DE69511423T2

DE69511423T2 - Stabile umkehr- und mehrfachfluorkohlenstoffemulsionen

Info

Publication number: DE69511423T2
Application number: DE69511423T
Authority: DE
Inventors: Marie-Pierre Krafft; Jean Riess
Original assignee: Alliance Pharmaceutical Corp
Current assignee: Alliance Pharmaceutical Corp
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2000-01-05
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: CA2191436A1; WO1995033447A1; DK0788347T3; EP0788347A1; ATE183079T1; AU2788795A; AU706236B2; DE69511423D1; FR2720943B1; FR2720943A1; JPH10500976A; ES2137524T3; GR3031523T3; US5904933A; EP0788347B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile inverse Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff- Emulsionen und Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsionen, welche die inversen Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch den Einbau von Arzneimitteln in inverse Fluorkohlenwasserstoff- Emulsionen sowie Verfahren zum Bilden und Verabreichen der Emulsionen.

Hintergrund der Erfindung

Herkömmliche Direktemulsionen bestehen aus einer öligen Phase, die in Form von Tröpfchen in einer kontinuierlichen wäßrigen Phase dispergiert ist. Direkte Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen, worin der Fluorkohlenwasserstoff in der öligen Phase vorliegt, sind in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen zum Einsatz gekommen. Wegen der hohen Sauerstoff-Tragekapazität von Fluorkohlenwasserstoffen sind solche Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen besonders nützlich als Blutersatz, um das Gefäßsystem mit Sauerstoff zu versorgen. Nach dem Einbringen der Emulsionen wird der in der dispergierten Fluorkohlenwasserstoff-Phase gelöste Sauerstoff in das Blut abgegeben. Andere medizinische Einsatzgebiete sind die Behandlung von Kreislauferkrankungen, Hirngefäßkrankheiten, Koronarangioplastie, Organkonservierung/-erhaltung und Krebstherapie; Einsätze für die Diagnose, wie z. B. magnetische Kernresonanz und Ultraschall; und Veterinärtherapie (J.G. Riess, Blot Compatible Materials and Devices: Perspective Towards the 2lst Century; Technomics Publishing Co., Lancaster, PA, Ch. 14, 1991; J.G. Riess, Vox. Sang. 61, 225, 1991). Herkömmliche direkte Fluorkohlenwasserstoff- Emulsionen werden beispielsweise in EP-A-0.255.443, FR-A-2.665.705, FR-A- 2.677.360, FR-A-2.694.559, FR-A-2.679.150, WO 93/01798, WO 90/15807, EP-A- 311.473 und US-A-4.975.512 beschrieben.
Die Verabreichung von Arzneimitteln über die Lunge stellt ein schwieriges Problem dar, weil das Einbringen von Arzneimittel in die Lunge mittels einer wäßrigen Lösung nicht wirksam erreicht werden kann. Fluorkohlenwasserstoff-Direktemulsionen, worin die kontinuierliche Phase Wasser ist, sind für die Arzneimittelabgabe über die Lunge aus demselben Grund ungeeignet.
Die Verwendung von flüssigen Fluorkohlenwasserstoffen zur Lungenventilation und Arzneimittelverabreichung auf dem Weg über die Lunge ist von Shaffer et al. (Art. Blood Subs. and Cells Immob. Biotech. 22, 1994, Pediatr. Pulmonol. 14, 102, 1992) beschrieben worden, die sich mit der Verwendung reiner flüssiger Fluorkohlenwasserstoffe beschäftigt haben, die eine Dispersion aus Arzneimittel in Form fester Pulver enthalten. Diese Zusammensetzungen führen jedoch aufgrund der Dispersion des gepulverten Mittels in der Fluorkohlenwasserstoff-Phase zu einer inhomogenen, unzuverlässigen und nicht-reproduzierbaren Arzneimittelabgabe.
Die PCT-Anmeldung Nr. WO 91/18613 beschreibt die Autoemulgierung von "Gläsern", die zur Erzeugung von inversen oder Mehrfach-Emulsionen dienen, durch In-Kontakt- Bringen des "Glases" mit einer geeigneten wäßrigen Phase. Die in diesem Dokument beschriebenen Emulsionen enthalten weder fluorierte noch nicht-fluorierte Tenside. Stabile inverse Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen, die zur wirksamen intrapulmonaren Arzneimittel-Abgabe fähig sind, werden nicht geoffenbart.
Die EP-A-0.250.766 offenbart Perfluorpolyether-Wasser-in-Öl-Mikroemulsionen zur Verwendung als Schmiermittel. Sie enthalten eine geringe Menge an Fluorkohlenwasserstoff (etwa 13-30 Gew.-%).
Die JP-A-57/109714 beschreibt die Abgabe eines Krebsbekämpfungsmittels an eine gewünschte Stelle durch Vermischen des Mittels mit einem magnetischen Fluid und Anlegen eines Magnetfeldes an das resultierende Gemisch. Diese Fluids können in Form von direkten Emulsionen, inversen Emulsionen oder Mehrfach-Emulsionen für die intravaskuläre Verabreichung vorliegen. Dieses Dokument beschreibt wiederum keine stabilen inversen Emulsionen, die sich zur intrapulmonaren Arzneimittelabgabe eignen.
Somit besteht Bedarf an stabilen Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen, die fähig sind, Arzneimittel auf regulierte Weise homogen und reproduzierbar an die Lunge abzugeben. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf.
Die gleichen Präparate mit einem Fluorkohlenwasserstoff als kontinuierliche Phase können weiter eingesetzt werden, um Arzneimittel und andere Materialien an andere Körperhohlräume, einschließlich des Magen-Darm-Traktes, der Bauchfellhöhle, der Pleurahöhle, der subarachnoidalen Ventrikelräume usw. abzugeben.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine stabile Wasser-in-Öl-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion, umfassend:
eine kontinuierliche Ölphase, die 70 bis 99,95 Vol.-% zumindest einer hochfluorierten oder perfluorierten organischen Verbindung umfaßt;
eine in der kontinuierlichen Phase dispergierte diskontinuierliche wäßrige Phase, worin die Menge an wäßriger Phase zwischen 0,05 und 30 Vol.-% der Emulsion beträgt; und
ein fluoriertes Tensid oder ein Gemisch aus Tensiden, das zumindest ein fluoriertes Tensid umfaßt, worin die Gesamtmenge an Tensid zwischen 0,01 und 10% (w/v) der Emulsion beträgt.
Vorzugsweise umfaßt die Emulsion 80 bis 99,95 Vol.-% der kontinuierlichen Ölphase; mehr bevorzugt umfaßt die Emulsion 90 bis 99,95 Vol.-% der kontinuierlichen Ölphase. Geeigneterweise umfaßt die kontinuierliche Ölphase ein hochfluorierte Verbindung, wie z. B. einen linearen, verzweigten, zyklischen, gesättigten oder ungesättigten fluorierten Kohlenwasserstoff, wobei sie gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom und/ oder Brom- oder Chloratom enthält, worin zumindest 30% der Wasserstoffatome der Kohlenwasserstoffverbindung durch Fluoratome ersetzt worden sind. Außerdem kann die Emulsion weiters zumindest eine organische Verbindung enthalten, die einen fluo rierten Bereich und einen hydrierten Bereich aufweist. Vorteilhaft hat diese Verbindung die Formel RF-W-RH, worin
