DE3942131C2

DE3942131C2 - Pharmazeutisches Trimebutin-haltiges Präparat mit verlängerter Wirkstoff-Freisetzung und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE3942131C2
Application number: DE3942131A
Authority: DE
Inventors: Loufty Omar Benkerrour; Francoise Chanoine; Jacques Sylvain Frances; Jean-Louis Junien; Gilbert Aubard
Original assignee: Jouveinal SA
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1998-09-17
Anticipated expiration: 2009-12-21
Also published as: KR0137270B1; GT198900080A; JPH02184624A; GR1000429B; DE3942131A1; CA2006184A1; MX170641B; EG19994A; IT8912615A1; FR2640876A1; PT92682B; AT397461B; CA2006184C; GR890100860A; JP2745232B2; ES2019024A6; KR900009060A; FR2640876B1; ATA294489A; IT8912615A0

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Trimebutin-hal tiges Präparat nach dem Oberbegriff des Anspruches 1. Ein solches Präparat zeichnet sich durch eine verlängerte Wirkstoff-Freisetzung aus. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieses Präparates.

Bei "Trimebutin" handelt es sich um einen 3,4,5-Trimethoxy benzoesäure-(2-dimethylamino,2-phenyl-butyl)-ester mit nach stehender Strukturformel

Trimebutin wirkt regulierend auf die Organisation der Ver dauungsfunktion. Im Jahr 1970 wurde Trimebutin als Substanz oder als Maleinsäuresalz in Form der üblichen galenischen Zubereitungen der Pharmaindustrie in der Gastro-Enterologie zur Behandlung spasmischer Zustände, schmerzhafter Über gangsbeschwerden und Kolonerkrankungen vorgeschlagen. Somit war das Präparat indiziert in Fällen von Ösophagitis, Gastritis, Gastroduodenitis, Dyspepsie, Gallenwegsdyski nesie, sowie in Fällen von Rückfluß im Bereich von Magen und Speiseröhre (RGO) sowie von Zwölffingerdarm und Magen.

Ferner waren oral verabreichbare Trimebutin-Präparate vor geschlagen worden, um über die galenische Ausgestaltung auf die Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit einzuwirken und somit die Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit und/oder die Wirkungsdauer zu beeinflussen und/oder anzupassen.

Das Dokument EP 00 76 515 A1 offenbart Trimebutinmaleat-hal tige Mikrokapseln, welche den Wirkstoff rasch freisetzen. Diese Mikrokapseln bestehen aus einem den Wirkstoff ent haltenden Kern und aus einer Umhüllung. Der die schnelle Wirkstoff-Freisetzung gewährleistende Aufbau wird dadurch erhalten, daß der Kern bei 80°C in Cyclohexan mit Ethylcel lulose und mit einer wasserlöslichen Verbindung wie Hydroxy propylmethylcellulose umhüllt worden ist.

Das Dokument US 44 86 471 A beschreibt Mikrokapseln, die eine pharmazeutisch aktive Mischung enthalten und deren Überzug im wesentlichen aus Ethylcellulose und einem in Wasser unlöslichen, in Säuren jedoch löslichen Polymer be steht. Wird die Lehre dieser Druckschrift auf die Herstel lung von Trimebutinmaleat-haltigen Mikrokapseln angewandt, so wird zuerst ein den Wirkstoff enthaltendes Granulat be reitgestellt, das anschließend bei 70°C in Cyclohexan mit Ehtylcellulose und mit einem Polymer oder Copolymer umhüllt wird, das unter anderem ein Cellulosederivat sein kann.

Das Dokument EP 01 69 821 A2 beschreibt pharmazeutische Präparate, die eine kontrollierte und programmierte Frei setzung der verschiedenen Wirkstoffe nach einer Kinetik nullter Ordnung gewährleisten sollen, das heißt mit einer konstanten Geschwindigkeit, bis der in diesen Präparaten vorhandene Wirkstoff freigesetzt worden ist. In der be schriebenen allgemeinen Ausführungsform enthält diese Dar reichungsform:

- einen zentralen Kern aus einer unlöslichen, nicht gelierenden Polymermatrix, in deren Poren nebenein ander der Wirkstoff, ein Auflösungszusatz mit nega tiver Lösungswärme, wie etwa ein Polyalkohol oder auch Zitronensäure, sowie ferner wahlweise, ein Puffermittel vorliegen, welches die Auflösung des Wirkstoffes in dem betrachteten Fluid fördert;
- einen ersten Überzug des Kerns, der die Diffusion des im Fluid gelösten Wirkstoffes außerhalb des Systems regulieren soll. Dieser Überzug wird durch einen ho mogenen und ununterbrochenen Polymerfilm gebildet, der gleichzeitig unlöslich und für das betrachtete Fluid durchlässig ist. Die regulierende Wirkung ist durch die Filmdicke beeinflußbar, die ihrerseits ent sprechend der gewünschten Wirkstoff-Freisetzungsge schwindigkeit anhand von physiko-chemischen Parame tern errechnet werden kann, welche vom Wirkstoff, vom Polymer-Überzug und von den Abmessungen des Präpara tes abhängig sind;
einen zweiten Schutzüberzug, der löslich ist und ebenfalls aus einem Polymerfilm besteht, der seiner seits einen Teil des Wirkstoffes enthalten kann, um eine schnelle Wirkung zu gewährleisten.

Diese Überzugstechnik ist insbesondere für medikamentöse Wirkstoffe vorgesehen. Ohne die oben erwähnte Berechnung wird in den Beispielen 5 und 6 versucht, diesen Aufbau für ein Trimebutinpräparat anzuwenden, wobei Zitronensäure als Hauptlösungsmittel im zentralen Behälter verwendet wird.

Die Wirksamkeit der erhaltenen Präparate wird durch "in vitro" Auflösungstests ermittelt, wobei die freigesetzte Trimebutin-Menge zu verschiedenen Zeitpunkten während ei ner Gesamtversuchsdauer von ungefähr 6 Stunden bestimmt wird.

Das Fertigpräparat gemäß Beispiel 5 setzt das Trimebutin unregelmäßig in Mengen frei, die vom Einfachen bis zum Doppelten reichen (12 mg zwischen der ersten und der zwei ten Stunde, 23 mg zwischen der vierten und der fünften Stunde), wohingegen das Fertigpräparat gemäß Beispiel 6 im Laufe des Versuchs eine Trimebutin-Freisetzungsgeschwin digkeit aufzeigt, die nach der ersten Stunde schnell und spürbar abnimmt.

Aus diesen Ergebnissen geht klar hervor, daß keine kon trollierte oder verlängerte, gleichmäßige Trimebutin-Frei setzungsgeschwindigkeit gewährleistet ist, insbesondere keine solche Freisetzungsgeschwindigkeit mit einer Kinetik von angenähert nullter Ordnung.

Weil dieses Präparat drei, für seine Funktion notwendige Bestandteile enthält, ist es schwierig herzustellen und erfordert zur Herstellung eine konsequente kostspielige Ausrüstung.

Mit der vorliegenden Erfindung ist jetzt eine pharmazeuti sche Zusammensetzung bereitgestellt worden, die einfach und wirtschaftlich herzustellen ist, die als Wirkstoff Trimebutin oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, namentlich das Trime butin-Maleat enthält, die eine verlängerte Wirkstoff-Frei setzung ermöglicht, wobei der Wirkstoff mit einer Kinetik nullter Ordnung freigesetzt wird und die Bioverträglich keit gleich einer herkömmlichen Tablette gewährleistet.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisches Präparat in Form einer überzugsfreien Ta blette bereitzustellen, das als Wirkstoff 3,4,5-Trimeth axy-benzoesäure-(2-dimethylamino,2-phenyl-butyl)-ester mit nachstehender Strukturformel oder eines seiner Additions salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure ent hält, das einfach und wirtschaftlich herstellbar ist, das eine verlängerte Wirkstoff-Freisetzung, insbesondere eine solche Freisetzung mit einer Kinetik nullter Ordnung ge währleistet und das eine, mit herkömmlichen Tabletten ver gleichbare, gute Bioverträglichkeit aufweist.

Ausgehend von einem pharmazeutischen Präparat in Form ei ner überzugsfreien Tablette, das als Wirkstoff 3,4,5-Tri methoxy-benzoesäure-(2-dimethylamino,2-phenyl-butyl)-ester mit nachstehender Strukturformel oder eines seiner Addi tionssalze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthält:

ist die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff 35 bis 45 Gew.-% des Präpa rates ausmacht und in einer porösen, hydrophilen Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose dispergiert ist, die 15 bis 20 Gew.-% des Präparates ausmacht, und das Präparat ferner 20 bis 25 Gew.-% wasserlösliches Verdünnungsmittel aus der Gruppe Laktose oder Mannitol und 10 bis 20 Gew.-% Weinsäure enthält.

