DE69512232T2

DE69512232T2 - Nitroverbindingen und ihre zubereitungen mit entzündungsremmenden, schmertzlindernden und antithrombotischen wirkungen

Info

Publication number: DE69512232T2
Application number: DE69512232T
Authority: DE
Inventors: Piero Del Soldato; Francesco Sannicolo'
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-04-04
Publication date: 2000-02-24
Anticipated expiration: 2015-04-05
Also published as: KR100387359B1; DE69512232D1; ES2139199T3; ATE184589T1; AU702662B2; HU9603107D0; WO1995030641A1; DK0759899T3; EP0759899A1; SI0759899T1; HU227280B1; AU2215695A; IL113255A0; EP0759899B1; KR970702839A; JP4043046B2; CA2190087A1; GR3032078T3; BR9507634A; JPH09512798A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Produkte mit antientzündlicher, analgetischer und antithrombotischer Aktivität.
Insbesondere betrifft sie Inhibitoren der Cyclooxygenase (COX).
Es ist bekannt, daß die antientzündliche und antithrombotische Wirksamkeit, jedoch vor allem die Toleranz, von NSAID (nicht-steroide antientzündliche Arzneimittel) (Non Steroid Anti-Inflammatory Drugs), ebenfalls bekannt als FANS, durch ihre Cyclooxygenase-(COX)-inhibierende Aktivität an der Entzündungsstelle sowie im gesunden Gewebe scheinbar stark beeinflußt wird. Siehe beispielsweise FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. Es wird allgemein angenommen, daß ein stärkerer COX-Inhibitor der wirksamere ist.
Der Nachteil dieser Produkte ist, daß sie toxisch sind.
Des weiteren ist bekannt, daß die COX-inhibierenden Eigenschaften von einigen Faktoren abhängen, die mit den physikochemischen und strukturellen Eigenschaften der Moleküle selbst in Beziehung stehen, wie der sauren Wirkung. Siehe beispielsweise J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987.
Die bekannten Cyclooxygenaseninhibitoren sind im allgemeinen Säuren, die auf die allgemeinen Strukturen zurückgeführt werden können, einschließlich:
- Carbonsäuren, entweder acetyliert, wie beispielsweise Aspirin und Triflusal, oder nicht-acetyliert, wie beispielsweise Salicylat, Diflunisal, Salsalat;
- Essigsäure, beispielsweise Diclophenac, Indomethacin, Tolmetin, Sulindac, Etodlac, Ketorolac;
- Propionsäuren, wie beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Pirprofen, Tiaprofensäure, Loxoprofen, Indoprofen, Oxaprozin, Ketoprofen, Fenprofen, Fenbufen, Flurbiprofen, Carprofen, Suprofen;
- Enolsäuren, wie beispielsweise Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Sudoxicam, Tenoxicam, Isoxicam, Meloxicam.
Siehe Patente USP 3 558 690, USP 3 755 427, USP 3 641 127, FR 2 112 111, USP 4 053 376, USP 3 997 669, USP 3 784 701, USP 3 896 145, USP 3 600 437, USP 3 843 681, USP 3 904 682, USP 3 228 831, USP 4 161 538, USP 4 233 299, USP 3 591 584, DE 25 37 070, USP 3 161 654, USP 4 061 779, USP 4 556 672, USP 4 089 969.
Der Nachteil von diesen Produkten ist, daß sie zwar sehr wirksam, jedoch stark toxisch sind.
Die Bedeutung der sauren Funktion beruht auf der Tatsache, daß ein Maskieren dieser Funktion in COX-Inhibitoren praktisch zu einem vollständigen Verlust ihrer Prostanoid-inhibierenden Eigenschaften führt. Siehe Drugs 35, 504, 1988.
Ebenfalls bekannt sind Produkte, die beim Inhibieren von Cyclooxygenase stark wirksam sind, und eine geringe Toxizität aufweisen, auch wenn sie nicht die sauren Funktion in ihrem Molekül enthalten.
Diese Produkte sind als Salpetrigsäureester mit nicht sauren Enden bekannt. Siehe beispielsweise Patente PCT WO 94/04484, die eine besondere Gruppe von Verbindungen beschreiben, einschließlich des bekannten Handelsprodukts Diclophenac, PCT/EP 93/03193, das eine weitere spezielle Gruppe von Verbindungen beschreibt, einschließlich der kommerziellen Produkte Flurbiprofen und Indoprofen.
Der Anmelder hat unerwarteterweise gefunden, daß andere Verbindungen mit der Endgruppe -ONO&sub2;, wenn X&sub1; = -YO-, wie nachstehend definiert, antientzündliche, analgetische und antithrombotische Aktivitäten aufweisen, wenn sie als Arzneimittel mit starker Wirksamkeit bei der Cyclogenaseinhibierung verwendet werden und geringe Toxizität aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, daß die bekannten Produkte wie in PCT WO 94/04484 und PCT/EP 93/03193 berichtet, und die neuen Verbindungen, die durch den Anmelder gefunden wurden, mit X&sub1; = -YO- einen pharmakodynamischen Nachteil aufweisen. Tatsächlich wurden bei der biochemischen Testbewertung der Cyclooxygenase-inhibierenden Aktivität Versuche durch den Anmelder durchgeführt, die eine hohe Reaktionsvariabilität in der Größenordnung von 10 bis 40% zeigten.
Dies ergibt im allgemeinen eine erratische und unvorhersehbare Wirksamkeit, so daß die Bestimmung einer korrekten Dosierung schwierig ist.
In der Praxis müssen höhere Dosen verabreicht werden, um die vorstehende Variabilität zu begrenzen. Der Nachteil besteht in der Gefahr eines erhöhten Auftretens von Nebenwirkungen.
Ein weiterer Nachteil ist, daß diese Produkte vom Formulierungsstandpunkt schwierig sind, weil orale oder parenterale Zubereitungen schwieriger herzustellen sind als herkömmliche Zubereitungen, die auf sauren FANS basieren.
Die Moleküllöslichkeit ist bekannt als eine der bedeutendsten Eigenschaften, die die molekülpharmakokinetischen und dynamischen Verfahren beeinflussen.
Beispielsweise müssen zur parenteralen Verabreichung, insbesondere auf dem intravenösen Weg, Arzneimittel in löslicher Form formuliert werden.
Ähnlich ist für den oralen Weg das Solubilisierungsverfahren für die Absorption und Wechselwirkung mit dem Effektor entscheidend.
In dieser Hinsicht ist auch die Auswahl von bestimmten Lösungsmitteln und/oder Exzipienten, einschließlich Tensiden usw., toxikologisch kritisch. Beispielsweise sollte eine intravenöse Formulierung keine Hämolyse oder Unverträglichkeit mit Blutbestandteilen verursachen.
Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise, daß Tenside und apolare Lösungsmittel reizausübend sein können. Siehe beispielsweise J. Pharm. Science 72, 1014, 1983.
Durch den Anwender durchgeführte Versuche unter Verwendung von 0,1% Tween 80 und 1% Dimethylsulfoxid, um Nitroxybutylfluorbiprofen zu suspendieren, zeigten, daß dieses Lösungsmittel für die Darmschleimhautmembran reizausübend war.
Jedoch wurde unvorhersehbar unter Verwendung eines wie nachstehend beschriebenen NO-Flurbiprofenderivats gefunden, das Teil des Gegenstands der vorliegenden Erfindung ist, daß die Mengen von Tween 80 und Dimethylsulfoxid, die für die Suspension erforderlich waren, niedriger waren, so daß keine reizausübenden Wirkungen verursacht wurden, auch obwohl die Ergebnisse bezüglich der Solubilisierung die gleichen waren.
Es wurde nach zahlreichen Untersuchungen unerwartet und überraschend gefunden, daß es, wie nachstehend beschrieben, möglich ist, antientzündliche Produkte mit einer hohen Cyclooxygenase-inhibierenden Aktivität, kombiniert mit niedriger Toxizität und pharmakokinetisch befriedigenden Reaktionen und mit einer sehr begrenzten Reaktionsvariabilität mit einem mittleren Variationskoeffizienten von etwa der Hälfte von bekannten pharmakodynamischen Produkten, herzustellen und leichter als orale oder parenterale Zubereitungen zu formulieren.
Dies war völlig überraschend und unerwartet, wie die Faktoren, die die antientzündliche und antithrombotische Wirksamkeit von NSAID in Abhängigkeit von der Anzahl der Parameter beeinflussen. Deshalb ist es nicht notwendig, die Pharmakokinetik vorherzusagen, beispielsweise die absorbierte Produktfraktion, die pharmakodynamische Aktivität, die Toxizität und die COX-inhibierenden Eigenschaften, und vor allem können keine Annahmen vorgenommen werden, um die Reaktionsvariabilität vorauszusagen oder zu begrenzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen oder deren Zusammensetzungen der allgemeinen Formel:
A - X&sub1; - NO&sub2;
oder deren Salze zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als entzündungshemmende oder antithrombotische Mittel, worin:
A = R(COXu)t, worin t null oder 1 ist; u null oder 1 ist,
X = O, NH, NR1c, worin R1c ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen darstellt;
R ausgewählt ist aus den nachstehenden Gruppen:
- Gruppe I), worin t = 1 und u = 1
worin:
R&sub1; eine Gruppe OCOR&sub3; darstellt, worin R&sub3; Methyl, Ethyl oder ein lineares oder verzweigtes C&sub3;-C&sub5;-Alkyl oder den Rest eines Heterozyklus mit einem einzigen Ring darstellt, der 5 oder 6 Atome aufweist, aromatisch, teilweise oder voll ständig hydriert sein kann, ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, N und S, enthält;
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkoxyl mit 1 bis 4 C-Atomen, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Perfluoralkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, darstellt;
R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Dioxymethylengruppe darstellen, mit den Maßgaben, daß, wenn X = NEU X&sub1; Ethylen darstellt und R&sub2; = H; R&sub1; nicht OCOR&sub3; in Stellung 2 sein darf, wenn R&sub3; Methyl darstellt; nI 0 oder 1 ist.
