DE69510212T2 - Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische verwendung - Google Patents
Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische verwendungInfo
- Publication number
- DE69510212T2 DE69510212T2 DE69510212T DE69510212T DE69510212T2 DE 69510212 T2 DE69510212 T2 DE 69510212T2 DE 69510212 T DE69510212 T DE 69510212T DE 69510212 T DE69510212 T DE 69510212T DE 69510212 T2 DE69510212 T2 DE 69510212T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds according
- group
- carbon atoms
- oxygen
- colchicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 heteroaromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXAFRQPVHYZDED-ZZEDUEFDSA-N Colchicoside Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UXAFRQPVHYZDED-ZZEDUEFDSA-N 0.000 claims description 2
- UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N Colchicoside Natural products C1=C2CCC(NC(C)=O)C3=CC(=O)C(OC)=CC=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(OC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical group OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPOVAJCRYIUTBD-UHFFFAOYSA-N O2-Demethyl-colchicin Natural products C1CC(NC(C)=O)C2=CC(=O)C(OC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(O)=C2OC DPOVAJCRYIUTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims 1
- DPOVAJCRYIUTBD-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-2-hydroxy-1,3,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(O)=C1OC DPOVAJCRYIUTBD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AFPBGEGBLXHXNY-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-phenyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)C1=CC=CC=C1 AFPBGEGBLXHXNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JRGQIDFOMSJLPW-BYPYZUCNSA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F JRGQIDFOMSJLPW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PKYOHQGXPPVIGD-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2-dimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(SC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 PKYOHQGXPPVIGD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229930001910 pseudoalkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Colchicinderivate mit antiproliferativen, antitumoralen und antiinflammatorischen Aktivitäten, Verfahren zu deren Herstellung und sie erhaltene pharmazeutische Formulierungen. Colchicin ist ein bekanntes Pseudo-Alkaloid, das vielfach schon für eine sehr lange Zeit in der Therapie für die Behandlung von Gicht verwendet wird. Es wirkt sehr rasch und spezifisch, trotzdem sollte es infolge seiner Toxizität nur für kurze Zeit verwendet werden. Zusätzlich ist Colchicin ein sehr potentes antiblastisches Mittel, dessen Wirkung mit einem Mechanismus verknüpft ist, der die Bildung der Mitosespindel bei der Zellteilung blockiert; dieser zuletztgenannte Aspekt wurde für jede antitumorale Aktivität gründlich untersucht, und ein Großteil der Colchicinderivate wurden für diesen Zweck hergestellt.
- Colchicin als solches und eine Anzahl seiner hergestellten Derivate konnten infolge seiner hohen Toxizität, ausgedrückt als Risiko/Nutzen-Verhältnis, nicht verwendet werden. Nur ein Colchicinderivat, Demecolcin, wird in einem gewissen Grad in der Onkologie zur Behandlung einiger Leukämieformen verwendet. Soweit die Verwendung auf dem antiinflammatorischen Gebiet betroffen ist, ist das einzige vertriebene Colchicinderivat Thiocolchicosid, das eine Thiomethyleinheit in C&sub1;&sub0; und ein Glucosemolekül an der Hydroxylgruppe in C&sub3; enthält; die therapeutischen Verwendungen dieses Derivats stehen in Zusammenhang mit muskelrelaxierenden antiphlogistischen Wirkungen. Die erfindungsgemäßen Produkte unterscheiden sich von denjenigen des Stands der Technik in ihrem hohen therapeutischen Index. Auf dem antitumoralen Gebiet haben sich Forscher auf die Suche nach Produkten, die neben einer normalen Cyto toxizität eine Cytotoxizität besitzen, die auf Zellinien abzielt, die gegenüber den üblichen antiblastischen Medikamenten resistent sind, konzentriert. Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen die allgemeine Formel 1
- worin
- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gesättigte oder ungesättigte Acylgruppen mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein β-D- Glucoserest als solcher oder ein β-D-Glucoserest, in dem die Hydroxylgruppen in den Positionen 4 und 6 als Ketale mit aliphatischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden geschützt sind, sind; Y eine -CH&sub2;- H-NH-R&sub3;- Gruppe ist, dessen Methylengruppe an das Kohlenstoffatom in Position 5 gebunden ist, und dessen Methingruppe mit der gleichen absoluten Konfiguration wie Colchicin an den Tropolonring gebunden ist; R&sub3; eine Acylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, die ein bis drei Halogenatome, bevorzugt Fluor oder Chlor, enthalten oder eine Acylgruppe einer natürlichen Aminosäure, worin die Aminogruppe frei oder geschützt sein kann, wie Trifluoracetamid oder Benzamid ist.
