DE69506288T2 - Synergistische pharmazeutische zusammensetungen, die triamcinolonacetonid und halcinonid enthalten - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung. Sie bezieht sich insbesondere auf eine synergistische pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hautleiden, z. B. Dermatitis, Ekzemen, Psoriasis und begleitenden oder verwandten entzündlichen Vorgängen. Insbesondere betrifft die vorliegende Verbindung eine Zusammensetzung, die 16α, 17α-substituierte Methylendioxysteroide als Wirkstoffe enthält.
• Wie im US Patent 5,171,581 beschrieben, "ist Psoriasis ein chronisches Hautleiden, das in der Natur und weltweit stark verbreitet ist und von dem Millionen Menschen und sogar Haustiere mit ähnlichen proliferativen Hautproblemen betroffen sind. Diese Hauterkrankung ist durch wiederkehrende, erhabene, gerötete Läsionen, Schuppen oder in seltenen Fällen Pusteln auf der Haut gekennzeichnet. Die Schuppen entstehen durch extrem schnellwachsende und abgestoßene, epidermale (Haut) Zellen. Niemand kennt die Ursache für diese anomale Zellproliferation. Schwere und Verlauf sind von Fall zu Fall und auch bei jedem Erkrankten sehr unterschiedlich. Das Wiederauftreten der Krankheit in Abständen von einem Monat bis zu mehreren Jahren ist praktisch die Regel. Ein Erkrankter kann sein ganzes Leben nur einen einzigen Flecken am Ellbogen, Knie oder der Kopfhaut haben, während ein anderer jahrelang wiederholt an allgemeinem Ausschlag oder ausgedehnten chronischen Läsionen leidet, ohne daß eine Remission erkennbar ist. So entmutigend es auch sein mag, aber in der medizinischen Wissenschaft und Literatur gibt es eine Fülle von Hinweisen, daß Patienten mit solchen Läsionen lebenslänglich "psoriatisch" sind.
• Ähnliches ist einem Informationsblatt zum Thema "Psoriasis" zu entnehmen, das kürzlich von der National Psoriasis Foundation erstellt wurde. Hier heißt es, daß "schätzungsweise 2% der Weltbevölkerung an Psoriasis leiden. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Bei den meisten entwickeln sich erste Läsionen in der Jugend. Psoriasis kann jedoch auch schon bei Kleinkindern oder erst im Alter auftreten. Bei Psoriasis werden Hautzellen zu schnell gebildet und können nicht reifen. Die Zellen gelangen in 3 bis 4 Tagen an die Hautoberfläche anstatt in der sonst üblichen Zeit von 28 Tagen. Psoriasis ist chronisch (verschwindet nicht), und niemand hat bisher die Ursache oder eine Heilung gefunden."
• In einem von der Eczema Association for Science and Education veröffentlichten Informationsblatt werden als Ekzem "verschiedene Arten, einschließlich atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, berufsbedingte Dermatitis, seborrhoisches Ekzem, Stasendermatitis und andere" beschrieben.
• Aus diesem Informationsblatt geht auch hervor, daß in den USA ca. 15 Millionen Menschen an Ekzemen leiden, womit überwiegend atopische Dermatitis gemeint ist, also eine der oben genannten Ekzemarten. 10% der Kleinkinder in den USA werden bereits mit dieser Krankheit geboren, und 60% dieser Kinder leiden auch noch als Erwachsene daran.
• Seit über 25 Jahren ist bekannt, daß 11-substituierte, 16α, 17α-substituierte Methylendioxysteroide der Pregnanreihe, wie z. B. im US Patent 2,990,401 beschrieben, eine stark entzündungshemmende Wirkung haben und äußerlich zur Behandlung von Verbrennungen, rheumatischer Arthritis, Allergien, Psoriasis und anderen Hautkrankheiten verwendet werden können.
• Von den in dem genannten Patent aufgeführten Verbindungen ist allgemein bekannt, daß Triamcinolonacetonid, das ein 9α-Fluor-11β-21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-1, 4- pregnadien-3,20-dion ist, sich besonders in der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen bewährt hat. Zumindest hat sich diese Verbindung als wirksam zur Behandlung von Dermatosis, Ekzemen, Neurodermitis, Impetigo, Psoriasis, Pruritus und anderen verwandten Krankheiten erwiesen.