Vorzugsweise ist in Ia) X gleich O oder -NH, R&sub1; ist Acetoxy, vorzugsweise in Orthostellung bezüglich -CO-, X&sub1; ist (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;, R&sub2; ist Wasserstoff, besonders bevorzugt sind die nachstehenden Verbindungen A-X&sub1;-NO&sub2;: 3-Acetoxy-N-(2-nitroxyethyl)benzamid, 4-Acetoxy-N-(2-nitroxyethyl)benzamid, 3- Acetoxy-N-(5-nitroxypentyl)benzamid, 2-Acetoxy-n-(5-nitroxypentyl)benzamid, N-2-(Nitroxyethyl)-2-propionoxybenzamid, 2- Acetoxy-2-nitroxyethylbenzoat, 2-Acetoxy-N-(cis-2-nitroxycyclohexyl)benzamid, 2-Acetoxy-4-chlor-N-(2-nitroxyethyl)benzamid, N-(2-Nitroxyethyl)-2-((4-thiazolyldinyl)carbonyloxy)benzamidhydrochlorid, 2-Nicotinoyloxy-N-(2-nitroxyethyl)benzamid, 2-Acetoxy-5-nitroxypentylbenzoat;
vorzugsweise in Ib) R&sub3; = CH&sub3;, nI = 0;
X ist gleich 0, X&sub1; ist Ethylen: In diesem Fall Ib) ist der Rest Acetylsalicylsalicylsäure;
Verbindungen Ic) der Klasse Ic&sub1;) 5-Aminosalicylsäurederivate (5-Amino-2-hydroxybenzoesäure) sind als Mesalamin bekannt, wenn die Bindung mit -COOH gesättigt ist.
In Verbindungen 1c&sub2;) wird mindestens einer von -COOH umgesetzt unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Wenn beide -COOH umgesetzt werden, erhält man bifunktionelle Verbindungen. Wenn die Verbindung mit -COOH gesättigt ist, ist sie als Olsalazin bekannt.
Verbindungen Ic3) sind bekannt, wenn der Ausgangsrest ein -COOH aufweist, als Sulfasalazin: 2-Hydroxy-5-[(4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]azo]benzoesäure.
Die bevorzugten Verbindungen von 1c) weisen X = 0 und u = 1 und X&sub1; verschieden von -YO- auf.
- Gruppe II), worin t = 1 und u = 1
worin:
RII5 H, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt, RII6 die gleiche Bedeutung wie RII5 aufweist, oder, wenn RII5 H darstellt, Benzyl sein kann;
RII1, RII2 und RIII3 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, oder Cl, F, Br darstellen;
RII4 RII1 oder Brom darstellt;
bevorzugt sind die Verbindungen, worin RII1, RII2 und RII4 H darstellen und RII3 Chlor darstellt und RII3 in Orthostellung bezüglich NH ist;
RII5 und RII6 H darstellen, X gleich 0 ist und X&sub1; (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2; darstellt;
IIb) ist der Rest von 2-[(2-Methyl-3-(trifluormethyl)phenyl]amino]-3-pyridincarbonsäure] und wenn -COOH vorliegt, ist sie als Flunixin bekannt.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin u = 1 und X = O.
- Gruppe III), worin t = 1, u = 1 und R:
darstellt, worin:
R2a und R3a H, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes, substituiertes oder nicht substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, Allyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der zwei Gruppen Allyl darstellt, die andere H ist; vorzugsweise R2a H, ein Alkyl mit 1 bis 4 C bedeutet, R3a H ist;
R1a ausgewählt ist aus
III D) die nachstehenden Verbindungen aufweist:
worin die Bedeutungen wie nachstehend sind:
- in der Verbindung der Formel (IV), Rest von Ketoprofen:
RIII1 ist H oder SRIII3, worin RIII3 1 bis 4 C-Atome enthält, linear oder, falls erlaubt, verzweigt ist:
RIII2 ist H, Hydroxy;
bevorzugt sind die Verbindungen, worin RIII1 und RIII2 H darstellen, R3a H darstellt und R2a Methyl darstellt, X = 0;
- in den Verbindungen der Formel (XXI), Rest von Carprofen:
Rxxi0 ist H, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, gebunden an ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ein C&sub1;-C&sub6;-Carboxylalkyl, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenatomen, Benzyl oder Halogenbenzyl, Benzoyl oder Halogenbenzoyl;
Rxxi ist H, Halogen, Hydroxy, CN, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend Gruppen OH, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Acetyl, Benzyloxy, SRxxi2, worin Rxxi2 ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt; ein Perfluoralkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, ein C&sub1;-C&sub6;- Carboxyalkyl, gegebenenfalls enthaltend Gruppen OH, NO&sub2;, Amino, Sulfamoyl, ein Dialkylsulfamoyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 C-Atome aufweist, oder ein Difluoralkylsulfonyl, wobei das Alkyl 1 bis 3 C-Atome aufweist;
Rxxi1 ist Halogen, CN, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, enthaltend ein oder mehrere Gruppen OH, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Acetyl, Acetamid, Benzyloxy, SRIII3, wie vorstehend definiert, ein Perfluoralkyl mit 1 bis 3 C, Hydroxy, ein Carboxyalkyl mit 1 bis 6 C, NO&sub2;, Amino, ein Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 C, Sulfamoyl, ein Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 6 C, oder ein Difluoralkylsulfamoyl, wie vorstehend definiert; oder Rxxi zusammen mit Rxxi1 ein Alkylendioxy mit 1 bis 6 C bildet;
bevorzugt sind die Verbindungen, worin RXXi0 H darstellt, die Verbindungsbrücke in Stellung 2 ist, RXXi H darstellt, RXXi1 Chlor darstellt und in Parastellung bezüglich Stickstoff vorliegt, R3a H darstellt, R2a Methyl darstellt und X O darstellt;
- in den Verbindungen der Formel (XXXV), Rest der Thiaprofensäure:
Ar ist Phenyl, ein Hydroxyphenyl, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert mit Halogen, Alkanoyl und Alkoxy mit 1 bis 6 C, Trialalkyl mit 1 bis 6 C, vorzugsweise 1 bis 3 C, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, ein Furyl, gegebenenfalls enthaltend OH, Pyridyl;
die bevorzugten Verbindungen (XXXV) sind jene, worin Ar Phenyl darstellt, R3a H darstellt, R2a Methyl darstellt und X O darstellt;
- in der Verbindung der Formel (II), wobei der Rest von Suprofen sich als bevorzugt erwies, worin R3a H darstellt, R2a Methyl darstellt und X = O; wie in US-A- 4 035 376, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in der Verbindung der Formel (VI), wovon Indoprofen sich als eine der bevorzugten erwies, wobei R2a CH&sub3; darstellt und Indobufen, wenn R2a gleich H darstellt, R3a = -CH&sub3; und = O;
wie gemäß US-A-3 997 669, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formel (VIII), Rest von Etodolac, worin R2a = R3a = H und X = O; wie gemäß US-A- 3 843 681, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formel (VII),
wovon Fenoprofen sich als eine der bevorzugten erwies, wobei R3a = X, R2a = -CH&sub3; und X = O, wie gemäß US-A- 3 600 437, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formeln (III),
wovon das bevorzugte Fenbufen darstellt, worin R2a = R3a = H und X = O, wie gemäß US-A-3 784 701, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formel (IX), Rest von Flurbiprofen, worin R3a H darstellt, R2a -CH&sub3; darstellt und X = O;
- in den Verbindungen der Formel (X), Rest von Tolmetin, worin R2a = R3a = H und X = O; wie gemäß dem Patent FR- A-1 574 570 beschrieben und erhalten, das hierin vollständig durch einen Hinweis eingearbeitet wird, kann auch verwendet werden.
In Klasse IIID) ist die Bedeutung wie nachstehend:
- IIIa) wenn es -CH(CH&sub3;)-COOH enthält, ist es bekannt als Panoprofen: α-Methyl-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7- essigsäure.
In der bevorzugten Verbindung R2a = H, R3a = CH&sub3;, u = 1 und X = O.
- Der Rest (XXX), wenn -CH(CH&sub3;)-COOH enthält, ist als Bermoprofen bekannt: Dibenz[b,f]oxipin-2-essigsäure. Die bevorzugte Verbindung weist u = 1, X = O, R2a = H, R3a = CH&sub3; auf.
- Der Rest von (XXXI) ist bekannt als CS-670: 2-[4- (2-Oxo-1-cyclohexylidenmethyl)phenyl]propionsäure, wenn der Rest -CH(CH&sub3;)-COOH darstellt.
Die bevorzugte Verbindung weist R2a = H, R3a = CH&sub3;, u = 1, X = O auf.
- Der Rest (XXXII) leitet sich von dem bekannten Pemedolac ab, das die Gruppen -CH&sub2;COOH enthält.
Die bevorzugte Verbindung weist R2a = R3a = H, u = 1 und X = O auf.
- Der Rest (XXXIII) ist als Pirazolac bekannt, wenn mit -CH&sub2;COOH gesättigt: 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)- 3-pyrazolylsäurederivate.
Bevorzugte Verbindungen weisen R2a = R3a = H, u = 1 und X = O auf.
Der Rest (XXXVI), wenn mit -CH(CH&sub3;)-COO- gesättigt, ist als Zaltoprofen bekannt.
Wenn der Rest mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder den Salzen der Säure gesättigt ist, sind die Verbindungen als Dibenzothiepinderivate bekannt.
Die bevorzugten Produkte weisen R2a = H, R3a = CH&sub3;, u = 1, X = O auf.
Der Rest (XXXVII) ist von dem bekannten Mofezolac abgeleitet: 3,4-Di(p-methoxyphenyl)isoxazol-5-essigsäure, wenn der Rest -CH&sub2;-COOH darstellt.
Bevorzugte Verbindungen R2a = R3a = H, t = 1, X = O.
Gruppe IV), worin t = 1, u = 1 und R
darstellt, worin:
RIVd und RIVd1 mindestens ein H darstellen und der andere ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, vorzugsweise C&sub1; und C&sub2;, oder ein Difluoralkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 C enthält, C&sub1; ist bevorzugt, oder RIVd und RIVd1 zusammen eine Methylengruppe bilden;
RIV weist die nachstehende Bedeutung auf:
worin die Verbindungen der Gruppe IV) die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
- in den Verbindungen der Formel (II):