- Bevorzugte Verbindungen der Formulierung 1 sind diejenigen, in denen X Schwefel ist.
- R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, sind bevorzugt Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte sind die verwendeten Ausgangsprodukte die natürlichen Substanzen Colchicin (X=O; R&sub1;=R&sub2;=Me; Y=CH&sub2;- H-NHAc), 2-O- Domethylcolchicin (X=O; R&sub1;=R&sub2;=Me; Y=CH&sub2;- H-NHAc), 3-O- Demethylcolchicin (X=O; R&sub1;=Me; R&sub2;=H; Y=CH&sub2;- H-NHAc), Colchicosid (X=O, R&sub1;=Me; R&sub2;=β-D-Glucose; Y=CH&sub2;- H-NHAc), die aus Pflanzenmaterialien gemäß in der Literatur bekannten Verfahren isoliert werden können. Diese natürlichen Substanzen ergeben durch Behandlung mit Methylmercaptan in Alkalilösung gemäß ebenfalls in der Literatur bekannten Verfahren die entsprechenden Thioderivate, die als Syntone zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel 1 verwendet werden, worin X Schwefel ist.
- Zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel 1, worin R&sub1; und R&sub2; Alkyl- oder Acylgruppen sind, sind die verwendeten Ausgangsprodukte Colchicin oder Thiocolchicinsyntone, die in Position 2 oder 3 demethyliert sind. Diese Syntone werden einer Alkylierung oder Acylierung unter Verwendung der gut bekannten Verfahren zur Phenolderivatisierung unterworfen. In analoger Weise werden die Derivate der allgemeinen Formel 1, in denen R&sub1; oder R&sub2; ein β-D- Glucoserest oder ein β-D-Glucoserest, worin die Hydroxylgruppen in 4 und 6 als Ketale mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden geschützt sind, sind, aus Colchicin oder Thiocolchicinsyntonen, die in Position 2 oder 3 demethyliert sind, hergestellt. Diese Syntone werden einer Reaktion mit α-Bromtetraacetyl-D-glucose oder mit 2,3-Di-O- dichloracetyl-β-D-glucose unterworfen, die eine Ketalgruppe enthält, an der die Hydroxylgruppen in den Positionen 4 und 6 beteiligt sind (vergleiches Kanadisches Patent Nr. 956 939). Nach Entfernen der schützenden Acylgruppen durch bekannte Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, werden in der Position 2 oder 3 glucosidierte Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Die Verbindungen der Formel 1 werden durch Unterwerfen des Colchicins oder der Thiocolchicinsyntone, die Methoxy- oder Hydroxygruppen in den Position 2 und 3 tragen, einer N-Desacetylierung durch saure Katalyse, gefolgt von einer Acylierung der primären Aminoeinheit mit einem säurereaktiven Derivat, das ein bis drei Fluor- oder Chloratome enthält, oder einer natürlichen Aminosäure, deren Aminogruppe frei oder geschützt sein kann, wie Trifluoracetamid oder Benzamid, hergestellt. Die Derivate der Formel 1, in denen R³ die vorstehend definierte Bedeutung besitzt, werden dadurch hergestellt.
- Die folgende Tabelle zeigt die antimitotische Aktivität einiger erfindungsgemäßer Derivate auf Tumorzellinien. Taxol und Colchicin sind die Vergleichssubstanzen. TABELLE - Cytotoxische in-vitro-Aktivität einiger neuer Colchicinderivate
- Diese Tabelle beweist, daß die neuen Derivate signifikante Vorteile gegenüber den resistenten Zellinien besitzen, die die Hauptzielzellinie für cytotoxische Medikamente sind.