RF ein linearer, verzweigter oder zyklischer, hochfluorierter Rest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom, zumindest einen halogenierten Substituenten oder beides enthält,
RH ein linearer, verzweigter, zyklischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der bis zu etwa 18 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls -O- oder -S- enthält; und
W eine Einfachbindung oder Sauerstoff oder Schwefel ist. Geeignetes RF entspricht einem äquivalenten wasserstoffhältigen Rest, worin zumindest 30% der Wasserstoffatome dieses äquivalenten Rests durch Fluoratome ersetzt sind.
Die Emulsion kann auch eine Verbindung der Formel RF-W-RH enthalten, worin RF = CF&sub3;(CF&sub2;)t (mit 1 ≤ t ≤ 11) ist; W eine Einfachbindung ist und RH eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
Die für die Bildung der Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung nützlichen fluorierten Tenside enthalten wünschenswerterweise zumindest vier Fluoratome. Diese fluorierten Tenside können unterschiedlichen Typen angehören. Klassen fluorierter Tenside, die für die Verwendung gemäß vorliegender Erfindung in Betracht gezogen werden, umfassen beispielsweise Aminosäurederivate, Amphiphile, die Phosphor enthalten (z. B. Perfluoralkyl- oder Alkylenmono- oder Dimorpholinophosphat und fluorierte Phospholipide), oder polyhydroxylierte oder aminierte Derivate. Derartige fluorierte Tenside werden beispielsweise in der EP-A-0.255.443, FR-A-2.655.705, FR-A-2.677.360, FR-A- 2.694.559, FR-A-2.679.150, PCT/WO 90/15807 und EP-A-031 1473 beschrieben.
Mehr bevorzugt ist das fluorierte Tensid ein (Perfluoralkyl)alkylendimorpholinophosphat der Formel RF-R&sub1;-OP(O)[(N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O]&sub2;, worin RF ein linearer, verzweigter oder zyklischer, hochfluorierter Rest ist, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest ein Cl oder Br enthält, und R&sub1; ein gesättigter oder ungesättigter, linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoff ist, der gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest ein Schwefelatom enthält. Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Ausführungsform ist das fluorierte Tensid ein (Perfluoralkyl)alkylemono- oder -dimorpholinophosphat, vorzugsweise 5-(Perfluoroctyl)pentyldipmorpholinophosphat, 2-(Perfluoroctyl)undecyldimorpholinophosphat oder 11-(Perfluoroctyl)undecyldimorpholinophosphat. Alternativ dazu kann die Emulsion zumindest ein fluoriertes Tensid und zumindest ein hydriertes Tensid enthalten. Vorzugsweise ist das hydrierte Tensid ein Phospholipid, ein Copolymer vom Polyoxyetylen- Polyoxypropylen-Typ oder ein Polyoxyethylen-Sorbitester.
Außerdem kann die Emulsion weiters eines oder mehrere der folgenden Additive enthalten: Mineralsalze, Puffer, Lösungsmittel und Dispergiermittel, onkotische und osmotische Mittel, Nährstoffe, hydrophile oder lipophile pharmakologisch aktive Substanzen; und worin die Substanzen in der wäßrigen Phase, der Ölphase, an der Grenzfläche zwischen den Phasen oder in beiden Phasen vorhanden sind. Vorzugsweise ist das Additiv eine wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare, pharmakologisch aktive Substanz; am meisten bevorzugt ist die pharmakologisch aktive Substanz ein Antibiotikum, ein Tuberculostatikum, ein antimycobakterielles Mittel, ein Krebsbekämpfungsmittel, eine pulmonalvasoaktive Substanz, ein Mucolytikum, ein antivirales Mittel, genetisches Material, ein immunaktives Mittel oder Tensid. Die pulmonalvasoaktive Substanz kann ein pulmonalvasoaktiver Bronchodilatator oder ein Atemstimulans sein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer inversen Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion, folgende Schritte umfassend:
a) Solubilisieren oder Dispergieren eines fluorierten Tensids oder eines Tensidgemisches, das zumindest ein fluoriertes Tensid umfaßt, in einer hochfluorierten oder perfluorierten kontinuierlichen Phase;
b) Zugabe einer wäßrigen Phase, die gegebenenfalls ein oder mehrere Dispergiermittel oder Additive enthält, zum kontinuierlichen Phasenprodukt aus Schritt (a), um ein Gemisch aus Fluorkohlenwasserstoff und wäßriger Phase zu bilden; und
(c) Emulgieren des Gemisches aus Schritt (b), um eine inverse Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion zu bilden.
Das Verfahren kann weiters den Schritt des Sterilisierens der inversen Emulsion durch Wärmebehandlung oder Filtration umfassen. Vorzugsweise wird der Emulgierschritt (c) mittels mechanischer Homogenisierung durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsionen bereit, welche die oben beschriebene inverse Emulsion und eine wäßrige Phase umfassen, in der zumindest ein Tensid dispergiert ist.
Weiters kann der innere wäßrige Abschnitt entweder der inversen oder der Mehrfach- Emulsion Micellen, Vesikel oder andere kolloidale Aggregate enthalten, wodurch unter anderem weitere Unterteilung dieses Innenraums in Abschnitte erreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Mehrfach-Emulsion wie oben beschrieben bereit, worin die kontinuierliche Ölphase weiters zumindest eine organische Verbindung umfaßt, die einen fluorierten Bereich und einen hydrierten Bereich aufweist. Vorzugsweise enthält die Mehrfach-Emulsion eine Verbindung der Formel RF-W-RH, worin Rf = CF&sub3;-(CF&sub2;)t (mit 1 ≤ t ≤ 11) ist; W eine Einfachbindung ist und RH eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 1 und 18 Kohlenstoffatomen ist. Gemäß einem weiteren Aspekt dieser bevorzugten Ausführungsform ist das fluorierte Tensid ein (Perfluoralkyl)alkylendimorpholinophosphat der Formel RF-R&sub1;-OP(O)[(N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O]&sub2;, worin RF ein linearer, verzweigter oder zyklischer hochfluorierter Rest ist, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest ein Halogenatom enthält, das aus Cl und Br ausgewählt ist, und R&sub1; ein gesättigter oder ungesättigter, linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoff ist, der gegebenen falls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält die Mehrfach-Emulsion zumindest ein fluoriertes Tensid und zumindest ein hydriertes Tensid. Vorteilhafterweise ist das hydrierte Tensid entweder ein Phospholipid, ein Copolymer vom Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Typ oder ein