Riv-ii ist ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 C, ein Alkoxymethyl mit 1 bis 7 C, ein Trifluoralkyl mit 1 bis 3 C, Vinyl, Ethinyl, Halogen, ein Alkoxy mit 1 bis 6 C, ein Difluoralkoxy, wobei Alkyl 1 bis 7 C aufweist, ein Alkoxymethyloxy mit 1 bis 7 C, ein Alkylthiomethyloxy, wobei Alkyl 1 bis 7 C aufweist, ein Alkylmethylthio, wobei Alkyl 1 bis 7 C aufweist, Cyano, Difluormethylthio, Phenyl- oder Phenylalkyl, substituiert mit dem Alkyl, das 1 bis 8 C aufweist;
vorzugsweise ist RIV-11 -CH&sub3;O, RIVd ist H und RIVd1 ist -CH&sub3; und als ein Rest von Naproxen bekannt;
X = NH und X&sub1; = -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;, ebenfalls bevorzugt ist die gleiche Verbindung, worin X = O ist,
- in den Verbindungen der Formel (X),
in denen der Rest von Loxoprofen gezeigt wird, die Reste beschrieben in US-A-4 161 538, die durch diesen Hinweis hierin vollständig einbezogen sind. Bevorzugt sind die Verbindungen, worin RIVd H darstellt und RIVd1 -CH&sub3; darstellt, X = NH und X&sub1; gleich (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2; darstellt, ebenfalls ist die gleiche Verbindung bevorzugt, worin X gleich O ist;
- in den Verbindungen der Formel (III): Riv-iii ist ein C&sub2;-C&sub5;-Alkyl, auch verzweigt, falls möglich, ein C&sub2;- und C&sub3;-Alkyloxy, Allyloxy, Phenoxy, Phenylthio, ein Cycloalkyl mit 5 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert in Stellung 1 mit C&sub1;-C&sub2;-Alkyl; bevorzugt ist die Verbindung, worin RIViii
darstellt, und RIVd = H, RIVd1 -CH&sub3; darstellt, eine Verbindung, bekannt als ein Rest von Ibuprofen;
X = NH und X&sub1; = (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;, ebenfalls bevorzugt ist die gleiche Verbindung worin X gleich O ist;
- Gruppe V)
Klasse VE)
in Gruppe V) weisen die Verbindungen die nachstehenden Bedeutungen auf:
- in den Verbindungen der Formel (II) ist Rvii H oder ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C; Rvii-1 ist Rvii oder ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 C; Cl, F, Br; wobei die Stellung von Rvii-1 o-, m- oder p- ist;
bevorzugt ist der Rest des bekannten Ketorolac, worin RVIi und RVIIi H darstellen und A = R und t = 0;
- in den Verbindungen der Formel (V)
worin der Rest des bekannten Tenidap gezeigt wird, wie in US-A-4 556 672, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten wird, kann ebenfalls verwendet werden;
in diesen Verbindungen der Formel (V) A = R und t = 0;
- in den Verbindungen der Formel (VII)
wovon der Rest des bekannten Tenoxicam gezeigt wird, A ist RCO und t = 1 und u = 0 und A ist R und t = 0; wie in DE-A-25 37 070, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formel (IX)
worin A = R und t = 0 oder A = RCO mit t = 1 und u = 0, worin der Rest des bekannten Piroxicams gezeigt wird, wie in US-A-3 591 584, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formel (III)
worin A = RCOO, t = 1 und u = 0 oder 1 oder t = 0 und A = R, worin der Rest des bekannten Nabumeton gezeigt wird, wie in US-A-4 061 779, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann auch verwendet werden;
- in den Verbindungen der Formel (IV)
worin A = RCOO, t = 1, u = 1, worin der Rest des bekannten Indomethacin gezeigt wird, wie in US-A-3 161 654, durch diesen Hinweis hier vollständig aufgenommen, beschrieben und erhalten, kann ebenfalls verwendet werden;
- In Verbindungen der Formel (X):
ist der Rest (X) als Meloxicam bekannt.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin t = 0.
- Der Rest (XI) ist bekannt als Ampiroxicam, wenn das Ende -COOC&sub2;H&sub5; darstellt.
Die bevorzugten Verbindungen weisen u = 1 und X = O oder t = 0 auf.
Der Rest (XII), wenn mit -CH&sub2;COO- gesättigt, ist als Bromphenac bekannt.
Die bevorzugten Verbindungen weisen u = 1, X = O und R2a und R3a = H oder t = 0 auf.
- Der Rest XIII) leitet sich von dem bekannten Lornoxicam ab, wo die Bindung mit H gesättigt ist. Bevorzugte Verbindungen weisen t = 0 auf.
X&sub1; in Formel A-X&sub1;-NO&sub2; ist eine zweiwertige Bindungsbrücke, ausgewählt aus nachstehenden:
- -YO-,
worin Y ist:
- ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkylen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ausgeschlossen diese Bindungsbrücke, wenn R darstellt:
- einen Rest der Gruppe I), ausgenommen Klassen Ib und Ic;
- einen Rest der Gruppe II), ausgenommen IIb);
- einen Rest der Gruppe III), ausgenommen die Verbindungen der Klasse IIID);
- einen Rest der Gruppe IV)
- einen Rest der Gruppe V), ausgenommen X) und einschließlich -(CH&sub2;)&sub4;-, für die Verbindungen der Formeln III) und IV);
- oder ein Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert, ausschließlich dieser Bindungsbrücke, wenn R einen Rest der Gruppe Ia) darstellt;
worin n&sub3; 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3, ist;
worin R1f = H, -CH&sub3; und nf eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist.
Die R von Gruppe I des Typs Ia) enthaltenden Verbindungen werden in der Patentanmeldung WO92/01668, worin die Herstellungsverfahren auch beschrieben werden, beschrieben. Diese Patentanmeldung wird hierin vollständig als Hinweis einbezogen. Die Verbindungen des Typs Ib) werden beispielsweise unter Verwendung des in Merck Index, XI, Herausgeber, 1989, Seite 16, n. 95, für den Rest von Acetylsalicylsalicylsäure beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Änderungen in den Verbindungen der Formel Ib) können durch Anwendung der in dem Patent WO 92/01668 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen Ic) der Klasse Ic&sub1;), worin der Rest ein 5-Aminosalicylsäurederivat (5-Amino-2-hydroxybenzoesäure) darstellt, bekannt als Mesalamin, wenn das Ausgangsmaterial -COOH enthält, werden durch Reduktion von m-Nitrobenzoesäure mit Zn-Staub und HCl (siehe H. Weil et al., Ber. 55B, 2664 (1922)), oder durch elektrolytische Reduktion: Le Guyader, Peltier, Compt. Rend. 253, 2544 (1961) hergestellt. Diese Veröffentlichungen werden durch Hinweis hierin einbezogen.
Der Ausgangsrest Ic&sub2;), wenn er -COOH enthält, ist als Olsalazin bekannt: 3'3'-Azobis(6-hydroxybenzoesäure); und wird gemäß EP-A-36 636 oder US-A-4 528 367 hergestellt, hierin werden beide durch Hinweis einbezogen.
Verbindungen Ic&sub3;) werden gemäß US-A-2 396 145, hierin durch Hinweis einbezogen, hergestellt.
Äquivalentverbindungen zu Ic&sub1;), Ic&sub2;) und Ic&sub3;) enthalten die in den vorstehenden Hinweisen ausgewiesenen Substituenten.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel
A-X&sub1;-NO&sub2;
mit den wie vorstehend definierten Verbindungsbrücken bezüglich der Verbindungen der Gruppe I) können unter Verwendung der vorstehenden Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, oder Verändern der bekannten Verfahren durch Einführen von Brücken X&sub1;, wenn diese sich von den Verbindungsbrücken, wie in den vorstehenden Patenten beschrieben, unterscheiden, erhalten werden.
Die Verbindungen, worin R von Gruppe II) ist, werden in den Patenten WO 94/04484 und US-A-3 558 690, worin die Herstellungsverfahren ebenfalls beschrieben werden, beschrieben. Diese Patente werden hierin vollständig als Hinweis einbezogen.
Die Ausgangsverbindung von Iib), wenn die Bindung mit -COOH gesättigt ist (Flunixin), wird gemäß US-A-3 337 570 und US-A-3 689 653, hierin durch Hinweis einbezogen, erhalten. Die die Substituenten in den vorstehend ausgewiesenen Patenten enthaltenden Verbindungen sind Flunixin äquivalent.
Bezüglich der Verbindungen der Gruppe II) können die Verbindungsbrücken X&sub1; wie vorstehend definiert unter Verwendung der vorstehenden im Stand der Technik genannten bekannten Verfahren oder Ändern der bekannten Verfahren durch Einführen von Brücken X&sub1;, wenn diese sich von den Verbindungsbrücken, wie in den vorstehenden Patenten beschrieben, unterscheiden, erhalten werden.
Die Verbindungen, worin R von Gruppe III) ist, werden in den in den nachstehenden Patenten erläuterten Verfahren beschrieben und erhalten: Patentanmeldung PCT/EP/9303193; für die Verbindungen der Formel (IV) siehe ebenfalls US-A- 3 641 127; für die Verbindungen der Formel (XXI) siehe ebenfalls US-A-3 596 145; für die Verbindungen der Formel (IX) Rest von Flurbiprofen siehe ebenfalls US-A-3 755 427; für die Verbindungen der Formel (II) siehe ebenfalls US-A-4 035 376; für die Verbindungen der Formel (VI) siehe ebenfalls US-A- 3 997 669; für die Verbindungen der Formel (VIII) siehe ebenfalls US-A-3 843 681; für die Verbindungen der Formel (VII) siehe ebenfalls US-A-3 600 437; für die Verbindungen der Formel (III) siehe ebenfalls US-A-3 784 701. Alle diese Patente werden hierin vollständig durch einen Hinweis einbezogen.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Klasse IIID) sind die nachstehenden:
IIIa) Rest wird durch Herstellen einer Säureverbindung gemäß US-A-3 931 205 erhalten, die Bindung ist mit -CH(CH&sub3;)-COOH gesättigt. Die die in dem vorstehenden Patent ausgewiesenen Substituenten enthaltenden Verbindungen sind Pranoprofen äquivalent.
Der Rest (XXX) wird durch die Verbindung mit -CH(CH&sub3;)-COOH (Bermoprofen) gemäß US-A-4 238 620, hierin durch Hinweis einbezogen, hergestellt. Andere äquivalente Produkte werden in dem vorstehenden Patent angeführt.