• Ferner wird im US Patent 3,892,857 eine Steroidformulierung mit besseren Eigenschaften zur äußerlichen Anwendung beschrieben und beansprucht, die 21-Chlor-9-fluor-11- hydroxy-16,17-[(1-methyl-ethyliden)bis(oxy)]pregn-4-en- 3,20-dion in einem Träger aufweist, der als Hauptbestandteile Propylenglykol und Wasser enthält.
• Diese Verbindung wurde allgemein als Halcinonid bekannt und ist als entzündungshemmende Verbindung zur äußerlichen Anwendung auf dem Markt.
• Beide Verbindungen werden erfolgreich verkauft und sind zur Linderung der durch Psoriasis hervorgerufenen Beschwerden bekannt. Sie unterbinden den Juckreiz und befreien die Haut sogar vorübergehend von Schorf, aber die eigentliche Psoriasis mit ihren äußeren Erscheinungen verschwindet nicht vollständig und kehrt einige Wochen nach der Behandlung oder sogar bereits während der Behandlung wieder.
• Im Bantam Medical Dictionary von 1992 wird z. B. Psoriasis wie folgt beschrieben: "Chronische Hautkrankheit, bei der sich juckende, schuppenartige, rote Flecken an Ellbogen, Unterarmen, Knien, Beinen, auf der Kopfhaut und an anderen Körperteilen bilden. Psoriasis ist eine der häufigsten Hauterkrankungen, an der ca. 1% der Bevölkerung leidet. Die Ursache der Krankheit ist unbekannt. Das Leiden verbreitet sich häufig in der Familie und kann durch Angstzustände ausbrechen. Bei Kleinkindern und älteren Menschen ist die Krankheit selten. Meistens bricht sie in der Kindheit oder Jugend aus. Sie tritt manchmal in Verbindung mit Arthritis auf (siehe psoriatische Arthritis). Gelegentlich verläuft die Krankheit heftig. Der größte Teil der Haut ist dann betroffen, und der Patient ist in erheblichem Maße eingeschränkt. Ein Heilmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Lotionen oder Salben ist lindernd."
• Zur Zeit ist also kein Heilmittel für Psoriasis bekannt, jedoch besteht ein großer Bedarf danach.
• Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine Kombination der genannten Verbindungen einen synergistischen Effekt hat, der Abszesse, Krusten, Läsionen und Juckreiz bei Psoriasis, Ekzemen, Rosazea, Dermatitis und verwandten Krankheiten vollständig oder zumindest vorübergehend verschwinden läßt, so daß die Beschwerden nach Abschluß der Behandlung nicht mehr oder erst nach mehreren Monaten oder Jahren wiederkehren.
• Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 zur therapeutischen Anwendung und die Verwendung gemäß Wie im folgenden anhand von Beispiel 2 dargelegt, wurde überraschend gefunden und bewiesen, daß eine Kombination von nur 0,01% Halcinonid und 0,01% Triamcinolonacetonid in der Behandlung schwerer Psoriasis größere Wirkung zeigt als 0,3% Halcinonid oder 0,3% Triamcinolonacetonid, wenn diese getrennt verabreicht werden. Diese Kombination beseitigt zwar nicht alle durch eine schwere Psoriasis verursachten Beschwerden, ist aber zur Behandlung leichterer Psoriasis, von Ekzemen und Dermatitis sowie anderen dermatologischen Krankheiten wirksam. Selbst in niedriger Dosierung müßte die neu entdeckte, erfindungsgemäße, synergistische Kombination zur Behandlung leichterer dermatologischer Krankheiten, die zu trockener und/oder juckender Haut führen, wirksam sein.
• Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine synergistische Kombination von mindestens ca. 0,01 Gew.-% Triamcinolonacetonid und mindestens ca. 0,01 Gew.-% Halcinonid als Wirkstoffe enthält oder daraus besteht in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Die Mindestkonzentration dieser Bestandteile wurde getestet, und der oben beschriebene Synergismus wurde bestätigt. Ein Fachmann ist somit in der Lage, die synergistischen Mindestmengen der Kombination für die unterschiedlichen Erkrankungsgrade verschiedener Leiden zu bestimmen, wobei Alter, Schwere der Krankheit, besondere Umstände, Körpergewicht, Lokalisierung des Leidens am Körper des Patienten, usw. zu berücksichtigen sind.