Polyoxyethylen-Sorbitester. Weiters kann das fluorierte Tensid ein Perfluoralkylphosphatidylcholin oder Perfluoralkylaminoxid sein. Vorzugsweise ist das fluorierte Tensid ein (Perfluoralkyl)alkylenmono- oder -dimorpholinophosphat; mehr bevorzugt ist das fluorierte Tensid 11-(Perfluorooctyl)undecyldimorpholinophosphat oder 2-(Perfluoroctyl)ethyldimorpholinophosphat. Weiters kann die Mehrfach-Emulsion weiters eines oder mehrere der folgenden Additive enthalten: Mineralsalze, Lösungsmittel und Digpergiermittel, Puffer, onkotische und osmotische Mittel, Nährstoffe, hydrophile oder lipophile pharmakologisch aktive Substanzen; und worin die Substanzen entweder in der inneren oder in der äußeren externen Phase, der Ölphase, an der Grenzfläche zwischen den Phasen; oder in einer der Phasen vorhanden sind. Vorzugsweise ist das Additiv eine hydrophile oder lipophile pharmakologisch aktive Substanz. Gemäß einem weiteren Aspekt dieser bevorzugten Ausführungsform ist die pharmakologisch aktive Substanz ein Antibiotikum, ein Tuberculostatikum, ein antimycobakterielles Mittel, ein Krebsbekämpfungsmittel, eine pulmonalvasoaktive Substanz, ein Mucolytikum, ein antivirales Mittel, genetisches Material, ein immunaktives Mittel oder Tensid.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung liegt in einem Verfahren zur Herstellung einer Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsion, das folgende Schritte umfaßt:
a) Solubilisieren oder Dispergieren eines fluorierten Tensids oder eines Tensidgemisches, das zumindest ein fluoriertes Tensid umfaßt, in einer hochfluorierten oder perfluorierten kontinuierlichen Phase;
b) Zugabe einer wäßrigen Phase, die gegebenenfalls ein oder mehrere Co-Lösungsmittel, Dispergiermittel oder Additive enthält, zum kontinuierlichen Phasenprodukt aus Schritt (a), um ein Gemisch aus Fluorkohlenwasserstoff und wäßriger Phase zu bilden;
(c) Emulgieren des Gemisches aus Schritt (b), um eine inverse Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion zu bilden;
(d) Zugabe der inversen Emulsion zu einer wäßrigen Lösung oder Dispersion, die ein fluoriertes oder nichtfluoriertes Tensid und gegebenenfalls andere Additive, einschließlich von Wirksubstanzen, enthält; und
(e) Emulgieren des Gemisches aus Schritt (d), um die Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsion zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Einstellen der Konzentration der Wirksubstanzen bereit, welches das Verdünnen einer der oben beschriebenen Mehrfach-Emulsionen in Wasser oder einem wäßrigen Medium oder einem polaren Lösungsmittel umfaßt. Vorzugsweise enthält der innere wäßrige Abschnitt Micellen, Vesikel oder andere kolloidale Aggregate.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt stabile inverse Emulsionen bereit, die eine kontinuierliche Fluorkohlenwasserstoff-Phase umfassen, in der Tröpfchen wäßriger Phase dispergiert sind. Die inversen Emulsionen können hydrophile oder liphophile Arzneimittel enthalten und dadurch ein Vehikel zur Arzneimittelverabreichung auf dem Weg über die Lunge und anderen Wegen darstellen. Das Verfahren zur Arzneimittelverabreichung unter Einsatz der inversen Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung stellt daher einen wichtigen Fortschritt dar, weil es eine Möglichkeit bietet, eine homogene Dispersion eines Arzneimittels in den Lungen und anderen Körperhohlräumen zu bilden und das Arzneimittel im Zeitverlauf reguliert freizusetzen.
Die hochfluorierten oder perfluorierten organischen Verbindungen der kontinuierlichen Fluorkohlenwasserstoff-Phase können aufgrund ihrer geringen Toxizität, ihrer Oberflächenspannung und ihres Ausbreitungskoeffizienten gewählt werden. Die Verwendung eines fluorierten Tensids oder eines Tensidgemisches, das zumindest ein fluoriertes Tensid umfaßt, ermöglicht die Bildung stabiler inverser Emulsionen.
Gemäß vorliegender Erfindung umfaßt die stabile inverse Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion 70 bis 99,95 Vol.-% einer kontinuierlichen Ölphase aus einer hochfluorierten oder perfluorierten organischen Verbindung; 0,05 bis 30 Vol.-% einer wäßrigen Phase, die in Form von Tröpfchen in der kontinuierlichen Ölphase dispergiert ist; und 0,01 bis 10% (w/v) eines fluoriertes Tensids oder eines Tensidgemisches, das zumindest ein fluoriertes Tensid enthält. Die Volumsprozentsätze der wäßrigen Phase und der öligen Fluorkohlenwasserstoffphase umfassen das oder die Tensid(e), das/die sie enthalten.
Bei bevorzugten Ausführungsformen enthalten die inversen Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung 80 bis 99,95 Vol.-% und mehr bevorzugt 90 bis 99,95 Vol.-% kontinuierliche Ölphase.
Die hochfluorierten oder perfluorierten Verbindungen können lineare, verzweigte oder zyklische, gesättigte oder ungesättigte, fluorierte Kohlenwasserstoffe sein. Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung herkömmlicher struktureller Derivate dieser Verbindungen. Außerdem können diese vollständig oder teilweise fluorierten Verbindungen ein oder mehrere Heteroatome und/oder Brom- oder Chloratome enthalten. Der Begriff "teilweise fluoriert" weist darauf hin, daß zumindest 30% der Wasserstoffatome im Kohlenwasserstoff oder Derivat davon durch Fluoratome ersetzt worden sind. Im allgemeinen umfassen diese Kohlenwasserstoffe 6 bis 16 Kohlenstoffatome. Derartige fluorierte Verbindungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf lineare, zyklische oder polyzyklische Perfluoralkylen, Perfluoralkene, Perfluoramine und Perfluoralkylbromide. Diese Verbindungen können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht die fluorierte Verbindung aus Perfluoroctylbromid, C&sub8;F&sub1;&sub7;Br (PFOB) oder aus Perfluoroctylethan C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub2;H&sub5; (PFOE).