Der Rest (XXXI) wird ausgehend von der entsprechenden Säure -CH(CH&sub3;)-COOH gemäß US-A-4 254 274 hergestellt. Äquivalente Verbindungen werden in dem Patent angeführt.
Der Rest (XXXII) wird gemäß EP-A-238 226 hergestellt, hierin durch Hinweis einbezogen, wenn die Bindung mit -CH&sub2;COOH gesättigt ist. Äquivalente Produkte werden in den Patenten als substituierte 1,3,4,9-Tetrahydropuran[3,4-b]indol-1-essigsäuren angeführt.
Der Rest (XXXIII) wird durch Pirazolac (die Bindung ist mit -CH&sub2;COOH gesättigt), wie in EP-A-54 812 ausgewiesen, hierin durch Hinweis einbezogen, hergestellt. Äquivalente Produkte werden in dem Patent angeführt.
Der Rest (XXXVI) wird gemäß dem Patent GB-A- 2 035 311, hierin durch Hinweis einbezogen, durch Ausgehen von Zaltoprofen mit Beendigung -CH(CH&sub3;)-COO- hergestellt. Äquivalente Produkte werden in dem Patent angeführt.
Das Vorgang der Herstellung von Rest XXXVII) wird ausgehend von dem Mofezolac erhalten und wird gemäß EP-A- 26 928 hergestellt. Äquivalente Produkte werden darin angeführt.
Bezüglich der Verbindungen der Gruppe III) können die wie vorstehend definierten Verbindungsbrücken X&sub1; unter Verwendung der vorstehenden, im Stand der Technik bekannten Verfahren oder Verändern bekannter Verfahren durch Einführen von Brücken X&sub1;, wenn diese sich von den in den vorstehenden Patenten beschriebenen Verbindungsbrücken unterscheiden, erhalten werden.
Die Verbindungen, worin R von der Gruppe IV) ist, werden in der englischen Patentanmeldung 9320599.5 beschrieben, worin die Herstellungsverfahren ebenfalls beschrieben werden. Dieses Patent wird hierin vollständig als Hinweis einbezogen.
In Gruppe IV) können die Verbindungen auch erhalten werden: für die Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von US-A-3 904 682, für die Verbindungen der Formel (X) gemäß dem Patent US-A-4 161 538, für die Verbindungen der Formel (III) gemäß dem Patent US-A-3 228 831. Diese Patente werden vollständig in die vorliegende Anmeldung als Hinweis eingeschlossen.
Bezüglich der Verbindungen der Gruppe IV) können die wie vorstehend definierten Verbindungsgruppen X&sub1; unter Verwendung der vorstehenden, im Stand der Technik bekannten Verfahren oder Verändern bekannter Verfahren durch Einführen von Brücken X&sub1;, wenn diese sich von den Verbindungsbrücken, die in den vorstehenden Patenten beschrieben sind, unterscheiden, erhalten werden.
Die Verbindungen, worin R von Gruppe V) ist, werden in dem italienischen Patent MI94A 000916 beschrieben, worin die Herstellungsverfahren ebenfalls beschrieben werden. Dieses Patent wird hierin vollständig als Hinweis einbezogen. In Gruppe V) können die Verbindungen ebenfalls erhalten werden: für die Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von US- A-4 089 969, das hierin vollständig als Hinweis einbezogen ist; die Verbindungen der Formel (V) können gemäß US-A- 4 556 672 erhalten werden, das hierin vollständig als Hinweis einbezogen ist.
Der Rest (X) wird gemäß DE-A-27 56 113 hergestellt. Äquivalente Produkte werden in dem Patent angeführt.
Der Rest (XI) wird gemäß EP-A-147 177 hergestellt, hierin durch Hinweis einbezogen, ausgehend von Ampiroxicam mit der Beendigung -COOC&sub2;H&sub5;. Äquivalente Produkte werden in dem Patent angeführt.
Der Rest (XII) wird gemäß J. Medicinal Chem., Band 27, Nr. 11, Nov. 1984, Walsh et al., Antiflammatory Agents, 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Amino-3-Benzoylphenylacetic Acid and Analogues, hier durch Hinweis einbezogen, hergestellt. Äquivalente Produkte werden in der Veröffentlichung angeführt.
Der Rest (XIII) wird ausgehend von dem Lornoxicam, worin die Bindung mit H gesättigt ist, hergestellt. Es wird gemäß GB-A-2 003 877 hergestellt. Äquivalente Produkte werden in dem gleichen Patent beschrieben.
Bezüglich der Verbindungen der Gruppe V) können die wie vorstehend definierten Verbindungsbrücken X&sub1; unter Verwendung der vorstehenden, dem Stand der Technik bekannten Verfahren oder Verändern bekannter Verfahren durch Einführen von Brücken erhalten werden, X&sub1;, wenn diese sich von den in den vorstehenden Patenten beschriebenen Verbindungsbrücken unterscheiden, erhalten werden.
Im allgemeinen ist, wie wir gesehen haben, die Verbindung zwischen A und X&sub1; vom Ester- oder Amidtyp (NH oder NR1c, wie in X definiert), wenn R von den Gruppen I), II), III), IV) ist. Alle gut bekannten Synthesewege für die Bildung dieser Bindungen können in diesem Zusammenhang zur Herstellung verwendet werden.
Im Fall der Ester der Gruppe I), III) und IV) beinhaltet der direkteste Syntheseweg eine Reaktion von Acylchloriden R-CO-Cl mit Halogenalkoholen der Typen HO-Y-Cl, HO-Y- Br, HO-Y-I bei den experimentellen Bedingungen des Standes der Technik.
Die Reaktionsprodukte der Formel R-CO-O-Y-Cl (Br, I) können ebenfalls für Klasse II durch Umsetzen der Natrium- oder Kaliumsalze der R-CO-OH-Säuren mit Dihalogenderivaten der allgemeinen Formel YCl&sub2;, YBr&sub2; oder YI&sub2; erhalten werden.
Die Reaktionsprodukte werden in die Endprodukte durch Umsetzen mit AgNO&sub3; in Acetonitril gemäß Literaturberichten umgewandelt.
Der allgemeine Weg für Gruppen I), III), IV) ist wie nachstehend:
R-CO-Cl + HO-Y-Br → R-CO-O-Y-Br + AgNO&sub3; → A-X&sub1;-NO&sub2;, worin X&sub1; = YO.
Der allgemeine Weg für Gruppe II) ist wie nachstehend:
R-CO-ONa + Br&sub2;Y → R-CO-O-Y-Br + AgNO&sub3; → A-X&sub1;-NO&sub2;, worin X&sub1; = YO.
Im Fall der Amide beinhaltet der Syntheseweg eine Reaktion der gleichen Acylchloride RCOCl mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel NH&sub2;-Y-OH, NHR1c-Y-OH ergibt Amide der allgemeinen Formel:
R-CO-NH-Y-OH und R-CO-NR1c-Y-OH
gemäß bekannter Verfahren.
Die Reaktion der Amide mit halogenierenden Mitteln, wie beispielsweise PCl&sub5;, PBr&sub3;, SOCl&sub2; usw., führt zu Halogenderivaten der allgemeinen Formel:
R-CO-NH-Y-Br(Cl) und R-CO-NR1c-Y-Br(Cl).
Diese führen durch Umsetzen mit AgNO&sub3; in Acetonitril gemäß bekannter Literaturverfahren zu Endprodukten A-X&sub1;-NO&sub2;.
Der Weg kann wie nachstehend ausgewiesen werden: R-CO-Cl + NHR1c-Y-OH → R-CO-NR1c-Y-OH → R-CO-NR1c-Y-Cl + AgNO&sub3; → R-CO-NR1C-Y-ONO&sub2;, worin YO gleich XX1.
Ein alternativer Weg unter Bildung der Ester ist eine Reaktion der Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit den Salpetrigsäureestern der Halogenalkohole der allgemeinen Formel:
NO&sub2;-O-Y-Cl(Br, I)
um direkt die erfindungsgemäßen Produkte zu ergeben.
Der Reaktionsweg ist wie nachstehend:
R-CO-ONa + Br-Y-ONO&sub2; → R-CO-O-Y-ONO&sub2;,
worin YO X&sub1; darstellt.
Die Synthesewege, die zu jenen vorstehend beschriebenen ähnlich sind, können für die Produkte Va und Vb der Gruppe V) verwendet werden, worin das Dihalogenderivat Br&sub2;Y mit Enolaten umgesetzt wird, beispielsweise Tenoxicam oder Piroxicam. Die Reaktionsprodukte werden dann in Acetonitril durch Umsetzen mit AgNO&sub3; gemäß der vorstehenden Reaktion umgewandelt.
Der nachstehend gezeigte allgemeine Weg betrifft das Piroxicam der Formel IX in Gruppe V).
Die vorstehend ausgewiesenen Produkte in den verschiedenen Gruppen werden als antientzündliche, analgetische und antithrombotische Aktivitäten aufweisend verwendet. Für Gruppe I) ist kein Ausschluß in den Bedeutungen von X&sub1; notwendig.
Für Gruppen II), III), IV) und V) ist die Bedeutung von X&sub1; auf diese vorstehend ausgewiesenen Verwendungen begrenzt, wenn X&sub1; = -YO- für einige Verbindungen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung besteht darin, daß überraschenderweise gefunden wurde, daß die Produkte der Erfindung, die Gruppen -ONO&sub2; enthalten, eine inhibierende Wirkung auf die Entzündung, die von Liposaccharid (LPS) induziert wurde, aufweisen können und deshalb bei septischem Schock verwendet werden können.
Dies war überraschend, da es gut bekannt ist, daß im allgemeinen antientzündliche Mittel nicht signifikant die Nitrosynthetaseaktivität, die durch Lipopolysaccharide in Ratten induziert wurde, zu verändern und deshalb nicht bei septischem Schock eingesetzt werden können.
Die Produkte, die für diese pharmazeutische Verwendung angewendet werden können, sind die Produkte der allgemeinen Formel
A-X&sub1;-NO&sub2;
wie vorstehend beschrieben, worin die zweiwertige Verbindungsbrücke X&sub1; in diesem Fall keine Begrenzung aufweist, d. h. die bekannten Verbindungsbrücken sind nicht ausgeschlossen, da in den vorangehenden Patenten über diese Verwendung nichts beschrieben wurde.
Es ist selbstverständlich, daß, wenn die Verbindungen der verschiedenen Gruppen mindestens ein asymmetrisches C- Atom enthalten, die Produkte in racemischer Form oder als einzelne Isomere verwendet werden können. Es ist eine gut bekannte Tatsache bei den therapeutischen Verwendungen der Erfindung, daß im allgemeinen eine isomere Form aktiver ist als die anderen.
Die nachstehenden Beispiele werden zur Erläuterung und nicht zur Begrenzung der vorliegenden Erfindung angegeben.

