DE69418468T2

DE69418468T2 - Viskoelastische zusammensetzungen aus organischen fluorierten verbindungen

Info

Publication number: DE69418468T2
Application number: DE69418468T
Authority: DE
Inventors: Marie-Pierre Krafft; Jean Riess
Original assignee: Alliance Pharmaceutical Corp
Current assignee: Alliance Pharmaceutical Corp
Priority date: 1993-10-04
Filing date: 1994-10-01
Publication date: 1999-10-07
Anticipated expiration: 2014-10-02
Also published as: GR3030528T3; ATE179884T1; FR2710840B1; AU688800B2; WO1995009606A1; DE69418468D1; US5573757A; CA2173321A1; FR2710840A1; EP0722313A1; DK0722313T3; JPH09503802A; EP0722313B1; ES2134359T3; AU7854194A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft viskoelastische Zusammensetzungen oder Gele, die als Kosmetika, biologische Mittel, Therapeutika und dergleichen eingesetzt werden können, z. B. als Schutzcremes und Schmiermittel. Sie betrifft insbesondere viskoelastische Zusammensetzungen, die hohe Konzentrationen hochfluorierter oder perfluorierter Verbindungen aufweisen.
Fluorkohlenstoffe können aufgrund ihrer hohen chemischen und biologischen Trägheit und ihrer Fähigkeit, eine beträchtliche Menge an Gasen, insbesondere Sauerstoff, Kohlendioxid und Luft, pro Volumseinheit zu lösen, zahlreichen biomedizinischen Verwendungszwecken zugeführt werden. Bei 37ºC unter einer reinen Sauerstoffatmosphäre kann ein Fluorkohlenstoff etwa 50% seines Volumens an Sauerstoff lösen.

Hintergrund der Erfindung

Zusammensetzungen von Fluorkohlenstoffen können auch zur Wundbehandlung, z. B. Brandwunden, eingesetzt werden, wie z. B. in US-A-4.366.169 beschrieben. Gemäß dieser Offenbarung wird die Wunde direkt mit einem flüssigen fluorkohlenstoff oder indirekt durch einen Verband, z. B. Schwamm, Gaze, Schaum, Dispersion oder Gel, in die der Fluorkohlenstoff eingearbeitet wurde, in Kontakt gebracht. Dieses Patent offenbart jedoch keine hochkonzentrierte Fluorkohlenstoff-Formulierung oder ein Verfahren zur Herstellung eines fluorkohlenstoffreichen Gels.
Hochkonzentrierte Fluorkohlenstoff-Formulierungen können die Gasübertragungskapazität von Präparaten zur topischen Anwendung erhöhen, ihre therapeutische Wirkung steigern und damit beschichtete Gewebe schützen. Hochviskose Präparate dieser Art können leicht auf das Wundgewebe aufgetragen werden.
Fluorkohlenstoffe wurden in Form von Emulsionen oder Wasserreichen Gelen verwendet. Bekannte Gelformulierungen enthalten geringe Konzentrationen an Fluorkohlenstoffen und erfordern Stabilisatoren oder Verdickungsmittel, um eine gewünschte Konsistenz aufrechtzuerhalten. US-A-5.073.378 beschreibt Zusammensetzungen zur Behandlung von Brandwunden, die aus Collagen-Lösungen erhalten werden, umfassend einen von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor und eine Fluorkohlenstoff-Phase, deren Perfluorkohlenwasserstoff-Anteil gering ist. US-A-4.917.930 und EP-A-0.158.996 beschreiben Zusammensetzungen in Form von Fluorkohlenstoff-Emulsionen, die höchstens 50 Gew.-% Fluorkohlenstoff, d. h. etwa 25 Vol.-% Fluorkohlenstoff, umfassen. Diese Zusammensetzungen werden erhalten, indem eine Ausgangsdispersion, umfassend einen Fluorkohlenstoff und ein damit komplexiertes Tensid, gebildet und dann die Fluorkohlenstoff-Phase der Dispersion konzentriert wird, z. B. durch Zentrifugation, Abtrennen der Fluorkohlenstoffreichen Phase und erneutes Dispergieren dieser Phase in einem wäßrigen Medium, das gegebenenfalls ein Tensid enthält. Obwohl dieses Verfahren ermöglicht, die Menge des eingesetzten Tensids einzuschränken, liefert sie keine Formulierungen mit Fluorkohlenstoff-Konzentrationen von mehr als 50 Gew.-%. Die nach diesem Verfahren erhaltenen Emulsionen sind injizierbar.
US-A-4.569.784 beschreibt ein stabiles Fluorkohlenstoff-Gel, das auch nicht mehr als 50 Vol.-% Fluorkohlenstoff umfaßt und große Mengen an Tensid zur Stabilisierung benötigt. Diese Gel wird nach einem ähnlich komplexen Verfahren des Konzentrierens einer Emulsion durch Zentrifugation hergestellt und erfordert Hochdruckgeräte oder den Einsatz von Ultraschall.
FR-A-2.630.347 beschreibt Fluorkohlenstoff-Gele, die im Gegensatz zu den obigen Patenten einen hohen Wasseranteil aufweisen (etwa 60 bis 98 Gew.-%).
WO 93/09762 beschreibt die Verwendung von Fluorkohlenstoff-Suspensionen oder -Emulsionen für intravaskuläre Anwendungen, die höchstens 90 g/100 ml (etwa 50 Vol.- %) enthalten.
WO 90/15807 beschreibt die Verwendung von phosphorhaltigen fluorierten Tensiden in Fluorkohlenstoff-Emulsionen und anderen Zusammensetzungen, die höchstens 70 Vol.-% Fluorkohlenstoffe enthalten.
Obraztsov (Beitrag zum 5. ISBS, San Diego, CA, USA, März 1993) beschreibt eine Emulsion, die aus einem Gemisch aus Fluorkohlenstoffen gebildet ist, umfassend Perfluordecalin (80% w/v, 40% v/v), emulgiert unter Verwendung eines Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymers (Proxanol 268) und geliert durch 1,2-Propylenglykol. Vorläufige Studien zeigten, daß diese Emulsion eine günstige Wirkung auf die Geschwindigkeit der Narbenbildung von Brandwunden und chirurgischen Wunden hat (Aktivierung von Keratinozyten) und wirksamer sein dürfte als die traditionellerweise verwendeten biostimulierenden Medikamente (Methyluracyl und Solkoseryl). Doch der Fluorkohlenstoff- Anteil dieser Präparate übersteigt nicht 50 Vol.-%, und die Gelierung wird durch Verwendung eines Nicht-Tensid-Diols erreicht.