Die in vitro-Versuche zeigen, daß erfindungsgemäß zusammengesetzte/aufgebaute Tabletten, die eine Härte von mindestens 7,5 Kgf aufweisen, nicht an der Stanze einer Tabletten-Herstellungsmaschine kleben bleiben, wohingegen Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung, jedoch ohne Weinsäure an der Stanze einer Tablettenmaschine kleben bleiben. Sofern die Weinsäure durch Zitronensäure ersetzt wird, die immerhin klassischerweise für Tabletten verwen det wird, so werden Tabletten mit unzureichender Härte er halten. Die Versuche haben ferner gezeigt, daß die Wein säure bewirkt, daß die in ein wäßriges Fluid eingebrachte Tablette ihre Integrität beibehält und nicht zerfällt. Beim Tablettenzerfall werden die mit dem Fluid in Berüh rung kommenden Flächen erheblich verändert, was eine unge regelte und nicht steuerbare Wirkstoff-Freisetzung zur Folge hat. Die in vitro-Versuche zeigen ferner erstaunli cherweise, daß die in vitro getesteten Zusammensetzungen eine nicht akzeptable Bioverträglichkeit aufweisen. Nur jene Zusammensetzungen, welche außer Weinsäure das Lö sungsmittel enthalten, und deren Bestandteilverhältnisse den erfindungsgemäß vorgeschriebenen Bedingungen entspre chen, weisen eine gute, herkömmlichen Tabletten entspre chende Wirkstoff-Bioverfügbarkeit bzw. -Bioverträglichkeit auf.

Als Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) können die ver schiedenen, im Handel erhältlichen, namentlich unter den Warenzeichennamen "Metholose" (Fa. Shin Etsu Chemical) und "Methocels" (Dow Chemical Co.) angebotenen Sorten verwen det werden. Diese HPMC unterscheiden sich untereinander durch den Verätherungsgrad (der in Prozentsätzen der Me thoxygruppe und in Prozentsätzen Hydroxypropoxy angegeben wird) und ferner auch durch ihre Molekulargewichte. Sie werden üblicherweise durch die Nominalviskosität ihrer wäßrigen Lösungen gekennzeichnet, die unter definierten Bedingungen bestimmt wird. Erfindungsgemäß werden insbe sondere solche Hydroxypropylmethylcellulosen vorzugsweise verwendet, deren Viskosität zwischen 3000 und 5000 mPa.s liegt.

Als Verdünnungsmittel können wasserlösliche Kohlehydrate verwendet werden, zum Beispiel Zucker wie Mannitol und Saccharose, wobei speziell Laktose vorzugsweise verwendet wird. Dem Verdünnungsmittel kann ein Dispersionsmittel zu gesetzt werden, wobei der Anteil des Verdünnungsmittels in diesem Fall auch die beigefügte Menge Dispersionsmittel enthält.

In kleinen Mengen können auch nicht wasserlösliche inerte Füllstoffe verwendet werden, wie Zellulose oder Kalzium phosphate, hier vorzugsweise insbesondere Dikalziumphos phat, sowie geringe Mengen von in der Tablettenherstellung üblicherweise verwendete Arzneimittelträger wie Magnesium stearat, Silicagel, Polyvinylpyrrolidon usw.

Vorzugsweise enthält jede Tablette zwischen 275 und 325 g Wirkstoff. Bei einem in vitro-Auflösungsversuch setzen 200 bis 300 mg Trimebutin-Maleat enthaltende Tabletten 45 bis 65%, insbesondere 50 bis 60% des Wirkstoffes innerhalb von 8 Stunden mit einer Kinetik von angenähert nullter Ordnung frei, und zwar in einem Zeitraum zwischen 30 Minuten und 8 Stunden. Bei einer Verabreichung an Menschen gewährleisten diese Tabletten eine verlängerte Wirkstoff-Freisetzung zwischen 9 und 15 Stunden mit einer Bioverfügbarkeit, die mit jener des Wirkstoffes vergleichbar ist, der in Form von herkömmlichen Tabletten verabreicht wird.

Abgesehen von jenen Vorteilen, die den Medikamentenfarmen mit verlängerter Wirkstoff-Freisetzung üblicherweise zu kommen, erfüllt die erfindungsgemäße Tablette die Anforde rungen bestimmter mit Trimebutin behandelter Krankheiten. Insbesondere werden Vorteile bei Rückfluß im Bereich von Magen und Speisereöhre (RGO) erzielt, welcher oft durch chronische schmerzhafte Symptome gekennzeichnet ist, die insbesondere nach den Mahlzeiten und nachts auftreten.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Präparates. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose, das Verdünnungsmittel und Weinsäure miteinander vermischt werden und die erhaltene Mischung zu Tabletten verpreßt wird.