BEISPIELE

Beispiel 1: Chemische Beispiele - Produktherstellung

Beispiel 1a:

Herstellung der Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, worin R zur Klasse I gehört, X -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, hierin als ASA. NO-DEG bezeichnet, und mit der allgemeinen Formel:
2-Acetoxybenzoat von 2-[2-(Nitroxy)ethoxy]ethyl
Herstellung des Zwischenprodukts der Formel: 2-Acetoxybenzoat von 2-[2-(Chlor)ethoxy]ethyl
1,0 g Natriumhydrid (NaH) (80%ige Suspension in weißem Mineralöl) wurde portionsweise zu einer Lösung gegeben von:
Acetylsalicylsäure 5,6 g und
Dimethylformamid 20 ml
bei 0ºC in einem Stickstoffstrom gehalten.
Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und dann tropfenweise innerhalb 5 Stunden zu einer gerührten Lösung gegeben von
2,2'-Dibromdiethylether 10,0 g und
Dimethylformamid 15 ml
bei 25ºC. Das Gemisch wurde 3 Tage kontinuierlich gerührt, dann unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde behandelt mit:
Wasser 50 ml und
Dichlormethan 50 ml.
Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 10 ml Dichlormethan weiter extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 · 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Tierkohle (1 g) entfärbt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand (11,2 g) wurde roh für die nächste Reaktion verwendet.

Herstellung von ASA-NO-DEG:

8,6 g Silbernitrat wurden zu einer Lösung von
ASA-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;Cl 11,2 g und
Acetonitril 25 ml
gegeben, bei Umgebungstemperatur gehalten und vom Licht abgeschirmt. Nach Rühren für 2 Tage wurden 2,2 g Silbernitrat zugesetzt. Nach weiteren 2 Tagen bei den gleichen Bedingungen wurden die unlöslichen Salze abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit. Ein Rückstand von 7,0 g wurde erhalten und an einer Kieselgelsäule (500 g Siliziumdioxid) durch Elution mit einem Gemisch von Toluol/Essigsäureethylester 95/5 Volumen/Volumen chromatographiert. Die Fraktionen, von denen gefunden wurde, daß sie laut DC (Dünnschichtchromatographie) gleich waren, wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Sie ergaben 3,0 g ASA-NO-DEG. Eine ¹H-NMR-Analyse (CDCl&sub3;) (80 MHz) stellte die nachstehenden Daten bereit: 2,28 (3H, s), 3,7 (4H, m), 4,35 (2H, t), 4,52 (2H, t), 7,3 (3H, m), 7,98 (1H, dd).
Die IR-Analyse (Nujol) stellte die nachstehenden Ergebnisse bereit: νOCO = 1780 cm&supmin;¹, νCOO = 1725 cm&supmin;¹; νONO&sub2; = 1641 und 1287 cm&supmin;¹.
Massenspektrometrie ergab einen Molekulargewichtswert von 313.

Beispiel 1b:

Herstellung der Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, worin R zur Klasse II) gehört, X&sub1; -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, hierin als DICLOFENAC-NO-DEG bezeichnet, und mit der Formel:
2-{N-[2,6-(Dichlor)phenyl]amino}phenylacetat von 2- [2-(Nitroxy)ethoxy]ethyl.
Herstellung des Zwischenprodukts der Formel
2-{N-[2,6-(Dichlor)phenyl]amino}phenylacetat von 2- [2-(Brom)ethoxy]ethyl
Eine Lösung von
DICLOFENAC-Natriumsalz 13,3 g und
Dimethylformamid 25 ml
wurde zu einer Lösung von
2,2'-Dibromdiethylether 12,3 g und
Dimethylformamid 15 ml
gegeben, bei Umgebungstemperatur in einem Stickstoffstrom gehalten. Das Gemisch wurde 2 Tage umsetzen lassen und das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) behandelt, mit einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung (2 · 10 ml), dann mit Wasser (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rückstandsgewicht war 16 g und wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet.

Herstellung von DICLOFENAC-NO-DEG:

Silbernitrat 8 g in
Acetonitril 16 ml
wurde zu einer Lösung von
DICLOFENAC -(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-Br 16 g und
Acetonitril 30 ml
gegeben, bei Raumtemperatur gehalten und vom Licht abgeschirmt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt.
Silbernitrat 3 g nach 1 Tag
Silbernitrat 3 g nach 2 Tagen
wurden dann zugesetzt.
Das Gemisch wurde weitere 2 Tage gerührt. Die unlöslichen Salze wurden dann filtriert und das Lösungsmittel von dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) behandelt, die unlöslichen Salze wurden dann abfiltriert und verworfen. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Ein Rückstand von 16,2 g wurde erhalten und an einer Kieselgelsäule (700 g Siliziumdioxid) durch Elution zuerst mit Toluol, dann mit einem Gemisch von Toluol/Essigsäureethylester 99/1 Volumen/Volumen, schließlich mit einem Ge misch von Toluol/Essigsäureethylester 98/2 Volumen/Volumen chromatographiert.
Die durch DC-Analyse (Dünnschichtchromatographie) als gleich gefundenen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt unter Gewinnung von 4,38 g DICLOFENAC-NO-DEG.
Eine ¹H-NMR-Analyse (CDCl&sub3;) (300 MHz) stellte die nachstehenden Daten bereit: 3,69 (4H, t), 3,87 (2H, s), 4,3 (2H, m), 4,52 (2H, t), 6,55 (1H, d), 6,88 (1H, breites s ausgetauscht für D&sub2;O, NH); 6,97 (2H, t), 7,11 (2H, d); 7,23 (2H, d); 7,35 (2H, d).
Massenspektrometrie ergab einen Molekulargewichtswert von 588.