• Es werden hiermit alle Wirkungsbereiche der neuen, erfindungsgemäßen, synergistischen Zusammensetzung bereitgestellt.
• Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäße synergistische Zusammensetzung wirksam zur Behandlung verschiedener dermatologischer Krankheiten eingesetzt werden kann, z. B. Kontaktdermatitis und verwandte Allergien, Ekzeme physikalischen, chemischen und medizinischen Ursprungs, Beugen- und Hausfrauenekzem, Impetigo, Psoriasis, Erythem, Rosazea, Nickelallergien, Kopfschorf bei Kleinkindern, Neurodermitis, Pruritus, trockene Haut und andere verwandte Krankheiten und Beschwerden.
• Es wurde außerdem gefunden, daß aufgrund der entzündungshemmenden Wirkung der erfindungsgemäßen synergistischen Zusammensetzung und durch das Eindringen der äußerlich verwendeten, erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Haut arthritische Schmerzen, die in Verbindung mit Psoriasis auftreten, sowie andere entzündliche Beschwerden ebenfalls gelindert werden.
• In bevorzugten Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine synergistische Kombination von mindestens ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Triamcinolonacetonid und mindestens ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Halcinonid als Wirkstoffe enthält oder daraus besteht in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Hinsichtlich höherer Dosierungen der kombinierten Bestandteile der erfindungsgemäßen synergistischen Zusammensetzung ist anzumerken, daß eine Verwendung der kombinierten Wirkstoffe in Mengen von über ca. 0,4 bis 0,6% nicht ratsam ist, da sie den Adrenalinspiegel senken können. Daher können die möglichen negativen Nebenwirkungen als Dosierungsgrenze dienen, und die Höchstdosierung sollte entsprechend der vorliegenden Erfindung eingehalten werden. Demzufolge sind alle Kombinationen in den hier genannten Grenzen wirksam und erfindungsgemäß verwendbar.
• Der in der vorliegenden Anmeldung verwendete Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bezeichnet jede standardmäßig zur äußeren Anwendung eingesetzte Formulierung, z. B. Creme, Salbe, Lotion, Gel oder Ähnliches, die Stand der Technik und z. B. für ähnliche Zusammensetzungen im US Patent 3,934,013 beschrieben ist.
• Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Psoriasis bereitgestellt, die eine synergistische Kombination von ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Triamcinolonacetonid und ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Halcinonid als Wirkstoffe enthält oder daraus besteht in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Ekzemen bereit, die eine synergistische Kombination von ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Triamcinolonacetonid und ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Halcinonid als Wirkstoffe enthält oder daraus besteht in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dermatitis bereitgestellt, die eine synergistische Kombination von ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Triamcinolonacetonid und ca. 0,01 - 0,3 Gew.-% Halcinonid als Wirkstoffe enthält oder daraus besteht in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Die genannten Zusammensetzungen bestehen aus oder enthalten bevorzugt ca. 0,1% Triamcinolonacetonid und ca. 0,1% Halcinonid, deren Kombination die äußeren Symptome der oben genannten Erkrankungen beseitigt und sich in Versuchen an über 1600 Freiwilligen als ungefährlich erwiesen hat.
• Außerdem stellte sich heraus, daß mit der bevorzugten Dosierung ein deutliches Abklingen der äußeren Symptome selbst bei schwersten Erkrankungen erreicht wird, was z. B. die beigefügten Abbildungen dokumentieren, die auch Photos von Patienten umfassen, deren Erkrankung bereits seit Jahren andauerte und die erfolglos mit verschiedenen Kortisonpräparaten und anderen Wirkstoffen behandelt worden waren.
• In jüngster Zeit wurden an Hunderten von Patienten Versuche mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durchgeführt, die ca. 0,02% Triamcinolonacetonid und ca. 0,02% Halcinonid enthielten oder daraus bestanden. Wie aus dem folgenden Vergleichsbeispiel 4 und den Abb. 6a bis 6f hervorgeht, scheint bei Behandlung mit diesen reduzierten Dosen selbst in den schwersten Fällen die gleiche Linderung erreicht zu werden wie mit Zusammensetzungen, die ca. 0,1% Triamcinolonacetonid und ca. 0,1% Halcinonid enthalten.