Außerdem kann die kontinuierliche Fluorkohlenwasserstoff-Phase auch eine Verbindung umfassen, die zumindest einen fluorierten Bereich und zumindest ein anderes hydriertes Harz aufweist, beispielsweise eine Verbindung der Formel RF-W-RH, in der RF ein linea rer, verzweigter oder zyklischer, hochfluorierter Rest ist, der etwa 2 bis etwa 14 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest einen halogenierten Substituenten umfaßt; RH ein linearer, verzweigter oder zyklischer gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der bis zu etwa 18 Kohlenstoffatome aufweist, wobei er gegebenenfalls zumindest eine -O- oder -S-Gruppe enthält; und W eine Einfachbindung, Sauerstoff oder Schwefel ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform, bei den fluorierten und hydrierten Verbindungen, ist RF gleich CF&sub3;(CF&sub2;)t, worin t von 1 bis 11 ist; W eine Einfachbindung ist und RH eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Atomen ist.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die fluorierten Tenside, die zur Bildung der Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung dienen, zumindest vier Fluoratome. Bei diesen fluorierten Tensiden kann es sich um vier verschiedene Arten handeln. Klassen fluorierter Tenside, die für die Verwendung gemäß vorliegender Erfindung in Betracht gezogen werden, umfassen beispielsweise Aminosäurederivate, Amphiphile, die Phosphor enthalten (z. B. (Perfluoralkyl)alkylenmono- oder -dimorpholinophosphat und fluorierte Phospholipide) oder polyhydroxylierte oder aminierte Derivate, einschließlich von Aminosäuren. Derartige fluorierte Tenside werden beispielsweise in EP-A-0.255.443, FR-A-2.665.705, FR-A-2.677.360, FR-A-2.694.559, FR-A-2.679.150, WO 90/15807, US-A-3.828.085 und EP-A-0.311.473 beschrieben.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die inversen Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung das (Perfluoralkyl)alkylen-Tensid der Formel:
RF-R&sub1;-OP(O)[(N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O]&sub2;
worin RF wie zuvor beschrieben ist und R&sub1; eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette ist, die zumindest ein Sauerstoff- und/oder Schwefelatom enthalten kann.
Die fluorierten Tenside können auch mit hydrierten, nicht-ionogenen, anionischen, kationischen oder zwitterionischen Tensiden assoziiert sein. Derartige hydrierte Tenside umfassen beispielsweise Phospholipide, Copolymere des Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Typs (z. B. Pluronic F-68) und Polyoxyethylensorbitanester.
Die inversen Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung können auch ein oder mehrere Additive umfassen, die entweder in der dispergierten wäßrigen Phase in Form von Tröpfchen oder in der Fluorkohlenwasserstoff-Phase, in beiden dieser Phasen oder an der Grenzfläche zwischen den Phasen vorhanden sind. Die Additive können beispielsweise Mineralsalze, Puffer, onkotische und osmotische Mittel, Nährstoffe, Wirkstoffe, pharmazeutisch aktive Substanzen, Nukleinsäuren, genetisches Material, immunaktive Mittel oder irgendeinen anderen Bestandteil enthalten, der fähig ist, die günstigen Eigenschaften der inversen Emulsionen, einschließlich ihrer Stabilität, therapeutischen Wirksamkeit und Verträglichkeit, zu verstärken.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein pharmazeutisches Präparat zur Verabreichung von Arzneimittel über die Lunge bereitgestellt, die einen pharmakologisch aktive Substanz umfaßt, die in der wäßrigen Phase der inversen Emulsion dispergiert ist. Beispiele für geeignete pharmakologisch aktive Substanzen sind Antibiotika, wie z. B. Gentamicin, Erythromycin und Doxycyclin; tuberculostatische Antimycobakterienmittel, wie z. B. Pyrazinamid, Ethambutol und Isoniazid; krebsbekämpfende Substanzen, wie z. B. Cisplatinum, Cyclophosphamid, 5-Fluoruracil und Doxorubicin; pulmonalvasoaktive Substanzen und Regulatoren von pulmonalem Hochdruck, wie z. B. Tolazolin; die Atmung anregende Mittel, wie z. B. Doxapram; vasoaktive Bronchodilatoren, wie z. B. Epinephrin und Theophyllin; Mukolytika, wie z. B. Acetylcystein; antivirale Mittel, wie z. B. Ribavirin; und Tenside, wie z. B. Dipalmitoylphosphatidylcholin.
Die inversen Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung werden allgemein durch Solubilisieren oder Dispergieren des fluorierten Tensids oder Tensidgemisches in der Fluorkohlenwasserstoff-Phase durch mechanisches Rühren; Zusatz der geeigneten Menge an vaßriger Phase, die ein oder mehrere Tenside, Dispergiermittel oder Additive enthalten kann, zur Fluorkohlenwasserstoff-Phase; und Emulgieren des Gemisches durch herkömmliche Homogenisierung, wie beispielsweise Mikrofluidisierung, Beschallung oder Homogenisierung unter Druck. In bestimmten Situationen können inverse Emulsionen, die einen niedrigen Wassergehalt aufweisen, unter Verwendung eines fluorierten Tensids durch einfaches Rühren hergestellt werden; es ist keine Hochdruck-Homogenisierung notwendig.
Die inversen Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung können sterilisiert werden, beispielsweise durch Autklavieren bei 121ºC für 15 min oder durch Filtration durch ein 0,22 um-Filter.
Diese inversen Emulsionen können auch geeigneterweise sehr leicht in einem Fluorkohlenwasserstoff verdünnt werden, um die Dosis und die Verabreichungstherapie einzustellen.
Die inversen Emulsionen können auch in Form von Fluorkohlenwasserstoff-Kügelchen in einer zweiten wäßrigen Phase dispergiert sein, wobei jedes Kügelchen Tröpfchen dispergierter erste wäßriger Phase enthält. Eine solche Mehrfach-Emulsion kann durch Zugabe einer inversen Emulsion zu einer wäßrigen Phase hergestellt werden, in der zumindest ein oben beschriebenes fluoriertes oder nichtfluoriertes Tensid dispergiert ist. Die bei der Bildung von Mehrfach-Emulsionen eingesetzte Tensidmenge hängt von der eingesetzten Menge an wäßriger Phase und inverser Emulsion ab. Im allgemeinen liegt die eingesetzte Tensidmenge bei einer wäßrigen Phase, die 50 bis 99,95 Vol.-% einer inversen Emulsion bildet, zwischen etwa 0,01 und etwa 10% (w/v) der wäßrigen Phase. Die zweite kontinuierliche Phase kann ebenfalls polare Lösungsmittel enthalten, beispielsweise einschließlich Glykol, Glycerin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, sowie Additive, die aus der aus Mineralsalzen, Puffer, onkotischen und osmotischen Mitteln, Nährstoffen und hydrophilen oder lipophilen pharmakologisch aktiven Substanzen bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und worin die Substanzen in der wäßrigen Phase, der Ölphase, an der Grenzfläche zwischen den Phasen; oder in beiden Phasen vorliegen.
Der innere wäßrige Abschnitt der inversen oder der Mehrfach-Emulsion kann im Hinblick darauf, weiter zur Regulierung des Einschlusses und Freisetzens von aktivem Material beizutragen, auch Micellen, Vesikel oder andere kolloidale Aggregate enthalten.
Die Herstellung der inversen Fluorkohlenwasserstoff-Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Volumsprozentsätze der wäßrigen Phase und der öligen Fluorkohlenwasserstoff- Phase inkludieren das oder die enthaltenen Tenside.

