß:
  • R&sub4; eine wahlweise substituierte C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppe oder wahlweise substituiert C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl-Gruppe bedeutet,
  • der Ausdruck "substituiert" wie in den voranstehenden Definitionen von R&sub1;, der Gruppe R&sub3;, wenn sie -[Alk]nR&sub6; bedeutet, und R&sub4; verwendet, bedeutet: substituiert mit einer Phenyl-Gruppe oder bis vier Substituenten, wovon jeder unabhängig eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy-, Hydroxy-, Mercapto-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio-, Amino-, Halogen- (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Jod), Trifluormethyl-, Nitro-, -COOH, -CONH&sub2;, -CONHRA oder -CONRARA bedeutet, worin RA eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl- Gruppe oder den Rest einer natürlichen α-Aminosäure bedeutet.
  • Der hier verwendete Ausdruck "(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl" oder "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Anteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck "(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-Anteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit außerdem einer Doppelbindung von entweder E- oder Z- Stereochemie, wo angebracht. Dieser Ausdruck würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl einschließen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten oder al. icyclischen Anteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclohepytl, Cyclopentyl, Cyclobutyl und Cyclopropyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet einen ungesättigten alicyclischen Anteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. Cyclohexenyl, Cyclooctenyl, Cycloheptenyl, Cyclopentenyl, Cyclobutenyl und Cyclopropenyl ein. Im Fall von Cycloalkenyl-Ringen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
  • Der nicht näher bestimmte Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" bedeutet (i) einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus S, N und O, enthält, und wahlweise mit einem Benzolring kondensiert ist, einschließlich z. B. Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridenyl, Pyrrolidinyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Maleimido, Succinimido, Phthalimido, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-2,2,4-triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl und 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl oder (ii) eine Naphthalimido- (z. B. 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl), 1,3-Dihydro- 1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl-, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo- 2H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-2-yl- oder 2,3-Dihydro-1,3-dioxo- 1H-benz[d,e]isochinolin-2-yl-Gruppe.
  • Der Ausdruck "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" bedeutet solche Ringe mit 5 oder 6 Atomen im Ring, worin das (die) Heteroatom(e) ein oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome sein können und schließen Heterocyclen, die allein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, oder zwei Stickstoffatome, ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom, ein Stickstoff- und ein Schwefelatom, zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoffatom, zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom enthalten, ein.
  • "Heteroaryl" bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Heterocyclus, der einen oder mehr Heteroatome enthält. Veranschaulichend für solche Ringe Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
  • Sofern in dem Kontex, in welchem er auftritt, nicht anders spezifiziert, bedeutet der Ausdruck "substituiert", wie er auf irgendeinen Anteil hierin angewendet wird: substituiert mit einer Phenyl-Gruppe oder bis zu vier Substituenten, wobei jeder davon unabhängig (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Jod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH&sub2;, -CONHRA oder -CONRARA, worin RA eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-Gruppe oder den Rest einer natürlichen α-Aminosäure bedeutet, sein kann.
  • Der Ausdruck "Seitenkette einer natürlichen oder künstlichen α-Aminosäure" bedeutet die Gruppe R in einer natürlichen oder künstlichen Aminosäure der Formel NH&sub2;-CH(R)-COOH.
  • Beispiele von Seitenketten einer natürlichen α-Aminosäure schließen die von Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Prolin, α-Aminoadipinsäure, α-Amin-n-buttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α-Methylserin, Ornithin, Pipecolinsäure, Thyroxin und Asparaginsäure ein.
  • Natürliche α-Aminosäuren, die funktionelle Substituenten, z. B. Amino-, Carboxyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Guanidiyl-, Imidazolyl- oder Indolyl-Gruppen in ihren charakteristischen Seitenketten enthalten, schließen Arginin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Tryptophan, Histidin, Serin, Threonin, Tyrosin und Cystein ein. Wenn R&sub3; in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine dieser Seitenketten bedeutet, kann der funktionelle Substituent wahlweise geschützt sein.
  • Der Ausdruck "geschützt", wenn er in Zusammenhang mit einem funktionellen Substituenten in einer Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure verwendet wird, bedeutet ein Derivat eines solchen Substituenten, das im wesentlichen nicht funktionell ist. In diesem Zusammenhang schließen geschützte Amino-Gruppen Amido und Acylamido, geschützte Methoxy- oder Mercapto-Gruppen, Ether und Thioether, geschützte Carboxy-Gruppen, Ester ein, und Imidazolyl-, Indolyl- oder Guanidyl-Gruppen können als t-Butoxycarbonyl-Derivate geschützt sein. Dies sind nur Beispiele der vielen im Gebiet bekannten Derivate, und andere werden dem Fachmann bekannt sein.
  • Beispiele von Seitenketten künstlicher Aminosäuren schließen solche ein, auf die nachstehend in der Diskussion geeigneter R&sub3;-Gruppen zur Verwendung in erfindungsgemäßen Verbindungen Bezug genommen wird.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen physiologisch annehmbare Säureadditionssalz ein, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Salze können auch mit Basen gebildet werden, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze.
  • Es gibt verschiedene chirale Zentren in den erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Kohlenstoffatome. Das Vorhandensein verschiedener asymmetrischer Kohlenstoffatome führt zu einer Anzahl an Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Die allgemein Formel (I) und (falls nicht anders spezifiziert) alle anderen Formeln in dieser Beschreibung sind so zu verstehen, daß sie alle diese Stereoisomere und Mischungen (z. B. racemische Mischungen davon) einschließen.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die bevorzugte Stereochemie im allgemeinen wie folgt:
  • C-Atom, das R&sub1;- und X-Gruppen trägt - S.
  • C-Atom, das die R&sub2;-Gruppe trägt - R,
  • C-Atom, das die R&sub3;-Gruppe trägt - S,
  • aber Mischungen, worin die obigen Konfigurationen vorherrschen, werden ebenfalls in Betracht gezogen.
  • Wie oben ausgeführt, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Prinzip von den in den oben angeführten Patentveröffentlichungen des Standes der Technik durch die Identität der Gruppe R&sub4;. Entsprechend können die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; irgendeine der Gruppen sein, die in den entsprechenden Positionen der Verbindungen offenbart wurden, die in irgendeiner dieser oben aufgezählten Patentveröffentlichungen des Standes der Technik offenbart wurden.
  • Genauer, bezogen auf die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; in erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • Beispiele besonderer R&sub1;-Gruppen schließen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyl, Methoxy, Allyl, Thienylsulfanylmethyl, Thienylsulfinylmethyl, Thienylsulfonylmethyl und Phthalimidomethyl. Hier bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub1; Wasserstoff, Hydroxyl, Allyl oder Phthalimidomethyl bedeutet.
  • Beispiele besonderer R&sub2;-Gruppen schließen Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Cyclohexylpropyl, Phenylpropyl, 3-Phenyl-prop-2-enyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Pyrid-4-ylpropyl, Phenylbutyl, Benzyloxybutyl, Phenoxybutyl, Propyloxymethyl und Propylsulfanyl ein. Hier bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub2; Isobutyl, n-Heptyl oder Phenylpropyl bedeutet.
  • Beispiele besonderer R&sub3;-Gruppen schließtn Benzyl, Isobutyl oder t-Butyl, 1-Fluor-1-methylethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 1-Benzylthio-1-methylethyl und 1-Mercapto-1-methylethyl ein. Hier bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub3; t-Butyl oder 1-Mercapto-1-methylethyl bedeutet.