• Als pharmazeutisch annehmbarer Träger kann jeder der in Technik bekannten und beschriebenen Träger verwendet werden.
• Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch Additive zur Verbesserung der physikalischen Form sowie der Freisetzungseigenschaften enthalten. Zu diesen Additiven gehören Verdünner, Verdicker, Konservierungsmittel und Penetrationsverstärker.
• Die für den Erfindungszweck geeigneten Penetrationsverstärker müssen therapeutisch annehmbar sein, d. h. sie dürfen keine negative Wirkung auf das Medikament, die Haut oder die zut Salbenherstellung verwendeten Stoffe haben.
• Geeignete Penetrationsverstärker sind z. B. 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Propylenglykol, Tenside und andere.
• Eine bevorzugte Formulierung enthält eine Grundlage aus ca. 450 bis 500 g Vaseline® (Petrolat), ca. 65 bis 75 g Lanolin und ca. 120 - 150 g Lanetwachs, die miteinander kombiniert und anschließend mit ca. 300 - 350 ml Wasser gemischt werden. Man erhält so ca. 1 kg Salbenträger für die genannten Wirkstoffe.
• Die Erfindung wird im folgenden anhand einiger bevorzugter Ausführungsbeispiele und der beigefügten Abbildungen beschrieben, um die einzelnen Aspekte verständlich zu machen und so die Erfindung besser würdigen zu können. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese besonderen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern es sollen vielmehr alle Alternativen, Modifizierungen und Äquivalente abgedeckt werden, die wie in den Ansprüchen definiert in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Anhand der folgenden Beispiele, einschließlich der bevorzugten Ausführungsbeispiele, wird die praktische Anwendung der Erfindung dargelegt, wobei darauf hingewiesen wird, daß die einzelnen Angaben exemplarisch und nur zur Veranschaulichung der bevorzugten Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung gemacht werden und nur dazu dienen, die Formulierungen am sinnvollsten und leicht verständlich zu beschreiben sowie die Grundsätze und Gedanken der Erfindung darzulegen.
• Das vorliegende Dokument enthält mindestens eine farbige Darstellung. Kopien mit farbigen Darstellungen werden auf Wunsch gegen Gebühr vom Patentamt bereitgestellt.
• Abb. 1a und 1b sind Photographien eines an schwerer Psoriasis leidenden Patienten. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemacht.
• Abb. 1c und 1d sind Photographien desselben Patienten drei Monate nach der Behandlung.
• Abb. 2a und 2b sind Photographien eines Patienten mit allergischem Ekzem. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemacht.
• Abb. 2c und 2d sind Photographien desselben Patienten drei Wochen nach der Behandlung.
• Abb. 3a und 3b sind Photographien eines Patienten mit endogenem Ekzem. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und zwei Wochen nach der Behandlung gemacht.
• Abb. 4a und 4b sind Photographien eines Patienten mit schwerer Dermatitis am Fuß. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und 10 Tage nach der Behandlung gemacht.
• Abb. 5a und 5b sind Photographien eines Patienten mit schwerem Ekzem an der Hand. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemacht.
• Abb. 5c und 5d sind Photographien desselben Patienten zwei Wochen nach der Behandlung.
• Abb. 6a, 6b und 6c sind Photographien eines an schwerer Psoriasis leidenden Patienten. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung, nach einwöchiger Behandlung und 3 Wochen nach der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemacht, die insgesamt 0,2% Wirkstoffe enthielt und auf eine Körperseite aufgetragen wurde.
• Abb. 6d, 6e und 6f sind Photographien desselben Patienten, die vor der Behandlung, nach einwöchiger Behandlung und 3 Wochen nach der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemacht wurden, die insgesamt 0,04% Wirkstoffe enthielt und auf eine Körperseite aufgetragen wurde.
• Abb. 7a, 7b und 7c sind Photographien des rechten Beins eines an Ekzem leidenden Patienten. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung sowie nach ein- und dreiwöchiger Behandlung mit einer Vergleichszusammensetzung gemacht, die 0,2% Triamcinolonacetonid als einzigen Wirkstoff enthielt.
• Abb. 7d, 7e und 7f sind Photographien des linken Beins eines an Ekzem leidenden Patienten. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung sowie nach ein- und dreiwöchiger Behandlung mit einer Vergleichszusammensetzung gemacht, die 0,2% Halcinonid als einzigen Wirkstoff enthielt.
• Abb. 7g, 7h, 7i und 7j sind Photographien der Arme desselben Patienten. Die Aufnahmen wurden vor der Behandlung sowie nach ein-, drei- und vierwöchiger Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemacht, die 0,1%r Halcinonid und 0,1% Triamcinolonacetonid als kombinierte Wirkstoffe enthielt.
• Abb. 8a und 8b sind Photographien eines an Kinderdermatitis leidenden Kleinkindes vor der Behandlung.
• Abb. 8c und 8d sind Aufnahmen desselben Kleinkindes zwei Monate nach der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
• In den folgenden Beispielen und dazugehörigen Abbildungen enthielten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wenn nicht anders angegeben, 0,1% Halcinonid und 0,1% Triamcinolonacetonid.
Beispiel 1
• Es wurden zwei erfindungsgemäße Zusammensetzungen hergestellt:
Herstellung der Grundlage
• 490 g Vaseline® wurden mit 70 g Lanolin gemischt. Es wurden 140 g Lanetwachs unter Erwärmen auf max. 70ºC und ständigem Rühren beigemischt, um eine völlig homogene Grundlage zu erhalten. Schließlich wurden 300 g Wasser bei 70ºC beigemischt.
Wirkstoffe
• 1a) Pro 100 g Salbe 200 mg Halcinonid 100 mg Triamcinolon
• 1b) Pro 100 g Salbe 300 mg Halcinonid 100 mg Triamcinolon (extrastarke Formulierung)
• Die genannten Wirkstoffmengen wurden jeweils im Mörser mit Hilfe eines Stößels und unter Zusatz von einem Tropfen Paraffin gemischt. Unter ständigem Mischen wurde die Grundlage zunächst tropfenweise, dann schneller beigemischt bis insgesamt 100 g erreicht waren.
Vergleichsbeispiel 2
• a) Eine Vergleichszusammensetzung wurde wie im Beispiel 1 hergestellt, jedoch enthielt die Endzusammensetzung nur 0,01% Halcinonid und 0,01% Triamcinolonacetonid.
• b) Eine Vergleichszusammensetzung wurde wie im Beispiel 1 hergestellt, jedoch enthielt sie als einzigen Wirkstoff 0,3% Halcinonid.
• c) Eine Vergleichszusammensetzung wurde wie im Beispiel 1 hergestellt, jedoch enthielt sie als einzigen Wirkstoff 0,3% Triamcinolonacetonid.
• Ein Freiwilliger mit schwerer Psoriasis am ganzen Körper wurde an verschiedenen Körperstellen mit den Zusammensetzungen 1a, 1b und den Vergleichszusammensetzungen 2a, 2b und 2c behandelt. Hierbei wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von drei Wochen immer die gleichen kleinen Mengen auf die betroffenen Stellen aufgetragen und einmassiert.
• Es wurden folgende Behandlungsergebnisse festgestellt:
Zusammensetzung 2a
• An einigen Stellen verschwand die Psoriasis, jedoch nicht an allen, und wo sie verschwand, blieben blaßrosa Flecken zurück.
Zusammensetzung 2b
• Keine bleibenden Erfolge. Keine deutliche Besserung.
Zusammensetzung 2c
• Keine bleibenden Erfolge. Keine deutliche Besserung.
Zusammensetzung 1a
• Nach einwöchiger Behandlung verschwand die Psoriasis an allen behandelten Stellen, und mit Ausnahme weniger vereinzelter Stellen, die bereits lange von Psoriasis befallen waren, nahm die Haut wieder ihre normale Farbe an. (Bei Behandlung mit Zusammensetzung 1b verschwanden auch diese Flecken.)