Beispiel 1

PFOB (95 Vol.-%), Wasser (5 Vol.-%), F8C11DMP (0,6% (w/v)), Hochdruck-Homogenisierung, Rannie.

11-(F-Octyl)undecyldimorpholinophosphat (F8C11DMP; (C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;OP(O)[(N(CH&sub2;- CH&sub2;)&sub2;O]&sub2; (0,60 g)) wurde durch mechanisches Rühren (Ultra-Turrax T25 IKA, 5 min) in Perfluorooctylbromid (PFOB) dispergiert. Gereinigtes Wasser (5 ml) wurde der Fluorkohlenwasserstoff-Phase unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde dann durch mechanisches Rühren (Ultra-Turrax, 5 min) voremulgiert. Die so erhaltene Voremulsion wurde unter hohem Druck homogenisiert (Rannie Mini-Lab 8,30H, APV Rannie, 15 min. 5000- 8000 psi). Die resultierende inverse Emulsion war sehr dünnflüssig und opalisierend. Die mittlere Teilchengröße, gemessen unmittelbar nach der Herstellung, betrug 600 ± 350 nm (Laserbeugung). Nach 4 Tagen betrug die Teilchengröße 2 ± 0,2 um, gemessen mittels Zentrifugalsedimentation. Während einmonatiger Lagerung bei 4ºC oder bei 25ºC wurden keine wesentlichen weiteren Größenschwankungen beobachtet.

Beispiel 2

PFOB (95 Vol.-%), Wasser (5 Vol.-%), F8C2DMP (0,6% (w/v)), Beschallung

2-(F-Octyl)ethyldimorpholinophosphat (F8C2DMP; C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub1;H&sub2;OP(O)[(N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O]&sub2; (0,15 g)) wurde in eine Rosette-Zelle gefüllt und durch mechanisches Rühren (Ultra- Turrax, 2 min) in PFOB (23,75 ml, 45,6 g) dispergiert. Gereinigtes Wasser (1,25 ml) wurde der Fluorkohlenwasserstoff-Phase zugegeben. Das Gemisch wurde dann durch Beschallung emulgiert (Branson B30, Titansonde, 3 mm Durchmesser, Leistung 4, pulsierter Modus bei 50%, 10 min. 0-5ºC). Die resultierende inverse Emulsion war sehr dünnflüssig, weißlich gefärbt, mit einer mittleren Teilchengröße von 0,3 um (Zentrifugalsedimentation). Der inverse Charakter der Emulsion wurde durch Phasenkontrastmikroskopie nach Zusatz von Methylenblau verifiziert. Die mittlere Tröpfchengröße in der Emulsion betrug nach 3-monatiger Lagerung bei 25ºC etwa 1 um.