Beispiel 1c:

Herstellung von Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, worin R zur Klasse III) gehört und den Rest der Verbindung der Formel IV wiedergibt, X&sub1; -C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- darstellt, hierin als KETOPROFEN-NO- DEG bezeichnet, und mit der Formel
2-(3-Benzoyl)phenylpropionat von 3-(Nitroxymethyl)- phenyl
Herstellung von Zwischenprodukt 3-Nitroxymethylphenol mit der Formel
Die nachstehenden Reagenzien wurden in den ausgewiesenen Mengen verwendet und wie nachstehend beschrieben umgesetzt:
3-Hydroxybenzylalkohol 10 g
48%ige HBr auf das Gewicht 50 ml
CH&sub2;Cl&sub2; 30 ml
AgNO&sub3; 13,7 g
CH&sub3;CN 70 ml
3-Hydroxybenzylalkohol in CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit HBr bei Umgebungstemperatur 4 Stunden umgesetzt. CH&sub2;Cl&sub2; wurde dann unter vermindertem Druck bei 30ºC nach Waschen mit wäßriger 5 %iger NaHCO&sub3;-Lösung und Trocknen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in CH&sub3;CN (50 ml) gelöst und eine Lösung von AgNO&sub3; in der verbleibenden Menge CH&sub3;CN wurde tropfenweise zugesetzt. Der Kolben wurde vom Licht abgeschirmt. Nach 8 Stunden wurde der AgBr-Niederschlag abfiltriert und die organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in Toluol (45 ml) gelöst und die Lösung wurde an einer Kieselgelsäule (400 g) filtriert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck bei 30ºC zu 20 g 3-Nitroxymethylphenol zur Trockne eingeengt.
Herstellung von Zwischenprodukt KETOPROFEN-COCl: Ein Chlorid von 2-(3-Benzoyl)phenylpropionsäure
KETOPROFEN 20 g
Thionylchlorid 50 ml
wurde umgesetzt und die Lösung 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft. Ein öliger gelber Rückstand mit dem Gewicht von 21 g wurde erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellung von KETOPROFEN-Ar-NO&sub2;:

Die nachstehenden Reagenzien wurden in den folgenden Mengen verwendet:
KETOPROFEN-COCl 5,45 g
3-Nitroxymethylphenol 3,9 g
K&sub2;CO&sub3; und AcOEt wurden zusammen zugesetzt; Ketoprofenchlorid wurde dann unter Stickstoff bei t = 0 innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Gesamte würde 5 Minuten bei Umgebungstemperatur reagieren lassen, dann mit H&sub2;O (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5% NaOH (2 · 10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Toluol/EtOAc 9,5/0,5 Volumen/Volumen als Elutionsmittel chromatographiert. Das Eindampfen des Eluats ergab KETOPROFEN-Ar-NO&sub2; mit einer Ausbeute von 85%.
Eine ¹H-NMR-Analyse (CDCl&sub3;) (300 MHz) stellte die nachstehenden Daten bereit: 1,63 (3H, d), 4,00 (1H, Q), 5,37 (2H, s), 7,01 - 7,89 (m, 13 H).
Massenspektrometrie ergab einen Molekulargewichtswert von 405.

Beispiel 1d

Herstellung von Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, hierin als IBUPROFEN-NO-DEG bezeichnet, worin R zur Gruppe IV gehört, X&sub1; -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, A = RCOO, R Rest von IBUPROFEN mit der Formel
-(CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;C&sub5;H&sub4;-CH(CH&sub3;)-
Das gleiche Verfahren von Beispiel 1a wurde wiederholt unter Verwendung des vorstehenden R, Rest von IBUPROFEN, anstelle des Rests R der Gruppe I wie in Beispiel 1a gezeigt.

Beispiel 1e:

Herstellung von Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, hierin als FLURBIPROFEN-NO-DEG bezeichnet, worin R zur Gruppe III gehört, X&sub1; -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, A = RCOO, R3a = H, R2a = CH&sub3;, R mit der Formel:
Das gleiche Verfahren von Beispiel 1a wurde wiederholt unter Verwendung des vorstehenden R, Rest von FLURBIPROFEN, anstelle des Rests R von Gruppe I wie in Beispiel 1a gezeigt.

Beispiel 1f:

Herstellung der Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, KETOROLAC-NO- DEG, worin R zur Gruppe V gehört, X&sub1; -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, A = R, R von Formel II mit der Formel
Das gleiche Verfahren von Beispiel 1a wurde wiederholt unter Verwendung vom vorstehenden R, Rest von KETOROLAC, anstelle des Rests R der Gruppe I wie in Beispiel 1a gezeigt.

Beispiel 1g:

Herstellung von Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, TIAPROFENSÄURE NO DEG, worin R zur Gruppe III gehört, X&sub1; -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, A = RCOO, R ist der Rest der Formel XXXV, worin R darstellt:
Das gleiche Verfahren von Beispiel 1a wurde wiederholt unter Verwendung des vorstehenden R, Rest von TIAPROFENSÄURE, anstelle des Rests R der Gruppe I wie in Beispiel 1a gezeigt.

Beispiel 1h:

Herstellung der Verbindung A-X&sub1;-NO&sub2;, NAPROXEN NO-DEG, worin R zur Gruppe IV gehört, X&sub1; -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;- darstellt, A = RCOO, R ist der Rest der Formel II von NAPROXEN mit der allgemeinen Formel
Das gleiche Verfahren von Beispiel 1a wurde wiederholt unter Verwendung des vorstehenden R, Rest von NAPROXEN, anstelle des Rests R der Gruppe I wie in Beispiel 1a gezeigt.

Beispiel 2: Pharmakologische Beispiele

Die vorstehend verwendeten Produkte wurden pharmakologisch charakterisiert.
Beispiel 2a: ASA-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1a hergestellt;
Beispiel 2b: DICLOFENAC-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1b hergestellt;
Beispiel 2c: KETOPROFEN-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1c hergestellt;
Beispiel 2d: IBUPROFEN-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1d hergestellt;
Beispiel 2e: FLURBIPROFEN-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1e hergestellt;
Beispiel 2f: KETOROLAC-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1f hergestellt;
Beispiel 2g: TIAPROFENICSÄURE-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1g hergestellt;
Beispiel 2h: NAPROXEN-NO-DEG wurde wie in Beispiel 1h hergestellt.

Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch orales Verabreichen einer Einzeldosis von 1, 3, 10, 30, 100 mg/kg Produktgruppen an 10 Mäusen bewertet.
Die Sterberate und das Auftreten von toxischen Symptomen wurden über einen Beobachtungszeitraum von 14 Tagen mitgeteilt. Auch nach Verabreichung einer 100 mg/kg-Dosis zeigten die Tiere keine Kennzeichen von scheinbarer Toxizität.

Antientzündliche Aktivität

Antientzündliche Aktivität wurde durch das Carrageenin-Ödem-Verfahren wie von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544, 1962) beschriebene Verfahren bei Ratten bestimmt.

Analgetische Aktivität

Die analgetische Aktivität wurde bei Schweizer Mäusen wie von Hendershot et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237, 1959) beschrieben bestimmt.

Toleranz

Die Magentoleranz wurde durch orale Verabreichung an Ratten unter Bewerten der Schwere, der gemäß der von Wallace et al. (Am. J. Physiol. 259, G642, 1990) beschriebenen Kriterien eingeführten Gastropathie bewertet.

Thrombozytenantiaggregationsaktivität

Thrombozytenantiaggregationsaktivität wurde in vitro an menschlichen Thrombozyten, stimuliert durch Thrombin, gemäß dem Verfahren beschrieben von Bertele et al. (Science 220, 517, 1983) bewertet.

Vasodilatatorische Aktivität

Die vasodilatatorische Aktivität wurde in isolierter Rattenaorta durch Messen der Inhibierung der Kontraktion, die durch Epinephrin in das Gewebe, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von Reynolds et al. (J. Pharmacol. Exp. therap. 252, 915, 1990), bestimmt.

COX-Inhibierung

Die aktivitätsinhibierende Cyclooxygenase wurde in isolierten Zellen bestimmt. Endotheliale Zellen von Rinderaorta wurden als Quelle von COX-1 und Macrophagen-Linie J774.2 als Quelle von COX-2 verwendet. Die gleichen Bedingungen, beschrieben von Mitchell et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 90, 11693, 1993), für das Wachstum und den Überlebenstest wurden verwendet.
Die Zellen wurden 30 Minuten mit skalaren Konzentrationen des Testprodukts inkubiert und das Substrat (Arachidonsäure) wurde dann zugegeben und für weitere 15 Minuten inkubiert. Die Enzymaktivität wurde radioimmunologisch durch Messen der Bildung von 6-Keto-PGF-1-Alpha bestimmt. Im Fall der Zellinien J.774.2 wurden die Zellen 12 Stunden mit Endotoxin inkubiert, um COX-2-Bildung zu fördern.

Nitrosynthetaseinhibierung durch LSP

Die Nitrosynthetaseinhibierungsaktivität, induziert durch Lipopolysaccharid (LPS), wurde in Rattenneutrophilen und Magen nach Verabreichung von einer der Testverbindungen bestimmt und mit jener, erhalten nach der Behandlung des Suspensionsträgers allein, verglichen.
Wistarratten, die 24 Stunden vor der Verabreichung gefastet hatten, wurde das Testprodukt (10 mg/kg) oral und intravenös (Caudalvene) LPS (5 mg/kg) verabreicht.
Vier Stunden später wurden die Tiere geopfert und Blut - für die Neutrophilenisolierung - und der Magen entnommen.
Die Enzymaktivität wurde gemäß dem von Assreuy et al. (Br. J. Pharmacol. 108, 833, 1993) beschriebenen Verfahren bestimmt.
Ergebnisse:
Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend beschrieben:
Wie aus den in Tabellen 1 bis 4 gezeigten Daten beobachtet werden kann, zeigen die pharmakodynamischen Aktivitäten (I und II in Tabelle 1, Tabelle 2) und die Toleranz (Tabelle 1, Spalte III) der Nitroderivate einen besseren Ausgleich verglichen mit natürlichen Produkten.
Tabelle 4 zeigt ebenfalls, daß ähnlich zu Diclofenacnitroxybutylester das Diclofenacnitroderivat, das Gegenstand dieses Patents ist, direkt Cyclo-Oxygenase COX-1 und COX-2 inhibieren kann, jedoch mit signifikant niedrigerer Variabilität.