  • Beispiele besonderer R&sub4;-Gruppen sind Cyclopropyl, 2-Phenylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • R&sub5; ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
  • N&sup4;-(1S-Cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopentylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclohexylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cycloheptylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2-methylpropyl)- 2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-(3-phenylpropenyl)succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-(3-phenylpropyl)succinamid,
  • N&sup4;-[2,2-Dimethyl-1S-(2-phenyl-cyclopropylcarbamoyl)- propyl]-2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • 2S-Allyl-N&sup4;-(1-cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
  • 2S-Allyl-N&sup4;-(1S-cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2- methylpropyl)-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succimamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹- hydroxy-3R-isobutyl-2S-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)- succinamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹- hydroxy-2S-(4-hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-isobutyl- succimamid,
  • N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S-(1,3- dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-N¹-hydroxy-3R-isobutyl- succimamid
  • und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin X eine Hydroxamsäure-Gruppe -CONHOH bedeutet, können aus den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, worin X eine Carbonsäure-Gruppe -COOH bedeutet, oder aus den entsprechenden geschützten Hydroxamsäure-Derivaten. Dieses Verfahren, das einen weiteren Aspekt der Erfindung bildet, umfaßt:
  • (a) Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel (II):
  • [EMI-CF]
  • oder eines aktivierten Derivats davon mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin oder einem N,O-digeschützten Hydroxylamin, oder einem Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, außer daß jeder der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; der potentiell reaktiv auf Hydroxylamin, O-geschütztes Hydroxylamin, N,O-digeschütztes Hydroxylamin oder ihre Salze ist, selbst vor solch einer Reaktion geschützt sein kann, dann Entfernen jeder Schutzgruppe von dem resultierenden Hydroxamsäureteil und von jedem geschützten Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;; oder
  • (b) Entschützen eines digeschützten Hydroxamsäurederivats der Formel (IIb):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, R&sub1;&sub4; eine Amino-Schutzgruppe und R&sub1;&sub5; eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.
  • Für Verfahren (a) kann die Umwandlung von (II) in ein aktiviertes Derivat wie den Pentafluorphenyl-, Hydroxysuccinyl- oder Hydroxybenzotriazolylester durch die Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid (ECD) oder 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) beeinflußt werden.
  • Schutzgruppen, auf die oben Bezug genommen wurde, sind per se bekannt, z. B. aus den Methoden der Peptidchemie. Aminogruppen können oft durch Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppen oder in Form einer Phthalimidogruppe geschützt werden. Hydroxygruppen können oft als leicht abspaltbare Ether, wie t-Butyl- oder Benzylether, oder als leicht spaltbare Ester, wie das Acetat, geschützt werden. Carboxygruppen können oft als leicht schützbare Ester, wie t-Butyl- oder Benzylester, geschützt werden.
  • Beispiele der O-geschützten Hydroxylamine, die im obigen Verfahren (a) verwendet werden können, schließen O-Benzylhydroxylamin, O-4-Methoxybenzylhydroxylamin, O-Trimethylsilylhydroxylamin und O-tert- Butoxycarbonylhydroxylamin ein.
  • Beispiele N,O-zweifachgeschützter Hydroxylamine, die im obigen Verfahren (a) verwendet werden können, schließen N,O- Bis(benzyl)hydroxylamin, N,N-Bis(4-methoxybenzyl)- hydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-tert- butyldimethylsilylhydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O- tetrahydropyranylhydroxylamin und N,O-Bis(tert- butoxycarbonyl)hydroxylamin ein.
  • Für Verfahren (b) sind geeignete Schutzgruppen R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; Benzyl und substituiertes Benzyl (z. B. 4-Methoxybenzyl). Solche Schutzgruppen können durch Hydrogenolyse entfernt werden, während die 4-Methoxybenzylgruppe auch durch Säurehydrolyse entfernt werden kann.
  • In Verfahren (a), in dem speziellen Fall, daß R&sub1; in Verbindung (I) Hydroxy bedeutet, kann eine besonders nützliche Methode die Reaktion von Hydroxylamin mit einem Dioxalon der Formel (IIa) sein:
  • worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; sich von einem Dioxalonbildenden Reagenz ableiten und z. B. Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sein können. Der Dioxalonring wird durch Reaktion mit Hydroxylamin geöffnet, wodurch das benötigte Hydroxamsäurederivat der Formel (I) erhalten wird.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin X eine Carbonsäuregruppe (-COOH) ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das umfaßt: Verknüpfen einer Säure der Formel (III) oder eines aktivierten Derivats davon mit einem Amin der Formel (IV)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit dem Unterschied, daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der potentiell reaktiv bei der Kupplungsreaktion sein kann, selbst vor einer solchen Reaktion geschützt werden kann, und R&sub1;&sub1; eine Hydroxy- Schutzgruppe bedeutet, und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe R&sub1;&sub1; und jeder Schutzgruppe von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;.
  • Aktive Derivate der Säuren (III) schließen aktivierte Ester, wie den Pentafluorphenylester, Säureanhydride und Säurehalogenide, z. B. -chloride, ein. Geeignete Hydroxy- Schutzgruppen können von den im Stand der Technik bekannten ausgewählt werden.
  • Im speziellen Fall, daß R&sub1; in Verbindung (III) Hydroxy bedeutet, kann es auch während der Kupplung der Verbindungen (III) und (IV) geschützt werden. In diesem Fall kann ein besonders nützliches Verfahren, das gleichzeitige Schützen der zwei Hydroxy-Gruppen als ein Dioxalon der Formel (V) sein:
  • worin die Gruppen R¹² und R¹³ aus einem Dioxalon bildenden Reagenz erhalten werden und z. B. Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sein können.
  • Wie oben beschrieben, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Tiermedizin nützlich, da sie als Inhibitoren von MMPs aktiv sind, und ein weiterer Vorteil liegt in ihrer Fähigkeit, die Freisetzung von Tumornecrosefaktor (TNF) aus Zellen zu inhibieren.
  • Entsprechend betrifft diese Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt:
  • (i) ein Behandlungsverfahren (das Behandlung oder Prophylaxe bedeuten soll) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMPs und/oder TNF in Säugern, insbesondere in Menschen, vermittelt werden, wobei das Verfahren umfaßt: Verabreichen an den Säuger eine wirksame Menge einer Verbindung wie mit Bezug auf Formel (I) oben definiert oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und
  • (ii) eine Verbindung wie mit Bezug auf Formel (I) definiert, für die Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere für die Behandlung (was Behandlung oder Prophylaxe bedeutet) von Krankheiten oder Zuständen, die von MMPs und/oder TNF vermittelt werden; und
  • (iii) die Verwendung einer Verbindung wie mit Bezug auf Formel (I) definiert, für die Herstellung eines Wirkstoffs für die Behandlung (was Behandlung oder Prophylaxe bedeutet) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMPs und/oder TNF vermittelt werden:
  • Durch MMPs verursachte Krankheiten oder Zustände schließen solche ein, die beim Gewebeabbau beteiligt sind, wie Knochenresorption, durch Entzündungen gekennzeichnete Krankheiten, dermatologische Zustände und Tumorinvasion durch Sekundärmetastasen, insbesondere primärchronische Polyarthritis, Osteoarthritis, Periodonditis, Gingivitis, Hornhautulceration und Tumorinvasion durch Sekundärmetastasen. Durch TNF vermittelte Krankheiten oder Zustände schließen Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Hämorrhagie, Koagulation und Akute-Phase-Antwort, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, Schockzustände, Transplantat-Wirt-Reaktionen und Autoimmunerkrankung ein.
  • In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird eine pharmazeutische oder verinärmedizinische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipienten oder Träger umfaßt. Hinsichtlich der Wasserlöslichkeit und Vorteilen der oralen Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, umfaßt ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipienten oder Träger umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung angepaßt ist.
  • Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten oder Trägern vorhanden sein.
  • Die Verbindungen, die diese Erfindung betrifft, können für die Verabreichung über jeden Weg, der mit ihren pharmakokinetischen Eigenschaften vereinbar ist, hergestellt werden. Oral verabreichbare Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnchen, Pastillen, flüssigen oder gelartigen Zubereitungen, wie oralen, topischen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspension sein. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Form von Einheitsdosisdarreichungen sein und können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettengleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke, oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Verfahren umhüllt werden. Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiren sein, oder können als trockenes Produkt zur Rekonstitution vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat, oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Vehikel (welche eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl oder Propyl-p- hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, falls gewünscht, übliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Die bei der oralen Verabreichung verwendete Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 250 mg, bevorzugt etwa 25 bis 250 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Säuger kann abhängig von dem Zustand des Patienten stark variieren. Jedoch kann eine Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von ungefähr 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von ungefähr 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht angemessen sein.