Beispiel 3

PFOB (97 Vol.-%), Wasser (3 Vol.-%), F8C11DMP, 0,6% (w/v)), Hochdruck-Homogenisierung. Emulsiflex-B3

F8C11DMP (0,012 g) wurde durch mechanisches Rühren (Ultra-Turrax T25 IKA, 1 min) in PFOB (1,94 ml) dispergiert. Gereinigtes Wasser (0,06 ml) wurde der Fluorkohlenwasserstoff-Phase unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde dann durch mechanisches Rühren voremulgiert (Ultra-Turrax, 5 min). Die so erhaltene Voremulsion wurde unter hohem Druck homogenisiert (Emulsiflex-B3, 8000 psi, 3-7 Durchgänge). Die resultierende inverse Emulsion war dünnflüssig und opalisierend. Nach einmonatiger Lagerung bei 25ºC wurde keine Phasentrennung beobachtet.

Beispiel 4

PFOB (99,8 Vol.-%), Wasser (0,2 Vol.-%) und F8C2DMP (0,6% (w/v)). Dispersion ohne mechanisches Rühren

F8C2DMP (0,15 g) wurde mit gereinigtem Wasser (0,05 ml) eine Stunde lang hydratisiert. Das Gemisch wurde dann in PFOB (24,95 ml, 47,9) dispergiert, was eine durchsichtige Dispersion mit einer kontinuierlichen Fluorkohlenwasserstoff-Phase ergab. Es wurde kein mechanisches Emulgieren oder Beschallen eingesetzt. Die mittlere Größe der Wassertröpfchen, gemessen nach der Emulgierung, betrug etwa 100 nm (Laserbeugung). Nach einmonatiger Lagerung bei 25ºC wurde keine Größenänderung beobachtet.
Beispiele für inverse Emulsionen, bei denen verschiedene Formulierungen eingesetzt wurden, sind im Detail in Tabelle I angeführt. Beispiele 5-9 wurden durch Beschallung nach Beispiel 2 hergestellt. Beispiele 10-17 wurden durch Hochdruck-Homogenisierung (Emulsiflex-B3) nach Beispiel 3 hergestellt. Tabelle 1
* Diese inverse Emulsion enthält auch 30% einer Fluorkohlenwasserstoff/Kohlenwasserstoff-Verbindung (C&sub6;F&sub1;&sub3;C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;, F6H10, 7,5 ml).
PFOB: Perfluoroctylbromid; PFOE: Perfluoroctylethan; F8C2DMP: 2-(Perfluoroctyl)ethyldimorpholinophosphat; F8C11 DMP: 11-(Perfluoroctyl)undecyldimorpholinophosphat;
EYP; Eidotter-Phospholipid; F7AO; Pentadecafluorheptylamidopropyldimethylaminoxid.

Beispiel 18

PFOB (97 Vol.-%), Wasser (3 Vol.-%), F8C11DMP, 0,6% (w/v)), Acetylcholinchlorid (0,125% (w/v)), Hochdruck-Homogenisierung.

F8C11DMP (0,012 g) wurde durch mechanisches Rühren wie in Beispiel 11 in PFOB (1,94 ml) dispergiert. Gereinigtes Wasser (0,6 ml), das Acetylcholinchlorid in 0,125% (w/v) enthielt, wurde der Fluorkohlenwasserstoff-Phase unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde dann wie in Beispiel 3 voremulgiert und emulgiert. Die resultierende inverse Emulsion war dünnflüssig und bläulich. Nach zumindest einmonatiger Lagerung bei 25ºC wurde keine Phasentrennung beobachtet.

Beispiel 19

PFOB (95 Vol.-%), Wasser (5 Vol.-%), F8C11DMP (0,5% (w/v)) und Pyrazinamid (0,05 % (w/v)). Hochdruck-Homogenisierung.

Pyrazinamid (0,05 g) wurde in gereinigtem Wasser (5 ml) solubilisiert. Dann wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren durchgeführt. Die Mengen an PFOB, F8C11DMP sowie die Emulgierungsbedingungen waren zu den in Beispiel 1 eingesetzten identisch. Die resultierende inverse Emulsion war transparent und bläulich. Die mittlere Tröpfchengröße, gemessen unmittelbar nach der Herstellung, betrug 40 ± 35 nm (Laserbeugung). Die Emulsion war für zumindest 1 Woche bei 4ºC oder bei 25ºC stabil ohne nachweisbare Änderung der Teilchengröße.

Beispiel 20

PFOE (95 Vol.-%), Wasser (5 Vol.-%), F8C2DMP (0,6% (w/v)), Pluronic-F68 (1% (w/v)), Epinephrin (0,02% (w/v)).

F8C2DMP (0,15 g) wurde durch mechanisches Rühren (3 min) in PFOE (23,75 ml, 45,6 g) dispergiert. Pluronic-F68 (0,25 g) und Epinephrin (5 mg) wurden dann durch mecha nisches Rühren in gereinigtem Wasser (1,25 ml) co-dispergiert. Diese Dispersion wurde der Fluorkohlenwasserstoffphase zugegeben. Das Gemisch wurde durch Beschallung emulgiert, wobei die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift zur Anwendung kam. Die resultierende inverse Emulsion hatte eine mittlere Teilchengröße von 0,60 um (Zentrifugalsedimentation). Nach dreimonatiger Lagerung bei 25ºC betrug die mittlere Teilchengröße 0,80 um.

Beispiel 21

PFOE (70 Vol.-%), F4H8E (20 Vol.-%), F6H10 (5 Vol.-%), Wasser (5 Vol.-%), F8C11DMP (1% (w/v)), Prednison (0,02% (w/v)).