Nachstehend werden die für die Bestimmung der erfindungs gemäßen Zusammensetzung bedeutsamen Versuche beschrieben. Im allgemeinen und sofern keine besonderen Angaben gemacht worden sind, sind die für die Durchführung der Versuche erforderlichen Schritte einem Fachmann geläufig. Diese Schritte werden in den Beispielen kurz beschrieben, welche die hergestellten Präparate erläutern.

An den aus verschiedenen Zusammensetzungen hergestellten Tabletten wurden folgende Bestimmungen und Messungen durchgeführt:

- Die Härte wird im "Schleuniger"-Apparat gemessen. Sie muß größer als 7,5 Kgf sein. Für die Messung wird mit Hilfe einer mechanischen Vorrichtung ein Druck auf eine Tablette ausgeübt, bis diese bricht. Dieser Druck wird gemessen und in Kgf ausgedrückt; er muß ausreichend groß sein, damit die hergestellten Ta bletten den verschiedenen Konditionierungsmaßnahmen unterzogen werden können, ohne sich physikalisch zu verändern;
- Die Versuche zur Auflösung des Wirkstoffes werden mit Hilfe eines Gerätes durchgeführt, wie es in der Me thode 2 von USP XXI beschrieben ist. Als Lösungsmit tel wird 1 l entsalztes Wasser verwendet, das bei 37°C gehalten und während des Versuchs mit 50 Upm gerührt wird. Die Lösungsflüssigkeit wird kon tinuierlich mit Hilfe einer Quetschschlauchpumpe ent nommen, und der freigesetzte Wirkstoff wird 15, 30, 60 Minuten und dann stündlich bis 8 Stunden nach Ver suchsbeginn analysiert. Die Bestimmung erfolgt spek trophotometrisch bei einer Wellenlänge von 290 nm, bei welcher das Lambert-Beersche Gesetz für Trimebu tin-Lösungen mit Konzentrationen zwischen 0 und 350 mg je Liter gilt. Aus den Ergebnissen wird die Ord nung der Auflösungskinetik zwischen t = 30 Minuten und t = 8 Stunden bestimmt, und wenn diese gleich 0 ist, dann wird der Steigungskoeffizient der Geraden r für diesen Zeitraum errechnet. Der der Hydrations- und der Gelbildungsphase des Präparates entsprechende Zeitraum zwischen t = 0 und t = 30 Minuten bleibt bei dieser kinetischen Bewertung unberücksichtigt.

Während der Versuche und unabhängig von der Auflösung des Wirkstoffes werden Aussehen und Integrität der gelierten Matrix beobachtet. Gemäß dem Prinzip des Präparates muß die Matrix nach der Gelbildung praktisch unverändert blei ben; ein echter Zerfall ist signifikant für eine ungeeig nete Zusammensetzung, die auszusondern ist. Erosionen oder Aussehensveränderungen müssen erfaßt werden und haben einen großen Vorbehalt bei der Qualitätsbeurteilung der untersuchten Rezeptur zur Folge.

Genauer gesagt, werden Aussehen der Flüssigkeit und der Tablette während des Auflösungsversuches aufmerksam über wacht, der mit einer Tablette in einem Liter Lösung wie oben beschrieben durchgeführt wird. Bei einem Zerfall wird eine unregelmäßige Zerkleinerung der Tablette festge stellt, die eventuell vom Auftreten feiner unlöslicher Partikel in der Flüssigkeit begleitet ist. Bei einer Ero sion behält die untersuchte Tablette insgesamt ihre ur sprüngliche Form bei, jedoch erodiert die Tablettenform im Laufe des Versuches, wodurch nach und nach unlösliche Be standteile in der Flüssigkeit auftreten. Bei einer geeig neten Rezeptur bewahrt die Tablette ihr Aussehen, und die Flüssigkeit bleibt während des Versuchs durchsichtig.