  • Für die topische Anwendung auf die Haut kann das Arzneimittel als Creme, Lotion oder Salbe zubereitet werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden können, sind übliche Formulierungen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, wie z. B. in Standardpharmazielehrbüchern, wie der British Pharmacopoeia, beschrieben.
  • Für topische Anwendungen am Auge kann das Arzneimittel als eine Lösung oder als Suspension in einem geeigneten sterilen, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel zubereitet werden. Additive, z. B. Puffer, wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumethylendiamintetraacetat, Konservierungsmittel, einschließlich bakterizider und fungizider Mittel wie Phenylquecksilberacetat oder Nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chiorhexidin, und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Die Dosis zur topischen Verabreichung wird natürlich von der Größe der zu behandelnen Fläche abhängen. Für die Augen wird jede Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg des Arzneistoffs sein.
  • Der Wirkstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig von dem verwendeten Vehikel oder der Konzentration kann das Arzneimittel im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungs- und Puffermittel, in dem Vehikel gelöst werden.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung primärchronischer Polyarthritis kann das Arzneimittel oral durch intraartikuläre Injektion in das betroffene Gelenk verabreicht werden. Die tägliche Dosis für einen Säuger von 70 kg kann im Bereich von 10 mg bis 1 g sein.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Ausführungsformen der Erfindung:
  • Die in den Beispielen verwendeten Aminosäuren waren kommerziell erhältlich oder wurden gemäß Literaturvorschriften hergestellt.
  • Die folgenden Abkürzungen werden durchgehend verwendet:
  • EDC: N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid
  • DIPE: Diisopropylether
  • DMF: N,N-Dimethylformamid
  • HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol
  • LDA: Lithiumdiisopropylamid
  • NMM: N-Methylmorpholin
  • THF: Tetrahydrofuran
  • TEA: Trifluoressigsäure
  • DSC: Dünnschichtchromatographie
  • ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker AC 250E-Spektrometers bei 250,1 bzw. 62,9 MHz aufgezeichnet. Elementarmikroanalysen wurden entweder von CHN Analysis Ltd., Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK oder MEDAC Ltd., Dep. of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex, UB8 3PH, UK durchgeführt. Beispiel 1 N&sup4;-(1S-Cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
    • Schritt A: 2S-Hydroxy-3R-(2-methylallyl)succinsäurediisopropylester
  • 2S-Hydroxysuccinsäurediisopropylester (50 g, 230 mmol) wurde zu einer Lösung von LDA [aus N,N-Diisopropylamin (80 m. 570 mmol) und 10 M n-Butyllithium (48,1 ml, 481 mmol)] in trockenem THF (500 ml) gegeben, während die Temperatur auf -70ºC gehalten wurde. Nachdem die Addition vervollständigt war, wurde die Reaktionsmischung auf -15ºC erwärmt und 8 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -70ºC abgekühlt und Methallyljodid (46 g, 252 mmol) langsam dazugegeben, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur -65ºC nicht überschritt. Die Mischung wurde auf -40ºC erwärmt und 18 h gerührt, bevor sie bei -15ºC mit Zitronensäure beendet wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10% NaHCO&sub3;- Lösung (500 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein braunes Öl (64 g) ergab, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 1 kg, Gradientenelution mit 20 bis 35% Diethylether in Hexan) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als ein farbloses Öl (30,9 g, 49%) isoliert, welches durch NMR als eine 17 : 1-Mischung an Diastereomeren gefunden wurde.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, Hauptdiastereomer): 5,06 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7, 1Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50, 2,35 (2H, ABX, J = 7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) und 1,24 - 1,16 (12H, 2 m).
    • Schritt B: 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-succinsäurediisopropylester
  • 2S-Hydroxy-3R-(2-methylallyl)succinsäurediisopropylester (7,14 g, 26,2 mmol) wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und über Nacht mit 10% Palladium auf Aktivkohle-Katalysator (1,0 g) unter einer Wasserstoffatomosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, was das Produkt als ein klares Öl ergab (7,03 g, 98%).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 5,06 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) und 0,89 (6H, m).
    • Schritt C: 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-succinsäure
  • 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-succinsäurediisopropylester (7,0 g, 25,6 mmol) wurde in Dioxan (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst, eine Lösung von KOH (4,29 g) in Wasser (22 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht auf 90ºC erwärmt. Die Lösung wurde Abkühlen gelassen und dann durch ein Ionenaustauscherharz (Dowex 50 · 4-400, 200 ml) gegeben und zum Erhalt der Titelverbindung (4,82 g, 99%) verdampft.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 1,85 - 1,55 (3H, m) und 0,96 (6H, m).
    • Schritt D: 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl- pentansäure
  • 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-succinsäure (5,19 g, 27,3 mmol) wurde in 2,2-Dimethoxypropan (150 ml) und DMF (40 ml) gelöst und über Nacht bei 30ºC in der Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was die mit Lösungsmittel verunreinigte Titelverbindung ergab (6,87 g, Rohsubstanz).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 4,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) und 0,88 (6H, m).
    • Schritt E: 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl- pentansäurepentafluorphenylester
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl- pentansäure (558 mg, 2,4 mmol) wurde mit Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und vor der Zugabe von Pentafluorphenol (670 mg, 3,6 mmol) und EDC (560 mg, 2,9 mmol) auf 0ºC abgekühlt. Die Reaktion wurde 2 h bei 0ºC gerührt, und dann wurde die Lösung mit 1 M Natriumcarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, zur Trockene eingeengt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) zum Erhalt des aktivierten Esters (552 mg, 58%) gereinigt.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 4,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) und 1,03 (6H, m).
    • Schritt F: Nα-Benzyloxycarbonyl-L-tert-leucin-N-cyclobutylamid
  • Nα-Benzyloxycarbonyl-L-tert-leucin (4,90 g, 18,42 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst; die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und während der Zugabe von HOBt (2,98 g, 22,10 mmol) und EDC (4,23 g, 22,10 mmol) gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, für eine weitere Stunde gerührt und dann wieder auf 0ºC gekühlt. Cyclobutylamin (2,35 ml, 27,63 mmol) wurde dann zugetropft und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, und dann 48 h gerührt. Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl und 1 N Na&sub2;CO&sub3; vor dem Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; gewaschen. Die Lösung wurde filtriert und verdampft, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,65 g, 79%) ergab.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,38 - 7,30 (5H, m), 6,04 (1H, d), 5,59 (1H, d), 2,33 (2H, m), 1,92 - 1,78 (2H, m), 1,70 (2H, m) und 0,98 (9H, s).
    • Schritt G: L-tert-Leucin-N-cyclobutylamid
  • Nα-Benzyloxycarbonyl-L-tert-leucin-N-cyclobutylamid (4,65 g, 17,28 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und 10% Palladium auf Aktivkohle (460 mg) wurden zugegeben. Wasserstoffgas wurde dann 2 h durch die Mischung geblubbert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, was die Titelverbindung zurückließ (2,69 g, einschließlich Ethanol-Rückstand), was ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 6,86 (1H, br s), 4,35 (1H, m), 2,99 (1H, s), 2,29 (2H, m), 1,86 - 1,58 (6, m) und 0,94 (9H, s).
    • Schritt H: 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl- pentansäure-(1S-cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)amid
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl- pentansäurepentafluorphenylester (5,79 g, 14,62 mmol) und L-tert-Leucin-N-cyclobutylamid (2,69 g, 14,62 mmol) wurden in DMF (30 ml) gelöst und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was ein Öl ergab, das in Ethylacetat gelöst wurde, und die Lösung wurde zweimal mit 1 M Na&sub2;CO&sub3; und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie (Flash-Siliciumdioxid, Ethylacetat: Hexan, 1 : 2) gereinigt wurde, zum Bereitstellen der Titelverbindung als einen weißen Schaum (3,72 g, 65%).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 6,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,48 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,35 (1H, m), 2,32 (2H, m), 1,88 - 1,59 (10H, m), 1,53 (3H, s), 0,99 (9H, s), und 0,89 (6H, m).
