DE69502612T2

DE69502612T2 - Iontophoresevorrichtung mit zumindest einer aus auswechselbaren verbundelektroden bestehenden elektrodenanordnung

Info

Publication number: DE69502612T2
Application number: DE69502612T
Authority: DE
Inventors: Daniel F-64000 Pau Muller; Henry F-34000 Montpellier Saunal
Original assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi SA
Current assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi Aventis France
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-25
Publication date: 1998-12-03
Anticipated expiration: 2015-07-26
Also published as: ES2119459T3; DK0772474T3; ATE166238T1; JPH10505254A; DE69502612D1; JP4068662B2; AU3082195A; WO1996003179A1; CA2195684C; CA2195684A1; FR2722993A1; EP0772474B1; US5807305A; EP0772474A1; FR2722993B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Ionophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Patienten, die wenigstens eine mit einer umkehrbaren Verbundstoffelektrode versehenen Elektrodeneinheit umfaßt. Sie betrifft außerdem noch die Elektrodeneinheit.
Bei der derzeitigen Behandlung zahlreicher Krankheiten ist es nötig, einem Patienten ein Arzneimittel oder einen anderen Wirkstoff kontrolliert und oft über einen längeren Zeitraum hinweg zu verabreichen. Unter den zahlreichen dem Arzt zur Verfügung stehenden Methoden stellt die der Ionophorese eine interessante Alternative für die gesteuerte Verabreichung von Wirkstoffen wie Arzneimittelsubstanzen an Patienten dar. Ein solches Verfahren besteht darin, elektrischen Strom zu verwenden, um nicht nur die Menge, sondern auch die Geschwindigkeit der Freisetzung eines Wirkstoffs durch die Haut des Patienten zu steuern. In zahlreichen Fällen erweist sich dieses Verfahren als sehr wirksam, da es die Wirkstoffzufuhr aufgrund des Stroms, verglichen mit der ohne Strom freigesetzten Menge, erheblich erhöht.
Die transkutane Verabreichung eines Wirkstoffs durch Ionophorese an einen Patienten wird im allgemeinen so durchgeführt, daß ausgehend von einer wäßrigen Lösung oder einem wäßrigen Gel, die bzw. das den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält, ein elektrisches Signal einerseits zwischen einer ersten Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, die dieselbe Polarität wie die Ionen des zu verabreichenden Wirkstoffes oder positive Polarität besitzt, wenn der Wirkstoff neutral ist, und die mit einem Behälter in Kontakt steht, der den Wirkstoff enthält, und mit einer ersten Hautzone des Patienten in Kontakt steht, und andererseits einer zweiten Elektrode, der sogenannten Gegenelektrode bzw. passiven Elektrode, mit einer Polarität, die derjenigen der mit dem Wirkstoff verbundenen Elektrode entgegengesetzt ist, wobei diese zweite Elektrode direkt oder über einen neutralen Elektrolyten mit einer zweiten Hautzone des Patienten, die von der ersten verschieden ist, in Kontakt steht, gesetzt wird. Fließt der durch Anlegen der Spannung zwischen den Elektroden erzeugte Strom in dem auf diese Weise erzeugten Stromkreis, so wandern die Ionen des Wirkstoffs zu der der Elektrode gleicher Polarität (aktive Elektrode) entgegengesetzten Elektrode durch die Haut und die Gewebe des Patienten zur Elektrode mit entgegengesetzter Polarität (Gegenelektrode) und gelangen so außerdem in den Blutkreislauf des Patienten. Ebenso gelangen die ungeladenen Moleküle des Wirkstoffs im wäßrigen Fluß der Elektroosmose durch die Haut und die Gewebe des Patienten zur negativen Elektrode (Gegenelektrode) und geraten so ebenfalls in den Blutkreislauf des Patienten.
Eine Ionophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Patienten ist eine solche, die eine erste Elektrodeneinheit, die aus einer ersten Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, im Kontakt mit einem aktiven Behälter besteht, der einerseits geeignet ist, einen Elektrolyten aufzunehmen, welcher den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält, und andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten zwischen der ersten Elektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, eine zweite Elektrodeneinheit, die entweder (i) aus einer zweiten Elektrode, der sogenannten Gegenelektrode, oder vorzugsweise (ii) aus einer solchen zweiten Elektrode im Kontakt mit einem Behälter besteht, der so beschaffen ist, daß er einen Elektrolyten enthält und beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der zweiten Elektrode und dem Hautanteil gewährleistet, und eine elektrische Signalerzeugungseinrichtung umfaßt, die sowohl mit der ersten als auch mit der zweiten Elektrode so verbunden werden kann, daß die erste Elektrode dieselbe Polarität wie die Ionen des Wirkstoffs oder eine positive Polarität aufweist, wenn der Wirkstoff neutral ist, und die zweite Elektrode eine der Polarität der ersten Elektrode entgegengesetzte Polarität aufweist.
Ionophoreseelektroden, die dazu bestimmt sind, elektrische Signale an Arzneimittelbehälter anzulegen, um die transkutane Passage von Wirkstoffen zu fördern, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
- gute elektronische Leitfähigkeit, damit das in bezug auf die Verbindung mit der elektrischen Signalerzeugungseinrichtung angelegte Potential gleichmäßig auf allen Oberflächen des Behälters und damit auf der ganzen Oberfläche, die mit der Haut in Berührung steht, verteilt wird.
- elektrochemische Umkehrbarkeit, d.h. Abwesenheit von Überspannung beim Betrieb und Abwesenheit von Nebenreaktionen mit dem Elektrolyten, insbesondere unter Vermeidung der Elektrolyse des Wassers, das aufgrund des Wesens des Arzneimittelbehälters und/oder durch Hautatmung immer vorliegt, und außerdem Abwesenheit von Korrosion.
Seit vielen Jahren verwenden Elektrochemiker als biologische Sensoren oder als umkehrbare Elektroden für die Ionophorese Silber/Silberchlorid (Ag/AgCl) -Elektroden, die insbesondere durch direktes Ohlorieren eines Silberfilms, -drahts oder -gitters nach herkömmlichen elektrochemischen Verfahren der anodischen Oxidation in an Chloriden reichen wäßrigen Lösungen, wie z.B. HCl, NaCl oder anderen, erhalten werden. Diese durch Chlorieren erhaltenen Elektroden sind in elektrochemischer Hinsicht zufriedenstellend, weisen jedoch folgende Nachteile auf:
- Das elektrochemische Chlorieren verläuft relativ langsam und ist ziemlich heikel, will man eine gute Qualität der Chloridbeschichtung erhalten. Sie eignet sich schlecht für kontinuierliche Verfahren und dafür, unchlorierte Bereiche von gegebenenfalls komplexer Form zu erhalten, was wünschenswert ist, um den ständigen Kontakt mit der Signalerzeugungseinrichtung zu ermöglichen;
- ein erheblicher Überschuß an metallischem Silber ist notwendig, um einerseits das Chlorieren bis zum gewünschten Grad zu gewährleisten, im allgemeinen ca. 0,5 mg/cm² bis 16 mg/cm², wobei zu diesem Zweck eine Elektrizitätsmenge von 0,1 bis 3 mAh (0,36 bis 10,8 C) je cm² der Elektrode fließen muß, und andererseits eine hinreichende mechanische Festigkeit der Elektrode zu gewährleisten;
- sobald die Silberchloridmenge ca. 10 mg je cm² überschreitet, was ungefähr 2 mAh je cm² entspricht, verschlechtert sich die Haftung des Silberchlorids auf dem Träger erheblich und das Silberchlorid läuft Gefahr, sich bei der geringsten mechanischen Beanspruchung vom Träger abzulösen, was die Elektrode irreversibel macht;
- die Verwertung des anfänglich gebildeten Silberchlorids erfolgt nur teilweise, da seine Reduktion, wenn die Elektrode als negative Elektrode verwendet wird, vorzugsweise an der Ag/AgCl-Grenzfläche stattfindet, was die Haftung der Elektrodeneinheit weiter vermindert und die Elektrode weit vor der Erschöpfung des Silberchlorids irreversibel macht.
Aufgrund der Tatsache, daß die Elektroden nach der Ionophoresebehandlung weggeworfen werden, sind die damit verbundenen Kosten nicht unerheblich. Elektroden auf der Basis von Silberchloridbeschichtungen sind teuer aufgrund der hohen Materialkosten, was auf den Überschuß an metallenem Silber und an Silberchlorid, die für eine gute Reproduzierbarkeit unerläßlich sind, und auf die Art ihrer Herstellung zurückzuführen ist, die diskontinuierlich erfolgt und damit langwierig ist, da das Chlorieren bei geringer Stromdichte, im allgemeinen weniger als 5 mA je cm², durchgeführt werden muß, um eine gute Qualität der AgCl-Beschichtung zu erhalten.
Bekannt sind Elektrodeneinheiten für die Ionophorese, die eine Verbundstoffelektrode, z.B. auf der Basis von Silber und/oder von Silberchlorid, im Kontakt mit einem Behälter umfassen, der einerseits geeignet ist, einen Elektrolyten aufzunehmen, welcher einen Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält, wenn die angeschlossene Elektrode die aktive Elektrode ist, oder einen inerten Elektrolyten enthält, wenn die angeschlossene Elektrode nur die Funktion der Gegenelektrode hat, und andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten zwischen der Verbundstoffelektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird. Die Verbundstoffelektrode wird aus einer Zusammensetzung gebildet, die aus einem polymeren Bindemittel und, bezogen auf das Volumen des Bindemittels, 5 % bis 40 % einer leitenden Füllung, insbesondere Rußschwarz oder Graphitfasern, die im polymeren Bindemittel ein leitfähiges Netz bildet, und 5 % bis 40 % eines feinverteilten durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion zersetzbaren Stoffs enthält. Derartige Elektrodeneinheiten und sie umfassende Ionophoresevorrichtungen werden insbesondere in der Patentschrift WO-A-9116944 beschrieben. Hat die Elektrode der Elektrodeneinheit die Funktion der Anode, zersetzt sich der elektrochemisch zersetzbare Stoff durch Oxidation und besteht aus einem elektrochemisch oxidierbaren Metall wie Ag, Zn, Cu, Ni, Sn, Pb, Fe, Cr, wobei die Metalle Ag, Zn und Cu besonders bevorzugt sind. Hat die Elektrode der Elektrodeneinheit die Funktion der Kathode, zersetzt sich der elektrochemisch zersetzbare Stoff durch Reduktion und besteht im allgemeinen aus einer ionisierbaren Metallverbindung, deren Metallionen elektrochemisch reduzierbar sind. Unter diesen Metallverbindungen können vorteilhafterweise Silberhalogenide und Silberhexacyanoferrat sowie Kupferhalogenide und insbesondere AgCl und CuCl genannt werden. Polymere, die für das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode geeignet sind, können Polyalkene, Polyisopren, Polyvinylacetat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyamide, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Cellulosepolymere, Polyoxyethylen und Polymere der Acrylsäure sein. Bevorzugte copolymere sind Ethylen-Vinylacetat-Copolymere (abgekürzt "EVA").
Im Falle von Ionophoreseelektroden, die aus einer Beschichtung mit einem elektrochemisch zersetzbaren Stoff, z.B. einem Metall wie Kupfer, Zink oder Silber oder/und einem Metallsalz wie CuCl oder AgCl besteht, mit der ein Träger beschichtet ist, weisen entsprechende Verbundstoffelektroden, wie sie in der Patentschrift WO-A-9116944 beschrieben werden, deutlich verbesserte mechanische Eigenschaften auf. Diese Verbundstoffelektroden besitzen eine gute Nachgiebigkeit, und während der Verwendung löst sich die Verbundstoffelektrodenschicht weder ab noch wird sie zerrissen. Außerdem ist die für die Herstellung der Verbundstoffelektrode verwandte Menge an elektrochemisch zersetzbarem Stoff geringer als die zur Herstellung der entsprechenden Ionophoreseelektrode verwandte, die nicht aus Verbundstoff besteht, da es nicht mehr notwendig ist, einen Überschuß an elektrochemisch zersetzbarem Stoff, insbesondere einen Überschuß an Metall, zu haben, um die mechanische Festigkeit der Elektrode zu gewährleisten, da diese durch das polymere Bindemittel gewährleistet ist, was somit eine Verminderung der Materialkosten bedingt.
Trotz ihrer Vorteile gegenüber herkömmlichen umkehrbaren, bei der Ionophorese verwendeten Elektroden weisen die in der Patentschrift WO-A-9116944 vorgeschlagenen Verbundstoffelektroden noch einige Unzulänglichkeiten auf. Insbesondere ist es schwierig, derartige Verbundstoffelektroden mit einer Dicke von unter 100um, d.h. mit einer Kapazität von unter 2 mAh, herzustellen. Außerdem sind solche Verbundstoffelektroden fast nicht umkehrbar. Unter "umkehrbaren Elektroden" versteht man erfindungsgemäß Elektroden, die während mehrerer Oxidations- und Reduktionszyklen, die von einer oder mehrerer Änderungen der Polarität im Laufe der Ionophoresebehandlung herrühren, verwendbar sind. Zudem ist es sehr schwierig oder sogar, wie im Falle eines EVA-Polymerbindemittels, fast unmöglich die Verbundstoffelektroden durch ein Lösungsmittelbeschichtungsverfahren zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß den Nachteilen der Verbundstoffelektroden für die Ionophorese, wie sie in der Patentschrift WO-A-9116944 beschrieben werden, abgeholfen werden kann, indem das polymere Bindemittel der Elektroden aus einem bestimmtem Polymer gebildet wird, das in polymerisierter Form 60 bis 100 Mol.-% 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan und 40 bis 0 Mol.-% eines oder mehrerer anderer mit 1,2- Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan copolymersierbarer Mono mere gebildet wird.
Die Verbundstoffelektroden, deren Bindemittel aus dem genannten bestimmten Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan besteht, weisen neben den Vorteilen der Verbundstoffelektroden der Patentschrift WO-A-9116944 unter anderem eine ausgezeichnete Umkehrbarkeit auf und eignen sich für die Herstellung mittels Lösungsmittelbeschichtung, wobei Elektroden mit einer Dicke von weniger als 100 um, d.h. mit einer Kapazität von weniger als 2 mAh, erhalten werden können.
Die Erfindung betrifft also eine verbesserte Ionophoresevorrichtung, die wenigstens eine Verbundstoffelektrode mit einer mit einem polymeren Bindemittel, das aus einem der vorgenannten Polymere auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan besteht, ausgestattete umkehrbare Elektrodeneinheit umfaßt. Sie betrifft außerdem die Elektrodeneinheit.
Die erfindunsgemäße Ionophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Patienten ist von jenem Typ, der eine erste Elektrodeneinheit, die aus einer ersten Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, im Kontakt mit einem aktiven Behälter besteht, der einerseits geeignet ist, einen Elektrolyten aufzunehmen, welcher den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält, und andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten zwischen der ersten Elektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, eine zweite Elektrodeneinheit, die entweder (i) aus einer zweiten Elektrode, der sogenannten Gegenelektrode, oder vorzugsweise (ii) aus einer solchen zweiten Elektrode im Kontakt mit einem Behälter besteht, der so beschaffen ist, daß er wenigstens einen Elektrolyten enthält und beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der zweiten Elektrode und dem Hautanteil gewährleistet, und eine elektrische Signalerzeugungseinrichtung umfaßt, die sowohl mit der ersten als auch mit der zweiten Elektrode so verbunden werden kann, daß die erste Elektrode dieselbe Polarität wie die Ionen des Wirkstoffs oder eine positive Polarität aufweist, wenn der Wirkstoff neutralist, und die zweite Elektrode eine der Polarität der ersten Elektrode entgegengesetzte Polarität aufweist, wobei die mit dem aktiven Behälter in Berührung stehende erste Elektrode und/oder die mit dem Behälter verbundene zweite Elektrode aus einer Verbundstoffelektrode besteht, die aus einem Polymerbindemittel, 4 bis 60 % einer elektrochemisch nicht zersetzbaren pulveroder faserförmigen leitenden Füllung und 4 bis 100 %, jeweils bezogen auf das Volumen des Bindemittels, eines durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion zersetzbaren feinverteilten Stoffes besteht, und dadurch gekennzeichnet ist, daß das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode oder jeder der Verbundstoffelektroden aus wenigstens einem Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan besteht und 60 bis 100 Mol.-% 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan und 40 bis 0 Mol.-% eines oder mehrerer anderer mit 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan copolymersierbarer Monomere enthält.
Die Erfindung betrifft außerdem eine Elektrodeneinheit für die Ionophorese, die eine Verbundstoffelektrode im Kontakt mit einem Behälter aufweist, der einerseits geeignet ist, einen Elektrolyten aufzunehmen&sub1; welcher einen Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält oder ein indifferenter Elektrolyt ist, und andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten zwischen der Verbundstoffelektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, die Verbundstoffelektrode aus einer Zusammensetzung gebildet ist, die aus einem Polymerbindemittel, aus 4 bis 60 % einer elektrochemisch nicht zersetzbaren pulver- oder faserförmigen leitenden Füllung und 4 bis 100 %, jeweils bezogen auf das Volumen des Bindemittels, eines durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion zersetzbaren feinverteilten Stoffes besteht, wobei die Elektrodeneinheit dadurch gekennzeichnet ist, daß das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode aus wenigstens einem Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan besteht und 60 bis 100 Mol.-% 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan und 40 bis 0 Mol.-% eines oder mehrerer anderer mit 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan copolymersierbarer Monomere enthält.
Polymere auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan (auch bekannt unter der Bezeichnung 1,2-Propylenoxid) und/oder 1,2-Epoxy-butan (auch bekannt unter der Bezeichnung 1,2-Butylenoxid), unter denen das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) ausgewählt sind, haben insbesondere einen Molgehalt an 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2- Epoxy-butan von 75 bis 100 %. Die Polymere auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan sind insbesondere Homopolymere von 1,2-Epoxy-propan oder 1,2-Epoxy-butan oder statistische copolymere, Blockcopolymere oder Blockcopolymere mit statistischen Gelenken aus 1,2-Epoxy-propan und 1,2-Epoxy-butan zwischen ihnen und/oder mit einem oder mehreren cyclischen Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) cyclischen Oxiden mit einem Ring mit mehr als drei Gliedem und (ii) cyclischen Oxiden der Formel
worin R
einen Rest R&sub1; oder einen Rest -CH&sub2; - O - R&sub2; - R&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;- und vorzugsweise C&sub3;&submin;&sub6; Alkylrest oder einen C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;- und vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest bezeichnet und R&sub2; einen Polyetherrest der Formel -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)p- bedeutet, worin p eine Zahl von 0 bis 10 und vorzugsweise von bis 4 bezeichnet.
Unter den cyclischen Oxiden (i) mit einem Ring mit mehr als drei Gliedern, können Oxethan, Tetrahydrofuran, Dioxolan, Dioxan und ihre insbesondere durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste wie Methyl oder Ethyl substituierten Derivate genannt werden. Unter den cyclischen Oxiden (ii) der Formel
können diejenigen
genannt werden, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Propyloder Butylrest, -CH&sub2;OCH&sub3; oder -CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH=CH&sub2; bedeutet.
Polymere auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2- Epoxy-butan, die das Bindemittel der Verbundstoffelektrode bilden, seien sie nun Homopolymere oder Copolymere wie oben angegeben, können vernetzt sein. Die Vernetzung kann z.B. durch Einwirkung einer chemischen Quelle von freien Radikalen, insbesondere Peroxid, Azobisnitril, Schwefel, Polysulfid, durch Einwirkung ionisierender Strahlung wie z.B. γ-Strahlung oder außerdem noch durch Einwirkung von Triisocyanat oder einer Verbindung eines mehrwertigen Elements, ausgewählt unter Al, Zn, Mg, Cd, Sn, B und Ti, hervorgerufen werden.
Im nichtvernetzten Zustand besitzt/besitzen das bzw. die Polymer(e) auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2- Epoxy-butan, das/die zur Bildung des Bindemittels der Verbundstoffelektrode verwendet wird/werden, Molekularmassen von 10.000 bis 106 und insbesondere von 30.000 bis 500.000.
Die elektrochemisch nicht zersetzbare leitende Füllung, die das Gemisch der Verbundstoffelektrode umfaßt, besteht insbesondere aus einem leitfähigen Material, das aus wenigstens einem Stoff wie Ruß-, Graphit- oder Borschwarz gebildet wird. Die Füllung und insbesondere das leitfähige Material liegen in Form eines Pulvers vorteilhafterweise mit einer Korngröße von unter 100 um und vorzugsweise unter 50 um oder in Form von kurzen Fasern, vorzugsweise mit einem Durchmesser von 1 bis 15 um und einem Verhältnis Länge : Durchmesser, ausgedrückt in derselben Längeneinheit, von 50 bis 1000 vor.
Der elektrochemisch zersetzbare Stoff, der mit dem polymeren Bindemittel und der elektrochemisch nicht zersetzbaren leitenden Füllung verbunden ist, muß ein durch elektrochemische Oxidation zersetzbarer Stoff sein, wenn die Elektrode die Funktion der Anode hat, oder ein durch elektrochemische Reduktion zersetzbares Material, wenn die Elektrode die Funktion der Kathode hat. Der durch elektrochemische Oxidation zersetzbare Stoff ist vorteilhafterweise ein Metall, ausgewählt unter elektrochemisch oxidierbaren Metallen wie Ag, Zn, Cu, Ni, Sn, Pb, Fe, Or, wobei die Metalle Ag, Zn und Cu bevorzugt sind. Der durch elektrochemische Reduktion zersetzbare Stoff besteht vorteilhafterweise aus einer ionisierbaren Metallverbindung, die elektrochemisch reduzierbare Metallionen liefert, wobei die Metallverbindung insbesondere ein Silberhalogenid oder -hexacyanoferrat oder ein Kupferhalogenid und insbesondere AgCl oder CuCl ist. Der elektrochemisch zersetzbare Stoff kann außerdem aus einem Paar bestehen, das seinerseits aus der ionisierbaren Verbindung eines Metalls, die elektrochemisch zum Metall reduzierbare Metallionen liefert, und dem Metall besteht, wie es beim Paar AgCl/Ag der Fall ist.
Umfaßt die Verbundstoffelektrode nur einen durch elektrochemische Oxidation zersetzbaren Stoff, wird sie erst nach einem ersten Arbeitszyklus in der Funktion als Anode umkehrbar. Ist der zersetzbare Stoff der Verbundstoffelektrode nur durch elektrochemische Reduktion zersetzbar, wird die Elektrode erst nach einem Arbeitszyklus in der Funktion als Kathode umkehrbar. Besteht der zersetzbare Stoff der Verbundstoffelektrode aus einem Paar Metallsalz/Metall, z.B. aus dem Paar AgCl/Ag, kann die Elektrode von Anfang an entweder als Anode oder als Kathode arbeiten.
Der in der Verbundstoffelektrode enthaltene elektrochemisch zersetzbare Stoffliegt in Form eines Pulvers mit einer Korngröße von vorteilhafterweise unter 100 um und vorzugsweise unter 50um vor. Insbesondere besitzt das Pulver des elektrochemisch zersetzbaren Stoffes eine polymodale Korngrößenverteilung, d.h. es besteht aus einem Gemisch von wenigstens zwei Pulvern mit unterschiedlicher Korngröße, wobei jede Korngröße im Bereich von unter 100 um und vorzugsweise von unter 50 um liegt.
Die leitende Füllung kann mit dem elektrochemisch zersetzbaren Stoff beschichtet werden, um ein bifunktionales Material zu erhalten, das die Funktion des elektrochemisch zersetzbaren Stoffs mit der der leitenden Füllung verbindet, und dann das bifunktionale Material in das polymere Bindemittel einarbeiten, um die Verbundstoffelektrode zu bilden. So können Kohle- oder Graphitfasern mit einem sich durch elektrochemische Oxidation zersetzenden Metall beschichtet werden und die auf diese Weise beschichteten Fasern in das polymere Bindemittel eingearbeitet werden, um die Verbundstoffelektrode zu bilden.
Die Mengenanteile an elektrochemisch nicht zersetzbarer leitender Füllung und an elektrochemisch zersetzbarem Stoff, die mit dem polymeren Bindemittel verbunden sind, um die Verbundstoffelektrode zu bilden, betragen 4 bis 60 und insbesondere 8 bis 45 % für die leitende Füllung und 4 bis 100 und insbesondere 25 bis 70 % jeweils bezogen auf das Volumen des polymeren Bindemittels, für den elektrochemisch zersetzbaren Stoff.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbundstoffelektroden können mittels eines beliebigen Verfahrens zur Herstellung von Dünnschichtfilmen mit polymerem Bindemittel und insbesondere mittels des Verfahrens der Lösungsmittelbeschichtung eines Filmträgers&sub1; eines der Lackierung vergleichbaren Verfahrens, hergestellt werden. Auf diese Weise erhält man Verbundstoffelektroden, die flach, biegsam und dünn sind und auf die Haut aufgebracht werden können.
Bei Lösungsmittelbeschichtung wird zuerst eine Flüssigphase hergestellt, die in geeigneten Mengenanteilen, die in den oben genannten Bereichen liegen, das Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan, das die Poly-9 mermatrix der Verbundstoffelektrode bildet, die leitende, elektrochemisch nicht zersetzbare Füllung und den elektrochemisch zersetzbaren Stoff umfaßt, wonach der Träger durch Lösungsmittelbeschichtung mit der Flüssigphase beschichtet wird, wobei die gebildete Schicht nach Abkühlen oder/und Verdampfen der flüchtigen Verbindungen die Verbundstoffelektrode bildet.
Ist das Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan bei den Betriebstemperaturen hinreichend flüssig, um mit den anderen Komponenten der Verbundstoffelektrode ein flüssiges Gemisch zu bilden, kann ein solches Gemisch für den Uberzug des Trägers mit einer Schicht durch Lösungsmittelbeschichtung verwendet werden.
Vorteilhafterweise besteht die Flüssigphase, von der ausgehend die Schicht der Verbundstoffelektrode auf dem Träger durch Lösungsmittelbeschichtung gebildet wird, aus einer Dispersion der leitenden Füllung und des elektrochemisch zersetzbaren Stoffs in einem Lösungsmittel des Polymers auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan. Durch das Verfahren der Lösungsmittelbeschichtung können mühelos Verbundstoffelektroden mit einer Dicke von unter 100 um und z.B. zwischen 10 um und 100 um erhalten werden.
Während der Träger durch Beschichtung ausgehend von der Flüssigphase mit der Verbundstoffelektrodenschicht überzogen wird, kann die Polymermatrix der Verbundstoffelektrode gegebenenfalls vernetzt werden. Wie bereits erwähnt, kann die Vernetzung dadurch erfolgen, daß ein Vernetzungsmittel, z.B. eine chemische Quelle von freien Radikalen wie z.B. Triisocyanat oder eine Verbindung eines mehrwertigen Elements, wie oben erwähnt, der für die Beschichtung verwendeten Flüssigphase zugesetzt oder daß die den Träger überziehende Flüssigphasenschicht der Wirkung einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt wird.
In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ionophoresevorrichtung, die eine transkutane Verabreichung einer gegebenen Gesamtmenge eines Wirkstoffs an einen Patienten erlaubt, ist die Elektrode einer der Elektrodeneinheiten so eingerichtet, daß sie eine besondere Verbundstoffelektrode, eine sogenannte begrenzende Verbundstoffelektrode, darstellt, wobei die begrenzende eine erfindunsgemäße Verbundstoffelektrode ist, die eine begrenzte Menge an elektrochemisch zersetzbarem Stoff enthält und die begrenzte Menge so gewählt wird, daß die für seine elektrochemische Zersetzung notwendige Strommenge der für die Verabreichung der gegebenen Gesamtmenge des Wirkstoffes an den Patienten erforderlichen Strommenge in einer Weise entspricht, daß der Stromfluß zwischen den Elektroden praktisch unterbrochen wird, sobald der zersetzbare Stoff der begrenzenden Verbundstoffelektrode zersetzt wurde.
In der erfindunsgemäßen Ionophoresevorrichtung kann eine einzige der Elektrodeneinheiten, vorzugsweise die den Wirkstoff umfassende Einheit, mit einer umkehrbaren erfindunsgemäßen Verbundstoffelektrode ausgestattet sein, wobei die andere Elektrodeneinheit eine umkehrbare oder auch eine nichtumkehrbare Elektrode umfaßt wie z.B. eine Elektrode aus Kohlenstoff, Graphit, Platin, Titan oder nichrostendem Stahl. Es ist jedoch vorteilhaft&sub1; daß jede Elektrodeneinheit der Ionophoresevorrichtung mit einer erfindunsgemäßen Verbundstoffelektrode ausgestattet ist, wobei eine der Elektrodeneinheiten mit einer Verbundstoffelektrode ausgestattet ist, die anfangs die Funktion der Anode hat, d.h. anfangs nur einen durch elektrochemische Oxidation zersetzbaren Stoff enthält, und die andere Elektrodeneinheit mit einer Verbundstoffelektrode versehen ist, die so eingerichtet ist, daß sie anfangs die Funktion der Kathode hat, d.h. anfangs nur einen elektrochemisch zersetzbaren Stoff enthält. Es kann auch der Fall in Betracht gezogen werden, bei dem jede Elektrodeneinheit der Ionophoresevorrichtung mit einer erfindunsgemäßen Verbundstoffelektrode ausgestattet ist, die anfangs ein Paar aus elektrochemisch zersetzbaren Stoffen umfaßt, wobei der erste durch Oxidation und der zweite durch Reduktion zersetzbar ist und außerdem der erste durch elektrochemische Oxidation in den zweiten und der zweite durch elektrochemische Reduktion umgewandelt wird. Ein solches Paar ist z.B. Ag/AgCl. In diesem Fall kann die Elektrode jeder Elektrodeneinheit anfangs die Funktion der Anode oder der Kathode haben, je nachdem, ob ihre Polarität positiv oder negativ ist.
Die Signalerzeugungseinrichtung setzt zwischen den Elektroden der Ionophoresevorrichtung ein elektrisches Signal, und zwar ein intensiometrisches Signal, das heißt ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Stromstärke, z.B. mit einer konstanten Stromstärke (intensiostatisches Signal), oder vorzugsweise ein potentiometrisches Signal, das heißt ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Spannung, z.B. mit einer konstanten Spannung (potentiostatisches Signal). Das elektrische Signal vom intensiostatischen bzw. potentiostatischen Typ kann kontinuierlich oder pulsierend und permanent oder unterbrochen sein, mit oder ohne zeitweiser Umpolung. Die Frequenz des elektrischen Signals liegt zwischen 0 und 500 kHz und insbesondere zwischen 0 und 100 kHz Vorteilhafterweise ist die durchschnittliche Spannung des elektrischen Signals, das zwischen den beiden Elektroden, d.h. zwischen der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode der Ionophoresevorrichtung gesetzt wird, aus dem Bereich zwischen 0,1 und 50 Volt und insbesondere zwischen 0,5 und 20 Volt ausgewählt, so daß die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von unter 5 mA/cm² und insbesondere von unter oder gleich 1 mA/cm² aufweist.
Die Signalerzeugungseinrichtung der Ionophoresevorrichtung kann von jeglichem bekannten Typ sein, der die Erzeugung von elektrischen Signalen mit erzwungener durchschnittlicher Stromstärke oder mit erzwungener durchschnittlicher Spannung, die kontinuierlich oder pulsierend und permanent oder unterbrochen, mit oder ohne zeitweiser Umpolung, sind und die oben genannten Eigenschaften besitzen, ermöglicht.
Der Elektrolyt, der im mit der aktiven Verbundstoffelektrode in Kontakt stehenden Wirkstoffbehälter vorliegt, umfaßt vorzugsweise eine wäßrige Lösung oder ein wäßriges Gel, das haftend oder nichthaftend ist und den zu verabreichenden Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutralerform enthält. Genauso liegt der neutrale Elektrolyt, der gegebenenfalls mit der Gegenelektrode in Kontakt steht, zumindest teilweise in Form einer wäßrigen Lösung oder eines wäßrigen Gels, das haftend oder nichthaftend ist, vor. Diese wäßrigen Lösungen bzw. Gele können die Gesamtheit des im Wirkstoffbehälter vorliegenden Elektrolyten oder die Gesamtheit des neutralen Elektrolyten oder lediglich einen Teil der Elektrolyte ausmachen und somit in einem nichtwäßrigen Medium dispergiert sein, das den Rest des Elektrolyten bildet und das so gewählt ist, daß das Ionenleiterkontinuum zwischen Elektrode und Haut nicht unterbrochen wird und es die Haftung zwischen Elektrode und Haut erhöht. Diese wäßrigen Lösungen bzw. wäßrigen Gele können hergestellt werden, wie es für Ionophoreseverfahren bekannt ist. Beispiele für wäßrige Gele bzw. wäßrige aufkonzentrierte Lösungen werden insbesondere in den Patentschriften US-A-4 764 164 bzw. US-A-3 163 166 beschrieben.
Das wäßrige den Wirkstoff enthaltende Medium sowie das den neutralen Elektrolyten darstellende wäßrige Medium, wenn ein solches verwendet wird, können, falls nötig, verschiedene Zusätze enthalten und insbesondere Zusätze, die dafür geeignet sind, die transkutane Passage des Wirkstoffs zu begünstigen, wie z.B. gefäßerweiternde und/oder amphiphile Mittel, unter denen, ohne darauf zu beschränken, Verbindungen vom Alkoholoder vom Estertyp genannt werden können.
Die Verwendung von erfindunsgemäßen Verbundstoffelektroden in Ionophoresevorrichtungen ermöglicht die Steuerung des pH des den Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Mediums sowie des pH des den neutralen Elektrolyten bildenden wäßrigen Mediums, was es erlaubt, das Eindringen von Fremdionen in die Haut aus dem den Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Medium zu verhindern oder wenigstens zu vermindern, da die Verwendung von Puffern nicht mehr notwendig ist.
Die erfindunsgemäße Vorrichtung kann ausgehend von einer beliebigen bekannten Ionophoresevorrichtung hergestellt werden, die derart abgeändert wird, daß wenigstens die mit dem aktiven, den Wirkstoff enthaltenden Behälter verbundene Elektrode und vorzugsweise die aktive sowie die Gegenelektrode durch eine erfindungsgemäße Verbundstoffelektrode ersetzt wird. Gegebenenfalls kann eine Verbundstoffelektrode der erfindunsgemäßen Ionophoresevorrichtung, wie oben angegeben, so abgeändert werden, daß sie eine begrenzende Elektrode bildet.
Insbesondere kann die erfindunsgemäße Vorrichtung eine in sich abgeschlossene tragbare Vorrichtung sein, die mit einem Armband befestigt oder gegebenenfalls auf die Haut aufgeklebt wird und Elektroden mit je einer Fläche von weniger als 50 cm² und insbesondere zwischen 1 und 40 cm², von denen wenigstens eine eine erfindungsgemäße Verbundstoffelektrode ist, sowie einen miniaturisierten elektrischen Signalgeber umfaßt. So kann eine erfindunsgemäße in sich abgeschlossene tragbare Vorrichtung einen Aufbau besitzen, der demjenigen von in sich abgeschlossenen tragbaren Vorrichtungen entspricht, die z.B. in den Patentschriften US-A-4325367, US-A-4557723, EP-A-00604-52 und FR-A-2509182 beschrieben werden, mit der Maßgabe, daß wenigstens die mit dem aktiven, den Wirkstoff enthaltenden Behälter verbundene Elektrode eine erfindunsgemäße Verbundstoffelektrode mit einem polymeren Bindemittel ist, wobei jede Elektrode der tragbaren in sich abgeschlossenen Vorrichtung, von denen eine Elektrode so abgeändert sein kann, daß sie eine begrenzende Elektrode bildet, eine Fläche von weniger als 50 cm² und insbesondere zwischen 1 und 40 cm² aufweist.
Jede Verbundstoffelektrode der Ionophoresevorrichtung kann in Richtung ihrer Dicke von einer Vielzahl von Mikrokanälen durchbohrt sein, z.B. mechanisch durch Bohren nach ihrer Herstellung oder durch Stoffe, indem ein porenbildendes wasserlösliches Mittel bei der Herstellung der Elektrode in sie eingearbeitet wird, wie es in der Patentschrift WO-A-9116944 beschrieben wird. Die Anwesenheit dieser Mikrokanäle in der Verbundstoffelektrode erlaubt es, den mit der Elektrode verbundenen Behälter im nichthydratisierten Zustand herzustellen und den Behälter erst später zu hydratisieren, dadurch daß Wasser durch die Kanäle geleitet wird.
Werden die Elektrodeneinheiten der Ionophoresevorrichtung mittels eines Haftmittels auf der Haut fixiert, kann dies dadurch erreicht werden, daß die Fläche des Behälters jeder Elektrodeneinheit, die mit der Haut in Kontakt kommen soll, oder ein diese Fläche umgebender Bereich mit einer ionenleitenden Haftmittelschicht versehen wird.
Die erfindunsgemäße Ionophoresevorrichtung erlaubt die transkutane Verabreichung von unterschiedlichen Wirkstoffen und insbesondere von therapeutischen Molekülen, wie z.B. Insulin, Metoprolol, Hydrocodon, Tetracyclinen, Salbutamol, Valpronsäure, Propranolol, Arginin-Desmopressin, Despopressin oder anderen an Patienten. Im weiteren Sinne umfassen Wirkstoffe, die mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung transkutan an Patienten verabreicht werden können, verschiedene Stoffe bzw. Verbindungen, die auf den Seiten 15 und 16 der Patentschrift WO-A-9116944 angegeben sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert, die keinen einschränkenden Charakter haben.

BEISPIEL 1:

Hergestellt wurden vier Reihen von Elektroden, die als Kathoden in einer Ionophoresevorrichtung verwendet werden können, und zwar eine Reihe von erfindunsgemäßen Verbundstoffelektroden (Elektroden vom Typ 1A), die ein aus einem 1,2- Epoxy-propan-Homopolymer bestehendes Bindemittel umfaßt, zwei Reihen von Kontrollverbundstoffelektroden, von denen eine ein aus einem Polyisobuten bestehendes Bindemittel (Elektroden vom Typ 1B) und die andere ein aus einem EVA-Copolymer bestehendes Bindemittel umfaßt (Elektroden vom Typ 10) umfaßt, und schließlich eine Reihe von Elektroden, die nicht aus einem Verbundstoff hergestellt wurden und aus einem Film aus Silberchlorid bestehen (Elektroden vom Typ 1D).
Die Herstellung der Elektroden wurde wie folgt durchgeführt.

Elektroden vom Typ 1A, hercrestellt durch Lösungsmittelbeschichtung

In den ein Volumen von 50 ml aufweisenden Beschickungsschacht einer Kugelmühle aus nichtrostendem Stahl wurden 3,34 g pulverförmiges Silberchlorid mit einer Korngröße von 5 um bis 50 um, 0,335 g Rußschwarz, und zwar von SHELL Chimie vertriebenes Acetylenschwarz YS, und 8,83 g einer Lösung aus 15 Gew.-% eines 1,2-Epoxy-propan-Homopolymers (Poly[1,2-Oxypropylen]) in Ethanol, wobei das Homopolymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von ca. 100 000 besitzt, und einige Stahlkugeln mit einem Durchmesser von 6 bis 10 mm gegeben.
Nach einer Stunde Mahlen wurde eine homogene breiartige Masse erhalten, die auf einen 80 um dicken Polyesterfilm aufgestrichen wurde, wobei ein kalibriertes Streichmesser verwendet wurde, das erlaubte, eine nasse Dicke von ca. 500 um aufzustreichen.
Nach Trocknung in einem belüfteten Trockenofen wurde auf dem Polyesterfilm eine trockene Beschichtung erhalten, die gleichzeitig haftend und biegsam war und den Verformungen des Trägerfilms gut widerstehen konnte. Der Überzug, mit dem der Träger beschichtet worden war, wies eine Flächenmasse von 9,425 mg/m² auf, was 6,29 mg Silberchlorid je cm² entspricht, das dazu geeignet ist, beim Durchgang von 1,18 mAh/cm² zu Silber reduziert zu werden. Der Film, der mit der Schicht auf der Basis des Gemisches aus 1,2-Epoxy-propan-Homopolymer, Silberchlorid und Rußschwarz überzogen war, wurde bei der Herstellung der Elektroden vom Typ A verwendet.
Zu diesem Zweck wurden aus dem bestrichenen, d.h. mit der genannten Schicht überzogenen Film Rechtecke mit einer Länge von 5 cm und einer Breite von 3 cm ausgeschnitten. Auf die bestrichene Oberfläche jedes Rechtecks wurde ein Quadrat eines selbsthaftenden isolierenden Kunststoffilms aufgeklebt, der eine Seitenlänge von 3 cm besaß und in seiner Mitte eine kreisförmige Öffnung aufwies, die mit dem Mittelpunkt des Quadrats zentriert war und einen Durchmesser von 16 mm, d.h. eine Oberfläche von 2 cm², besaß, wobei das Aufkleben des Quadrats so durchgeführt wurde, daß sich eine Seite des Quadrats mit einer Breitseite des Rechtecks deckte. Auf den Teil des Überzugs außerhalb der vom Quadrat begrenzten Fläche wurde ein leitfähiger Lack auf Silberbasis aufgebracht, um die Verbindung der Elektroden mit der Signalerzeugungseinrichtung zu vereinfachen.

Elektroden vom Typ 1B, hergestellt durch Lösungsmittelbeschichtung

In den ein Volumen von 50 ml aufweisenden Beschickungsschacht einer Kugelmühle aus nichtrostendem Stahl wurden 3,442 g pulverförmiges Silberchlorid mit einer Korngröße von 5 um bis 50 um, 0,343 g Graphitpulver mit einer Korngröße zwischen 0,5 um und 30 um und 12,36 g einer 35 gew.-%igen Polyisobutenlösung in Hexan, wobei das Polyisobuten ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von ca. 150 000 besitzt, und einige Stahlkugeln mit einem Durchmesser von 6 bis 10 mm gegeben.
Nach einer Stunde Mahlen wurde eine homogene breiartige Masse erhalten, die auf einen 80 um dicken Polyesterfilm aufgestrichen wurde, wobei ein kalibriertes Streichmesser verwendet wurde, das erlaubte, eine nasse Dicke von ca. 300 um aufzustreichen.
Nach Trocknung in einem belüfteten Trockenofen wurde auf dem Polyesterfilm eine trockene Beschichtung erhalten, die eine gute Haftung auf dem Filmträger aufwies und ohne Ablösen oder Rißbildung den Verformungen des Filmträgers nachgab. Der Überzug, mit dem der Träger beschichtet worden war, wies eine Flächenmasse von 10,42 mg/m² auf, was 6,95 mg Silberchlorid je cm² entspricht, das dazu geeignet ist, beim Durchgang von 1,2 mAh/cm² zu Silber reduziert zu werden.
Aus dem bestrichenen Film wurden wie im vorliegenden Beispiel für die Elektroden vom Typ 1A Elektroden hergestellt.

Elektroden vom Typ 10, hergestellt durch Lösungsmittelbeschichtung

In einer Kugelmühle aus nichtrostendem Stahl mit einem Beschickungsschacht und einem Volumen von 50 ml wurden in Xylol 3,44 g pulverförmiges Silberchlorid mit einer Korngröße zwischen 5 um und 50 um und 0,343 g Acetylenschwarz YS 1 Stunde lang miteinander vermahlen. Das erhaltene Gemisch wurde dann einer bei einer Temperatur von 80ºC gehaltenen 10 gew.-%igen Lösung von Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA-Copolymer) in Xylol zugegeben, wobei das Copolymer 8 Gew.-% Vinylacetat enthielt und ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von ca. 70 000 besaß, wonach das Ganze mittels einer Zentrifuge vermischt wurde.
Der erhaltene Brei wurde auf einen 80 um dicken Polyesterfilm aufgestrichen, wobei ein kalibriertes Streichmesser verwendet wurde, das erlaubte, eine nasse Dicke von ca. 600 um aufzustreichen.
Nach Trocknung in einem belüfteten Trockenofen wurde auf dem Polyesterfilm eine trockene Beschichtung erhalten, die gleichmäßig war, aber sehr schlecht auf dem Träger haftete, von dem sie sich ablöste, sobald er gebogen wurde. Die Beschichtung bzw. der Überzug, mit dem der Filmträger beschichtet worden war, wies eine Flächenmasse von 9,93 mg/m² auf, was 6,634 mg Silberchlorid je cm² entspricht, das dazu geeignet ist, beim Durchgang von 1,24 mAh/cm² zu Silber reduziert zu werden.
Aus dem bestrichenen Film wurden, wie oben für die Elektroden vom Typ 1A beschrieben, Elektroden hergestellt.

Elektroden vom Typ D

Hergestellt wurden Elektroden, die aus keinem Verbundstoff bestanden, mit demselben Aufbau wie die Verbundstoffelektroden vom Typ 1A, 1B oder 10, wobei der für die Herstellung der Verbundstoffelektroden verwendete beschichtete Polyesterfilm durch einen elektrochemisch chlorierten Silberfilm ersetzt wurde, dessen eine Oberfläche durch einen isolierenden haftenden Kunststoffilm abgedeckt wurde.
Der elektrochemisch chlorierte Silberfilm hatte eine Dikke von 15 um und enthielt eine Menge an Silberchlorid, die einer Strommenge von 1,25 mAh/cm² entsprach.
Um das elektrochemische Ohlorieren des Silberfilms durchzuführen, wurde zwischen dem Silberfilm und dem Graphitstab, die beide in ein Bad aus 1 N Salzsäure eingetaucht waren und von denen der erstere mit dem positiven Pol und der letztere mit dem negativen Pol eines Gleichstromgenerators verbunden waren, während 15 min ein elektrischer Strom mit einer Stromdichte von 5 mA/cm² fließen gelassen.
Die verschiedenen auf die oben genannte Weise erhaltenen Elektroden wurden Tests zur Beurteilung ihrer Kapazität unterzogen.
Um die tatsächliche Kapazität der Elektroden zu beurteilen, wurde jede zu untersuchende Elektrode in eine Zelle, die aus einem quaderförmigen Gefäß mit einem Fassungsvermögen von 10 ml bestand und eine wäßrige 1 gew.-%ige NaCl-Lösung enthielt, gegeben, und zwar so, daß sie in die Lösung 2,5 cm tief eintauchte und auf diese Weise eine elektrochemisch aktive Oberfläche von 2 cm² besaß. Eine Komplementärelektrode von ähnlicher Beschaffenheit und Oberfläche wie die zu untersuchende Elektrode, die jedoch, wie für die Elektrode 1D beschrieben, ausgehend von einer Silberfolie hergestellt war, die durch elektrochemische Oxidation so chloriert war, daß sie eine 2 mAh/cm² entsprechende Silberchloridmenge enthielt, wurde ebenfalls in die wäßrige Lösung getaucht&sub1; und zwar genauso tief wie die zu untersuchende Elektrode. Die zu untersuchende Elektrode und die Komplementärelektrode wurden mit jeweils einem Pol eines Gleichstromgenerators verbunden, der einen elektrischen Strom von konstanter Stärke lieferte. Ein Milliamperemeter und ein Coulometer wurden mit dem Stromgenerator in Serie geschaltet. Außerdem stand ein Millivoltmeter zur Verfügung, um die Potentialdifferenz zwischen den Klemmen der zu untersuchenden Elektrode und der Komplementärelektrode zu messen.
Untersuchungen der kutanen Verträglichkeit der ionophoretischen elektrischen Signale haben gezeigt, daß es besonders vorteilhaft sein kann, im Laufe der ionophoretischen Behandlung die Stromrichtung mehrere Male umzukehren. Daher wurde die Kapazität jedes zu untersuchenden Elektrodentyps nacheinander in eine Richtung und dann in umgekehrter Richtung bei einer Stromdichte von 0,25 mA/cm² gemessen.
In der folgenden Tabelle I sind die gemessenen aufeinanderfolgenden Kapazitäten während jedes Zyklus in der einen Richtung (als Kathode arbeitend) und in umgekehrter Richtung (als Anode arbeitend) bis die Elektrode irreversibel wird, d.h. bis zu dem Zeitpunkt, wo sie unter gleichzeitiger Elektrolyse des Wassers, was einen Anstieg des pH im Gefäß bewirkt, Überspannung hervorruft (im Bereich von 300 mV), sowie die Dauer jedes Arbeitszyklus als Kathode (Kathodenzyklus) bzw. als Anode (Anodenzyklus), die Gesamtdauer des Austausches und die ausgetauschte Gesamtkapazität angegeben. Tabelle I
a): POP 1,2-Epoxy-propan-Homopolymer
b): PIB = Polyisobuten
c) EVA = Ethylen-Vinylacetat-Copolymer
d) nicht aus Verbundstoff hergestellte Elektrode aus chloriertem Silber (Ag/AgCl)
Aus dem Vergleich der in der Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse geht der Nutzen eines erfindunsgemäßen Bindemittels, im vorliegenden Falle 1,2-Epoxy-propan-Homopolymer, bei der Herstellung von Verbundstoffelektroden hervor. Denn der Grad der Nutzung der theoretischen Kapazität, die selbst von der aufgebrachten Menge an Silberchlorid pro Flächeneinheit abhängt, ist deutlich höher als bei den Verbundstoffelektroden auf der Basis von Polyisobuten oder EVA-Copolymer oder bei nicht aus Verbundstoff hergestellten Elektroden aus Silberchlorid. Dies gilt auch für die nutzbare Kapazität in umgekehrter Richtung, d.h. das Vermögen, umkehrbar weiterfunktionieren zu können, wenn der Strom umgekehrt wird, da in diesem Fall das erfindungsgemäße Bindemittel abermals zu Verbundstoffelektroden führt, die deutlich leistungsfähiger sind als andere Bindemittel wie Polyisobuten oder EVA-Copolymer. Es wurde festgestellt, daß das letztgenannte Polymer besonders schlecht für die Herstellung von Verbundstoffelektroden durch Lösungsmittelbeschichtung geeignet ist, wahrscheinlich aufgrund seiner Kristallinität, die beim Bestreichen mit dem Brei seine Ausfällung hervorruft, noch bevor der Brei Gelegenheit hat, mit den Silberchloridpartikeln gut abzubinden.
Es sollte noch betont werden, daß, während die Materialkosten für die verschiedenen Verbundstoffelektroden ungefähr gleich sind, dies nicht für nicht aus Verbundstoff hergestellte Elektroden aus Silberchlorid (Elektroden vom Typ 1D) gilt, bei denen, um eine annehmbare mechanische Festigkeit aufrechtzuerhalten, weniger als die Hälfte des Silbers chloriert sein muß und infolgedessen die verwendeten Silberfilme eine Dicke von wenigstens 10 um bis 15 um aufweisen müssen, was eine Menge an Silber von 10 bis 25 mg/cm² bedeutet, die nicht am elektrochemischen Prozeß teilnimmt, jedoch die Kosten für diese Elektroden im Verhältnis zu den Verbundstoffelektroden verdreifacht, und ungenutzt verloren geht, da Ionophoreseelektroden Einwegelektroden sind.

BEISPIEL 2:

Es wurden mittels Lösungsmittelbeschichtung zwei Reihen von gemischten, d.h. in gleicher Weise als Anoden oder als Kathoden verwendbaren Verbundstoffelektroden hergestellt, und zwar eine Reihe von erfindunsgemäßen Verbundstoffelektroden, die ein aus einem 1,2-Epoxy-propan-Allylglycidylether-Copolymer bestehendes Bindemittel enthielten (Elektroden vom Typ 2A) und eine Reihe von Kontrollverbundstoffelektroden, die ein aus Polyisobuten bestehendes Bindemittel enthielten (Elektroden vom Typ 2B).
Die Elektroden wurden wie folgt hergestellt:

Elektroden vom Typ 2A

In den ein Volumen von 50 ml aufweisenden Beschickungsschacht einer Kugelmühle aus nichtrostendem Stahl wurden 25,4 g einer Lösung aus 15 Gew.-% eines 1,2-Epoxy-propan-Allylglycidylether-Copolymers in Ethanol, wobei das Copolymer 2 Mol-% Allylglycidylether enthielt und ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von ca. 100 000 besaß, sowie 0,965 g Acetylenschwarz YS, 5,35 g Silberchloridpulver mit einer Korngröße zwischen 5 um und 50 um und 8,06 g pulverförmiges Silber mit einer Korngröße zwischen 5 um und 50 um gegeben. In den Beschickungsschacht wurden außerdem einige Stahlkugeln mit einem Durchmesser von 6 bis 10 mm gegeben, wonach während ungefähr einer halben Stunde gerührt wurde.
Die erhaltene Suspension wurde auf einen 80 um dicken Polyesterfilm aufgestrichen, wobei ein auf 300 um eingestelltes Streichmesser verwendet wurde. Der Überzug hatte das Aussehen eines Anstrichs, der nach der in einem belüfteten Trockenofen durchgeführten Trocknung einen schwarzen Film ergab, der verformbar war und homogen mit einem gut auf dem Polyesterträgerfilm haf tenden Verbundstoffüberzug beschichtet war und eine Dicke von ca. 50 um besaß. Der Verbundstoffüberzug hatte eine Flächenmasse von 12,32 mg/cm² mit einer als Anode nutzbaren 1,3 mAh/cm² entsprechenden Silbermenge und einer als Kathode nutzbaren 0,65 mAh/cm² entsprechenden Silberchloridmenge.
Ausgehend von dem mit dem Verbundstoffüberzug beschichteten Polyesterfilm wurden Elektroden mit dem Aufbau und den Abmessungen der Elektroden vom Typ 1A aus Beispiel 1 hergestellt, wobei die Elektroden wie in Beispiel 1 angeordnet wurden.

Elektroden vom Typ 2B

Es wurde wie bei der Herstellung der Elektroden vom Typ 2A gearbeitet, wobei jedoch die Lösung aus 1,2-Epoxy-propan-Allylglycidylether-Copolymer durch 11 g einer 35 gew.-%igen Lösung aus in Beispiel 1 verwendetem Polyisobuten in Hexan ersetzt wurde und das zum Bestreichen des Polyesterträgerfilms verwendete Streichmesser auf 250 um eingestellt wurde.
Der hergestellte Überzug ergab nach der in einem belüfteten Trockenofen durchgeführten Trocknung einen schwarzen Film, der verformbar war, homogen mit einem gut auf dem Polyesterträgerfilm haftenden Verbundstoffüberzug beschichtet war und eine Dicke von ca. 45 um besaß. Der Verbundstoffüberzug hatte eine Flächenmasse von 14,2 mg/cm² mit einer als Anode nutzbaren 1,56 mAh/cm² entsprechenden Silbermenge und einer als Kathode nutzbaren 0,78 mAh/cm² entsprechenden Silberchloridmenge.

Zyklusführung zum Vergleich beider Elektrodentypen

In eine Zelle, die der für die Beurteilung der Elektroden aus Beispiel 1 verwendeten Zelle entsprach, also mit einer 1 gew.-%igen wäßrigen NaCl-Lösung gefüllt war, wurden zwei Elektroden vom Typ 2A bzw. zwei Elektroden vom Typ 2B getaucht, wobei jede Elektrode eine elektrochemisch aktive Oberfläche von 2 cm² aufwies. Beide Elektroden der Zelle wurden an ein System angeschlossen, das zwischen beide Elektroden einen Gleichstrom von 0,5 mA anlegte, wobei die Stromrichtung nach jeweils 30 min. umgekehrt wurde, was einem Durchgang einer Strommenge von 0,125 rnah/cm² je Richtung und Elektrode entspricht. Ein in der Mitte der Zelle eingetauchter Fühler erlaubte es, den pH des Mediums zu messen und aufzuzeichnen. Ein an den Klemmen der Elektroden angebrachtes Millivoltmeter ermöglichte es, den an den Klemmen der Zelle auftretenden Potentialunterschied zu messen.
Bei einer mit den Elektroden vom Typ A ausgestatteten Zelle wurden am Ende der Zyklusführung während 8 Std., d.h. 8 vollständige Zyklen und 14 Umkehrungen der Stromrichtung, weder eine ungewöhnliche Anderung des pH noch ein Anstieg des Potentialunterschieds festgestellt.
Obwohl die Elektroden vom Typ B eine etwas größere theoretische Kapazität als die Elektroden vom Typ A besitzen, wurde bei einer mit den Elektroden vom Typ B ausgestatteten Zelle ein Anstieg des Potentialunterschieds an den Klemmen der Zelle noch vor der dritten Umpolung und ein rasches Absinken des pH von der Hälfte des vierten Zyklus an, d.h. noch bevor zwei Betriebsstunden vergangen waren, festgestellt.

BEISPIEL 3:

Durch Schmelzen wurden zwei Reihen von in einer Ionophoresevorrichtung als Kathoden verwendbaren Verbundstoffelektroden hergestellt, d.h. eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbundstoffelektroden, die ein aus einem 1,2-Epoxy-propan-Homopolymer bestehendes Bindemittel enthielten (Elektroden vom Typ 3A) und eine Reihe von Kontrollverbundstoffelektroden, die ein aus einem EVA-Copolymer bestehendes Bindemittel enthielten (Elektroden vom Typ 30).
Die Elektroden wurden auffolgende Weise hergestellt:

Elektroden vom Typ 3A

In den 50 ml fassenden Beschickungsbehälter einer bei 120ºC gehaltenen Knetmaschine vom Typ BRABENDER (Brabender Instruments, Inc., South Hachensack, New Jersey, Vereinigte Staaten) wurden 23,5 g eines 1,2-Epoxy-propan-Homopolymers mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von ca. 180 000, gefolgt von 20,3 g ungeschmälzte Kohlefasern mit einem Durchmesser von 8 um und einer durchschnittlichen Länge von 6 mm und 62,6 g pulverförmiges Silberchlorid mit einer Korngröße zwischen 5 um und 50 um gegeben. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde in der Knetmaschine während 20 min. gleichmäßig durchmischt, bevor es aus der Knetmaschine genommen und in Stücke geschnitten wurde, die dann zwischen zwei Filmen aus Polyethylenterephtalat in einer hydraulischen Presse, deren Temperatur auf 120ºC und deren Druck auf 2 Tonnen eingestellt waren, formgepreßt wurden.
Nach fünf Arbeitszyklen mit einem Druck von 2 Tonnen, die von Entspannungsabschnitten unterbrochen waren, wurde eine Film eines Verbundstoffproduktes erhalten, dessen Dicke ca. 80 um betrug und dessen Flächenmasse 19,11 mg/cm² entsprach, wobei die als Kathode nutzbaren Silberchloridmenge 2,1 mAh/cm² entsprach.
Ausgehend vorn Film aus Verbundstoffprodukt, dessen eine Oberfläche mit einem haftenden isolierenden Kunstoffilm abgedeckt wurde, wurden Elektroden mit dem Aufbau und den Abmessungen der Elektroden vom Typ 1A hergestellt, wobei die Elektroden wie in Beispiel 1 angeordnet wurden.

Elektroden vom Typ 30

Es wurde wie bei der Herstellung der Elektroden vom Typ 3A gearbeitet, wobei jedoch das 1,2-Epoxy-propan-Homopolymer durch die gleiche Menge eines in Beispiel 1 verwendeten Ethylen-Vinylacetat-Copolymers (EVA-Copolymer) ersetzt wurde und der Behälter der Knetmaschine auf 135ºC und die Temperatur der Formpresse auf 165ºC eingestellt wurden.
Nach 5 Druckgängen, die von Entspannungsabschnitten unterbrochen waren, wurde ein Film eines Verbundstoffprodukts erhalten, dessen Dicke ca. 95 um betrug und dessen Flächenmasse 22,8 mg/cm² entsprach, wobei die als Kathode nutzbare Silberchloridmenge 2,5 mAh/cm² entsprach.
Ausgehend vom Film aus Verbundstoffprodukt, dessen eine Oberfläche mit einem haf tenden isolierenden Kunstoffilm abgedeckt wurde, wurden Elektroden mit dem Aufbau und den Abmessungen der Elektroden vom Typ 1A hergestellt, wobei die Elektroden wie in Beispiel 1 angeordnet wurden.

Vergleich des Grads der Nutzung der Elektroden als Kathode und bei der Zyklusführung

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Kapazität der als Kathode verwendeten Verbundstoffelektroden vorn Typ 3A und vom Typ 30 ermittelt, indem die maximale Strommenge gemessen wurde, die man je Obeflächeneinheit der Elektrode durchschicken kann, bevor Anzeichen für die Elektrolyse des Wassers, d.h. ein Anstieg des Potentialunterschieds an den Klemmen der Zelle und eine merkbare Anderung des pH in der Zelle auftreten. Die Kapazität jedes Elektrodentyps 3A und 30 wurde für eine konstante Stromdichte von 0,3 mA/cm² untersucht, wobei die elektrochemisch aktive Oberfläche jeder Elektrode 2 cm² betrug.
In der folgenden Tabelle II sind die nach jedem Arbeitszyklus als Kathode gemessenen Kapazitäten sowie die gemessene maximale Dauer für jeden Arbeitszyklus als Kathode bzw. als Anode, die Gesamtdauer des Austauschs, die ausgetauschte Gesamtkapazität und der Prozentanteil der ausgetauschten Gesamtkapazität angeführt. Tabelle II
(*): Sehr rasches Abfallen des pH in der Zelle
Aus den in der Tabelle II zusammengestellten Ergebnissen geht hervor, daß, während die Leistungsfähigkeit der Elektroden vom Typ 3A und vom Typ 30 bei ihrer ersten Verwendung annähernd gleich sind, die Zyklusbeständigkeit der ein erfindunsgemäßes Bindemittel (1,2-Epoxy-propan-Homopolymer) verwendenden Elektroden 3A deutlich höher ist als diejenige der Elektroden 30, die ein dem Stand der Technik entsprechendes Bindemittel (EVA-Copolymer) verwendeten, was bedeutet, daß das erfindungsgemäße Bindemittel deutlich leistungsfähiger ist als das dem Stand der Technik entsprechende Bindemittel.
Vergleicht man die Ergebnisse des vorliegenden Beispiels mit denen von Beispiel 1, so kann man außerdem feststellen, daß die erfindunsgemäßen Verbundstoffelektroden, die durch Lösungsmittelbeschichtung erhalten wurden (Elektrode 1A), den erfindungsgemäßen Verbundstoffelektroden, die durch ein Schmelzverfahren hergestellt werden, vor allem hinsichtlich ihrer Zyklusbeständigkeit überlegen sind.
Bei gleicher Nutzungskapazität der Elektrode in ausschließlich einer Richtung wie auch während Behandlungen mit häufiger Umkehrung der Stromrichtung sind die erfindunsgemäßen polymeren Bindemittel für die bei der Ionophorese verwendbaren Verbundstoffelektroden den polymeren Bindemitteln des Standes der Technik, insbesondere Polyisobuten oder EVA-Copolymeren, weitaus überlegen. Diese Überlegenheit wird noch deutlicher, wenn diese Elektroden durch Lösungsmittelbeschichtung hergestellt werden, ein Verfahren, das es erlaubt, Verbundstoffelektroden mit geringen Dicken zu erhalten, die theoretischen Kapazitäten von unter 1,5 mA/cm² entsprechen, zu erhalten.

BEISPIEL 4:

Es wurde die transkutane Diffusion von Natriumvalproat durch Ionophorese untersucht, wobei Elektroden verwendet wurden, von denen eine eine Verbundstoffelektrode vom Typ lA bzw. vom Typ 10 war.
Es wurde in Ionophoresezellen mit identischem Aufbau gearbeitet. Jede Ionophoresezelle bestand aus drei zylindrischen Kammern mit einer Querschnittsfläche von 2 cm², die koaxial aneinandergrenzten, und zwar in folgender Reihenfolge: eine Spenderkammer, eine Empfängerkammer und eine Gegenelektrodenkammer. Jede der drei Kammern war von der folgenden durch ein Stück haarlose Rattenhaut (OFA hr/hr) dicht abgetrennt, das als Membran zur Untersuchung der transkutanen Diffusion diente. Die 0,5 ml fassende Spenderkammer enthielt eine 10 gew.-%ige wäßrige Natriumvalproatlösung. Die 10 ml fassende Empfängerkammer enthielt ein physiologisches Serum, das mit, bezogen auf das Gewicht, 500 ppm NaN&sub3; versetzt war und mit einem Magnetstab gerührt wurde. Die mit der Spenderkammer identische Gegenelektrodenkammer enthielt 0,5 ml einer wäßrigen 2 gew.-%igen NaCl-Lösung sowie, bezogen auf das Gewicht, 500 ppm NaN&sub3;. An seinem der Empfängerkammer entgegengesetzten Ende war die Spenderkammer mit einer Verbundstoffelektrode vom Typ lA oder vom Typ 10 gemäß Beispiel 1 ausgestattet und wies eine aktive Oberfläche von 2 cm² auf. Die Gegenelektrodenkammer war mit einer nicht aus Verbundstoff hergestellten Elektrode vom Typ 1D gemäß Beispiel 1 ausgestattet und hatte eine aktive Oberfläche von 2 cm². Die aktive Oberfläche jeder Elektrode war der Membran aus Rattenhaut zugewandt.
Die Rattenhautproben waren von subkutanen Geweben befreit und durch Einfrieren bei -40ºC so lange konserviert worden, bis sie nach dem Verweilen in einem mit 0,05 Gew.-% NaN&sub3; versetzten physiologischen Serum während 15 Min. bei Umgebungstemperatur in die Ionophoresezelle eingebaut wurden, wobei die kutane Seite der Empfängerkammer zugewandt war.
Für jeden der durchgeführten Versuche, wurden vier gleiche Ionophoresezellen verwendet. Die wirksame Austauschfläche für jedes Hautstück betrug 2 cm².
Ein Gleichstromgenerator, dessen negativer Pol an die Verbundstoffelektrode angeschlossen war, erlaubte es, zwischen den Elektroden jeder Zelle ein elektrisches Signal mit einer aufgezwungenen Stromstärke von 0,2 mA zu setzen.
Die Ionophorese wurde bis zum Auftreten eines Potentialunterschieds von 0,8 Volt an den Klemmen der Ionophoresezelle aufrechterhalten, wonach der Stromfluß durch Öffnen des Stromkreises unterbrochen wurde.
Nach einer vom Beginn des Ionophoresebetriebs an gemessenen Zeitdauer von 1 Std., 12 Std. bzw. 24 Std. wurden 0,5 ml der in der Empfängerkammer der Ionophoresezelle enthaltenen Flüssigkeit entnommen und die in jeder Probe enthaltene Menge an Natriumvalproat bestimmt. Ausgehend von den durch die Analyse erhaltenen Werte wurde die Gesamtmenge an in den genannten Zeiträumen in die Empfängerkammer der Ionophoresezelle übergegangenem Natriumvalproat berechnet.
In Tabelle III sind die aus vier Versuchen gemittelten erhaltenen Ergebnisse angeführt. Tabelle III
Prüft man die in Tabelle III angeführten Ergebnisse, so erkennt man deutlich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbundstoffelektroden, die bis zum Auftreten von unerwünschten Erscheinungen, die auf die Elektrolyse von Wasser zurückzuführen sind, deutlich länger betriebsfähig sind als nach dem Stand der Technik hergestellte Verbundstoffelektroden mit vergleichbarer Kapazität.

Claims

1. Ionophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Patienten, die eine erste Elektrodeneinheit, die aus einer ersten Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, im Kontakt mit einem aktiven Behälter besteht, der einerseits geeignet ist, einen Elektrolyten aufzunehmen, welcher den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält, und andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten zwischen der ersten Elektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, eine zweite Elektrodeneinheit, die entweder (i) aus einer zweiten Elektrode, der Sogenannten Gegenelektrode, oder vorzugsweise (ii) aus einer solchen zweiten Elektrode im Kontakt mit einem Behälter besteht, der so beschaffen ist, daß er wenigstens einen Elektrolyten enthält und beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der zweiten Elektrode und dem Hautanteil gewährleistet, und eine elektrische Signalerzeugungseinrichtung umfaßt, die sowohl mit der ersten als auch mit der zweiten Elektrode so verbunden werden kann, daß die erste Elektrode dieselbe Polarität wie die Ionen des Wirkstoffs oder eine positive Polarität aufweist, wenn der Wirkstoff neutral ist, und die zweite Elektrode eine der Polarität der ersten Elektrode entgegengesetzte Polarität aufweist, wobei die mit dem aktiven Behälter in Berührung stehende erste Elektrode und/oder die mit dem Behälter verbundene zweite Elektrode aus einer Verbundstoffelektrode besteht, die aus einem Polymerbindemittel, 4 bis 60 % einer elektrochemisch nicht zersetzbaren pulver- oder faserförmigen leitenden Füllung und 4 bis 100 %, jeweils bezogen auf das Volumen des Bindemittels, eines durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion zersetzbaren feinverteilten Stoffes besteht, und dadurch gekennzeichnet ist, daß das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode oder jeder der Verbundstoffelektroden aus wenigstens einem Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan besteht und 60 bis 100 Mol.-% 1,2-Epoxypropan und/oder 1,2-Epoxy-butan und 40 bis 0 Mol.-% eines oder mehrerer anderer mit 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan copolymersierbarer Monomere enthält.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) einen Molgehalt an 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan von 75 bis 100 % aufweist (aufweisen).

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) unter Homopolymeren von 1,2-Epoxy-propan oder 1,2-Epoxy-butan und statistischen Copolymeren, Blockcopolymeren oder Blockcopolymeren mit statistischen Gelenken aus 1,2-Epoxy-propan und 1,2-Epoxy-butan zwischen ihnen und/oder mit einem oder mehreren cyclischen Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) cyclischen Oxiden mit einem Ring mit mehr als drei Gliedern und (ii) cyclischen Oxiden der Formel

worin R

einen Rest R&sub1; oder einen Rest -CH&sub2; - O - R&sub2; - R&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;- und vorzugswesie C&sub3;&submin;&sub6; Alkylrest oder einen C2&submin;&sub1;&sub2;- und vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest bezeichnet und R&sub2; einen Polyetherrest der Formel -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)p- bedeutet, worin p eine Zahl von 0 bis 10 und vorzugsweise von bis 4 bezeichnet, ausgewählt ist (sind).

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan copolymerisierten cyclischen Monomere unter Oxethan, Tetrahydrofuran, Dioxolan, Dioxan und cyclischen Oxiden der Formel

worin R einen Propyl- oder Butylrest, -CH&sub2;OCH&sub3; oder -CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH=CH&sub2; bedeutet, ausgewählt sind.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) Homopolymere von 1,2-Epoxy-propan oder 1,2-Epoxy-butan oder Copolymere dieser Oxide untereinander sind.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode vernetzt ist.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) im nichtvernetzten Zustand Molekularmassen von 10.000 bis 106 und insbesondere von 30.000 bis 500.000 aufweist (aufweisen).

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrochemisch nicht zersetzbare pulver- oder faserförmige leitende Füllung aus einem aus wenigstens einem Stoff wie Ruß-, Graphit- oder Borschwarz gebildeten Material besteht.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die leitende Füllung der Verbundstoffelektrode eine pulverförmige, in Form eines Pulvers mit einer Korngröße von unter 100 um und vorzugsweise unter 50 um vorliegende Füllung ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die leitende Füllung der Verbundstoffelektrode eine faserförmige, in Form von kurzen Fasern mit einem Durchmesser von 1 bis 15 um und einem Verhältnis Länge Durchmesser, ausgedrückt in derselben Einheit wie die Länge, von 50 bis 1000 vorliegende Füllung ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode durch elektrochemische Oxidation zersetzbar ist, wobei die Verbundstoffelektrode eine Anode bildet.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der durch elektrochemische Oxidation zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode ein Metall, ausgewählt unter Ag, Zn, Cu, Ni, Sn, Pb, Fe und Cr ist&sub1; wobei das Metall vorzugsweise Ag, Zn oder Cu ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode durch elektrochemische Reduktion zersetzbar ist, wobei die Verbundstoffelektrode eine Kathode bildet.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der durch elektrochemische Reduktion zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode aus AgCl oder CuCl besteht.

15.Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode aus einem Paar besteht, das seinerseits aus der ionisierbaren Verbindung eines Metalls, die elektrochemisch zum Metall reduzierbare Metallionen liefert, und dem Metall besteht, wobei die Elektrode gleichermaßen eine Anode oder Kathode bildet, und das Paar insbesondere das Paar Ag/AgCl darstellt.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode ein Pulver mit einer Korngröße von unter 100 um und vorzugsweise unter 50um ist.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengenanteile an elektrochemisch nicht zersetzbarer leitender Füllung und an elektrochemisch zersetzbarem Stoff, die mit dem polymeren Bindemittel verbunden sind, um die Verbundstoffelektrode zu bilden, 8 bis 45 % für die leitende Füllung und 25 bis 70 %, jeweils bezogen auf das Volumen des polymeren Bindemittels&sub1; für den elektrochemisch zersetzbaren Stoff betragen.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbundstoffelektrode(n), die sie umfaßt, eine Dicke von unter 100 um und insbesondere zwischen 10 und 100 um aufweist (aufweisen).

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbundstoffelektrode(n), die sie umfaßt, durch Lösungsmittelbeschichtung hergestellt ist (sind).

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrische Signalerzeugungseinrichtung zwischen den Elektroden ein intensiometrisches Signal, das heißt ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Stromstärke, oder ein potentiometrisches Signal, das heißt ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Spannung setzt, wobei das Signal kontinuierlich oder pulsierend und permanent oder unterbrochen sein kann, mit oder ohne zeitweise Umpolung, und mit einer Frequenz zwischen 0 und 500 kHz und insbesondere zwischen 0 und 100 kHz.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das zwischen den Elektroden gesetzte elektrische Signal eine durchschnittliche Spannung zwischen 0,1 und 50 Volt und insbesondere zwischen 0,5 und 20 Volt hat, so daß die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von unter 5 mA/cm² und insbesondere von unter oder gleich 1 mA/cm² aufweist.

22. Elektrodeneinheit für die Ionophorese, die eine Verbund-stoffelektrode im Kontakt mit einem Behälter aufweist, der einerseits geeignet ist, einen Elektrolyten aufzunehmen, welcher einen Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält oder ein indifferenter Elektrolyt ist, und andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten zwischen der Verbundstoffelektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, die Verbundstoffelektrode aus einer Zusammensetzung gebildet ist, die aus einem Polymerbindemittel, aus 4 bis 60 % einer elektrochemisch nicht zersetzbaren pulver- oder faserförmigen leitenden Füllung und 4 bis 100 %, jeweils bezogen auf das Volumen des Bindemittels, eines durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion zersetzbaren feinverteilten Stoffes besteht, wobei die Elektrodeneinheit dadurch gekennzeichnet ist, daß das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode aus wenigstens einem Polymer auf der Basis von 1,2-Eepoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan besteht und 60 bis 100 Mol.-% 1,2- Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan und 40 bis 0 Mol.-% eines oder mehrerer anderer mit 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2- Epoxy-butan copolymersierbarer Monomere enthält.

23.Elektrodeneinheit nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) einen Molgehalt an 1,2- Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan von 75 bis 100 % aufweist (aufweisen)

24. Elektrodeneinheit nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) unter Homopolymeren von 1,2-Epoxy-propan oder 1,2-Epoxy-butan und statistischen Copolymeren, Blockcopolymeren oder Blockcopolymeren mit statistischen Gelenken aus 1,2-Epoxy-propan und 1,2-Epoxy-butan zwischen ihnen und/oder mit einem oder mehreren cyclischen Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) cyclischen Oxiden mit einem Ring mit mehr als drei Gliedern und (ii) cyclischen Oxiden der Formel

worin R

einen Rest R&sub1; oder einen Rest -CH&sub2; - O - R&sub2; - R&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub3;&submin;&sub1;&sub2; und vorzugswesie C&sub3;&submin;&sub6;- Alkylrest oder einen C&sub2;&submin;&sub1;&sub2; und vorzugsweise C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylrest bezeichnet und R&sub2; einen Polyetherrest der Formel -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)p- bedeutet, worin p eine Zahl von 0 bis 10 und vorzugsweise von bis 4 bezeichnet, ausgewählt ist (sind).

25. Elektrodeneinheit nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxy-butan copolymerisierten cyclischen Monomere unter Oxethan, Tetrahydrofuran, Dioxolan, Dioxan und cyclischen Oxiden der Formel

26. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) Homopolymere von 1,2-Epoxy-propan oder 1,2-Epoxy-butan oder Copolymere dieser Oxide untereinander sind.

27. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode vernetzt ist.

28. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die das polymere Bindemittel der Verbundstoffelektrode bildende(n) Polymer(e) im nichtvernetzten Zustand Molekularmassen von 10.000 bis 10&sup6; und insbesondere von 30.000 bis 500.000 aufweist (aufweisen).

29. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrochemisch nicht zersetzbare pulver- oder faserförmige leitende Füllung aus einem wenigstens aus einem Stoff wie Ruß-, Graphit- oder Borschwarz gebildeten Material besteht.

30. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die leitende Füllung der Verbundstoffelektrode eine pulverförmige, in Form eines Pulvers mit einer Korngröße unter 100 um und vorzugsweise unter 50 um vorliegende Füllung ist.

31. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die leitende Füllung der Verbundstoffelektrode eine faserförmige, in Form von kurzen Fasern mit einem Durchmesser von 1 bis 15 um und einem Verhältnis Länge Durchmesser, ausgedrückt in derselben Einheit wie die Länge, von 50 bis 1000 vorliegende Füllung ist.

32. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode durch elektrochemische Oxidation zersetzbar ist, wobei die Verbundstoffelektrode eine Anode bildet und der durch elektrochemische Oxidation zersetzbare Stoff insbesondere ein Metall, ausgewählt unter Ag, Zn, Cu, Ni, Sn, Pb, Fe und Cr ist, wobei das Metall vorzugsweise Ag, Zn oder Cu ist.

33. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode durch elektrochemische Reduktion zersetzbar ist, wobei die Verbundstoffelektrode eine Kathode bildet und der durch elektrochemische Reduktion zersetzbare Stoff insbesondere aus AgCl oder CuCl besteht.

34. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode aus einem Paar besteht, das seinerseits aus der ionisierbaren Verbindung eines Metalls, die elektrochemisch zum Metall reduzierbare Metallionen liefert, und dem Metall besteht, wobei die Elektrode gleichermaßen eine Anode oder Kathode bildet und das Paar insbesondere das Paar Ag/AgCl darstellt.

35. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß der elektrochemisch zersetzbare Stoff in der Verbundstoffelektrode ein Pulver mit einer Korngröße von unter 100 um und vorzugsweise unter 50 um ist.

36. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengenanteile an elektrochemisch nicht zersetzbarer leitender Füllung und an elektrochemisch zersetzbarem Stoff, die mit dem polymeren Bindemittel verbunden sind, um die Verbundstoffelektrode zu bilden, 8 bis 45 % für die leitende Füllung und 25 bis 70 %, jeweils bezogen auf das Volumen des polymeren Bindemittels, für den elektrochemisch zersetzbaren Stoff betragen.

37. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbundstoffelektrode, die sie umfaßt, eine Dicke von unter 100 um und insbesondere zwischen 10 und 100 um aufweist.

38. Elektrodeneinheit nach einem der Ansprüche 22 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbundstoffelektrode, die sie umfaßt, durch Lösungsmittelbeschichtung hergestellt ist.