Offenbarung der Erfindung

In einem Aspekt bietet die Erfindung eine viskoelastische Gelzusammensetzung, die eine ölige Phase und eine wäßrige Phase aufweist, worin:
(a) die ölige Phase zumindest eine Fluorverbindung enthält, wobei die oder jede Fluorverbindung ein linearer, verzweigter und/oder zyklischer Kohlenwasserstoff ist (der gesättigt oder ungesättigt sein und ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, die in seine Kohlenstoffkette eingefügt sind), wobei zumindest 30% seiner Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind (und gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Br und/oder Cl und/oder I ersetzt sind);
(b) die zumindest eine Fluorverbindung 75 bis 99,7 Vol.-% der Zusammensetzung ausmacht;
(c) die wäßrige Phase 0,3 bis 25 Vol.-% der Zusammensetzung ausmacht; und
(d) die Zusammensetzung zumindest ein fluoriertes Tensid enthält gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren nicht-fluorierten Tensiden, wobei der Gesamt- Tensidgehalt 0,1 bis 10% (w/v) der Zusammensetzung beträgt.
Ausführungsformen der Erfindung können Zusammensetzungen bieten, die hochfluorierte oder perfluorierte organische Verbindungen umfassen, die als Gele mit äußerst viskoelastischen Eigenschaften formuliert sind. Sie betreffen auch Verfahren zur Gelierung von Fluorkohlenstoff. Bestimmte dieser Zusammensetzungen sind vollkommen lichtdurchlässig. Die Ausführungsformen eignen sich für zahlreiche Anwendungen, insbesondere jedoch für medizinische, pharmazeutische, kosmetische und biologische Anwendungen.
Bevorzugte Zusammensetzungen mit einer höheren Fluorkohlenstoff-Konzentration als bislang bekannte Zusammensetzungen der gleichen Art, werden günstigerweise als topische Anwendungen eingesetzt. Bevorzugte Zusammensetzungen sind stabil, mittels Hitze leicht sterilisierbar und leicht herzusellen, ohne neben einem Geliermittel auch einen Verdicker zu benötigen.
Sie können in Form eines viskoelastischen Gels vorliegen, das stabil und gasdurchlässig ist.

Definitionen

In der Beschreibung der Erfindung haben die nachstehenden Ausdrücke - sofern nicht anders angeführt - folgende Bedeutung:
"Gel" bezieht sich auf eine halbfeste, offenkundig homogene Substanz, welche die Konsistenz von Gelatine aufweisen kann.
"Hochfluorierte oder perfluorierte Verbindung" bezieht sich auf lineare verzweigte oder zyklische Kohlenwasserstoffe, gesättigt oder ungesättigt, oder Derivate daon, die teilweise oder zur Gänze fluoriert sind.
"Perfluoriert" bezeichnet eine zur Gänze fluorierte Verbindung.
"Teilweise fluoriert" bedeutet, daß zumindest 30% der Wasserstoffatome des Kohlenwasserstoffs oder seines Derivats durch Fluoratome ersetzt wurden.
"Derivate" sind fluorierte Verbindungen, worin z. B. Heteroatome wie O oder 5 in die Kohlenstoffkette eingefügt sind und/oder worin Wasserstoffatome des Kohlenwasserstoffs durch Br, Cl oder I sowie Fluor substituiert sind.