    • Schritt I: N&sup4;-(1S-Cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccimamid
  • Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (3,27 g, 47,08 mmol) in Methanol (50 tml) wurde Natriummethoxid (2,54 g, 47,08 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, wonach der ausgefällte Feststoff durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde in einem Eisbad vor der Zugabe von 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3]dioxalan-4S-yl)-4-methyl-pentansäure-(1S- cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)amid (3,72 g, 9,41 mol), gelöst in DMF (15 ml) und Methanol (50 ml), gekühlt. Die Mischung wurde 10 min bei 0ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) geteilt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, währenddessen ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether und Wasser vor dem Trocknen unter reduziertem Druck gewaschen. Ausbeute: 1,76 g (44%).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 8,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,21 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,82 (1H, m), 2,21 (2H, m), 1,91 (2H, m) , 1,60 (4H, m), 1,21 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,85 (3H, d, J = 6,4 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,5, 171,5, 73,1, 61,8, 45,9, 39,6, 35,5, 31,3, 31,1, 27,2, 27,0, 23,7, 22,4, 16,2, 13,7 und 13,5.
  • νmax (KBr): 2957, 1651, 1520, 1368, 1148, 1064 cm&supmin;¹.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 9 wurden durch die Verfahren des Beispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispiel 2 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Weißer Feststoff, Smp.: 102-103ºC.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 4,14 (1H, s), 4,00 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,85 - 2,77 (1M, m), 2,64 - 2,55 (1H, m), 1,64 - 1,43 (2H, zu), 1,27 - 1,17 (1H, m), 0,94 (9H, s), 0,90 - 0,84 (6H, dd, j = 6,0, 9,0 Hz), 0,72 0,62 (2H, m) und 0,54 - 0,41 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,5, 174,2, 171,6, 169,2, 73,0, 61,7, 39,6, 35,5, 27,2, 27,0, 23,6, 23,2, 22,4, 6,5 und 6,4. Beispiel 3 N&sup4;-(1S-Cyclopentylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Weißer Feststoff, Smp.: 103-104ºC.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 7,98 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,21 (1H, s), 4,05 (1H, s), 3,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,82 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,48 (8H, m), 1,21 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,4, 172,0, 171,5, 73,1, 61,7, 52,4, 49,5, 39,6, 35,5, 33,5, 33,3, 27,2, 27,0, 24,77, 23,7 und 22,4. Beispiel 4 N&sup4;-(1S-Cyclohexylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Weißer Feststoff, Smp.: 108ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 4,19 (1H, s), 3,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,60 (1H, m), 2,81 (1H, m), 1,87 - 1,07 (13H, br m), 0,96 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,4, 171,5, 171,4, 73,1, 61,9, 49,8, 49,5, 39,6, 35,5, 33,8, 33,6, 27,2, 27,0, 26,6, 26,1, 23,7 und 22,4.
  • Gefunden: C, 59,19%, H, 9,23%, N, 10,01%;
  • C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;.0,4 H&sub2;O erfordert: C, 59,06%, H, 9,37%, N, 10,33%. Beispiel 5 N&sup4;-(1S-Cycloheptylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,12 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,73 (1H, br s), 2,74 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,51 (13H, m), 1,53 (1H, m), 0,89 (9H, s) und 0,80 (6H, dd, J = 9,1, 6,5 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,4, 171,5, 171,0, 73,1, 61,9, 51,9, 39,6, 35,9, 35,6, 35,5, 29,3, 29,2, 27,2, 27,0, 25,3, 23,7 und 22,4. Beispiel 6 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2-methylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Weißer Schaum (6 : 1 Mischung von Diastereoisomeren).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 4,36 (0,15H, s), 4,34 (0,85H, s), 3,92 (0,85H, d, J = 6,5 Hz), 3,89 (0,15H, d, J = 6,4 Hz), 2,76 (1H, m) , 2,55 (1H, m), 1,58 - 1,11 (9H, 2s und br m), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,61 (2H, m) und 0,41 (2H, m) .
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,5, 173,1, 171,5, 73,1, 62,2, 49,5, 46,8, 39,5, 31,2, 29,2, 27,0, 23,7, 23,3, 22,2 und 6,4.
  • IR νmax (KBr): 3292, 2959, 2871, 1644, 1530, 1464, 1388, 1300, 1259 und 1204 cm&supmin;¹.
  • Gefunden: C 50,68, H 7,80, N 10,85%;
  • C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O erfordert: C 50,69, H 7,82; N 11,08%. Beispiel 7 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-(3-phenylpropenyl)succinamid
  • Blaßgelber Schaum, Smp.: 109,5-111,5ºC.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 7,12 (5H, m), 6,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,04 (1H, m), 4,07 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,36 (3H, m), 0,86 (9H, s), 0,48 (2H, m) und 0,26 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 174,7, 173,9, 171,7, 138,7, 133,6, 129,5, 128,2, 127,2, 72,5, 61,6, 51,1, 35,6, 33,9, 27,1, 23,1, 6,5 und 6,2.
  • IR νmax (KBr): 3296, 2964, 1642, 1534, 1369, 1259, 1073, 1025 und 967 cm&supmin;¹.
  • Gefunden: C 61,79, H 7,44, N 9,54%;
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub5;·0,6 H&sub2;O erfordert: C 61,69, H 7,58, N 9,81%. Beispiel 8 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-(3-phenylpropyl)succinamid
  • Weißer Feststoff, Smp.: 101-103ºC.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 8,10 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (5H, m), 4,08 (1H, m), 3,95 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,50 (3H, m), 1,65 - 1,30 (4H, m), 0,86 (9H, s), 0,57 (2H, m) und 0,34 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,3, 174,1, 171,5, 143,3,129,4, 126,8, 72,9, 61,7, 51,1, 36,7, 35,5, 30,4, 30,2, 27,2, 23,2 und 6,4.
  • IR νmax (KBr): 3288, 3026, 2956, 2868, 2484, 1651, 1538, 1454, 1399, 1369, 1236, 1190, 1077, 1029, 926, 825, 749 und 700 cm&supmin;¹.
  • Gefunden: C 61,58, H 7,91, N 9,80%;
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;·0,5 H&sub2;O erfordert: C 61,66, H 8,00, N 9,81%. Beispiel 9 N&sup4;-[2,2-Dimethyl-1S-(2-phenyl-cyclopropylcarbamoyl)propyl]- 2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Weißer Schaum, Smp.: 119-121ºC.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 7,12 (5H, m), 4,07 (2H, m), 3,92 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,63 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,14 (1H, m) und 1,05 - 0,68 (17H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,3, 171,5, 163,4, 109,5, 73,1, 62,0, 49,0, 48,2, 48,0, 43,4, 39,6, 35,2, 27,1, 23,6 und 22,4.
  • IR νmax (KBr): 3300, 3029, 2958, 2871, 2362, 1638, 1535, 1454, 1398, 1369, 1250, 1214, 1145, 1091, 1073, 1032, 1008 und 974 cm&supmin;¹. Beispiel 10 2S-Allyl-N&sup4;-(1-cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹- hydroxy-3R-isobutylsuccinamid
    • Schritt A: 2R,S-Allyl-3R-isobutylsuccinsäure-4-tert-butylester (1 : 9, RS : RR)
  • Zu einer gerührten Lösung von 3R-Isobutylsuccinsäure-4-tert- butylester (hergestellt gemäß dem in WO 92/13831 beschriebenen Verfahren) (5 g, 21,7 mmol) in trockenem THF (100 ml) unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC wurde 1,5 M LDA (31,8 ml, 47,7 mmol) über eine Kanüle zugetropft. Nach Rühren der Lösung bei -78ºC für eine Stunde wurde Allylbromid (2,44 ml, 28,2 mmol) über eine Spritze zugetropft. Die resultierende Lösung wurde über eine Dauer von 2 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Methanol (10 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und mit 1 M HCl (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, zum Erhalt der Titelverbindung als ein goldfarbenes Öl (5,6 g, 97%) (1 : 9, RS : RR).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, Hauptidastereoisomer): 5,78 - 5,63 (1H, m), 5,01 - 5,11 (2H, m), 2,57 - 2,72 (2H, m), 2,37 (2H, m) , 1,52 - 1,67 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,37 (1H, m), und 0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;, Hauptdiastereoisomer): 181,1, 172,9, 134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4, 27,9, 25,9, 23,5 und 21,5.