TABELLE 1 (Pharmacology Spalte I und II; Toxicology Spalte III)

Untersuchung der antientzündlichen (I) und analgetischen (II) Eigenschaften (Pharmakodynamika) und der gastrointestinalen Toleranz (III) Toxizität der Testverbindungen nach oraler Verabreichung von Dosen im Bereich von 3 bis 30 mg/kg in Carboxymethylcellulosesuspensionen und aufbauenden Dosisreaktionskurven. Die gezeigten Ergebnisse stellen das Wirksamkeitsverhältnis verglichen mit dem Bezugsstandard dar.
Die Aktivitäten werden als das Wirksamkeitsverhältnis verglichen mit dem als eine Standardeinheit verwendeten natürlichen Produkt ausgedrückt. Das Nitroderivat ist jenes, das in den Beispielen gezeigt wird, die natürliche Bezugsverbindung ist jene, die als Bezug gezeigt wird. TABELLE 1

TABELLE 2 (Pharmakodynamische Aktivität)

Beispiel für die Anticyclooxygenase- (I), thrombozytenantiaggregierenden (II) und vasodilatatorischen (III) Eigenschaften der in vitro bei Konzentrationen im molaren Bereich von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;&sup7; des Produkts in Wasser/Alkohol mit der Zugabe von kleinen Mengen DMSO (Dimethylsulfoxid) getesteten Testverbindungen. Die Aktivitäten werden als Wirksamkeitsverhältnis gegen das natürliche Produkt, das als Stan dardeinheit verwendet wird, ausgedrückt wie in Tabelle 1 ausgewiesen. TABELLE 2
(&sup0;) % Inhibitorwirkung des durch Epinephrin induzierten Vasospasmus.

TABELLE 3 (Biochemie: Wirkung auf NOS für septischen Schock)

Die Untersuchung der inhibitorischen Eigenschaften der Nitrosynthetase (NOS)-Aktivität induziert durch Liposaccharid (LPS) in Ratten unter Verwendung von oralen Dosen im Bereich von 5 bis 20 mg/kg, suspendiert in einer Carboxymethylcellulosegrundlage. TABELLE 3
(&sup0;&sup0;) Inhibierung % bezogen auf die Gruppe behandelt nur mit LPS.

TABELLE 4 (COX-Inhibierungsaktivität)

Untersuchung der Anticyclooxygenase- (COX-1/COX-2)- Eigenschaften in isolierten Zellen.
Reaktion ausgedrückt in Prozent der Kontrollen bezogen auf die Reaktionsvariabilität. TABELLE 4

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

A - X&sub1; - NO&sub2;

oder deren Salze oder deren Zusammensetzungen, worin:

A = R(COXu)t, worin t null oder 1 ist; u null oder 1 ist,

X = O, NH, NR1c, worin R1c ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen darstellt;

R ausgewählt ist aus den nachstehenden Gruppen:

- Gruppe I), worin t = 1 und u = 1

worin:

R&sub1; eine Gruppe OCOR&sub3; darstellt, worin R&sub3; Methyl, Ethyl oder ein lineares oder verzweigtes C&sub3;-C&sub5;-Alkyl oder den Rest eines Heterozyklus mit einem einzigen Ring darstellt, der 5 oder 6 Atome aufweist, aromatisch, teilweise oder vollständig hydriert sein kann, ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, N und S, enthält;

R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkoxyl mit 1 bis 4 C-Atomen, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Perfluoralkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, darstellt;

R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Dioxymethylengruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn X = NH, X&sub1; Ethylen darstellt und R&sub2; = H; R&sub1; nicht OCOR&sub3; in Stellung 2 sein darf, wenn R&sub3; Methyl darstellt; nI 0 oder 1 ist;

- Gruppe II), worin t = 1 und u = 1

worin:

RII5 H, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt, RII6 die gleiche Bedeutung wie RII5 aufweist, oder, wenn RII5 H darstellt, Benzyl sein kann;

RII1, RII2 und RIII3 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, oder Cl, F, Br, darstellen;

RII4 RII1 oder Brom darstellt;

- Gruppe III), worin t = 1, u = 1 und R:

darstellt, worin:

R2a und R3a H, ein lineares, oder falls erlaubt, verzweigtes, substituiertes oder nicht substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, Allyl, darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der zwei Gruppen Allyl darstellt, die andere H ist; vorzugsweise R2a H, ein Alkyl mit 1 bis 4 C bedeutet, R3a H ist;

R1a ausgewählt ist aus

III D) die nachstehenden Verbindungen aufweist:

worin die Bedeutungen wie nachstehend sind:

- in der Verbindung der Formel (IV), Rest von Ketoprofen:

RIII1 ist H oder SRIII3, worin RIII3 1 bis 4 C-Atome enthält, linear oder, falls erlaubt, verzweigt ist:

RIII2 ist H, Hydroxy;

- in den Verbindungen der Formel (XXI), Rest von Carprofen:

Rxxi0 ist H, ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, gebunden an ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ein C&sub1;-C&sub6;-Carboxylalkyl, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenatomen, Benzyl oder Halogenbenzyl, Benzoyl oder Halogenbenzoyl;

Rxxi ist H, Halogen, Hydroxy, CN, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend Gruppen OH, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Acetyl, Benzyloxy, SRxxi2, worin Rxxi2 ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt; ein Perfluoralkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, ein C&sub1;-C&sub6;- Carboxyalkyl, gegebenenfalls enthaltend Gruppen OH, NO&sub2;, Amino, Sulfamoyl, ein Dialkylsulfamoyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 C-Atome aufweist, oder ein Difluoralkylsulfonyl, wobei das Alkyl 1 bis 3 C-Atome aufweist;

Rxxi1 ist Halogen, CN, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, enthaltend ein oder mehrere Gruppen OH, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Acetyl, Acetamid, Benzyloxy, SRIII3, wie vorstehend definiert, ein Perfluoralkyl mit 1 bis 3 C, Hydroxy, ein Carboxyalkyl mit 1 bis 6 C, NO&sub2;, Amino, ein Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 C, Sulfamoyl, ein Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 6 C, oder ein Difluoralkylsulfamoyl, wie vorstehend definiert; oder Rxxi zusammen mit Rxxi1 ein Alkylendioxy mit 1 bis 6 C bildet;

- in den Verbindungen der Formel (XXXV), Rest der Thiaprofensäure:

Ar ist Phenyl, ein Hydroxyphenyl, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert mit Halogen, Alkanoyl und Alkoxy mit 1 bis 6 C, Trialalkyl mit 1 bis 6 C, vorzugsweise 1 bis 3 C, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, ein Furyl, gegebenenfalls enthaltend OH, Pyridyl;

- in der Verbindung der Formel (II), Rest von Suprofen,

worin R3a H darstellt, R2a Methyl darstellt und X = O;

- in der Verbindung der Formel (VI), Rest von Indoprofen,

worin R2a CH&sub3; darstellt, und Rest von Indobufen,

worin R2a H darstellt, R3a = -CH&sub3; darstellt und X = O;

- in den Verbindungen der Formel (VIII), Rest von Etodolac, worin R2a = R3a = H und X = O;

- in den Verbindungen der Formel (VII), Rest von Fenoprofen, worin R3a = X, R2a = -CH&sub3; und X = O;

- in den Verbindungen der Formel (III), Rest von Fenbufen, worin R2a = R3a = H und X = O;

- in den Verbindungen der Formel (IX), Rest von Flurbiprofen, worin R3a H darstellt, R2a -CH&sub3; darstellt und X = O;

- in den Verbindungen der Formel (X), Rest von Tolmetin, worin R2a = R3a = H und X = O;

- Verbindung IIIa), wenn sie -CH(CH&sub3;)-COOH enthält, ist der Pranoprofenrest: α-Methyl-5H-[1]benzopyrano[2,3b]pyridin-7-essigsäure;

Verbindung (XXX), wenn sie -CH(CH&sub3;)-COOH enthält, ist der Bermoprofenrest: Dibenz[b,f]oxepin-2-essigsäure;

- Verbindung (XXXI) ist der CS-670-Rest: 2-[4-(2-Oxo- 1-cyclohexylidenmethyl)phenyl]propionsäure, wenn der Rest -CH(CH&sub3;)-COOH ist;

- Verbindung (XXXII) leitet sich von dem Pemedolac ab, das die Gruppen -CH&sub2;COOH enthält;

- Verbindung (XXXIII) stellt den Pirazolacrest dar, wenn er mit -CH&sub2;COOH gesättigt ist: 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4- fluorphenyl)-3-pyrazolyl-Säurederivate;

- Verbindung (XXXVI), wenn mit -CH(CH&sub3;)-COO- gesättigt, ist der Zaltoprofenrest, wenn gesättigt mit einer Hydroxy- oder Aminogruppe, oder den Salzen der Säure, ist er einer der Dibenzothiepinderivate;

- Verbindung (XXXVII) leitet sich von dem Mofezolac ab: 3,4-Di(p-methoxyphenyl)isoxazol-5-essigsäure, wenn der Rest -CH&sub2;-COOH darstellt;

Gruppe IV), worin t = 1, u = 1 und R

darstellt, worin:

RIVd und RIVd1 mindestens ein H darstellen und der andere ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, vorzugsweise C&sub1; und C&sub2;, oder ein Difluoralkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 C enthält, C&sub1; ist bevorzugt, darstellen, oder RIVd und RIVd1 zusammen eine Methylengruppe bilden;

RIV weist die nachstehende Bedeutung auf:

worin die Verbindungen der Gruppe IV) die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:

- in den Verbindungen der Formel (II):