Das entzündungshemmende Corticosteroid Prednison (0,02% (w/v)) wurde durch leichtes Erwärmen und Rühren in Perfluorbutyl-1-decen (C&sub4;F&sub9;CH=CHC&sub8;H&sub1;&sub7;; F4H8E; 2 ml) gelöst. Dann wurde Perfluorhexyldecan (C&sub6;F&sub1;&sub3;C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;; F6H10, 0,5 ml) zugegeben, gefolgt von Perfluoroctylethan (C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub2;H&sub5;; PFOE; 7 ml) bei Raumtemperatur und gefolgt von F8C11DMP (0,5 g). Wasser (0,5 ml) wurde dieser Lösung zugegeben, während mit einem Ultra-Turrax gerührt wurde. Das Gemisch wurde durch Beschallung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift emulgiert, was die weißliche, Prednison enthaltende, inverse Emulsion ergab.

Beispiel 22

Biologische Verträglichkeit von inversen Emulsionen

Die in Beispiel 7 beschriebene inverse Emulsion wurde 10 Mäusen intraperitoneal injiziert (12,5 ml/kg pro Tier). Nach einem Monat waren alle Tiere am Leben. Während dieses Zeitraums wurden keinerlei Störungen in ihrem Verhalten oder ihrem Wachstum beobachtet.
Die Beispiele 23 und 24 beschreiben die Herstellung von Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsionen, die ein fluoriertes Tensid enthalten.

Beispiel 23

PFOB (45 Vol.-%) / Wasser (55 Vol.-%), F8C2DMP (0,6% w/v)) und Eidotter-Phospholipide (1% (w/v)).

F8C2DMP (0,3 g) wurde, durch mechanisches Rühren (5 min) in PFOB (22,5 ml, 43,2 g) dispergiert. Gereinigtes Wasser (2,5 ml) wurde der Fluorkohlenwasserstoff-Phase zugegeben. Emulgierung wurde durch Beschallung, wie in Beispiel 2 beschrieben, erzielt. Es wurde einer inverse Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion erhalten. Diese inverse Emulsion (10 ml) wurde einer wäßrigen Dispersion aus Eidotter-Phospholipiden (0,2 g in 10 ml gereinigtem Wasser) zugetropft. Es wurde eine milchige Emulsion erhalten. Optische Mikroskopie zeigte feine Tröpfchen innerhalb größerer Kügelchen, die in einer kontinuierlichen Phase dispergiert waren. Der Methylenblau-Test (Färbung der feinen Tröpfchen und der kontinuierlichen Phase) zeigte, daß die Emulsion eine Wasser/Fluorkohlenwasserstoff/Wasser-Dreifach-Emulsion war. Die mittlere Größe der Fluorkohlenwasserstoff-Kügelchen betrug etwa 8-10 um und jene der Wassertröpfchen < 1 um. Nach Hitzesterilisation (121ºC, 15 min. 10&sup5; Nm&supmin;²) und einmonatiger Lagerung bei 25ºC wurde keine Änderung der Größe der Fluorkohlenwasserstoff-Kügelchen beobachtet.

Beispiel 24

PFOB (47,5 Vol.-%) / Wasser (52,5 Vol.-%), F8C11DMP (0,3% (w/v)) und Eidotter- Phospholipide (1% (w/v)).

Eine wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellte inverse Emulsion (1 ml) wurde unter mechanischem Rühren zu 1 ml einer wäßrigen Dispersion zugetropft, die 10 mg natürliche Phospholipide enthielt. Es wurde eine milchige Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in- Wasser-Emulsion erhalten. Der Methylenblau-Test zeigte, daß die kontinuierliche Phase wäßrig war.

Claims

1. Stabile Wasser-in-Öl-Fluorkohlenwasserstoffemulsion, umfassend:

eine kontinuierliche Ölphase, die 70 bis 99,95 Vol.% zumindest einer hochfluorierten oder perfluorierten organischen Verbindung umfaßt;

eine in der kontinuierlichen Phase dispergierte diskontinuierliche wäßrige Phase, worin die Menge an wäßriger Phase zwischen 0,05 und 30 Vol.-% der Emulsion beträgt;

ein fluoriertes Tensid oder ein Gemisch aus Tensiden, das zumindest ein fluoriertes Tensid umfaßt, worin die Gesamtmenge an Tensid zwischen 0,01 und 10% (w/v) der Emulsion beträgt.

2. Emulsion nach Anspruch 1, die 80 bis 99,95 Vol.-% kontinuierliche Ölphase, vorzugsweise 90 bis 99,95 Vol.-% kontinuierliche Ölphase, umfaßt.

3. Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, worin die kontinuierliche Ölphase folgendes umfaßt: zumindest eine hochfluorierte Verbindung, ausgewählt aus der aus linearen, verzweigten, zyklischen, gesättigten und ungesättigten Fluorkohlenwasserstoffen bestehenden Gruppe, die gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom und/oder Brom- oder Chloratom enthält, worin zumindest 30% der Wasserstoffatome des Kohlenwasserstoffs durch Fluoratome ersetzt sind; und/oder zumindest eine perfluorierte organische Verbindung, ausgewählt aus der aus linearen, verzweigten, zyklischen und polyzyklischen Perfluoralkanen, Perfluorethern, Perfluoraminen und Perfluoralkylbromiden bestehenden Gruppe, oder zumindest eine perfluoralkylierte Verbindung, ausgewählt aus der aus (Perfluoralkyl)alkanen und (Perfluoralkyl)alkenen bestehenden Gruppe.

4. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die kontinuierliche Ölphase weiters zumindest eine organische Verbindung umfaßt, die einen fluorierten Bereich und einen hydrierten Bereich und vorzugsweise die Formel RF-W-RH aufweist, worin RF ein linearer, verzweigter oder zyklischer hochfluorierter Rest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom, zumindest einen halogenierten Substituenten oder beide enthält;

RH ein linearer, verzweigter, zyklischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der bis zu etwa 18 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls -O- oder -S- umfaßt; und

W eine Einfachbindung oder Sauerstoff oder Schwefel ist.

5. Emulsion nach Anspruch 4, die eine Verbindung der Formel RF-W-RH enthält, worin RF=CF&sub3;-(CF&sub2;)t (mit 1 ≤ t ≤ 11) ist; W eine Einfachbindung ist und RH eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.