    • Schritt B: 2S-Allyl-3R-isobutylsuccinsäure-4-tert- butylesterdicyclohexylamin-salz
  • (i) Zu einer gerührten Lösung von 2R,S-Allyl-3R- isobutylsuccinsäure-4-tert-butylester (1 : 9, RS : RR) (5,11 g, 18,9 mmol) in trockenem THF (100 ml) unter Argon bei -78ºC wurde 1,5 M LDA (27,7 ml, 41,4 mmol) über eine Kanüle gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über eine Zeitdauer von 2 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, dann auf -78ºC wieder abgekühlt und Methanol (8 ml) über eine Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann über weitere 2 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (150 ml) aufgenommen und mit 1 M HCl (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung (3 : 2, RS : RR) als ein braunes Öl (4,7 g, 92%) entfernt.
  • (ii) Verwendung des oben beschriebenen Epimerisationsverfahrens, aber unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von --78ºC nach Addition von LDA anstelle von Erlaubens der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zu erwärmen, ergab die Titelverbindung als das Hauptdiastereomer als braunes Öl (4,6 g, 98%) (3 : 1, RS : RR).
  • ¹H-NMR; 8 (CDCl&sub3;, Hauptdiastereoisomer): 11,60 (1H, br s), 5,75 - 5,61 (1H, br m), 5,06 - 4,96 (2H, br m), 2,70 - 2,52 (2H, br m), 2,36 - 2,19 (2H, br m), 1,65 - 1,44 (2H, br m), 1,40 (9H, s), 1,13 (1H, m) und 0,86 (6H, dd, J = 4, 4, 2,1 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;, Hauptdiastereoisomer): 180,7, 172,2, 134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9, 34,8, 33,4, 27,9,26,2 und 21,2.
  • (iii) Die obige Reaktion wurde wiederholt und die vereinigten Produkte (36,85 g, 136 mmol) wurden in Hexan gelöst und die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, bevor sie durch Glasmikrofaser-Filterpapiere (Whatman GFF) zum Entfernen einer kleinen Menge eines farbigen Feststoffs gefiltert wurde. Dicyclohexylamin (27 ml, 136 mmol) wurde zu dem Filtrat gegeben: Kristallisation begann nach ungefähr 30 min. Die Mischung wurde in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt und das Produkt durch Filtration gesammelt, mit kaltem Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 14,19 g (23%).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 6,89 - 6,58 (2H, m), 5,76 (1H, m), 5,08 4,91 (2H, m), 2,99 - 2,82 (2H, m), 2,53 - 2,26 (4H, m), 2,09 - 1,93 (4H, m), 1,86 - 1,56 (SH, m), 1,54 - 0,99 (11H, m) , 1,42 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz).
  • ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;, einzelner Diastereomer): 179,0, 173,9, 135,9, 115,7, 79,7, 52,1, 50,8, 49,7, 41,2, 35,9, 29,2, 29,1, 27,9, 26,5, 25,1, 24,6, 24,0 und 21,5.
    • Schritt C: Nα-Benzyloxycarbonyl-L-tert-leucin-N-cyclopropylamid
  • Nα-Benzyloxycarbonyl-L-tert-leucin (5 g, 18,79 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und während der Zugabe von HOBt (3,04 g, 22,55 mmol) und EDC (4,32 g, 22,55 mmol) gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine weitere Stunde gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt. Cyclopropylamin (2,35 ml, 27,63 mmol) wurde dann zugetropft und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, dann 48 h gerührt. Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 1 N HCl und 1 N Na&sub2;CO&sub3; gewaschen, vor dem Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4;. Die Lösung wurde filtriert umd das Lösungsmittel zu einem weißen Feststoff (4,95 g, 8%) verdampft.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,32 (5H, m), 6,50 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,05 (2H, m), 3,90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,69 (1H, m) , 0,98 (9H, s), 0,73 (2H, m) und 0,49 (2H, m).
    • Schritt D: L-tert-Leucin-N-cyclopropylamid
  • Nα-Benzyloxycarbonyl-L-tert-leucin-N-cyclopropylamid (4,59 g, 15,09 mmol) wurde in Ethanol (90 ml) und Cyclohexan (10 ml) ge löst und 10% Palladium auf Aktivkohle (460 mg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, wonach kein Ausgangsmaterial nachweisbar (DSC) war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, was die Titelverbindung als ein farbloses Öl zurückließ. Ausbeute: 1,57 g (61%).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 6,84 (1H, br s), 3,02 (1H, s), 2,68 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,74 (2H, m) und 0,47 (2H, m).
    • Schritt E: 2-[1-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]pent-4-enonsäure-tert-butylester
  • 2S-Ally-3R-isobutylsuccinsäure-4-tert-butylesterdicyclohexylaminsalz (3,50 g, 7,72 mmol) und L-tert-Leucin-N- cyclopropylamid (1,57 g, 9,27 mmol) wurden zusammen in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und HOBt (1,04 g, 7,72 mmol) und EDC (1,48 g, 7,72 mmol) wurden dann zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und ausgefälltes Material durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; und einmal mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zur Trockene eingeengt, zum Bereitstellen der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (2,05 g, 63%).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 6,34 (1H, m), 5,76 (1H, m), 5,04 (2H, m) , 4,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,55 (2H, m), 2,23 (1H, t, J = 6,9 Hz, 7,5 Hz), 1,66 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,09 (11H, m), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,78 (2H, m) und 0,49 (2H, m).
    • Schritt F: 2-[1-(2-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]pent-4-enonsäure
  • 2-[1-(2-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]pent-4-enonsäure-tert-butylester (2,05 g, 4,83 mmol) wurde in Dichlormethan (7 ml) und TFA (7 nml) gelöst. Die Mischung wurde bei 0 bis 5ºC über Nacht stehengelassen, dann wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, dreimal mit Toluol azetropiert zum Erhalt der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeute: 1,81 g (74%).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 8,19 (1H, br s), 7,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,72 (1H, m), 4,98 (2H, m), 4,19 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,76 (1H, m), 2,56 (2H, m), 2,23 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,37 (1H, m), 0,96 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (2H, m) und 0,43 (2H, m).
    • Schritt G: 2S-Allyl-N&sup4;-(1-cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹- hydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • 2-[1-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]pent-4-enonsäure (1,37 g, 3,74 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst und die Lösung während der Zugabe von HOBt (0,61 g, 4,49 mmol) und EDC (0,86 g, 4,49 mmol) auf 0ºC gekühlt. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0ºC, dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, zum Sicherstellen einer vollständigen Bildung des aktiven Esters. Die Lösung wurde wieder auf 0ºC gekühlt und Hydroxylaminhydrochlorid (0,46 g, 6,73 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von NMM (0,74 ml, 6,73 mmol), und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diethylether (25 ml) und Wasser (25 ml) verrieben, und die Mischung wurde 2 Stunden stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mehrmals aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und unter Hochvakuum 24 Stunde bei 60ºC getrocknet, zum Erhalt der Titelverbindung (0,44 g, 31%; einzelnes Diastereoisomer), Smp.: 225-226ºC.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 8,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,60 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,61 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,01 (1H, m), 0,97 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,79 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,67 (2H, m) und 0,41 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 176,5, 173,9, 172,4, 136,0, 117,5, 62,1, 41,8, 36,4, 35,1, 27,3, 27,1, 24,4, 23,2, 23,1, 22,0, 6,5 und 6,4.
  • IR νmax (KBr): 3289, 2858, 1633, 1530, 1368, 1260 cm&supmin;¹.
  • Gefunden: C 62,56%, H 9,21%, N 10,96%;
  • C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;·0,1 H&sub2;O erfordert: C 62,67%, H 9,26%, N 10,96 %.