- Die erfindungsgemäßen Produkte können in pharmazeutische Formulierungen, die zur Verabreichung des Medikaments nützlich sind, eingearbeitet werden. Formulierungen für parenterale, orale, transdermale, epikutane Verabreichungen können zweckdienlicherweise hergestellt werden.
- Unter den Exzipientien, die zur Herstellung der Formulierungen nützlich sind, erwiesen sich natürliche und synthetische Phospholipide als besonders nützlich zur Herstellung von liposomialen Formen für die parenteralen, transdermalen oder epikutanen Wege, wobei die zuletztgenannten beiden Formulierungen besonders nützlich zur Behandlung von arthrotischen oder die peripheren Venen betreffenden entzündlichen Zuständen sind, wobei die Formulierungen auch für die topische Behandlung von Hautepitheliomen und bei hyperproliferativen Hautzuständen, wie Psoriasis, nützlich sind. Auf dem spezifischen antitumoralen Gebiet erwiesen sich neben den Phospholipiden, die die Verabreichung des Medikaments in liposomialer Form erlauben, einige grenzflächenaktive Mittel, wie polyethoxyliertes Rhizinusöl, wie beispielsweise Cremoform L50, oder Polisorbat, wie beispielsweise Tween, die synergistisch mit dem Wirkstoff wirken, als besonders nützlich. In der Onkologie werden die Produkte in Dosierungen von 1 bis 100 mg/m² verwendet, wohingegen bei Verwendung als antiinflammatorisches Mittel die Dosierungen im Bereich von 1 bis 20 mg pro Dosiseinheit ein- bis mehrmals täglich liegen. Alle pharmazeutischen Formulierungen, wie Phiolen, Kapseln, Cremes etc., können mit dem Hauptteil der Derivate hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
- 20 g 3-O-Demethylthiocolchicin (1, X=S, R&sub1; = Me, R&sub2;=H, Y=CH&sub2; HNHAc) werden in 300 ml 20%iger Schwefelsäure aufgelöst und bei 100ºC unter Stickstoffatmosphäre 36 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert, wobei sich 12 g N-Desacetyl-3-O-demethylthiocolchicin (1, X=S, R&sub1;=Me, R&sub2;=H, Y=CH&sub2; HNH&sub2;) abtrennen. Dieses Produkt wird in Aceton aufgelöst und mit 3 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid unter starkem Rühren in Gegenwart von wasserfreiem Na&sub2;CO&sub3; umgesetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 3-O-Demethyl-N,3-O-bistrifluoracetylthiocolchicin, wird in Methanol, das NH&sub4;Cl enthält, hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Aceton aufgenommen. Die Acetonlösung wird filtriert und acht Stunden mit 5 Äquivalenten Cyclopentylbromid in Gegenwart von Natriumcarbonat am Rückfluß erhitzt. Die Salze werden abfiltriert, die Lösung wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt. Durch Kristallisation aus Aceton/Hexan werden 8,6 g des Produkts erhalten, M+a m/z 523.
- Zur Herstellung dieses Derivats wird das Verfahren von Beispiel I wiederholt, wobei als Reagens Isopropylbromid anstelle von Cyclopentylbromid verwendet wird. Nach der Reinigung des rohen Reaktionsprodukts über Silicagel und Kristallisation werden 7,6 g des Produkts erhalten, M&spplus;a m/z 497.
- 10 g N-Desacetylthiocolchicosid (1, X=S, R&sub1;=Me, R&sub2;=β-D- Glucose, Y=CH&sub2;- H-NH&sub2;) werden in Aceton aufgelöst und zwei Stunden bei 10ºC mit drei Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol und anschließend aus Ethanol umkristallisiert. 8,5 g des Produkts werden erhalten, M&spplus;a m/z 617.