Riv-ii ist ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 C, ein Alkoxymethyl mit 1 bis 7 C, ein Trifluoralkyl mit 1 bis 3 C, Vinyl, Ethinyl, Halogen, ein Alkoxy mit 1 bis 6 C, ein Difluoralkoxy, wobei Alkyl 1 bis 7 C aufweist, ein Alkoxymethyloxy mit 1 bis 7 C, ein Alkylthiomethyloxy, wobei Alkyl 1 bis 7 C aufweist, ein Alkylmethylthio, wobei Alkyl 1 bis 7 C aufweist, Cyano, Difluormethylthio, Phenyl- oder Phenylalkyl, substituiert mit dem Alkyl, das 1 bis 8 C aufweist;

- in den Verbindungen der Formel (X), der Rest von Loxoprofen;

- in den Verbindungen der Formel (III): Riv-iii ist ein C&sub2;-C&sub5;-Alkyl, auch verzweigt, falls möglich, ein C&sub2;- und C&sub3;-Alkyloxy, Allyloxy, Phenoxy, Phenylthio, ein Cycloalkyl mit 5 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert in Stellung 1 mit C&sub1;-C&sub2;-Alkyl;

- Gruppe V)

Klasse VE)

in Gruppe V) weisen die Verbindungen die nachstehenden Bedeutungen auf:

- in den Verbindungen der Formel (II) ist RVii H oder ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C; Rvii-1 ist Rvii oder ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 C; Cl, F, Br; wobei die Stellung von Rvii-1 o-, m- oder p- ist;

- in den Verbindungen der Formel (V), worin A = R und t = 0, der Rest von Tanidap;

- in den Verbindungen der Formel (VII), worin A RCO darstellt und t = 1 und u = 0, oder A R darstellt und t = 0; der Rest von Tenoxicam;

- in den Verbindungen der Formel (IX), worin A = R und t = 0, oder A = RCO, mit t = 1 und u = 0, der Rest von Piroxicam;

- in den Verbindungen der Formel (III), worin A = RCOO, t = 1 und u = 0 oder 1; oder t = 0 und A = R, der Rest von Nabumeton;

- in den Verbindungen der Formel (IV), worin A = RCOO, t = 1, u = 1 oder der Rest von Indomethacin;

- in Verbindungen der Formel (X) der Rest von Meloxicam;

- der Rest (XI) Ampiroxicam, wenn die Beendigung -COOC&sub2;H&sub5; darstellt;

- der Rest (XII), wenn mit -CH&sub2;COO- gesättigt, ist Bromfenac;

- der Rest (XIII) leitet sich von Lornoxicam ab, wenn die Bindung mit H gesättigt ist.

X&sub1; in Formel A-X&sub1;-NO&sub2; ist eine zweiwertige Bindungsbrücke, ausgewählt aus nachstehenden:

-YO-,

worin Y ist:

- ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkylen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ausgeschlossen diese Bindungsbrücke, wenn R darstellt:

- einen Rest der Gruppe I), ausgenommen Klassen Ib und Ic;

- einen Rest der Gruppe II), ausgenommen IIb);

- einen Rest der Gruppe III), ausgenommen die Verbindungen der Klasse IIID);

- einen Rest der Gruppe IV);

- einen Rest der Gruppe V), ausgenommen X) und einschließlich -(CH&sub2;)&sub4;-, für die Verbindungen der Formeln III) und IV);

- oder ein Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert, ausschließlich dieser Bindungsbrücke, wenn R einen Rest der Gruppe Ia) darstellt;

worin n&sub3; 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist;

worin R1f = H, -CH&sub3; und nf eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist.

2. Verbindungen oder deren Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin in Gruppe I):

in den Verbindungen der Formel Ia):

X O darstellt, R&sub1; Acetoxy, vorzugsweise in ortho- Stellung, bezüglich -CO-, darstellt, X&sub1; (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2; darstellt, R&sub2; Wasserstoff darstellt, in Ib), R&sub1; = CH&sub3;, nI = O, X gleich O, X&sub1; Ethylen darstellt; in diesem Fall ist Ib) der Rest von Acetylsalicylsäure;

in Gruppe II: worin RII1, RII2 und RII4, H darstellen, RII3 Chlor darstellt, und RII3 in der ortho-Stellung, bezüglich NH, vorliegt: RII5 und RII6 H darstellen, X gleich O ist und X&sub1; (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2; darstellt.

3. Verbindungen oder deren Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, zur Verwendung als Arzneimittel.

4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel:

A-X&sub1;-NO&sub2;

oder deren Zusammensetzungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Anwendung gegen septischen Schock, worin A die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen aufweist und X&sub1; eine zweiwertige Bindungsbrücke darstellt, ausgewählt aus nachstehenden:

-YO-,

worin Y bedeutet:

- ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkylen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

- ein Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert;

worin n&sub3; 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist;

5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

A-X&sub1;-NO&sub2;

oder deren Zusammensetzungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Anwendung als entzündungshemmendes Mittel, worin A die in Anspruch 1 oder 2 angeführten Bedeutungen aufweist und X&sub1; eine zweiwertige Bindungsbrücke darstellt, ausgewählt aus nachstehenden:

-YO-,

worin Y bedeutet:

- ein lineares oder, falls erlaubt, verzweigtes C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkylen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ausschließlich dieser Bindungsbrücke, wenn R bedeutet:

- einen Rest der Gruppe II), ausgenommen IIa);

- einen Rest der Gruppe III), ausgenommen die Verbindungen der Klasse IIID);

- einen Rest der Gruppe IV);

- einen Rest der Gruppe V), ausgenommen X) und einschließlich -(CH&sub2;)&sub4;-, für die Verbindungen der Formeln (III) und (IV);

- ein Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert, ausschließlich dieser Bindungsbrücke, wenn R einen Rest der Gruppe Ia) darstellt;

worin n&sub3; 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist;

6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel

A-X&sub1;-NO&sub2;

oder deren Zusammensetzungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Anwendung als antithrombotisches Mittel, worin A die wie in Anspruch 1 oder 2 angeführte Bedeutung aufweist, und X&sub1; eine zweiwertige Bindungsbrücke darstellt, ausgewählt aus nachstehenden:

-YO-,

worin Y bedeutet:

- einen Rest der Gruppe II), ausgenommen IIb);

- einen Rest der Gruppe III), ausgenommen die Verbindungen der Klasse IIID);

- einen Rest der Gruppe IV);

worin n&sub3; 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist;

7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel:

A-X&sub1;-NO&sub2;

oder deren Zusammensetzungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Anwendung als Analgetikum, worin A die wie in Anspruch 1 oder 2 angeführte Bedeutung aufweist, und X&sub1; eine zweiwertige Bindungsbrücke darstellt, ausgewählt aus nachstehenden:

-YO-,

worin Y bedeutet:

- einen Rest der Gruppe II), ausgenommen IIb);

- einen Rest der Gruppe III), ausgenommen die Verbindungen der Klasse IIID);

- einen Rest der Gruppe IV);

worin n&sub3; 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, ist;

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Gruppe III definiert ist:

wenn R1a wie in Formel (IV) definiert ist, RIII1 und RIII2 H darstellen,

R3a H darstellt und R2a Methyl darstellt, X = O;

wenn R1a wie in Formel (XXI) definiert ist, ist Rxxi0 H, die Bindungsbrücke liegt in Stellung 2 vor, Rxxi stellt H dar, Rxxi1 stellt Chlor dar und ist in para-Stellung, bezogen auf Stickstoff, R3a stellt H dar, R2a stellt Methyl dar und X stellt O dar;

wenn R1a wie in Formel (XXXV) definiert ist, worin Ar Phenyl darstellt, stellt R3a H dar, R2a stellt Methyl dar und X stellt O dar;

wenn R1a wie in Formel IIIa) definiert ist, R2a = H, R3a = -CH&sub3;, u = 1 und X = O;

wenn R1a wie in Formel (XXX) definiert ist, u = 1, X = O, R2a = H, R3a = CH&sub3;;

wenn R1a wie in Formel (XXXI) definiert ist, R2a = H, R3a = CH&sub3;, u = 1, X = O;

wenn R1a wie in Formel (XXXII) definiert ist, R2a = R3a = H, u = 1 und X = O;

wenn R1a wie in Formel (XXXIII) definiert ist, R2a = R3a = H, u = 1 und X = O;

wenn R1a wie in Formel (XXXVI) definiert ist, R2a = H, R3a = CH&sub3;, u = 1, X = O;

wenn R1a wie in Formel (XXXVII) definiert ist, R2a = R3a = H, t = 1, X = O.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Gruppe IV) definiert ist:

wenn RIV wie in Formel (II) definiert ist, worin Riv-ii -CH&sub3;O darstellt, RIVd H darstellt, RIVd1 -CH&sub3; darstellt, X = NH oder O, und X&sub1; gleich -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2; ist;

wenn RIV wie in Formel (X) definiert ist, stellt RIVd H dar und RIVd1 stellt -CH&sub3; dar, X = NH oder O, und X&sub1; ist gleich (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;;

wenn RIV wie in Formel (III) definiert ist, ist Riv- iii

RIVd = M, RIVd1 stellt -CH&sub3; dar, X = NH oder O, X&sub1; ist gleich (CH&sub2;-CH&sub2;-O)&sub2;.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Formel (II) der Gruppe V definiert ist, worin Rvii und Rvii-1 H darstellen, A = R und t = 0.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Formel (X) der Gruppe V definiert ist und t = 0.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Formel (XI) der Gruppe V definiert ist, u = 1 und X = 0, oder t = 0.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Formel (XII) definiert ist, u = 1, X = O und R2a = R3a = H oder t = 0.

14. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Formel (XIII) der Gruppe V definiert ist und t = O.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R wie in Formel IIa) der Gruppe II) definiert ist, worin RII1 = RII4 = RII5 = RII6 Wasserstoff darstellen, RII2 und RII3 beide Chlor darstellen und t = 1, u = 1, X = O.