Durchführungsarten der Erfindung

Die fluorierte organische Verbindung kann z. B. ausgewählt sein aus Fluorkohlenstoffen und perfluorierten Verbindungen, wie z. B. linearen, verzweigten, zyklischen oder polyzyklischen Perfluoralkanen, Perfluorethern, Perfluorpolyethern, Perfluoraminen, Freonen, gemischen fluorierten/hydrierten Verbindungen, Perfluoralkylbromiden oder -chloriden und gemischten Derivaten, die teilweise fluoriert und teilweise hydriert sein können. Geeignete Verbindungen sind Pefluordecalin, 1,2-Bis(F-alkyl)ethene [1,2-Bis(Fbutyl)ethen, 1-F-Isopropyl, 2-F-Hexylethen und 1,2-Bis(F-hexyl)ethen], Perfluormethyldecalin, Perfluordimethyldecalin, Perfluormethyl- und Dimethyladamantan, Perfluormethyldimethyl- und -trimethylbicyclo-(3,3,1)-nonan und Homologe, Perfluorperhydrophenanthren, Ether der Formeln: (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub2;OCF(CF&sub3;)&sub2;, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub3;O- CF(CF&sub3;)&sub2;, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub2;F, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub3;F, F[CF(CF&sub3;)CF&sub2;O]&sub2;CHFCF&sub3;, [CF&sub3;- CF&sub2;CF&sub2;(CF&sub2;)u]&sub2;O, mit u = 1, 3 oder 5, Amine N(C&sub3;F&sub7;)&sub3;, N(C&sub4;F&sub9;)&sub3;, N(C&sub5;F&sub1;&sub1;)&sub3;, Perfluor-N- methylperhydrochinolin und Perfluor-N-methylperhydroisochinolin, Perfluoralkylhydride, wie z. B. C&sub6;F&sub1;&sub3;H, C&sub8;F&sub1;&sub7;H, C&sub8;F&sub1;&sub6;H&sub2; und die halogenierten Derivate C&sub6;F&sub1;&sub3;Br, C&sub8;F&sub1;&sub7;Br (Perflubron), C&sub6;F&sub1;&sub3;CBr&sub2;CH&sub2;Br, 1-Brom-4-perfluoriospropylcyclohexan, C&sub8;F&sub1;&sub6;Br&sub2;, CF&sub3;O- (CF&sub2;CF&sub2;O)uCF&sub2;CH&sub2;OH, mt u = 2 oder 3. Beispiele für gemischte fluorierte/hydrierte Verbindungen sind C&sub6;F&sub1;&sub3;C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;, C&sub6;F&sub1;&sub3;CH=CHCbH&sub1;&sub3;, C&sub8;F&sub1;&sub7;CH=CHC&sub8;H&sub1;&sub7;. Beispiele für fluorierte Polyether sind CF&sub3;[(OCF&sub2;CF&sub2;)p(OCF&sub2;)q)CF&sub3;, mit p/q = 0,6 bis 0,7. Diese Verbindungen können alleine oder in Gemischen eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die hochfluorierte oder perfluorierte Verbindung 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 8 bis 20 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise besitzt gemäß der Erfindung die hochfluorierte oder perfluorierte Verbindung der Zusammensetzung einen hohen Siedepunkt, z. B. über 140ºC, sodaß ihre Verdampfung langsam und sie gut auf die Verwendung in Form einer Salbe angepaßt ist. Für Anwendungen, in denen eine raschere Verdampfung des Fluorkohlenstoffs aus einem Gel gewünscht wird, kann ein Fluorkohlenstoff mit niedrigerem Siedepunkt eingesetzt werden.
Beispiele für Fluorkohlenstoff-Verbindungen mit hohem Siedepunkt sind:
Perfluorperhydrophenanthren (Kp.: 215ºC),
Perfluorperhydrofluoranthren (Kp.: 240ºC),
Perfluortributylamin (Kp.: 178ºC),
Bis(perfluorhexyl)-1,2-ethen (Kp.: 195ºC),
Perfluorfluoren (Kp.: 194ºC); und
APF-215TM, APF-240TM, APF-260TM (Air Products, USA; Kp.: 215ºC, 216ºC bzw. 260ºC).
Andere hochfluorierte, für die Erfindung geeignete Verbindungen sind: Perfluordiisopropyldecalin,
Perfluor-n-butyldecafin,
Perfluordixylylmethan,
Perfluordixylylethan,
Perfluoroctylbromid,
Perfluorpolyether, z. B. die FomblineTM von Ausimont mit unterschiedlichem
Molekulargewicht, z. B. MG = 2500 und 3300,
C&sub1;&sub0;F&sub2;&sub1;H und
C&sub2;F&sub3;Cl&sub3;.
Die in der Erfindung verwendeten Tenside können perfluoralkylierte Tenside alleine oder in Gemischen mit einem oder mehreren hydrierten Tensiden sein. Unter "perfluoralkyliert" ist zu verstehen, daß das Tensid eine Perfluoralkylgruppe enthält. Vorzugsweise enthält es auch eine (nicht-fluorierte) Alkylgruppe. Die Tenside können nichtionogen, anionisch, kationisch oder zwitterionisch oder Gemische davon sein.
Für Anwendungen im biomedizinischen oder kosmetischen Bereich werden Tenside eingesetzt, von denen Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, daß sie die bioverträglichsten sind. Demzufolge sind perfluoralkylierte Tenside bevorzugt, da sie wirksamer und weniger toxisch als ihre Kohlenwasserstoff-Analoge sind, insbesondere weil sie weniger hämolytische Aktivität aufweisen (J. G. Riess et al., Adv. Mat. 3, 249-251 (1991)).
Beispielsweise werden Verbindungen der Formel I (siehe unten) in Dosen von bis zu 1,25 g/kg (nach intravenöser Injektion bei Mäusen) einer Dispersion dieser Verbindungen in physiologischer Salzlösung vertragen. Die Verbindungen aus WO 91/914689, telomere amphiphile Tenside, die in dieser Erfindung verwendet werden, werden nach intravenöser Injektion bei Mäusen einer Dispersion dieser Verbindungen in physiologischer Salzlösung bis zu 4 g/kg vertragen.
Beispiele für geeignete perfluoralkylierte Tenside sind die in US-A-3.828.085 beschriebenen Aminoxide, insbesondere jene der Formel RF(CH&sub2;)nCONH-R'-N(O)R²R³ ("Formel I"), worin:
RF eine Perfluoralkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R² und R², die gleich oder unterschiedlich sein können, aus der aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxylendgruppe bestehenden Gruppe; oder aus fluorierten Phosphorderivaten, wie sie z. B. in der WO 90/5807 beschrieben sind, insbesondere fluorierten Derivaten von Phosphocholin oder fluorierten telomeren Tensiden aus WO 91/914689, ausgewählt sind.
Die Menge der in der Erfindung verwendeten Tenside ist gering (0,1 bis 10% w/v) und wird im Verhältnis zur Menge der verwendeten wäßrigen Phase so ausgewählt, daß das Gewichtsverhältnis zwischen Tensid und wäßriger Phase von 1/10 bis 1/1, vorzugsweise von 1/5 bis 1/3, reicht.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können besonders durch mechanische Homogenisierverfahren mit niedrigem Energieverbrauch hergestellt werden, die rascher durchgeführt werden können als Ultraschallbehandlung oder Homogenisierung mit hohem Energieverbrauch, die früher zur Herstellung von Fluorkohlenstoff-Gelen herangezogen wurden.
Somit bietet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung der oben beschriebenen fluorierten organischen Verbindungen, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Dispergieren zumindest eines geeigneten Tensids in der wäßrigen Phase durch mechanisches Rühren;
(b) allmähliche Zugabe der erforderlichen Menge an Fluorkohlenstoff in der öligen Phase zur Dispersion von Schritt (a) unter Rühren, um ein Gel fluorierter Verbindung(en) zu bilden; und gegebenenfalls
(c) Entgasen des Gels aus Schritt (b).
Das Entgasen kann z. B. durch Zentrifugieren bei Raumtemperatur erfolgen.
Unter Anwendung des beschriebenen verfahrens wird ein konzentriertes Gel erhalten, ohne daß ein Zwischenschritt zur Herstellung einer Emulsion notwendig wäre, die dann mittels Zentrifugation durch teure Verfahren konzentriert oder eingedickt wird, wie in Veröffentlichungen nach dem Stand der Technik beschrieben ist. Die Herstellung von Gelen ist viel einfacher als in der US-A-4.569.784 (betrifft die Herstellung von Fluorkohlenstoff-Emulsionen), da die Verfahren zur Dispersion mit niedrigem Energieverbrauch ausreichend sind, um die Gele zu bilden, während die Herstellung klassischer Emulsionen mechanische Hochdruckhomogenisierer der Art von Manton- Gaulin oder Mikrofluidisierer oder Ultraschall erfordert.
Wenn die Zusammensetzung der Erfindung für biomedizinische Zwecke eingesetzt werden soll, kann das Gel sterilisiert werden; dies kann z. B. durch Erhitzen in einem Standautoklaven nach Standardverfahren erfolgen.
Wenn die Zusammensetzung Additive umfaßt, können diese der wäßrigen Phase, der öligen Phase oder beiden Phasen zugegeben werden. Die Additive können Mineralsalze, Puffer, onkotische und osmotische Mittel, Nährstoffe, Wirkstoffe, medizinische Substanzen, Filter für bestimmte Strahlung oder andere Komponenten sein, welche die Stabilität, Wirksamkeit und biologische Verträglichkeit der Zusammensetzungen erhöhen.
Die Zusammensetzungen fluorierter Verbindungen der Erfindung zeigen Eigenschaften, die sich von jenen bekannter Emulsionen und Fluorkohlenstoff-Gele deutlich unterscheiden. Die Gelzusammensetzungen der Erfindung liegen oft in Form durchsichtiger Gele vor (im Gegensatz zu milchigen Emulsionen).
Die Konzentration der perfluorierten Verbindung der vorliegenden Gelzusammensetzungen ist außerdem viel höher (75 bis 99,7 Vol.-%) als die maximale Konzentration von bis zu etwa 70 Vol.-% in bekannten Zusammensetzungen; das zur Herstellung der Zusammensetzung erforderliche Verhältnis zwischen Tensid und den hochfluorierten oder perfluorierten Verbindungen ist viel niedriger als in bekannten Zusammensetzungen.
Die Wassermenge, die in das Gel eingearbeitet werden kann, ist variabel und kann an die beabsichtigte Anwendung angepaßt werden. Einige Zusammensetzungen enthalten möglicherweise nur 0,3% Wasser, doch andere können bis zu 25 Vol.-% Wasser enthalten. Im zweiteren Fall werden im allgemeinen größere Tensidmengen verwendet, da für eine bestimmte Tensid-Konzentration die Viskosität des Gels mit steigender Wassermenge abnimmt. Für eine bestimmte Wassermenge kann die Viskosität durch Erhöhen des Tensidanteils gesteigert werden. Ein Verhältnis zwischen Tensid und wäßriger Phase von 1/5 liefert im allgemeinen zufriedenstellende Viskosität für viele Verwendungszwecke.
Die Herstellung der Gele der Erfindung erfordert zudem keine Zugabe eines Geliermittels, und diese Gele können durch Hitze unter Standardbedingungen sterilisiert und mehrere Monate lang bei Raumtemperatur ohne sichtbare Beeinträchtigung gelagert werden.
Die Zusammensetzungen hochfluorierter oder perfluorierter Verbindungen der Erfindung können zahlreichen Verwendungszwecken zugeführt werden; insbesondere werden sie im kosmetischen und pharmazeutischen Bereich als Lichtstrahlenschutz- oder andere Sperrcremes verwendet. Ihre Verwendung in der Ophthalmologie ist auch möglich. Sie können in kutanen Anwendungen zur Heilung von Wunden, Brandwunden und Quetschwunden sowie von hypertrophen Narben verwendet werden. Hochfluorierte oder perfluorierte Verbindungen, die sowohl hydrophob als auch lipophob sind, besitzen die Eigenschaft, daß sie beim Auftragen auf die Haut (die Wunde) die Haut isolieren und eine Sperre gegenüber allen Arten der Verschmutzung und Staubeinwirkung bilden, während sie für Gase und insbesondere Sauerstoff durchlässig bleiben. Ein wirksamer Schutz kann auch mit dünnen Gelfilmen hochfluorierter oder perfluorierter Verbindungen erzielt werden. Außerdem können diese Gele auch Medikamente wie Wachstumsfaktoren, Antibiotika, Nährstoffelemente oder andere vorteilhafte Substanzen wie etwa Hydratisierungsmittel enthalten, die somit zur geeigneten Stelle transportiert werden. Die Gele hochfluorierter oder perfluorierter Verbindungen besitzen außerdem schmierende Eigenschaften, welche die Rutschigkeit verbessern und Reibungen verringern.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch zur Bildung komplexerer Formulierungen verwendet werden, welche die gleichzeitige Zufuhr hydrophiler und lipophiler Arzneimittel ermöglichen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch in einen auf die Haut aufzubringenden Verband eingearbeitet sein. Der Ausdruck "Verband" umfaßt hier jedes medizinische Material, welches das Gel in Kontakt mit der Haut halten und eventuell auch Druck ausüben soll und für topische Behandlungen im biomedizinischen oder kosmetischen Bereich eingesetzt wird. Die Gele können in verschiedene Träger für andere Anwendungen eingearbeitet oder auf diesen abgelagert sein.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch in jeder Anwendung eingesetzt werden, die mit bestimmten Eigenschaften der Zusammensetzungen, insbesondere mit ihrer hochgradig Viskoelastizität, ihrer Lichtdurchlässigkeit, ihrer Oberflächenaktivität, ihrer chemischen Inertheit, ihrer Durchlässigkeit gegenüber Sauerstoff, und gegebenenfalls mit den Eigenschaften anderer in der Zusammensetzung vorhandener Additive zu tun haben.
Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen, die veranschaulichend und nicht einschränkend sind.
Einige Ausführungsformen der Erfindung werden nachstehend ausführlich unter Heranziehung der folgenden Beispiele beschrieben; die darin erläuterten Verfahren sind je doch auf weitem Gebiet anwendbar und in keinerlei Weise durch die Beispiele eingeschränkt. Alle nachstehend angeführten Temperaturangaben sind in ºC.