Zusammensetzung 1b
• Nach einwöchiger Behandlung verschwanden die Flecken völlig, und die Haut nahm wieder ihre normale Farbe an ohne Anzeichen der vorausgegangenen Psoriasiserkrankung.
• An dieser Stelle ist anzumerken, daß der Versuch an einer Person durchgeführt wurde, die an schwerer Psoriasis mit befallenen Stellen am ganzen Körper litt. Während Formulierungen des Standes der Technik in maximal zulässiger Dosierung zu keinem deutlichen Behandlungserfolg führten, gelang es mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, alle äußeren Erscheinungen der Psoriasis vollständig zum Verschwinden zu bringen. Die Beschwerden traten erst nach über einem Jahr wieder auf.
Beispiel 3
• Über 1600 Freiwillige mit Psoriasis, endogenem Ekzem, allergischem Ekzem, Rosazea und anderen, ähnlichen dermatologischen Leiden wurden mit erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt.
• Die Patienten sollten die Zusammensetzung zweimal täglich (morgens und abends) über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen auftragen bis alle äußeren Symptome verschwunden waren. Anschließend mußte die Zusammensetzung noch eine Woche einmal täglich aufgetragen werden. Jedesmal wurden nur kleine Mengen aufgetragen und gründlich in die Haut einmassiert.
• Diese ausgedehnte Versuchsreihe zeigte, daß von den Psoriasispatienten ca. 5% selbst nach 8 Jahren keinen Rückfall hatten, ca. 40% mehr als 12 Monate beschwerdefrei waren und bei weiteren 40% über sechs Monate kein Wiederaufflackern der Krankheit festzustellen war.
• Patienten, die einen Rückfall erlitten, wurden abermals mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt bis alle äußeren Symptome verschwanden und über längere Zeit nicht wiederauftraten.
• Unter den 1600 freiwilligen Testpersonen waren Patienten mit Psoriasis, Ekzemen unterschiedlicher Art, Ursache und Schwere sowie Rosazea und Dermatitis unterschiedlicher Art, Ursache und Schwere.
• Obwohl unter kontrollierten Bedingungen nicht ausreichend getestet, wurde von freiwilligen Patienten berichtet, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Behandlung von Abszessen in Verbindung mit Herpes simplex sowie von Arthritisschmerzen, selbst wenn die Arthritis nicht in Zusammenhang mit Psoriasis oder Bursitis stand, wirksam war.
• Die Abb. 1a und 1b zeigen einen Freiwilligen, der nach eigenen Angaben über 20 Jahre an schwerer Psoriasis mit ausgedehnten Läsionen auf Brust, Bauch und Armen litt.
• Nach dreiwöchiger Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung waren die Läsionen verschwunden. Der Patient kam wieder und wurde drei Monate später photographiert (siehe Abb. 1c und 1d). Es sind nur leichte Verfärbungen und Narben zu sehen, die auf die ursprünglich schwere Psoriasis zurückzuführen sind. Die Haut ist vollkommen frei von Abszessen und Läsionen.
• Die Photos 2a und 2b zeigen einen kleinen Jungen, der allergisch ist auf Eier, Zitrusfrüchte, Schokolade, Nüsse, Fisch, Tomaten, Ketchup, Erdbeeren und andere Nahrungsmittel, die bei ihm von Geburt an allergische Ekzeme hervorrufen. Auf den Photos sind Arme und Bauch des Jungen mit Ekzemen und Abszessen bedeckt.
• Dieser freiwillige Patient wurde mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt, und seine Mutter berichtete, daß sein Ausschlag nach vier Tagen zu 80% verschwunden war. Auch der begleitende Juckreiz hatte aufgehört. Nach 10 Tagen war der Ausschlag vollständig abgeklungen.
• Die Photos 2c und 2d wurden 2 1/2 Wochen nach Beginn der Behandlung gemacht. Sie zeigen, daß die Haut vollständig frei von Ausschlag oder Abszessen ist.
• Abb. 3a zeigt die Hände eines Tellerwäschers, der an endogenem Ekzem litt. Die Finger waren geschwollen und rissig, sogar infiziert. Er hatte mehr als 5 Jahre Kortisoncremes in Konzentrationen von 1% bis 3% verwendet, jedoch ohne Erfolg. Nach zweiwöchiger Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung waren alle Schwellungen, Infektionen und Hautrisse verschwunden (siehe Abb. 3b).