  • Die folgende zusätzliche Verbindung wurde durch die Verfahren des Beispiel 10 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt: Beispiel 11 2S-Allyl-N&sup4;-(1S-cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2- methylpropyl)-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid
  • Gebrochenweißer Schaum, Smp. 190,5-T92,5 W.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 5,57 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,33 (1H, s) , 2,54 (2H, m), 2,20 (3H, br m), 1,49 - 1,25 (8H, 2s und br m), 1,07 (1H, m), 0,78 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,59 (2H, m) und 0,38 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 176,5, 172,9, 172,7, 136,1, 117,5, 62,6, 48,1, 46,7, 41,8, 36,4, 30,7, 29,9, 27,1, 24,4, 23,3, 22,3, 6,6 und 6,4.
  • IR νmax (KBr): 3293, 3078, 2958, 2871, 1641, 1527, 1463, 1386 und 1259 cm&supmin;¹.
  • Gefunden: C 56,13, H 8,12, N 10,16%;
  • C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S·0,4 H&sub2;O erfordert: C 56,10, H 8,38, N 10,33%. Beispiel 12 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹-hydroxy- 3R-isobutyl-2S-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)succinamid
    • Schriest A: 2-[1-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]malonsäuredibenzylester
  • 2-Benzyloxycarbonyl-3R-isobutylsuccinsäure (hergestellt durch das in EP 0 446 267 beschriebene Verfahren) (10,79 g, 27,1 mmol) und L-tert-Leucin-N-cyciopropylamid (5,54 g, 32,5 mmol) wurden in Ethylacetat (200 ml) gelöst und, mit HOBt (4,39 g, 32,5 mmol) und EDC (6,23 g, 32,5 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde nacheinander mit 5% NaHCO&sub3; (2 · 200 ml), 5% Zitronensäure (2 · 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt zum Erhalt der Titelverbindung (15,21 g, 99%) als ein gelbes Öl.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,89 (2H, m), 7,07 (10H, m), 4,88 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,4 Hz); 3,53 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,03 (1H, m), 2,41 (1H, m), 1,23 (2H, m), 0,89 (1H, m), 0,72 (9H, s) , 0,62 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,56 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,45 (2H, m) und 0,15 (2H, m).
    • Schritt B: 2-[1-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]acrylsäure
  • 2-[1-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]malonsäuredibenzylester (14,53 g, 25,7 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Argon-Schutzgas plaziert. 10% Palladium auf Aktivkohle (3,2 g) wurde zugegeben und ein feiner Wasserstoffgasstrom wurde durch die Suspension für 3 h unter Rühren durchgegeben. DSC zeigte, daß alle Ausgangsmaterialien verbraucht worden waren. Das System wurde mit Argon gespült und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gekühlt und gerührt in einem Eisbad, und mit Piperidin (2,39, 28,1 g) behandelt, das zugetropft wurde, gefolgt von 37% Formaldehyd-Lösung (22,6 ml, ca. 257 mmol). Die Reaktionsmischung würde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und 1 M Salzsäure (300 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 M HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der zurückbleibende blaßbraune Schaum (4,40 g, Rohprodukt) enthielt eine Anzahl von geringeren Verunreinigungen, aber wurde in Schritt C ohne Reinigung verwendet.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 8,34 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,37 (1H, m), 6,47 (1H, s), 5,99 (1H, s), 4,50 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,07 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,00 - 0,82 (15H, br m), 0,78 (2H, m) und 0,55 (2H, m).
    • Schritt C: 3-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-5- methyl-2-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)hexansäure
  • 2-[1-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-3- methylbutyl]acrylsäure (4,40 g, 12,4 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und unter Argon-Schutzgas vor der Zugabe von 2-Mercaptothiophen (4,5 ml) plaziert. Die Mischung wurde bei 60ºC unter Argon unter Lichtausschluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt zum zurücklassen eines Öls, zudem kalter Diethylether (200 ml) gegeben wurde. Das Produkt fiel beim Stehenlassen in einem Eisbad aus und wurde durch Filtration entfernt, und gründlich mit kaltem Diethylether gewaschen. Das Produkt wurde weiter durch Verreiben mit heißem Ethylacetat und Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradientenelution, 0 bis 20% Ethanol in Dichlormethan) gereinigt. Fraktionen wurden vereinigt und verdampft zum Erhalt der Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (6,95 g, einschließlich geringer Verunreinigungen).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, teilweiser Deuterium-Austausch): 8,10 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,88 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,85 (1H, m), 2,67 (2H, m) , 2,51 (1H, m); 1,53 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,02 (1H, m), 0,87 (9H, s), 0,76 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,61 (2H, m) und 0,32 (2H, m).
    • Schritt D: N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹-hydroxy- 3R-isobutyl-25-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)succinamid
  • Das Produkt aus Schritt C (5,11 g) wurde in die Titelverbindung (2,39 g, 45%) durch ein zu dem in Beispiel 10 (Schritt G) analogen Verfahren umgewandelt. Weißer Feststoff. Smp.: 225,5 bis 226ºC.
  • ¹H-NMR; B ((CD&sub3;)&sub2;SO): 10,52 (1H, s), 8,80 (1H, s), 7,77 (2H, m), 7,42 (1H, m), 6,94 (1H, m), 6,85 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,02 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,24 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,10 (1H, m), 0,82 (1H, m), 0,71 (9H, s) , 0,64 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,59 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,44 (2H, m) und 0,15 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,6, 173,8 171,1, 134,9, 130,7, 128,6, 62,1, 41,6, 40,5, 35,1, 27,3, 27,0, 24,3, 23,0, 21,9, 6,5 und 6,4.
  • IR νmax (KBr): 3318, 3088, 2959, 2872, 1632, 1520, 1422, 1367, 1257, 1218, 1005, 849 und 706 cm&supmin;¹.
  • Gefunden: C 56,11, H 7,35, N 8,91%;
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;S&sub2; erfordert: C 56,26, H 7,51, N 8,95%.
  • Die folgende zusätzliche Verbindung wurde durch die Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von 4-Hydroxythiophenol anstelle von Thiophen-2-thiol in Schritt C hergestellt: Beispiel 13 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹-hydroxy- 2S-(4-hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-isobutylsuccinamid
  • Blaßgelber Feststoff.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 7,06 (2H, m), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,08 (1H, s), 3,24 (1H, s), 3,03 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,24 (1H, m), 0,87 (9H, s), 0,76 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,70 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,60 (2H, m) und 0,34 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,9, 173,8, 170,8, 159,0, 134,5, 125,2, 117,3, 66,8, 62,0, 45,5, 41,6, 37,9, 35,2, 27,4, 24,3, 23,1, 22,0, 15,5 und 6,6.
  • IR νmax (KBr): 3416, 2958, 2352, 1644, 1538, 1495, 1368, 1266 und 833 cm&supmin;¹. Beispiel 14 N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S-(1,3- dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-N¹-hydroxy-3R- isobutylsuccinamid
    • Schritt A: 2-Benzyloxycarbonyl-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2- ylmethyl)-3R-isobutylsuccinsäure-3-benzylester-1-tert- butylester
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Benzyloxycarbonyl-3R- isobutylsuccinsäure-4-benzylester-1-tert-butylester (hergestellt durch das in EP 0 446 26-7 beschriebene Verfahren) (39,4 g, 86,78 mmol) in trockenem DMF (400 ml) wurde Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 3,83 g, 95,46 mmol) unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 min auf 0ºC gehalten, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2,5 h gerührt. Nach Kühlen auf 0ºC wurde N-(Brommethyl)phthalimid (25 g, 104,1 mmol) zugegeben und die Mischung 0,5 h bei 0ºC, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck zum Zurücklassen eines Öls entfernt, das mit Diethylether (400 ml) extrahiert wurde, und die festen Rückstände wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser (300 ml) 1 M HCl (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Lösung im Vakuum eingeengt zum Zurücklassen eines gelben Öls, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 50% Diethylether in Hexan) gereinigt wurde, zum Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl (26,24 g, 49%).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 5,28 - 5,05 (4H, br m), 4,54 - 4,35 (2H, br m), 3,03 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,49 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz) und 0,78 (3H, d, J = 6,5 Hz).
    • Schritt B: 2RS-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-3R- isobutylsuccinsäure-1-tert-butylester
  • 2-Benzyloxycarbonyl-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2- ylmethyl)-3R-isobutylsuccinsäure-4-benzylester-1-tert- butylester (26,24 g, 42,8 mmol) wurde durch katalytische Hydrogenolyse in Ethanol entschützt, gemäß dem in Beispiel 10 (Schritt D) beschriebenen Verfahren. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Toluol (250 ml) gelöst und NMM (4,33 g, 42,8 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Lösungsmittel wurden abgedampft, und das zurückbleibende Öl wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 5% Zitronensäure (2 · 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was das gewünschte Produkt als einen gelben Schaum (16,58 g, einschließlich Lösungsmittel-Rückstand) zurückließ, welches direkt in Schritt C verwendet wurde.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,83 (2H, m), 7,72 (10H, m), 4,12 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,81 - 1,55 (2H, br m), 1,48 (9H, s), 1,31 (1H, m) und 0,92 (6H, m).
    • Schritt C: 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-3R- isobutylsuccinsäure-4-benzylester-1-tert-butylester
  • 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-3R-3R- isobutylsuccinsäure-1-tert-butylester (16,58 g, 42,56 mmol) wurde in trockenem DMF gelöst und unter Argon-Schutzgas plaziert. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, Benzylbromid (5,56 ml, 46,82 mmol) und wasserfreies Natriumcarbonat (4,96 g, 46,82 mmol) wurden zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur Rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druc k entfernt und das zurückbleibende Öl wurde in Diethylether (300 ml) gelöst, und nacheinander mit Wasser (2 · 200 ml), 1 M HCl (2 · 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu einem ungereinigten gelblichen Öl verdampft, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradientenelution, 30 bis 50% Diethylether in, Hexan) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als ein blaßgelbes Öl (18,2 g, 89%; 3 : 2- Mischung von Diastereomeren) isoliert.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;): 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,24 (5H, m) , 5,05 (2H, m), 4,18 - 4,04 (1H, br m), 3,81 (1H, br m), 3,15 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,72 - 1,53 (2H, br m), 1,50 (5,4H, s), 1,41 (3,6H, s), 1,11 (1H, m) und 0,90 (6H, m).
    • Schritt D: 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-3R- isobutylsuccinsäure-4-benzylester
  • 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-3R- isobutylsuccinsäure-4-benzylester-1-tert-butylester wurde durch Azidolyse mit TFA gemäß dem in Beispiel 10 (Schritt F) beschriebenen Verfahren entschützt. Das Produkt wurde als ein blaßgelbes Öl (16,54 g, einschließlich Lösungsmittel- Rückstand) isoliert und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, 3 : 2-Mischung von Diastereomeren): 8,28 (1H, br s), 7,78 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,25 (5H, m), 5,08 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3, 89 (1H, m), 3, 25 (1H, m), 2, 88 (1H, m) , 1,82 - 1, 52 (2H, br m), 1,25 (1H, m); und 0,89 (6H, m).
    • Schritt E: 3-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-2- (1,3-dioxo-1,3-dihydtoisoindol-2-ylmethyl)-5-methyl- hexansäure-1-benzylester
  • 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-3R- isobutylsuccinsäure-4-benzylester (2,71 g, 6,46 mmol) wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, HOBt (1,03 g, 7,04 mmol) und EDC (1,47 g, 7,68 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurden 3,5 h gerührt, zum Sicherstellen einer vollständigen Bildung des aktivierten Esters. L-tert- Leucin-N-cyclopropylamid (1,20 g, 7,04 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt vor dem Waschen nacheinander mit 5% aq. NaHCO&sub3; (2 · 200 ml) und Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und unter reduziertem Druck verdampft zum Erhalt des gewünschten Produkts als eine nichttrennbare 3 : 2-Mischung von Diastereomeren (3,46 g, 94%).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 9,76 (0,6H, s), 9,58 (0,4H, s), 8,45 (1H, m), 8,23 (1H, m), 7,85 - 7,60 (5H, m), 7,23 (4H, m), 7,08 (2H, m), 5,05 (2H, m), 4,77 (0,6H, d), 4,58 (0,4H, d), 4,02 (2H, m), 3,28 (1H, m), 2,77 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,07 (9H, m) und 0,80 (6H, m).
    • Schritt F: 3-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-2- (1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-5-methyl- hexansäure
  • 3-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-2- (1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-5-methyl- hexansäure-1-benzylester (3,46 g, 6,02 mmol) wurde in Ethylacetat (90 ml) und Cyclohexen (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argon-Schutzschicht plaziert. 10% Palladium auf Aktivkohle-Katalysator (0,75 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde verdampft zum Zurücklassen eines blaßgelben Schaumes. Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradientenelution, 30 bis 60% Ethylacetat in Hexan) ergaben das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (1,2 g, 41%).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 8,30 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,81 (5H, m), 7,11 (1H, m), 4,11 (0,75H, m), 3,92 (0,25H, m), 3,76 (1H, m), 3,13 - 2,85 (2H, br m), 1,72 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,14. (6,7H, s), 1,08 (2,3H, s) und 0,86 (6H, m).
    • Schritt G: N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S-(1,3- dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-N¹-hydroxy-3R- isobutylsuccinamid
  • 3-(1-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-2- (1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-5-methyl- hexansäure (1,20 g, 2,40 mmol) wurde in die entsprechende Hydroxamsäure durch das vorher beschriebene Verfahren umgewandelt (Beispiel 10, Schritt G). Reinigung durch Säulenchromatographie ergab das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff. Smp.: 213-214ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD): 7,67 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,94 (1H, m) , 3,44 (1H, m), 2,74 (2H, m), 2,52 (1H, m), 1,35 (3H, m), 0,94 (9H, s), 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,62 (2H, m) und 0,37 (2H, m).
  • ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD): 175,7, 174,2, 171,8, 169,1, 161,9, 135,3, 133,3, 124,2, 62,2, 41,5, 39,4, 35,1, 27,4, 27,0, 24,4, 23,1, 21,9, 9,5 und 9,4.
  • IR νmax (RBr): 3426, 2958, 1773, 1718, 1642, 1527, 1468, 1432, 1397, 1368 und 1102 cm&supmin;¹.
    • Biologisches Beispiel
  • Die folgende Tabelle vergleicht die in vitro-Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen im Fachgebiet bekannter ähnlicher Verbindungen, worin R&sub4; = Me (Vergleiche 1 bis 3).