- 400 mg N-Desacetylthiocolchicin (1, X=S, R&sub1;=R&sub2;=Me, Y=CH&sub2;- H-NH&sub2;) (1,07 mmol) werden zusammen mit 265 mg (1,07 mmol) (L)-N-Trifluoracetyl-α-phenylglycin in 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Die Lösung wird mit 221 mg (1,07 mmol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und bis zum Verschwinden der Reagentien gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -30ºC abgekühlt und filtriert, wodurch der ausgefällte Harnstoff entfernt wird. Die Methylenchloridlösung wird eingeengt und durch Filtration über Silicagel unter Elution mit einem Methylenchlorid/Methanol 98 : 2-Gemisch gereinigt. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Ethylether werden 350 mg des Produkts erhalten, M&spplus;a, m/z 602.
- 400 mg N-Desacetylthiocolchicin (1,07 mmol) werden mit einem Äquivalent N-Trifluoracetyl-L-alanin und einem Äquivalent N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid und unter Stickstoffatmosphäre bis zum Verschwinden der Reagentien behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf -30ºC abgekühlt und filtriert, um den ausgefällten Harnstoff zu entfernen. Die Methylenchloridlösung wird eingeengt und durch Filtration über Silicagel unter Elution mit einem Methylenchlorid/Methanol 98 : 2-Gemisch gereinigt. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Ethylether werden 94 mg des Produkts erhalten, M&spplus;a m/z 540.
- Das Verfahren von Beispiel IV wird wiederholt, wobei N- Trifluoracetylmethionin umgesetzt wird. Durch fraktionelle Kristallisation werden nach chromatographischer Reinigung des Reaktionsrückstands aus 400 mg N-Desacetylthiocolchicin 84 mg des Produkts erhalten, M&spplus;a m/z 600.
- 400 mg des in Beispiel IV erhaltenen Produkts werden in 5 ml 50%igem Aceton in Gegenwart von 120 mg Kaliumcarbonat aufgelöst und bei 60ºC unter Rühren 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit NaCl gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird über Silicagel mit einem Methylenchlorid/Methanol 98 : 2-Gemisch chromatographiert. 160 mg des Produkts werden erhalten, M&spplus;a m/z 506.
- Beispiel VIII - Herstellung von N-Desacetyl-N-trifluoracetyl-3-O-demethyl-3-O-ximeninylthiocolchicin, Verbindung VIIIZ (1, X=S, R&sub1;=Me, R&sub2;=CO(CH&sub2;)&sub7;C C-CH=CH-(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;, Y=CH&sub2;- H-NH-CO-CF&sub3;).
- 500 mg N-Desacetyl-N-trifluoracetyl-3-O-demethylthiocolchicin (1, X=S, R&sub1;=Me, R&sub2;=H, Y=CH&sub2;- H-NHCOCF&sub3;) werden in 2,5 ml Pyridin aufgelöst und bei 0ºC mit 500 mg Ximenin säurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann auf Eis gegossen. Das so erhaltene Präzipitat wird abgetrennt und aus Aceton/Hexan unkristallisiert, M&spplus;a m/z 715.
Claims (8)
1) Verbindungen der Formel 1
worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten kann;
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können,
geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder
Cycloalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
gesättigte oder ungesättigte Acylreste mit 16 bis 22
Kohlenstoffatomen oder einen β-D-Glucoserest als solchen
oder einen β-D-Glucoserest, worin die Hydroxylgruppen in den
Positionen 4 und 6 als Ketale mit aliphatischen oder
aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden geschützt
sind, bedeuten, Y eine -CH&sub2;- H-NH-R&sub3;-Gruppe ist, deren
Methylengruppe an den Kohlenstoff in Position 5 gebunden
ist, und deren Methingruppe mit der gleichen absoluten
Konfiguration wie Colchicin an den Tropolonring gebunden
ist;
R&sub3; ein Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein bis
drei Halogenatome, bevorzugt Fluor oder Chlor, tragen, oder
ein Acylrest einer natürlichen Aminosäure ist, worin die
Aminogruppe frei oder als Trifluoracetamid oder als Benzamid
geschützt sein kann, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub1; und R&sub2;
Methyl bedeuten, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R&sub3;
nicht -COCH&sub2;F, -COCH&sub2;Cl, -COCH&sub2;Br, -COCH&sub2;I ist; wenn R&sub1; und
R&sub2; Methyl bedeuten, X ein Sauerstoffatom ist, R&sub3; nicht
-COCl&sub3;, -COCHCl&sub2;, -COCHF&sub2;, -COCH&sub2;CHClCH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub2;CHBrCH&sub3;
ist;
2) Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Schwefel bedeutet.
3) Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff
bedeutet.
4) Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, worin R&sub1; und R&sub2;, die
gleich oder verschieden sind, geradkettige oder
verzweigtkettige Alkyl- oder Cycloalkylreste mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen sind.
5) Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin
Y eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- H-NH-R&sub3; wie in Anspruch 1
definiert ist.
6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 5, wobei man Colchicin, 2-O-
Demethylcolchicin, 3-O-Demethylcolchicin, Colchicosid einer
oder mehreren der folgenden Reaktionen unterwirft:
a) Umsetzung mit Methylmercaptan in einer Alkalilösung,
b) Alkylierung, Acylierung oder Glycosylierung der
Phenolgruppen,
c) N-Desacetylierung durch saure Katalyse und anschließende
Acylierung der primären Aminfunktion mit einer R&sub3;-COOH-Säure
oder einem Derivat davon, wobei R&sub3; wie in Anspruch 1
definiert ist.
7) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 im Gemisch mit einem
geeigneten Träger, insbesondere natürlichen oder
synthetischen Phospholipiden, enthalten.
8) Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5
zur Herstellung von Medikamenten mit antiproliferativen,
antitumoralen und antiinflamatorischen Wirkungen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942026A IT1270124B (it) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
| PCT/EP1995/003823 WO1996011184A1 (en) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69510212D1 DE69510212D1 (de) | 1999-07-15 |
| DE69510212T2 true DE69510212T2 (de) | 1999-11-11 |
Family
ID=11369650
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69510212T Expired - Lifetime DE69510212T2 (de) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische verwendung |
| DE69533267T Expired - Lifetime DE69533267T2 (de) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische Verwendung |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69533267T Expired - Lifetime DE69533267T2 (de) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische Verwendung |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843910A (de) |
| EP (2) | EP0909763B1 (de) |
| JP (1) | JP2921990B2 (de) |
| KR (1) | KR100255074B1 (de) |
| CN (2) | CN1075059C (de) |
| AT (2) | ATE181060T1 (de) |
| AU (1) | AU692624B2 (de) |
| CA (1) | CA2201723C (de) |
| CZ (1) | CZ290309B6 (de) |
| DE (2) | DE69510212T2 (de) |
| DK (2) | DK0909763T3 (de) |
| ES (2) | ES2131863T3 (de) |
| FI (1) | FI120452B (de) |
| GR (1) | GR3030449T3 (de) |
| HU (1) | HU223779B1 (de) |
| IT (1) | IT1270124B (de) |
| NO (1) | NO308030B1 (de) |
| PL (1) | PL182204B1 (de) |
| PT (1) | PT909763E (de) |
| RU (1) | RU2145598C1 (de) |
| SK (1) | SK281831B6 (de) |
| WO (1) | WO1996011184A1 (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| FR2779147B1 (fr) * | 1998-05-27 | 2000-06-30 | Synthelabo | Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique |
| WO2000035865A2 (en) * | 1998-12-17 | 2000-06-22 | Tularik Inc. | Tubulin-binding agents |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| KR20030014425A (ko) * | 2000-07-07 | 2003-02-17 | 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 | 혈관 손상제인 콜치놀 유도체 |
| US6720323B2 (en) * | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
| DK1646608T3 (da) * | 2003-06-25 | 2011-06-14 | Je Il Pharmaceutical Co Ltd | Tricykliske derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, deres fremstillinger og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
| ES2356494T3 (es) * | 2008-05-28 | 2011-04-08 | Indena S.P.A. | Procedimiento para la glucosidación de colchicina y tiocolchicina. |
| PL2470499T3 (pl) | 2009-08-26 | 2019-11-29 | Alberta Health Services | Nowe pochodne kolchicyny, sposoby i ich zastosowania |
| WO2016059650A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | 10-substituted colchicinoids as potent anticancer agents |
| CA3136489A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Alberta Health Services | Methods and uses of colchicine derivatives |
| WO2023077977A1 (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | 天津市昕晨投资发展有限公司 | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 |
| CN120136821A (zh) * | 2021-11-18 | 2025-06-13 | 杭州新元素药业有限公司 | 一类抗炎镇痛化合物及其用途 |