• Abb. 4a zeigt den Fuß eines an Dermatitis leidenden Patienten. Die Haut ist trocken und schuppig und mit Schorf und Abszessen bedeckt. Abb. 4b zeigt denselben Patienten nach zehntägiger Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Der Fuß sieht deutlich besser aus, ist frei von Schuppen, Schorf und Abszessen und hat fast wieder seine normale Farbe, die nach einer weiteren Behandlungswoche mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht wurde.
• Die Abb. 5a und 5b sind Photos eines 4 1/2-jährigen Jungen mit schwerem Ekzem an den Händen. Hände und Fingerspitzen sind mit Schuppen, Abszessen, Schorf und weißen Läsionen bedeckt, und von den Fingerspitzen hängen sogar Hautfetzen. Nach Aussage seiner Mutter litt der Junge seit seiner Geburt an dieser Krankheit. Behandlungen mit Kortison und anderen empfohlenen Cremes hatten nicht geholfen.
• Nach zweiwöchiger Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung waren die Hände vollständig frei von Abszessen und Schorf (siehe Abb. 5c und 5d).
Vergleichsbeispiel 4
• Derselbe Patient, der an schwerer Psoriasis litt und 1988 behandelt worden war (siehe Abb. 1a bis 1d), erlitt einen Rückfall. Er stimmte einer Behandlung zu, bei der zwei verschiedene Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf beiden Körperseiten aufgetragen wurden.
• Wie bereits oben erwähnt, wurden die Photos 6a, 6b und 6c vor der Behandlung, nach einwöchiger Behandlung und drei Wochen nach der Behandlung mit einer Zusammensetzung gemacht, die insgesamt 0,2% Wirkstoffe enthielt und auf eine Körperseite aufgetragen wurde. Die Photos 6d, 6e und 6f wurden vor der Behandlung, nach einwöchiger Behandlung und 3 Wochen nach der Behandlung desselben Patienten mit einer Zusammensetzung gemacht, die insgesamt 0,04% Wirkstoffe enthielt und auf die andere Körperseite aufgetragen wurde.
• Die Photos 6a und 6d, aufgenommen am 28. April 1995, zeigen große Flächen inkrustierter Läsionen auf beiden Körperseiten und beiden Armen. Die Photos 6b und 6e, bereits am 1. Mai 1995 aufgenommen, zeigen eine deutliche Besserung. Die inkrustierten Läsionen waren verschwunden, und es waren nur noch schwachrote Flecken zu sehen. Auf den Photos 6c und 6f (3 1/2 Wochen nach der Behandlung aufgenommen) sind sogar die roten Flecken verschwunden, und sowohl auf der mit der Standardzusammensetzung (mit 0,1% Triamcinolonacetonid und 0,1% Halcinonid) behandelten Seite, als auch auf der mit einer verdünnten Zusammensetzung (mit nur 0,02% Triamcinolonacetonid und 0,02% Halcinonid) behandelten Seite sind nur noch schwache Verfärbungen zu erkennen. Mit bloßem Auge ist kein merklicher Unterschied zwischen den erfindungsgemäßen, unterschiedlich dosierten Zusammensetzungen zu erkennen.
Vergleichsbeispiel 5
• Ein weiterer Vergleichstest wurde an einer Patientin mit großflächigem Körperekzem durchgeführt. Sie sollte drei Cremes auf verschiedene Körperpartien auftragen, ohne die Zusammensetzungen der verschiedenen Cremes zu kennen. Die erste Creme enthielt 0,2% Triamcinolonacetonid und wurde auf das rechte Bein aufgetragen (Ergebnisse siehe Abb. 7a, 7b und 7c). Die zweite Creme enthielt 0,2% Halcinonid und wurde auf das linke Bein aufgetragen (Ergebnisse siehe Abb. 7d, 7e und 7f). Die dritte Creme enthielt eine Zusammensetzung aus 0,1% Triamcinolonacetonid und 0,1% Halcinonid. Sie wurde auf die Arme aufgetragen (Ergebnisse siehe Abb. 7g, 7h, 7i und 7j).
• Die Patientin berichtete, daß sie seit ihrer Geburt an schwerem endogenem Ekzem litt und in den letzten 36 Jahren über lange Zeiträume Kortisoncremes verwendet hatte, ohne daß Ausschlag und begleitender Juckreiz verschwanden.
• Auf den Photos 7a, 7d und 7g sind die juckenden, borkigen Abszesse an Armen und Beinen der Patientin gut zu erkennen. Die Abb. 7b, 7e und 7h zeigen, daß die Abszesse eine Woche nach Behandlung noch vorhanden, jedoch deutlich schwächer waren.
• Der Hauptunterschied zwischen den drei Cremes zeigte sich jedoch nach dreiwöchiger Behandlung. Die Abszesse an den Armen der Patientin waren fast vollständig verschwunden (siehe Abb. 7i), waren jedoch an beiden Beinen wiederaufgetreten, und zwar schlimmer als vorher (siehe Abb. 7c und 7f im Vergleich zu 7b und 7e).
• Die Patientin berichtete außerdem, daß sich in den mit Creme C behandelten Bereichen die Haut immer mehr erholte, während der Ausschlag in den mit Creme A und B behandelten Partien wiederauftrat und nicht mehr auf die Behandlung ansprach. Auf der Haut bildeten sich wieder kleine, offene Abszesse.
• Zu diesem Zeitpunkt weigerte sich die Patientin, die Cremes A und B weiterzuverwenden. Sie setzte die Behand lung mit Creme C (erfindungsgemäße Creme) an allen Körperpartien fort.
• Abb. 7j zeigt die Arme der Patientin nach weniger als einmonatiger Behandlung. Es sind keine Abszesse mehr zu sehen, und die Patientin berichtete, daß Ausschlag und Abszesse vollständig verschwanden und sich die Haut von Tag zu Tag erholte und weicher und geschmeidiger wurde.
• Die Abb. 8a und 8b zeigen ein Kleinkind mit schwerer Kinderdermatitis vor der Behandlung. Großflächiger, roter Ausschlag ist auf Vorder- und Rückseite des Körpers zu sehen.
• Die Abb. 8c und 8d zeigen dasselbe Kind zwei Monate später nach Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Der Körper ist fast vollständig frei von Ausschlag.
• Der Fachmann versteht, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die oben beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, sondern auch in anderen Fällen anwendbar ist. Die genannten Beispiele dienen der Erläuterung und dürfen nicht als Einschränkung verstanden werden. Der Schutzumfang geht aus den beigefügten Ansprüchen hervor und nicht aus der Beschreibung, und alle Änderungen im Zusammenhang mit den Ansprüchen fallen ebenfalls unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.

Claims (7)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die synergistische Mengen einer Kombination von Triamcinolonacetonid und Halcinonid als aktive Bestandteile enthält oder daraus besteht in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Zusammensetzung zur therapeutischen Anwendung, die synergistische Mengen einer Kombination von Triamcinolonacetonid und Halcinonid enthält oder daraus besteht.

3. Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dermatologischen Krankheiten, wobei die Zusammensetzung synergistische Mengen einer Kombination von Triamcinolonacetonid und Halcinonid enthält oder daraus besteht.

4. Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend oder bestehend aus einer synergistischen Kombination von mindestens 0,01 Gew.-% Triamcinolonacetonid und mindestens 0,01 Gew.-% Halcinonid.

5. Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend oder bestehend aus einer synergistischen Kombination von 0,01 - 0,3 Gew.-% Triamcinolonacetonid und 0,01 - 0,3 Gew.-% Halcinonid als aktive Bestandteile, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

6. Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend 0,1 Gew.-% Triamcinolonacenonid und etwa 0,1 Gew.-% Halcinonid.

7. Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe von Psoriasis, Ekzeme einschließlich flexuraler Ekzeme und Hausfrauen-Ekzeme, Akne rosacea, Dermatitis einschließlich Kontaktdermatitis und verwandte Allergien, Impetigo, Erythem, Nickel-Allergien, Kopfschorf bei Kindern, Neurodermitis, Pruritus, trockene Haut, und andere verwandte Krankheiten und Leiden.