BEISPIELE

Beispiele 1 bis 7: Herstellung von Perfluordiisopropyldecalin-Gel (APF-240)TM-

In diesen Beispielen wird Pentadecafluorheptylamidopropyldimethylaminoxid (F7AO) gemäß Formel I als Tensid verwendet. Das Aussehen der in Beispiele 1-7 erhaltenen Gele war nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur unverändert.

BEISPIEL 1

In diesem Beispiel wurde ein hoher Anteil Fluorkohlenstoff (98 Vol.-%) verwendet. Das Tensid F7AO (0,045 g, 0,2% w/v) wurde durch mechanisches Rühren in Wasser für Injektionspräparate (0,225 g, 1 Vol.-%) und bei einer Temperatur von 20ºC bis 30ºC dispergiert. Eine Menge von 22,28 ml Perfluordiisopropyldecalin (44,55 g, 99 Vol.-%) wurde dann im Stickstoffstrom bei 20-30ºC zugegeben, während mit einem Mischer gerührt wurde, wobei das Rühren 10 min lang fortgesetzt wurde.
Das so erhaltene Gel wurde durch Zentrifugation mit 1000 U/min 15 min lang bei Raumtemperatur entgast, dann in 5 ml-Kolben konditioniert und in einem Standautoklaven bei 121ºC 15 min lang unter einem Druck von 10&sup5; Pa (10&sup5; N/m²) sterilisiert. Die Viskosität des Gels bei 25ºC wurde mit einem Bohlin CS-Rheometer (3 ml-Zellen) bestimmt.
Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle I angeführt.

BEISPIEL 2

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um unter Verwendung von 0,112 g Tensid F7AO, 0,562 g Injektionswasser und 21,94 ml (43,88 g) Perfluordiisopropyldecalin eine Fluorkohlenstoffgel-Zusammensetzung zu bilden. Ein Gel, das 97,5 Vol.-% Fluorkohlenstoff, 2,5 Vol.-% Wasser und 0,5% (w/v) Tensid umfaßte, wurde so erhalten. Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich.

BEISPIEL 3

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit 0,225 g Tensid F7AO, 1,125 g Injektionswasser und 21,37 ml (42,75 g) Perfluordiisopropyldecalin wiederholt. Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind in Tabelle I angeführt.

BEISPIEL 4

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde zur Herstellung eines Gels mit 0,187 g Tensid F7AO, 0,560 g Injektionswasser und 21,94 ml (43,88 g) Perfluordiisopropyldecalin wiederholt. Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind in Tabelle I angeführt.

BEISPIEL 5

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit 0,750 g (3,33% w/v) F7AO, 2,25 g (10 Vol.-%) Injektionswasser und 20,25 ml (40,50 g, 90 Vol.-%) Perfluordiisopropyldecalin wiederholt. Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind in Tabelle I angeführt.

BEISPIEL 6

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit 0,9 g (4% w/v) F7AO, 4,5 g (20% w/v) Injektionswasser und 18,00 ml (20 Vol.-%) Perfluordiisopropyldecalin wiederholt. Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind in Tabelle I angeführt.

BEISPIEL 7

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit 0,023 g F7AO (0,1% w/v), 0,12 g Injektionswasser (0,1 Vol.-%) und 22,3 ml (99,5 Vol.-%) Perfluordiisopropyldecalin wiederholt.

BEISPIEL 8

Herstellung eines Gels von Perfluorperhydrophenanthren und Perfluor-n-butyldecalin (APF-215)TM-

Ein Gel aus Perfluorperhydrophenanthren und Perfluor-n-butyldecalin in einer Konzentration der Kombination von 99 Vol.-% wurde unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 hergestellt, dabei wurden aber die folgenden Komponenten verwendet:
Perfluorperhydrophenanthren und Perfluor-n-butyldecalin: 22,27 ml (44,55 g),
Injektionswasser: 0,225 g (1 Vol.-%),
Tensid F7AO: 0,045 g (0,2% w/v).
Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich. Nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur war keine Änderung des Aussehens des Gels festzustellen.

BEISPIEL 9

Ein niederviskoses Gel von Perfluorperhydrophenanthren* und Perfluor-n-butyldecalin mit einer Konzentration der Kombination von 90 Vol.-% wurde unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 hergestellt, dabei wurden aber die folgenden Komponenten eingesetzt:
Perfluorperhydrophenanthren und n-Butyldecalin: 9 ml,
Injektionswasser: 1 ml (1% w/v),

BEISPIEL 10

Herstellung eines Gels aus Bis(perfluorhexyl)-1,2-ethen

Die Vorgangsweise aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um ein konzentriertes Gel (99 Vol.-%) aus Bis(perfluorhexyl)-1,2-ethen unter Verwendung der folgenden Komponenten herzustellen:
Bis(F-hexyl)-1,2-ethen: 22,27 ma,
Injektionswasser: 0,225 g (1 Vol.-%),
Tensid F7A0 : 0,045 g (0,2% w/v).
Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich. Es ist hinsichtlich des Aussehens des erhaltenen Gels nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur keine Änderung feststellbar.

BEISPIEL 11 bis 13

Herstellung von Gelen veschiedener Fluorkohlenstoffe (konzentriert auf 95 Vol.-%) unter Verwendung von F7A0 als Tensid

In diesen Beispielen werden verschiedene Fluorkohlenstoffe und die gleichen Anteile an Fluorkohlenstoff (95 Vol.-%), Wasser (5 Vol.-%) und Tensid (1% w/v) verwendet.

BEISPIEL 11

Die Vorgangsweise aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um ein Fluorkohlenstoffgel herzustellen, jedoch unter Verwendung von APF-260v als Fluorkohlenstoff, d. h. ein Gemisch aus Perfluordixylylmethan und Perfluordixylylethan.
Die Mengen an Fluorkohlenstoff, Wasser und fluoriertem Tensid waren wie folgt:
Fluorkohlenstoff APF-260: 21,37 ml (42,75 g),
Injektionswasser: 1,125 g,
Tensid F7AO: 0,225 g.
Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich.

BEISPIEL 12

Die Vorgangsweise aus Beispiel 1 wurde angewendet. Außerdem wurde die gemischte Fluorkohlenstoff/Kohlenwasserstoff-Verbindung C&sub6;F&sub1;&sub3;C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1; mit F7AO in Wasser dispergiert.
Fluorkohlenstoff APF-260 : 94 Vol.-%,
C&sub6;F&sub1;&sub3;C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;: 0,74 Vol.-%,
F7AO: 0,82% (w/v),
Injektionswasser: 5,26% (w/v).
Das Gel ist zumindest ein Jahr lang stabil.

BEISPIEL 13

Die Vorgangsweise aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um unter Verwendung der folgenden Komponenten ein Perfluordecalin-Gel herzustellen:
Perfluordecalin: 21,37 ml, 41,46 g,
Injektionswasser: 1,125 g,
Tensid F7AO: 0,225 g.
Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich.

BEISPIEL 14

Es wurde ein Gel aus Perfluoroctylbromid unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
Perfluoroctylbromid: 21,37 ml, 41,03 g,
Injektionswasser: 1,125 g,
Tensid F7AO: 0,225 g.
Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich.

BEISPIEL 15

Herstellung eines Gels aus Perfluoroctylbromid unter Verwendung von 2-(Heptadecafluoroctyl)ethylphosphocholin (F&sub8;C&sub2;PC) als Tensid

Die in Beispiel 1 beschriebene Vorgangsweise wurde wiederholt, um dieses Perfluoroctylbromid-Gel herzustellen, wobei die folgenden Komponenten verwendet wurden:
Perfluoroctylbromid: 21,37 ml, 41,03 g (95 Vol.-%),
Injektionswasser: 1,125 g (5 Vol.-%),
Tensid F&sub8;C&sub2;PC: 0,225 g (1% w/v).
Die Zusammensetzung und Viskosität des Gels sind aus Tabelle I ersichtlich.

BEISPIELE 16 bis 19

Herstellung von Gelen von Perfluorpolyethern mit unterschiedlichem Molekulargewicht, konzentriert auf 99 und 95 Vol.-%, unter Verwendung von F7AO als Tensid

BEISPIEL 16

Perfluorpolyether

(Ausimont, (I-20121 Mailand, Italien) Produkt, MG (Mittel) = 2500 g) (99 Vol.-%)

Die Vorgangsweise aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um ein auf 99 Vol.-% konzentriertes Perfluorpolyether-Gel unter Verwendung der folgenden Komponenten herzustellen:
Perfluorpolyether: 22,27 ml,
Injektionswasser: 0,225 g (1 Vol.-%),
Tensid F7AO: 0,045 g (0,2% w/v).
Das Aussehen des erhaltenen Gels war nach dreimonatiger Lagerung bei Raumtemperatur unverändert.

BEISPIEL 17

Perfluorpolyether

(Ausimont-Produkt, MG (Mittel) = 2500 g (95 Vol.-%))

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um ein auf 95 Vol.-% konzentriertes Perfluorpolyether-Gel unter Verwendung der folgenden Komponenten herzustellen:
Perfluorpolyether: 21,37 ml,
Injektionswasser: 0,125 g (5 Vol.-%),
Tensid F7AO: 0,225 g (1% w/v).
Das Aussehen des erhaltenen Gels war nach dreimonatiger Lagerung bei Raumtemperatur unverändert.

BEISPIEL 18

Perfluorpolyether

(Ausimont-Produkt, MG (Mittel) = 3300 g (99 Vol.-%))

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um ein auf 99 Vol.-% konzentriertes Perfluorpolyether-Gel unter Verwendung der folgenden Komponenten herzustellen:
Perfluorpolyether: 22,27 ml,
Injektionswasser: 0,225 g (1 Vol.-%),
Tensid F7AO: 0,045 g (1% w/v).
Das Aussehen des erhaltenen Gels war nach dreimonatiger Lagerung bei Raumtemperatur unverändert.

BEISPIEL 19

Perfluorpolyether

(Ausimont-Produkt, MG (Mittel) = 3300 g (95 Vol.-%))

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um ein auf 95 Vol.-% konzentriertes Perfluorpolyether-Gel unter Verwendung der folgenden Komponenten herzustellen:
Perfluorpolyether: 21,37 ml,
Injektionswasser: 1,125 g (5 Vol.-%),
Tensid F7AO: 0,225 g (1% w/v).
Das Aussehen des erhaltenen Gels war nach dreimonatiger Lagerung bei Raumtemperatur unverändert.

BEISPIEL 20

Herstellung eines Gels aus C&sub2;F&sub3;Cl&sub3; mit 99 Vol.-% unter Verwendung von F7AO als Tensid

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, um ein auf 99 Vol.-% konzentriertes Gel aus C&sub2;F&sub3;C&sub1;&sub3; unter Verwendung der folgenden Komponenten herzustellen:
C&sub2;F&sub3;Cl&sub3;: 6,33 ml (99 Vol.-%),
Injektionswasser: 0,1 ml (1 Vol.-%),
Tensid F7AO: 0,02 g (0,2% w/v).

BEISPIELE 21-22

Verträglichkeit des konzentrierten Fluorkohlenstoff-Gels

BEISPIEL 21

Die Gelformulierung aus Beispiel 7 wurde hinsichtlich negativer Auswirkungen auf normale und vernarbte Haut von 3 Hasen wie folgt untersucht.
Eine Menge von 0,5 ml des Gels wurde auf die Haut der Tiere 4 Stunden lang mit einem halbundurchlässigen Verband aufgetragen. Der Verband wurde dann entfernt, und die Reaktionen wurden nach 1 Stunde und jeden Tag 14 Tage lang aufgezeichnet.
Auf der normalen und vernarbten Haut konnten keine Reizungen festgestellt werden.

BEISPIEL 22

Die Vorgangsweise aus Beispiel 21 wurde unter Verwendung des Gels aus Beispiel 7 (Fluorkohlenstoff 95 Vol.-%, F7AO 1 % (w/v), Wasser 5 Vol.-%) wiederholt.
Nach 14 Tagen wurde keine Reizung festgestellt. Tabelle 1

Claims

1. Viskoelastische Gelzusammensetzung, die eine ölige Phase und eine wäßrige Phase aufweist, worin:

(a) die ölige Phase zumindest eine Fluorverbindung enthält, wobei die oder jede Fluorverbindung ein linearer, verzweigter und/oder zyklischer Kohlenwasserstoff ist (der gesättigt oder ungesättigt sein und ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, die in seine Kohlenstoffkette eingefügt sind), wobei zumindest 30% seiner Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind (und gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Br und/oder Cl und/oder I ersetzt sind);

(b) die zumindest eine Fluorverbindung 75 bis 99,7 Vol.-% der Zusammensetzung ausmacht;

(c) die wäßrige Phase 0,3 bis 25 Vol.-% der Zusammensetzung ausmacht; und

(d) die Zusammensetzung zumindest ein fluoriertes Tensid enthält, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren nicht-fluorierten Tensiden, wobei der Gesamt- Tensidgehalt 0,1 bis 10 Vol.-% der Zusammensetzung beträgt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die zumindest eine Fluorverbindung eine perfluorierte Verbindung enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die zumindest eine Fluorverbindung zumindest 80 Vol.-% der Zusammensetzung darstellt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die zumindest eine Fluorverbindung zumindest 90 Vol.-% der Zusammensetzung darstellt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die zumindest eine Fluorverbindung 2 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist.

6. Zusammensetzung nach einem der vorangegangen Ansprüche, worin es sich bei der Fluorverbindung um eine oder mehrere, ausgewählt aus: Perfluorperhydrofluoranthren; Perfluoroctylbromid; einem oder mehreren Perfluorpolyethern; Perfluordecalin; Perfluorperhydrophenanthren; Bis(perfluorhexyl)-1,2-ethen; einem Gemisch aus Perfluordixylylmethan und Perfluordixylylethan, gegebenenfalls zusammen mit C&sub6;F&sub1;&sub3;C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;; Perfluorisopropyldecalin; einem Gemisch aus Perfluorperhydrophenanthren und Perfluor-n-butyldecalin; sowie C&sub2;F&sub3;Cl&sub3;, handelt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die zumindest eine Fluorverbindung einen Siedepunkt von über 140ºC aufweist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Tensid ein Aminoxid ist, das der Formel RF(CH&sub2;)n-CONH-R¹N(O)R²R³ entspricht, worin

RF eine Perfluoralkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;

R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

R² und R³, die identisch oder voneinander verschieden sein können, aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen und Hydroxylendgruppen ausgewählt sind; und

n = 0 bis 12 ist.

9. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Tensid Pentadecafluorheptylamidopropyldimethylamin ist oder enthält.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das zumindest eine Tensid ein fluoriertes substituiertes Phosphocholin ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Tensid 2-(Heptadecafluoroctyl)- ethylphosphocholin ist oder enthält.

12. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Tensid zumindest ein fluoriertes Telomer ist oder umfaßt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Telomer

umfaßt.

14. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Gewichtsverhältnis zwischen Tensid und wäßriger Phase 1 : 10 bis 1 : 1 beträgt.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das Gewichtsverhältnis zwischen Tensid und wäßriger Phase 1 : 5 bis 1 : 3 beträgt.

16. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, weiters umfassend zumindest eine zusätzliche Substanz, die entweder in der wäßrigen oder in der öligen Phase oder in jeder der beiden Phasen vorhanden ist, worin die Additivsubstanz aus Nährstoffen, medizinischen Substanzen, Mineralsalzen, onkotischen Mitteln, osmotischen Mitteln, Puffern und Strahlungsfiltern ausgewählt ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, folgende Schritte umfassend:

(a) Dispergieren zumindest eines Tensids in einer wäßrigen Phase durch mechanisches Rühren, und

(b) Zugabe einer Menge an öliger Phase, die zumindest eine Fluorverbindung, wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt oder in einer Menge vorliegt, die zur Bildung eines Gels ausreicht, zu dieser Dispersion.

18. Verfahren nach Anspruch 17, das weiters die Hitzesterilisation des Gels aus Schritt (b) umfaßt.

19. Medizinische Vorrichtung, die eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 umfaßt.

20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei der topischen Behandlung der Haut eines Säugetiers nach einem Verfahren, welches das Aufbringen der Zusammensetzung auf die Haut umfaßt.

21. Pharmazeutisches oder kosmetisches oder Barriere-Produkt, das eine Fluorkohlenwasserstoff-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.