| CN114907228B (zh) * | 2022-06-27 | 2023-11-28 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513119A (de) * | 1968-02-23 | 1971-09-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Halogencolchicinderivate |
| GB1345991A (en) * | 1972-05-05 | 1974-02-06 | Roussel Uclaf | Thiocolchicine derivatives |
| ES2062014T3 (es) * | 1988-08-24 | 1994-12-16 | Advance Biofactures Corp | Carbonatos de 3-desmetiltiocolchicina y analogos n-acilados. |
-
1994
- 1994-10-05 IT ITMI942026A patent/IT1270124B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-27 PL PL95319455A patent/PL182204B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES95935393T patent/ES2131863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 RU RU97107153A patent/RU2145598C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CN CN95195499A patent/CN1075059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 JP JP8512296A patent/JP2921990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 AT AT95935393T patent/ATE181060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 PT PT98121484T patent/PT909763E/pt unknown
- 1995-09-27 DK DK98121484T patent/DK0909763T3/da active
- 1995-09-27 HU HU9701700A patent/HU223779B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CA CA002201723A patent/CA2201723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 US US08/817,626 patent/US5843910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 SK SK424-97A patent/SK281831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 DE DE69510212T patent/DE69510212T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 EP EP98121484A patent/EP0909763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 KR KR1019970702190A patent/KR100255074B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 WO PCT/EP1995/003823 patent/WO1996011184A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-27 AT AT98121484T patent/ATE271061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 DK DK95935393T patent/DK0784613T3/da active
- 1995-09-27 AU AU37432/95A patent/AU692624B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 CZ CZ19971015A patent/CZ290309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES98121484T patent/ES2224322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 EP EP95935393A patent/EP0784613B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 DE DE69533267T patent/DE69533267T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-03 NO NO971503A patent/NO308030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 FI FI971364A patent/FI120452B/fi active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-10 GR GR990401514T patent/GR3030449T3/el unknown
-
2000
- 2000-11-02 CN CN00131989A patent/CN1127480C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69510212T2 (de) | Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische verwendung | |
| DE69618600T2 (de) | Colchicine derivate, deren verwendung und sie enthaltende formulierungen | |
| DE3852288T2 (de) | K-252-Derivate mit Antitumorwirkung und diese enthaltende Arzneimittel. | |
| DE3728917A1 (de) | Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke | |
| DE69821815T2 (de) | Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung | |
| DE69208400T2 (de) | Mono- und Bis-Alkylaminoanthracycline | |
| DE3884508T2 (de) | Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung. | |
| DE2942050C2 (de) | 2-Amino- oder 2-thio-substituierte 4,5-Diphenyl-oxazol-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AU699789B2 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| EP0356137B1 (de) | 3-Demethylthiocolchicincarbonate und N-Acylanaloge | |
| DE2421541A1 (de) | Cyclisierte benzylidensaeuren | |
| HK1001394B (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| CH615434A5 (en) | Process for the preparation of novel phenylbutazone derivatives | |
| HK1009138B (en) | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them | |
| JPS60233095A (ja) | ボルナン誘導体、その製造方法およびこれを有効成分とする抗ウィルス剤 | |
| DE3141473A1 (de) | Neue pyridylalkylthioester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1150992B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(3', 4', 5'-Trimethoxybenzoyl)-desacetyl-thiocolchicin | |
| DE1209122B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-colchiceinamiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC |