DE69427472T2

DE69427472T2 - Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69427472T2
Application number: DE69427472T
Authority: DE
Inventors: Udo Hahn; Stewart Thomas Leslie; Sandra Therese Antoinette Malkowska; Ronald Brown Miller; Derek Allan Prater; Kevin John Smith; Walter Wimmer; Horst Winkler
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-04-29
Publication date: 2001-11-08
Anticipated expiration: 2014-04-30
Also published as: CN1099262A; DE09004973T8; DE729751T1; DE69427472D1; DE69435295D1; SG67347A1; PT1468679E; US7074430B2; US20010036477A1; DE69400215T2; CZ109394A3; US20090117191A1; SK283143B6; FI942092L; ATE303140T1; PT1527775E; EP2103303B1; CN1240132A; US20060269603A1; EP1527775B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel bzw. Präparat mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, Verfahren zu seiner Herstellung und seine medizinische Anwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Tramadol, mit der chemischen Bezeichnung (+)-Trans-2-[(dimethyl-amino)methyl]-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol, ist ein oral aktives opioides Analgetikum. Präparate mit herkömmlicher Freisetzung in Form von Kapseln, Tropfen und Zäpfchen, die Tramadol oder insbesondere dessen Hydrochlorid-Salz enthalten, sind seit vielen Jahren für die Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen im Handel erhältlich. Derartige Präparate bieten jedoch keine kontrollierte Freisetzung von Tramadol. Außerdem sind trotz der seit langem gebräuchlichen Anwendung von Tramadol bisher in der Literatur noch keine tramadolhaltigen Präparate mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung beschrieben worden. EP 147780 bezieht sich auf eine Wirkstoffabgabe und erwähnt Tramadol.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein orales Tramadolpräparat mit kontrollierter Freisetzung zu schaffen, das sich für eine mindestens zwölfstündliche (z. B. vierundzwanzigstündliche) Verabreichung zur Schmerzbehandlung eignet.
Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze von Tramadol zur erfindungsgemäßen Verwendung sind die dem Fachmann bekannten Salze, wie z. B. pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Das Hydrochlorid wird besonders bevorzugt.
Ein erfindungsgemäßes Präparat mit kontrollierter Freisetzung ist ein Präparat, das im Verlauf einer längeren Zeitspanne eine langsame Freisetzung eines Arzneimittels zustande bringt, wodurch die Wirkungsdauer des Arzneimittels über die durch herkömmliche Abgabe erreichte Dauer hinaus verlängert wird. Ein solches Präparat hält die Konzentration eines Arzneimittels im Blut mindestens 12 Stunden lang innerhalb des therapeutischen Bereichs.
Auf diese Weise wird erfindungsgemäß ein orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe bereitgestellt, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und für die Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen über 12 Stunden oder länger wirksam ist, wobei
(A) das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung enthält, die einen oder mehrere Stoffe aufweist, ausgewählt unter (a) verdaulichen substituierten oder nichtsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylestern von Fettsäuren, Mineral- oder Pflanzenölen oder -wachsen und (b) Polyalkylenglycolen; oder
(B) das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung in Form von mehrteiligen Feststoffteilchen aufweist, wobei die Matrix einen hydrophoben schmelzbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140ºC oder eine durch Pressen der mehrteiligen Feststoffteilchen gewonnene Tablette aufweist; oder
(C) das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix mit normaler Freisetzung aufweist, die ein Sphäroid ist, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein sphäroidisierendes Mittel aufweist, wobei das Sphäroid eine Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung aufweist, die unter wasserunlöslichen Wachsen, wasserunlöslichen Polymethacrylaten und wasserunlöslichen Cellulosen ausgewählt ist.
Die Erfinder haben festgestellt, daß die in-vitro-Freisetzungsrate vorzugsweise der folgenden Freisetzungsrate von Tramadol in % entsprechen sollte, um eine kontrollierte Freisetzung von Tramadol über einen Zeitraum von mindestens zwölf Stunden nach der oralen Verabreichung zu ermöglichen:

TABELLE 1

ZEIT (St) FREISETZUNG IN %
1 0-50
2 0-75
4 3-95
8 10-100
12 20-100
16 30-100
24 50-100
36 > 80
Ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel, das sich besonders für eine zweimal tägliche Dosierung eignet, weist eine in-vitro-Freisetzungsrate auf, die der folgenden Freisetzungsrate von Tramadol in % entspricht:

TABELLE 2

ZEIT (St) FREISETZUNG IN %
1 20-50
2 40-75
4 60-95
8 80-100
12 90-100
Ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel, das sich besonders für eine einmal tägliche Dosierung eignet, weist eine in-vitro-Freisetzungsrate auf, die der folgenden Freisetzungsrate von Tramadol in % entspricht:

TABELLE 3

ZEIT (St) FREISETZUNG IN %
1 0-50
2 0-75
4 10-95
8 35-100
12 55-100
16 70-100
24 > 90
Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Arzneimittel, das sich gleichfalls besonders für eine einmal tägliche Dosierung eignet, weist eine in-vitro-Freisetzungsrate auf, die der folgenden Freisetzungsrate von Tramadol in % entspricht:

TABELLE 4

ZEIT (St) FREISETZUNG IN %
1 0-30
2 0-40
4 3-55
8 10-65
12 20-75
16 30-88
24 50-100
36 > 80
Stärker bevorzugt weist ein Arzneimittel für einmal tägliche Dosierung im wesentlichen die folgende in-vitro-Freisetzungsrate auf:

TABELLE 5

ZEIT (St) % FREIGESETZTES
TRAMADOL
1 10-30
2 17-37
4 27-47
8 40-60
12 49-69
16 57-77
Eine weitere bevorzugte in-vitro-Auflösungsrate nach der Freisetzung des erflndungsgemäßen Präparats mit kontrollierter Freisetzung zur täglich zweimaligen Verabreichung liegt zwischen 5 und 50 Gew.- % freigesetzten Tramadols nach 1 Stunde, zwischen 10 und 75 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 2 Stunden, zwischen 20 und 95 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 4 Stunden, zwischen 40 und 100 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 8 Stunden, bei mehr als 50 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 12 Stunden, mehr als 70 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 18 Stunden und mehr als 80 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 24 Stunden.
Ferner bevorzugt man im Falle eines Präparats mit kontrollierter Freisetzung zur täglich zweimaligen Verabreichung, daß im Anschluß an die orale Verabreichung nach 8 Stunden 70 bis 95 Gew.-% Tramadol, nach 10 Stunden 77 bis 97 Gew.-% Tramadol und nach 12 Stunden 80 bis 100 Gew.-% Tramadol in vivo absorbiert sind.
Eine zur täglich zweimaligen Dosierung geeignete erfindungsgemäße Formulierung kann einen tmax- Wert von 1,5 bis 8 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 7 Stunden, und einen W&sub5;&sub0;-Wert im Bereich von 7 bis 16 Stunden aufweisen.
Eine erfindungsgemäße Formulierung, die sich für eine einmal tägliche Dosierung eignet, kann einen tmax Wert im Bereich von 3 bis 6 Stunden, vorzugsweise von 4 bis 5 Stunden, und einen W&sub5;&sub0;-Wert im Bereich von 10 bis 33 Stunden aufweisen.
Der W&sub5;&sub0;-Parameter definiert die Breite des Plasmaprofils bei 50% Cmax, d. h. die Zeitspanne, in der Plasmakonzentrationen größer oder gleich 50% der Spitzenkonzentration sind. Der Parameter wird durch lineare Interpolation der beobachteten Daten bestimmt und stellt die Zeitdifferenz zwischen dem ersten (oder einzigen) Schnittpunkt bei ansteigender Kurve und dem letzten (oder einzigen) Schnittpunkt bei abfallender Kurve im Plasmaprofil dar.
Die hier erwähnten in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten sind, wenn nicht anders angegeben, die Werte, die man durch Messung unter Anwendung der Ph. Eur. Paddle Method bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37ºC und mit UV-Nachweis bei 270 nm erhält.
Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise eine analgetisch wirksame Menge Tramadol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zweckmäßigerweise im Bereich von 50 bis 400 mg, insbesondere 100, 200, 300 oder 400 mg (berechnet als Tramadolhydrochlorid) pro Dosierungseinheit.
Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann z. B. in Form von Körnchen, Kügelchen, Pellets, Teilchengemengen, Kapseln, Tabletten, Kissen, Suspensionen mit kontrollierter Freisetzung oder in irgendeiner anderen geeigneten Dosierungsform, die solche Körnchen, Kügelchen, Pellets oder Teilchengemenge einschließt, verabreicht werden.
Der Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen Präparat kann geeigneterweise in eine Matrix eingelagert werden. Dabei kann es sich um irgendeine Matrix handeln, die eine kontrollierte Freisetzung von Tramadol über einen Zeitraum von mindestens zwölf Stunden ermöglicht und vorzugsweise in-vitro-Auflösungsraten und in-vivo-Absorptionsraten von Tramadol innerhalb der oben angegebenen Bereiche liefert. Die Matrix ist vorzugsweise eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung. Als Alternative können Matrizen mit normaler Freisetzung verwendet werden, die eine Beschichtung aufweisen, welche für die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs sorgt.
Geeignete Materialien für die Einlagerung in eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung sind unter anderen:
(a) Verdauliche, langkettige (C&sub8;-C&sub5;&sub0;, insbesondere C&sub1;&sub2;-C&sub4;&sub0;), substituierte oder nichtsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineral- und Pflanzenöle und -wachse. Bevorzugt werden Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25 und 90ºC. Von diesen langkettigen Kohlenwasser-stoffmaterialien werden (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Das Präparat kann zweckmäßigerweise bis zu 60 Gew.-% mindestens eines verdaulichen langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.
(b) Polyalkylenglycole. Das Präparat kann geeigneterweise bis zu 60 Gew.-% eines oder mehrerer Polyalkylenglycole enthalten.
Eine besonders geeignete Matrix mit kontrollierter Freisetzung weist eine oder mehrere Alkylcellulosen und einen oder mehrere aliphatische C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Alkohole auf. Die Alkylcellulose ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylcellulose, insbesondere Ethylcellulose. Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 2 bis 15 Gew.-% einer oder mehrerer Alkylcellulosen.
Der aliphatische Alkohol kann zweckmäßigerweise Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist aber vorzugsweise Cetylalkohol oder noch besser Cetostearylalkohol. Das Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält geeigneterweise 5 bis 30 Gew.-% aliphatischen Alkohol, insbesondere 10 bis 25 Gew.-% aliphatischen Alkohol.
Wahlweise kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung auch andere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, die in der Pharmazie gebräuchlich sind, wie z. B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulationshilfsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, oberflächenaktive Substanzen, pH- Reguliermittel, Antihaftmittel und Gleitmittel, z. B. Dibutylsebacat, Ammoniumhydroxid, Oleinsäure und kolloidales Siliciumdioxid.
Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann zweckmäßigerweise befilmt werden, wobei irgendein in der Pharmazie gebräuchliches Befilmungsmaterial verwendet wird. Vorzugsweise wird ein wäßriger Filmüberzug verwendet.
Als Alternative kann das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung eine Matrix mit normaler Freisetzung aufweisen, die mit einem Überzug mit kontrollierter Freisetzung versehen ist. Vorzugsweise weist das Präparat befilmte Kügelchen auf, die den Wirkstoff und ein kugelbildendes Mittel enthalten.
Das kugelbildende Mittel kann irgendein geeignetes, pharmazeutisch annehmbares Material sein, das zusammen mit dem Wirkstoff zu Kügelchen geformt werden kann. Ein bevorzugtes kugelbildendes Mittel ist mikrokristalline Cellulose. Als geeignete mikrokristalline Cellulose kann z. B. Avicel PH 101 oder Avicel PH 102 (Warenzeichen, FMC Corporation) verwendet werden.
Wahlweise können die Kügelchen andere, in der Pharmazie gebräuchliche, pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe und Färbemittel. Geeignete Bindemittel sind unter anderen wasserlösliche Polymere, wasserlösliche Hydroxyalkylcellulosen, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, oder wasserunlösliche Polymere (die außerdem kontrollierte Freisetzungseigenschaften beitragen können), wie z. B. Acrylpolymere, oder Copolymere, beispielsweise Ethylcellulose. Zu den geeigneten Füllstoffen gehört Lactose.
Die Kügelchen werden mit einem Material beschichtet, das die Freisetzung des Wirkstoffs mit kontrollierter Geschwindigkeit in einem wäßrigen Medium gestattet. Geeignete Beschichtungsmaterialien mit kontrollierter Freisetzung sind unter anderen wasserunlösliche Wachse und Polymere, wie z. B. Polymethacrylate (beispielsweise Eudragit-Polymere (Warenzeichen)) oder wasserunlösliche Cellulosen, insbesondere Ethylcellulose. Wahlweise können wasserlösliche Polymere beigemengt werden, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, oder wasserlösliche Cellulosen, wie z. B. Hydroxypropyhnethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Wahlweise können weitere wasserlösliche Mittel zugesetzt werden, wie z. B. Polysorbat 80.
Als Alternative kann das Arzneimittel als Überzug auf inerte ungleichartige Kügelchen aufgebracht werden, und die mit dem Arzneimittel überzogenen Kügelchen können mit einem Material beschichtet werden, das eine Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffs in das wäßrige Medium gestattet.
Das Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe kann nach einem Verfahren mit Einschluß von Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in eine Matrix mit kontrollierter Wirkstoffabgabe hergestellt werden, zum Beispiel durch:
(a) Granulieren eines Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer oder mehreren Alkylcellulosen;
(b) Mischen der alkylcellulosehaltigen Körnchen mit einem oder mehreren aliphatischen C1236- Alkoholen; und wahlweise
(c) Formen und Pressen der Körnchen und auf Wunsch Befilmen; oder
(d) Granulieren eines Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, Lactose und einer oder mehreren Alkylcellulosen mit einem oder mehreren aliphatischen C&sub1;&sub2;&submin;&sub3;&sub6;- Alkoholen; und wahlweise
(e) Formen und Pressen der Köruchen und auf Wunsch Befilmen.
Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann auch in Form von befilmten Kügelchen durch die folgenden Schritte hergestellt werden:
(a) Granulieren des Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem kugelbildenden Mittel;
(b) Extrudieren des granulierten Gemischs zu einem Extrudat;
(c) Formen des Extrudats zu Kügelchen; und
(d) Beschichten der Kügelchen mit einem Filmüberzug.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Einheitsdosierungsform weist eine Kapsel auf, die mit Teilchen mit kontrollierter Freisetzung in Form von mehrteiligen Feststoffteilchen der Matrix gefüllt ist, welche im wesentlichen den Wirkstoff, einen hydrophoben schmelzbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel und wahlweise einen hydrophilen Freisetzungs-modifikator aufweisen. Im einzelnen werden die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung vorzugsweise nach einem Verfahren hergestellt, welches die Bildung eines Gemischs aus einem trockenen Wirkstoff und schmelzbaren Materialien zur Freisetzungskontrolle aufweist, mit anschließender mechanischer Verarbeitung des Gemischs in einem Schnellmischer mit einer Energieaufnahme, die zum Schmelzen oder Erweichen des schmelzbaren Materials ausreicht, wodurch dieses mit dem Wirkstoff Teilchen bildet. Die entstehenden Teilchen werden nach dem Abkühlen auf geeignete Weise gesiebt, um Teilchen mit einem Korngrößenbereich von 0,1 bis 3,0 mm, vorzugsweise von 0,25 bis 2,0 mm zu ergeben. Weiter unten wird ein erfindungsgemäßes Beispiel beschrieben, das sich für die industrielle Produktion von Dosierungseinheiten eignet.
Bei der Anwendung eines solchen Verarbeitungsverfahrens hat sich gezeigt, daß die zu verarbeitende Zusammensetzung, um die gewünschten Freisetzungskennwerte (sowohl in vivo als auch in vitro, wie oben erörtert) besonders mühelos zu erreichen, zwei wesentliche Bestandteile aufweisen sollte, nämlich:
(a) Tramadol oder ein Salz davon; und
(b) einen hydrophoben schmelzbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel; wahlweise zusammen mit
(c) eine Komponente zur Freisetzungskontrolle, die ein wasserlösliches schmelzbares Material oder ein aus Feststoffteilchen bestehendes lösliches oder unlösliches, organisches oder anorganisches Material aufweist.
Wir haben festgestellt, daß der Gesamtanteil des Tramadols oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Zusammensetzung innerhalb weiter Grenzen variieren kann, z. B. von 10 bis 90 Gew.-%. Die hydrophobe schmelzbare Komponente (b) sollte ein hydrophobes Material sein, wie z. B. ein natürliches oder synthetisches Wachs oder Öl, z. B. gehärtetes Pflanzenöl, gehärtetes Ricinusöl, mikrokristallines Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs oder Glycerylmonostearat, und hat geeigneterweise einen Schmelzpunkt von 35 bis 140ºC, vorzugsweise von 45 bis 110ºC.
Die freisetzungsmodifizierende Komponente (c) ist bei Verwendung eines wasserlöslichen schmelzbaren Materials zweckmäßigerweise ein Polyethylenglycol und bei Verwendung eines teilchenförmigen Materials zweckmäßigerweise ein pharmazeutisch annehmbares Material, wie etwa Dicalciumphosphat oder Lactose.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung weist auf:
(a) mechanische Verarbeitung eines Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz in Teilchenform und einem teilchenförmigen hydrophoben schmelzbaren Träger oder Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140ºC und wahlweise einer Freisetzungskontrollkomponente, die ein wasserlösliches schmelzbares Material aufweist, oder einem teilchenförmigen, löslichen oder unlöslichen organischen oder anorganischen Material in einem Schnellmischer mit einer Geschwindigkeit und einer Energieaufnahme, die das Schmelzen oder Erweichen des Trägers oder Verdünnungsmittels zuläßt, wodurch dieses Agglomerate bildet;
(b) Zerkleinern der größeren Agglomerate, um Keimkristalle für die kontrollierte Freisetzung zu erhalten; und
(c) fortgesetzte mechanische Verarbeitung, wahlweise mit weiterer Zugabe eines geringen Anteils des Trägers oder Verdünnungsmittels;
(d) Wahlweise ein- oder mehrmalige Wiederholung der Schritte (c) und möglicherweise (b).
Dieses Verfahren kann eine hohe Ausbeute (über 80%) von Teilchen in einem gewünschten Größenbereich und mit einer gewünschten Gleichmäßigkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit von Tramadol oder dessen Salz liefern.
Die entstehenden Teilchen können gesiebt werden, um etwaiges Grob- oder Feingut zu entfernen, und dann zu den gewünschten Dosierungseinheiten geformt werden, beispielsweise durch Einbetten in Hartgelatinekapseln, welche die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten, oder durch Pressen zu Tabletten. Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise das gesamte Tramadol oder dessen Salz im Schritt (a) zusammen mit einem Hauptteil des verwendeten hydrophoben schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterials zugegeben. Der Anteil des im Schritt (a) zugegebenen schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterials liegt vorzugsweise zwischen 10 und 90 Gew.-% des Gesamtanteils der im gesamten Herstellungsverlauf zugegebenen Bestandteile, noch besser zwischen 20 und 70 Gew.-%.
Die Phase (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Schnellmischern mit einem Innenraum aus normalem rostfreiem Stahl ausgeführt werden, z. B. in einem Collette Vaciron 75 oder einem gleichwertigen Mischer. Das Gemisch wird verarbeitet, bis eine Bettemperatur von etwa 40ºC oder darüber erreicht ist und das entstehende Gemisch eine bindige, körnige Struktur annimmt, mit Teilchengrößen von etwa 1 bis 3 mm bis zu feinkörnigem Pulver im Falle von nichtaggregiertem Ausgangsmaterial. Derartiges Material hat im Falle der weiter unten beschriebenen Ausführungsbeispiele das Aussehen von Agglomeraten, die nach Abkühlung unter 40ºC strukturelle Integrität und Beständigkeit gegen Zerquetschen zwischen den Fingern aufweisen. In dieser Phase sind die Agglomerate von unregelmäßiger Größe, Form und unregelmäßigem Aussehen.
Die Agglomerate läßt man vorzugsweise abkühlen. Die bei der Abkühlung erreichte Temperatur ist nicht kritisch, und es kann zweckmäßigerweise eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu 37ºC verwendet werden.
Die Agglomerate werden durch irgendwelche geeigneten Mittel zerkleinert, die zu grobkörnige Agglomerate zerkleinern und ein Gemisch aus Pulver und kleinen Teilchen mit einem Durchmesser von vorzugsweise weniger als 2 mm erzeugen. Gegenwärtig wird die Klassierung vorzugsweise mit Hilfe eines Jackson Crockatt-Granulators mit geeignet bemessenem Maschensieb oder mit Hilfe eines Comil mit entsprechend bemessenem Klassiersieb ausgeführt. Wir haben festgestellt, daß bei Verwendung einer zu kleinen Maschenweite in der obenerwähnten Vorrichtung die unter der Wirkung des Flügels oder des linpellers schmelzenden Agglomerate das Maschensieb verstopfen und einen weiteren Durchsatz des Gemischs verhindern, wodurch sich die Ausbeute verringert. Eine Maschenweite von 12 hat sich als hinreichend erwiesen.
Das klassierte Material wird wieder dem Schnellmischer zugeführt, und die Verarbeitung wird fortgesetzt. Es besteht die Ansicht, daß dadurch die feineren Teilchen zu Teilchen eines einheitlichen Größenbereichs verkittet werden.
In einer bevorzugten Form des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verarbeitung des klassierten Materials so lange fortgesetzt, bis die verwendeten hydrophoben schmelzbaren Materialien sich zu erweichen beziehungsweise zu schmelzen beginnen, und dann wird wahlweise zusätzliches hydrophobes schmelzbares Material zugesetzt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch in Teilchen des gewünschten, vorgegebenen Größenbereichs umgewandelt hat.
Um eine gleichmäßige Energieaufnahme der Bestandteile im Schnellmischer sicherzustellen, wird vorzugsweise zumindest ein Teil der Energie mittels Mikrowellenenergie zugeführt.
Energie kann auch durch andere Mittel abgegeben werden, wie z. B. durch einen Heizmantel oder über den Impeller und die Zerkleinerungsflügel des Mischers.
Nach dem Formen der Teilchen werden diese abgekühlt, oder man läßt sie abkühlen, und dann können die Teilchen gesiebt werden, um etwaiges Grob- oder Feingut zu entfernen.
Die entstandenen Teilchen können zur erfindungsgemäßen Herstellung von Dosierungseinheiten, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, auf an sich bekannte Weise verwendet werden. Wir haben auch festgestellt, daß Teilchen, die Tramadol oder ein Salz davon enthalten und durch eine Schmelzverarbeitung hergestellt werden, wie in der Anmeldung PCT/5E93/00225 beschrieben, und das in unserer älteren, unveröffentlichten GB-A-9324045.5, eingereicht am 23. November 1993, beschriebene und beanspruchte Verfahren sowie das hier beschriebene Verfahren bei der Verarbeitung zur Tablettenform besonders gut verwendbar sind.
Wir haben festgestellt, daß durch geeignete Auswahl der Materialien, die beim Formen der Teilchen und beim Tablettieren verwendet werden, und der Anteile, in denen sie eingesetzt werden, eine weitgehende Kontrolle der endgültigen Auflösungs- und Freisetzungsgeschwindigkeiten des Tramadols oder dessen Salzes aus den gepreßten Tabletten ermöglicht wird.
Zum erfindungsgemäßen Formen einer Tablette werden gewöhnlich den gemäß der obigen Beschreibung hergestellten Teilchen Tablettiervehikel oder -träger beigemischt, beispielsweise ein oder mehrere Standardträger, wie z. B. Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Fließmittel, Aufschlußmittel, oberflächenaktive Substanzen oder wasserlösliche Polymermaterialien.
Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose und Dicalciumphosphat. Geeignete Gleitmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose.
Geeignete Aufschlußmittel sind Stärke, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon und Croscarmalosenatrium.
Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind Poloxamer 188®, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
Geeignete Fließmittel sind Talkum und kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid.
Geeignete wasserlösliche Polymere sind PEG mit Molekulargewichten im Bereich von 1000 bis 6000. Zur erfindungsgemäßen Herstellung von Tabletten können erfindungsgemäß produzierte Teilchen mit dem (den) gewünschten Träger(n), falls vorhanden, unter Anwendung herkömmlicher Verfahren vermischt oder vermengt werden, z. B. mit Hilfe eines Y-Kegel- oder Bunkermischers, und das entstehende Gemisch kann unter Verwendung einer Tablettierfonn von geeigneter Größe nach einem herkömmlichen Tablettierverfahren gepreßt werden. Tabletten können mit Hilfe herkömmlicher Tablettiermaschinen produziert werden und wurden in den weiter unten beschriebenen Ausführungsbeispielen auf einer normalen F3 Manesty-Maschine mit Einzelstempel oder einer Kilian RLE 15-Drehtablettiermaschine produziert.
Allgemein gesagt, stellen wir fest, daß selbst mit einem so leicht wasserlöslichen Wirkstoff wie Tramadol oder einem Salz davon Tabletten, die durch Pressen nach Standardverfahren geformt werden, sehr niedrige Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs ergeben, die beispielsweise einer Freisetzung im Verlauf einer Zeitspanne von mehr als 24 Stunden, sagen wir, von mehr als 36 Stunden entsprechen. Wir haben festgestellt, daß das Freisetzungsprofil auf mehrere Arten eingestellt werden kann. Zum Beispiel wird eine höhere Arzneimittelbeladung mit erhöhten Freisetzungsgeschwindigkeiten verbunden sein; die Verwendung größerer Anteile des wasserlöslichen schmelzbaren Materials in den Teilchen oder einer oberflächenaktiven Substanz in der Tablettenformulierung wird ebenfalls mit einer höheren Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs verbunden sein. Durch Kontrolle der relativen Mengen dieser Bestandteile ist es möglich, das Freisetzungsprofil des Tramadols oder dessen Salzes einzustellen.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden lediglich zu Erläuterungszwecken die nachstehenden Beispiele angegeben. Die Beispiele 1 bis 3 sind Referenzbeispiele und betreffen das Arzneimittel gemäß der Hauptanmeldung 94303128.6.

BEISPIEL 1

Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
mg/Tablette
Tramadolhydrochlorid 100
Lactose Ph. Eur. 68,0
Ethylcellulose (Surelease® 25% Feststoffe) 15
gereinigtes Wasser Ph. Eur. 13,3*
Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00
(Dehydag-Wachs O)
Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3,00
230,00
* Während der Verarbeitung entfernt.
Tramadolhydrochlorid (100 mg) und Lactose (68 mg) wurden granuliert, in einen Fließbettgranulator übertragen und mit Ethylcellulose (15 mg) und Wasser besprüht. Die Körnchen wurden dann bei 60ºC getrocknet und durch ein 1 mm-Klassiersieb passiert.
Den erwärmten tramadolhaltigen Köruchen wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (42 mg) zugesetzt, und das Ganze wurde gründlich vermischt. Die Körnchen wurden zum Abkühlen stehengelassen und durch ein 1,6 mm-Klassiersieb gegeben. Gereinigtes Talkum und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit den Körnchen vermischt. Dann wurden die Körnchen zu Tabletten gepreßt.
Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzug mit der unten angegebenen Formulierung beschichtet. mg/Tablette
Hydroxypropylmethylcellulose 0,770
Ph. Eur. 15 cP (Methocel E15)
Hydroxypropyhnethylcellulose 3,87
Ph. Eur. 5 cP (Methocel Es)
Opaspray M-I-711 lB (33% Feststoffe) 2,57
Polyethylenglycol 400 USNF 0,520
gereinigtes Talkum Ph. Eur. 0,270
ereinigtes Wasser Ph. Eur. 55,52*
Während der Verarbeitung entfernen.

BEISPIEL 2

Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
mg/Tablette
Tramadolhydrochlorid 100,0
Lactose Ph. Eur. 58,0
Ethylcellulose USNF 15,0
(Ethocel 45 CP)
Cetostearylalkohol Ph. Eur. 52,0
(Dehydag-Wachs O)
Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3,00
Ein Gemisch aus Tramadolhydrochlorid (100 mg), Lactose (58 mg) und Ethylcellulose (15 mg) wurde granuliert, während gleichzeitig geschmolzener Cetostearylalkohol (52 mg) zugegeben wurde, und das Ganze wurde gründlich vermischt. Das Granulat wurde zum Abkühlen stehengelassen und durch ein 1,6 mm- Klassiersieb gegeben. Gereinigtes Talkum und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde dann zu Tabletten gepreßt, die mit einem Filmüberzug mit der in Beispiel 1 angegebenen Formulierung beschichtet wurden.

BEISPIEL 3

Befilmte Tabletten mit der nachstehenden Formulierung wurden nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:
mg/Tablette
Tramadolhydrochlorid 100,0
Lactose Ph. Eur. 70,50
Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12,50
Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00
Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3,00

IN-VITRO-AUFLÖSUNGSUNTERSUCHUNGEN

In-vitro-Auflösungsuntersuchungen wurden an Tabletten durchgeführt, die gemäß der obigen Beschreibung hergestellt worden waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. TABELLE I
*Gemessen am Tablettenkern
In einem Versuch mit 12 gesunden Freiwilligen wurden nach Verabreichen einer Tablette gemäß Beispiel 2 die in Fig. 1 dargestellten Serumspiegel von Tramadol festgestellt.

BEISPIELE 4 UND 5

Teilchen mit den in der untenstehenden Tabelle II angegebenen Formulierungen wurden durch die folgenden Schritte hergestellt:
i. Einbringen der Bestandteile (a) und (c) (Gesamt-Chargengewicht 0,7 kg) in die Schüssel eines Collette Gral-Mischers von 10 Liter Fassungsvermögen (oder eines gleichwertigen Mischers), der mit Misch- und Granulierflügeln mit veränderlicher Drehzahl ausgestattet ist;
ii. Mischen der Bestandteile bei etwa 150-1000 U/min bei gleichzeitiger Anwendung von Wärme, bis der Inhalt der Schüssel agglomeriert ist.
iii. Klassieren des agglomerierten Materials mittels Passieren durch einen Comil und/oder Jackson Crockatt-Granulator, um Keimkristalle mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten.
iv. Erwärmen und Mischen des klassierten Materials in der Schüssel eines 10 Liter-Collette Gral- Mischers, bis gleichmäßige Teilchengemenge des gewünschten, vorgegebenen Größenbereichs mit einer Ausbeute von mehr als 80% gebildet werden. Dies dauert etwa 5 Minuten.
v. Austrag der Teilchengemenge aus dem Mischer und Sieben der Teilchen, um die zwischen Sieben mit 0,5 und 2 mm Maschenweite aufgefangenen Teilchengemenge abzutrennen. TABELLE II

BEISPIEL 6

Proben der Teilchen von Beispiel 4 wurden mit Hilfe eines Y-Kegel- oder Bunkermischers mit Magnesiumstearat und gereinigtem Talkum vermischt. Das Gemisch wurde dann unter Verwendung eines kapselförmigen Werkzeugs von (1) 14 · 6 mm, (2) 16 · 7 mm oder (3) 18,6 · 7,5 mm auf einer F3 Manesty- Tablettiermaschine mit Einzelstempel zu Tabletten gepreßt, wodurch man 200, 300 und 400 mg Tramadolhydrochlorid erhielt. Die Mengen der Bestandteile pro Dosiseinheit waren die folgenden: TABELLE III
Die Tabletten wurden durch Auflösung unter Anwendung der Ph. Eur. Paddelmethode bei 100 U/min mit 0,1 N HCl bewertet.
Zur Bewertung der ungepreßten Teilchen wurde das Ph. Eur. Paddel durch einen modifizierten Ph. Eur. Korb ersetzt.
Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle IV angegeben: TABELLE IV
* NR: nicht registriert
Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit des Tablettierens bei der Verringerung der Freisetzungsgeschwindigkeit.

BEISPIEL 7

Proben der Teilchen von Beispiel 5 wurden dann unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 tablettiert, wobei die Bestandteile pro Dosiseinheit in den folgenden Mengen zugegeben wurden: TABELLE V
Die Tabletten und Proben ungepreßter Teilchengemenge (wobei jede Probe 400 mg Tramadolhydrochlorid enthielt) wurden nach dem weiter oben ebenfalls beschriebenen Auflösungsverfahren bewertet. Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle VI dargestellt: TABELLE VI
Diese Ergebnisse zeigen, daß durch Erhöhen der Beladung mit in Wasser leichtlöslichem Tramadolhydrochlorid (75 Gew.-% in diesem Beispiel, verglichen mit 50 Gew.-% in Beispiel 6) eine wesentlich höhere Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs erreicht werden kann.

BEISPIEL 8

Beispiel 8 wurde mit der folgenden Formulierung wiederholt:
Tramadolhydrochlorid 200 mg/Tablette
gehärtetes Pflanzenöl 163,0 mg/Tablette
Die entstehenden Teilchengemenge wurden ebenso wie in Beispiel mit den folgenden Komponenten vermischt:
gereinigtes Talkum 11,5 mg/Tablette
Magnesiumstearat 7,66 mg/Tablette
Das Gemisch wurde dann gepreßt, wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei aber normale, konkave, kapselförmige Plan/Plan-Stempel von 15 mm · 6,5 mm verwendet wurden.
Die entstehenden Tabletten wurden dann nach dem oben beschriebenen Auflösungsverfahren bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
Stunden nach Beginn des Tests % freigesetztes Tramadolhydrochlorid
1 20
2 27
3 32
4 37
6 44
8 50
10 55
12 60
16 67
20 73
24 77
Ein Plasmaprofil, das in einem Versuch mit fünf gesunden männlichen Freiwilligen nach Verabreichung von Einzeldosen der obigen Tablette aufgenommen wurde, ist in Fig. 2 im Vergleich zur Verabreichung eines handelsüblichen Präparats von Tramadoltropfen 100 mg dargestellt.

Claims

1. Orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und für die Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen über 12 Stunden oder länger wirksam ist, wobei

(A) das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung enthält, die einen oder mehrere Stoffe aufweist, ausgewählt unter (a) verdaulichen substituierten oder nichtsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlewasserstoffen, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylestern von Fettsäuren, Mineral- oder Pflanzenölen oder -wachsen und

(b) Polyalkylenalkoholen; oder

(B) das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung in Form von mehrteiligen Feststoffteilchen aufweist, wobei die Matrix einen hydrophoben schmelzbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140ºC oder eine durch Pressen der mehrteiligen Feststoffteilchen gewonnene Tablette aufweist; oder

(C) das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix mit normaler Freisetzung aufweist, die ein Sphäroid ist, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein sphäroidisierendes Mittel aufweist, wobei das Sphäroid eine Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung aufweist, die unter wasserunlöslichen Wachsen, wasserunlöslichen Polymethacrylaten und wasserunlöslichen Cellulosen ausgewählt ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Hydrochloridsalz von Tramadol als pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet wird.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge von Tramadol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 50 bis 400 mg (berechnet als Tramadolhydrochlorid) liegt.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Arzneimittel in (A) bis zu 60 Gew.-% der Komponente (a) enthält.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei die Komponente (a) einen Fettalkohol in einem Anteil von 5 bis 30 Gew.-% des Arzneimittels enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei der Fettalkohol unter Laurylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Cetylalkohol und Cetostearylalkohol ausgewählt ist.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei der Fettalkohol Cetylalkohol ist.

8. Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei in (A) die Matrix eine oder mehrere Alkylcellulosen und einen oder mehrere aliphatische C&sub1;&sub2;- bis C&sub3;&sub6;-Alkohole enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei in (B) der hydrophobe schmelzbare Träger oder das Verdünnungsmittel ein natürliches oder synthetisches Wachs oder Öl ist.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, wobei der hydrophobe schmelzbare Träger oder das Verdünnungsmittel hydriertes Pflanzenöl, hydriertes Castoröl, mikrokristallines Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs oder Glycerylmonostearat ist.

11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei die Matrix ferner eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung enthält, die ein in Wasser schmelzbares lösliches Material oder ein teilchenförmiges lösliches oder unlösliches organisches oder anorganisches Material aufweist.

12. Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei in (C) die Sphäroide weitere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, wie z. B. ein Bindemittel, ein Füllmaterial und/oder ein Färbemittel.

13. Arzneimittel nach Anspruch 12, wobei das Bindemittel ein wasserlösliches Polymer, eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose oder ein wasserunlösliches Polymer ist.

14. Arzneimittel nach Anspruch 13, wobei das Bindemittel, das ein wasserunlösliches Polymer ist, gleichfalls kontrollierte Freisetzungseigenschaften beiträgt.

15. Arzneimittel nach Anspruch 13, wobei die wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose Hydroxypropylcellulose ist.

16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das Füllmaterial Lactose ist.

17. Orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die In-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol, gemessen unter Anwendung der Paddelmethode gemäß Eur. Pharmakopoe bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37ºC und mit UV-Nachweis bei 270 nm, den folgenden Verlauf aufweist: Zeit (St) Freisetzung in %

1 0-50

2 0-75

4 3-95

8 10-100

12 20-100

16 30-100

24 50-100

36 > 80

18. Orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die In-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol, gemessen unter Anwendung der Paddelmethode gemäß Eur. Pharmakopoe bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37ºC und mit UV-Nachweis bei 270 nm, den folgenden Verlauf aufweist:

Zeit (St) Freisetzung in %

1 5-50

2 10-75

4 20-95

8 40-100

1 2 > 50

1 8 > 70

2 4 > 80

19. Orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die In-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol, gemessen unter Anwendung der Paddelmethode gemäß Eur. Pharmakopoe bei 100 U/min in 900 ml O,1 N Salzsäure bei 37ºC und mit UV-Nachweis bei 270 nm, den folgenden Verlauf aufweist: Zeit (St) Freisetzung in %

1 20-50

2 40-75

4 60-95

8 80-100

12 90-100

20. Orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die In-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol, gemessen unter Anwendung der Paddelmethode gemäß Eur. Pharmakopoe bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37ºC und mit UV-Nachweis bei 270 nm, den folgenden Verlauf aufweist: Zeit (St) Freisetzung in %

1 1-30

2 17-37

4 27-47

8 40-60

12 49-69

16 57-77.