  • Vergleich 1: N&sup4;-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropyl)-N¹- hydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Vergleich 2: N&sup4;-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropyl)- 2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutylsuccinamid
  • Vergleich 3: N&sup4;-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoylpropyl)- 2S,N¹-dihydroxy-3R-(3-phenylpropyl)succinamid
  • Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren von Collagenase wurde durch das Verfahren von Cawston and Barrett (Anab. Biochem. ii, 340-345, 1979) bestimmt, hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen, wobei eine 1 mM Lösung der untersuchten Verbindung oder einer Verdünnung davon, 16 Stunden bei 37 W mit Collagen und Collagenase inkubiert wurde (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05% Brij 35 und 0,02% NaN&sub3;). Bei dem Collagen handelte es sich um acetyliertes ¹&sup4;C-Collagen, hergestellt durch das Verfahren von Cawston and Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981) hiermit durch Bezugnahme mit eingeschlossen. Die Proben wurden zum Sedimentieren von unverdautem Collagen zentrifugiert und ein Aliquot des radioaktiven Überstands für einen Assay auf einem Szintillationszähler als ein Maß der Hydrolyse entfernt. Die Collagenase-Aktivität in der Gegenwart von 1 mM der Testverbindung oder einer Lösung davon wurde mit der Aktivität eines Vergleichs frei an Inhibitor verglichen, und das Resultat unten als das der Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Inhibierung der Collagenase-Aktivität (IC&sub5;&sub0;) bewirkt, angegeben. Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren von Stromelysin wurde durch das Verfahren von Cawston et al. (Biochem. J. 195, 159-165, 1981) bestimmt, hiermit durch Bezugnahme mit eingeschlossen, wobei eine 1 M-Lösung der untersuchten Verbindung, oder eine Verdünnung davon, 16 h bei 37ºC mit Stromelysin und ¹&sup4;C-Acetylatcasein inkubiert wurde (gepuffert mit 25 mM HEPES, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05% Brij 35 und 0,02% NaN&sub3;). Das Casein war acetyliertes ¹&sup4;C-Casein, hergestellt durch das Verfahren von Cawston et al. (ibid). Die Stromelysin-Aktivität in der Gegenwart von 1 mM der Testverbindung, oder einer Verdünnung davon, wurde mit der Aktivität eines Vergleichs frei an Inhibitor verglichen und das Resultat unten als das der Inhibitor-Konzentration, die 50% Inhibierung der Stromelysin-Aktivität (IC&sub5;&sub0;) bewirkt, angegeben.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon:
worin
X eine -CO&sub2;H- oder -CONHOH-Gruppe bedeutet;
R&sub1; bedeutet Wasserstoff; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl; (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl; Phenyl; substituiertes Phenyl; Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; substituiertes Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Heterocyclyl; substituiertes Heterocyclyl; Heterocyclyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; substituiertes Heterocyclyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; eine Gruppe BSOnA-, worin n 0, 1 oder 2 ist und B bedeutet: Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylphenyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)Acyl-, Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe und A darstellt: (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl; Amino; geschütztes Amino; Acylamino; OH; SH; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylamino; Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio; Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mercapto(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe wahlweise geschützt oder die Carboxylgruppe amidiert ist; der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" in der vorhergehenden Definition von R&sub1; bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S. N und O, und wahlweise anelliert mit einem Benzolring;
R&sub2; bedeutet: eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkyl-, Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe, wovon jede wahlweise substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -S(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O-Phenyl, -O(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylphenyl, Halogen oder Cyano (-CN);
R&sub3; bedeutet:
eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, Benzyl-, Hydroxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxybenzyl- oder Benzyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe; oder
die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, worin jede funktionelle Gruppe geschützt; jede Aminogruppe acyliert und jede vorhandene Carboxylgruppe amidiert sein kann; oder
eine Gruppe -[Alk]nR&sub6;, worin Alk eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenylgruppe bedeutet, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sub7;)Gruppen (worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe bedeutet), n 0 oder 1 ist und R&sub6; eine wahlweise substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet; oder
eine Benzylgruppe, die im Phenylring substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -OCH&sub2;COR&sub8;, worin R&sub8; bedeutet: Hydroxyl, Amino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylamino, Di((C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl)amino, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, den Rest einer Aminosäure oder eines Säurehalogenid-, -ester- oder -amidderivats davon, wobei der Rest über eine Amidbindung verknüpft ist, die Aminosäure ausgewählt ist aus Glycin, α-oder β-Alanin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure; oder
eine Heterocyclyl(C&sub1;&submin;&sub6;) alkylgruppe, entweder unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert im heterocyclischen Ring mit Halogen, Nitro, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkanoyl, Trifluormethyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Hydroxy, Formyl, Amino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Mercapto, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mercapto(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylphenylmethyl; der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" in der vorhergehenden Definition von R&sub1; bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S, N und O, und wahlweise anelliert mit einem Benzolring; oder
eine Gruppe -CRaRbRc, worin:
jedes Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl bedeutet, das vorhergehende unter der Voraussetzung, dass Ra, Rb und Rc nicht alle Wasserstoff bedeuten; oder
Rc bedeutet: Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl und Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring; oder
Ra, Rb und Rc bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen tricyclischen Ring; oder
Ra und Rb bedeuten jeweils unabhängig (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder eine Gruppe wie nachstehend für Rc definiert, ausser Wasserstoff, oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, und Rc bedeutet: Wasserstoff, -OH, -SH, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, (C&sub1;&submin;&sub4;)Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -O(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, -S(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -S(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, -SO(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, -SO&sub2;(C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl oder eine Gruppe -Q-W, worin Q eine Bindung oder -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- darstellt und W eine Phenyl-, Phenylalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)Cycloalkenyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe darstellt, worin die Gruppe W wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus: Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -CONH((C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;&submin;&sub4;)Perfluoralkyl, -O(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -S(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -N((C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkinyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub8;)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl, unter der Voraussetzung, dass R&sub3; keine anellierte oder konjugierte, unsubstituierte oder substituierte Bicycloarylmethylengruppe bedeutet;
R&sub5; bedeutet Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe;
die Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass
R&sub4; eine wahlweise substituierte C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe oder wahlweise substituierte C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
der Ausdruck "substituiert", wie in den oben verwendeten Definitionen von R&sub1;, der Gruppe R&sub3;, wenn sie -[Alk]nR&sub6; bedeutet, und R&sub4; bedeutet: substituiert mit einer Phenylgruppe oder bis zu vier Substituenten, wovon jeder unabhängig (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, Hydroxy, Mercagto, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio, Amino, Halogen (einschliesslich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH&sub2;, -CONHRA oder -CONRARA sein kann, worin RA eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen α-Aminosäure bedeutet.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Stereochemie wie folgt ist.
C-Atom, das die R&sub1;- und X-Gruppen trägt: S,
C-Atom, das die R&sub2;- Gruppe trägt: R,
C-Atom, das die R&sub3;-Gruppe trägt: S,
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyl, Allyl, Thienylsulfanylmethyl, Thienylsulfinylmethyl, Thienylsulfonylmethyl oder Phthalimidomethyl bedeutet.
4. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub2; ausgewählt ist aus Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl, Cyclohexylpropyl, Phenylpropyl, 3-Phenyl-prop-2-enyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Pyrid-4-ylpropyl, Phenylbutyl, Benzyloxybutyl, Phenoxybutyl, Propyloxymethyl und Propylsulfanyl.
5. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub3; Benzyl, Isobutyl, 1-Fluor-1- methylethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1- methylethyl, S-Benzyl-2-methyl-2-thiopropyl, 1-Mercapto- 1-methylethyl oder t-Butyl bedeutet.
6. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub4; Cyclopropyl, 2-Phenylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeutet.
7. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub5; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
8. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
N&sup4;(1S-Cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopentylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclohexylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cycloheptylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2- methylpropyl)2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R(3-phenylpropenyl)succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S,N¹- dihydroxy-3R(3-phenylpropyl)succinamid,
N&sup4;-[2,2-Dimethyl-1S(2-phenylcyclopropylcarbamoyl)propyl]-2S-N¹-dihydroxy-3R- isobutyl-succinamid;
2S-Allyl-N&sup4;(1-cyclopropylcarbamoyl-2,2- dimethylpropyl)N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
2S-Allyl-N&sup4;(1S-cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2- methylpropyl)N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)N¹- hydroxy-3R-isobutyl-2S(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)- succinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)N¹- hydroxy-2S(4-hydroxyphenylsulfanylmethyl)3R-isobutylsuccinamid,
N&sup4;(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)2S(1,3- dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)N¹-hydroxy-3R- isobutyl-succinamid
und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X eine Hydroxamsäuregruppe (-CONHOH) bedeutet, wobei das Verfahren umfasst:
(a) Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel (II):
oder eines aktivierten Derivats davon mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin oder einem N,O-digeschützten Hydroxylamin, oder einem Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, ausser dass jeder der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der potentiell reaktiv auf Hydroxylamin, O-geschütztes Hydroxylamin, N,O-digeschütztes Hydroxylamin oder ihre Salze ist, selbst vor solch einer Reaktion geschützt sein kann, dann Entfernen jeder Schutzgruppe von dem resultierenden Hydroxamsäureteil und von jedem geschützten Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;; oder
(b) Entschützen eines digeschützten Hydroxamsäurederivats der Formel (IIb):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, R&sub1;&sub4; eine Amino-Schutzgruppe und R&sub1;&sub5; eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X eine Carbonsäuregruppe (-CO&sub2;H) bedeutet, wobei das Verfahren umfasst: Kuppeln einer Säure der Formel (III) oder eines aktivierten Derivats davon mit einem Amin der Formel (IV):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, ausser dass jeder der Substituenten in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die potentiell reaktiv in der Kupplungsreaktion sind, selbst vor solch einer Reaktion geschützt sein können, und R&sub1;&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, und anschliessendes Entfernen der Schutzgruppe R&sub1;&sub1; und jeder der Schutzgruppen von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;.
11. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipienten oder Träger.
12. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, die zur oralen Verabreichung angepasst ist.
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