6. Emulsion nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das fluorierte Tensid ausgewählt ist aus: (a) einem (Perfluoralkyl)alkylendimorpholinophosphat der Formel RF-R&sub1;-OP(O)[(N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O]&sub2;, worin RF ein linearer, verzweigter oder zyklischer hochfluorierter Rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest ein Halogenatom, ausgewählt aus Cl und Br, enthält und R&sub1; ein gesättigter oder ungesättigter, linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoff ist, der gegebenenfalls zumindest ein Sauerstoffatom und/oder zumindest ein Schwefelatom enthält; und (b) Perfluoralkylphosphatidylcholinen und Perfluoralkylaminoxiden.

7. Emulsion nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die zumindest ein fluoriertes Tensid und zumindest ein hydriertes Tensid enthält; worin das hydrierte Tensid vorzugsweise aus Phospholipiden, Copolymeren vom Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Typ und Polyoxyethylensorbitanestern ausgewählt ist.

8. Emulsion nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das fluorierte Tensid ein (Perfluoralkyl)alkylenmono- oder -dimorpholinophosphat ist.

9. Emulsion nach Anspruch 8, worin das fluorierte Tensid 11-(Perfluoroctyl)undecyldimorpholinophosphat, 2-(Perfluoroctyl)ethyldimorpholinophosphat oder 5-(Perfluoroctyl)pentyldimorpholinophosphat ist.

10. Emulsion nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Emulsion weiters ein oder mehrere Additive, ausgewählt aus der aus Mineralsalzen, Puffern, Lösungsmitteln und Dispergiermitteln, onkotischen und osmotischen Mitteln, Nährstoffen sowie hydrophilen oder lipophilen pharmakologisch wirksamen Substanzen bestehenden Gruppe, umfaßt; und worin die Substanzen in der wäßrigen Phase, der Ölphase, an der Grenzfläche zwischen den Phasen oder in beiden Phasen vorhanden sind; wobei ein solches Additiv vorzugsweise eine hydrophile oder lipophile pharmakologisch wirksame Substanz, insbesondere ein Antibiotikum, Tuberculostatikum, antimycobakterielles Mittel oder Krebsbekämpfungsittel, eine pulmonalvasoaktive Substanz, ein Mucolytikum, ein antivirales Mittel, genetisches Material, immunaktives Mittel oder Tensid ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer inversen Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion nach einem der vorangegangenen Ansprüche, folgende Schritte umfassend:

a) Solubilisieren oder Dispergieren eines fluorierten Tensids oder eines Tensidgemisches, das zumindest ein fluoriertes Tensid umfaßt, in einer hochfluorierten oder perfluorierten kontinuierlichen Phase;

b) Zugabe einer wäßrigen Phase, die gegebenenfalls ein oder mehrere Co-Lösungsmittel, Dispergiermittel oder Additive enthält, zum kontinuierlichen Phasenprodukt aus Schritt (a), um ein Gemisch aus Fluorkohlenwasserstoff und wäßriger Phase zu bilden; und

c) Emulgieren des Gemisches aus Schritt (b), um ein inverse Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion zu bilden, vorzugsweise durch mechanische Homogenisierung.

12. Verfahren zum Einstellen der Konzentration der aktiven Additive, das im Verdünnen der inversen Emulsion nach Anspruch 10 in einer geeigneten, hochfluorierten oder perfluorierten, flüssigen, organischen Verbindung besteht.

13. Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsion, umfassend die inverse Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und eine wäßrige Phase, in der zumindest ein Tensid dispergiert ist.

14. Mehrfach-Emulsion nach Anspruch 13, worin die Emulsion weiters ein oder mehrere Additive, ausgewählt aus der aus Mineralsalzen, Lösungsmitteln und Dispergiermitteln, Puffern, onkotischen und osmotischen Mitteln, Nährstoffen sowie hydrophilen oder lipophilen pharmakologisch wirksamen Substanzen bestehenden Gruppe, umfaßt; und worin die Substanzen entweder in der inneren oder in der äußeren wäßrigen Phase, in der Ölphase, an der Grenzfläche zwischen den Phasen oder in jeder der Phasen enthalten sind; wobei ein solches Additiv vorzugsweise eine hydrophile oder lipophile pharmakologisch wirksame Substanz, insbesondere ein Antibiotikum, Tuberculostatikum, antimycobakterielles Mittel, Krebsbekämpfungsmittel, eine pulmonalvasoaktive Substanz, ein Mucolytikum, ein antivirales Mittel, genetisches Material, immunaktives Mittel oder Tensid ist.

15. Verfahren zur Herstellung einer Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser- Mehrfach-Emulsion nach Anspruch 13 oder 14, folgende Schritte umfassend:

b) Zugabe einer wäßrigen Phase, die gegebenenfalls ein oder mehrere Co-Lösungsmittel, Dispergiermittel oder Additive enthält, zum kontinuierlichen Phasenprodukt aus Schritt (a), um ein Gemisch aus Fluorkohlenwasserstoff und wäßriger Phase zu bilden;

c) Emulgieren des Gemisches aus Schritt (b), um ein inverse Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-Emulsion zu bilden;

d) Zugabe der inversen Emulsion zu einer wäßrigen Lösung oder Dispersion, die ein fluoriertes oder nichtfluoriertes Tensid und gegebenenfalls andere Additive, einschließlich von Wirksubstanzen, enthält; und

e) Emulgieren des Gemisches aus Schritt (d), um die Wasser-in-Fluorkohlenwasserstoff-in-Wasser-Mehrfach-Emulsion zu erhalten.

16. Verfahren zum Einstellen der Konzentration der Wirksubstanzen, das im Verdünnen der Mehrfach-Emulsion nach Anspruch 14 in Wasser oder einem wäßrigen Medium oder einem polaren Lösungsmittel besteht.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-10, 13 oder 14, bei der die innere wäßrige Phase Mizellen, Vesikel oder andere kolloidale Aggregate enthält.