VERSUCHE Versuchsreihe A

Es sollen jene Bestandteile bestimmt werden, die erforder lich sind, um die gewünschte verlängerte Wirkstoff-Frei setzung zu erzielen. Diese Versuche sind mit dem Code A-1 bis A-4 bezeichnet. Jede Formulierung enthält eine identi sche Menge an Hydroxypropylmethylcellulose mit der ge nannten Viskosität von 4000 mPa.s sowie, ebenfalls in kon stanter Menge, Herstellungszusätze wie Polyvinyl pyrrolidan, Magnesiumstearat und Silicagel. Die Herstel lung umfaßt folgende Schritte:

- Eine Mischung aus Trimebutin-Maleat, Laktose, Poly vinylpyrrolidon und eventuell dem Säuremittel wird mit einer alkoholhaltigen Lösung befeuchtet. Darauf hin wird die Mischung gekornt, die erhaltenen Körner getrocknet und das erhaltene Trockenkorn sortiert;
- zu dem Trockenkorn werden Hydroxypropylmethylcellulo se und dann Silicagel und Magnesiumstearat hinzuge fügt;
- Die so hergestellte Mischung wird auf einer Rund läufer-Tablettenmaschine verpreßt, die mit flachen Stanzen mit einem Durchmesser von 14 mm ausgerüstet ist.

In den in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Versu chen werden nachstehende Auswirkungen auf eine Basiszusam mensetzung (A-1) untersucht.

- eine Übersättigung der Zusammensetzung mit Laktose (A-2), wodurch die in vitro Auflösung des Wirkstoffes begünstigt werden müßte;
- ein Zusatz von Zitronensäure (A-3) oder Weinsäure (A-4), die ebenfalls diese Auflösung im Vergleich zu je ner begünstigen müßte, die im Versuch (A-1) beobach tet worden ist.
Versuche A-1 bis A-4 und Ergebnisse

Versuche A-1 bis A-4 und Ergebnisse

Diese Versuche ermöglichen:

- von vornherein ein Ausscheiden der Zusammensetzung des Versuches (A-2), da die mit dieser Zusammensetzung hergestellten Tabletten den Wirkstoff im Auflösungs versuch mit einer Kinetik ungleich der nullten Ord nung freisetzen, und zwar aus einem Matrixgel, das sich im Laufe des Versuchs bedeutend zersetzt.
- die Feststellung, daß die aus den Zusammensetzungen (A-1) bis (A-3) hergestellten Tabletten während des Versuches ungefähr 50% des Wirkstoffes mit der ge wünschten Kinetik nullter Ordnung freisetzen, daß diese Zusammensetzungen aber eine schlechte Verpreß barkeit aufweisen. So verursacht das Granulat der Zusammensetzung (A-1) ein Verkleben auf den Stanzen, was zu häufigen Unterbrechungen des Arbeitsvorganges zwingt. Die Granulate der Zusammensetzung (A-3) erge ben ihrerseits Tabletten mit unzureichender Härte, und zwar unabhängig von den Einstellmöglichkeiten der verwendeten Maschine.
- die Auswahl der Zusammensetzung (A-4) aus dieser Ver suchsreihe als bevorzugte Zusammensetzung, da sie sich bei jedem Versuchsschritt zufriedenstellend ver hält und aus ihr eine Matrix hergestellt werden kann, die sich im Auflösungsversuch richtig verhält: sie setzt nach 8 Stunden ungefähr 50% des Wirkstoffes mit einer Kinetik nullter Ordnung frei.

So unterscheidet sich unerwarteterweise diese letzte, Weinsäure enthaltende Zusammensetzung positiv von den an deren. Denn im Unterschied zu dem besprochenen Stand der Technik, wonach die Säuren, somit auch Weinsäure, aus drücklich die Eigenschaft haben, die Freisetzung jener Wirkstoffe zu begünstigen, die in einem Milieu mit angenä hert neutralem pH-Wert wenig löslich sind, so bestätigen die in vitro Versuche, daß der Weinsäure in diesem Fall nicht die erwartete Eigenschaft zukommt, sondern daß ein Weinsäurezusatz vielmehr die Herstellung einer preßbaren Zusammensetzung für Tabletten ermöglicht, die ausreichende Härte und ebenfalls gute Kohäsionskraft des Matrixgels im Auflösungsversuch aufweisen. Diese Rolle der Weinsäure in dieser Zusammensetzung ist überraschend.

Versuchsreihe B

Die Zusammensetzungen der Versuche (B-1) bis (B-4) sind aus der Zusammensetzung (A-4) abgeleitet, die aus den vor ausgegangenen Versuchen der Versuchsreihe A als bevorzugt hervorgegangen war. Die Änderungen betreffen:

- quantitativ die Hydroxypropylmethylcellulose, um das Ausmaß ihrer Auswirkung auf die verlängerte Wirk stoff-Freisetzung zu ermitteln, die im Auflösungsver such beobachtet worden ist;
- qualitativ die Art des Lösungsmittels, und zwar durch Hinzufügen von Dikalziumphasphat, das unlöslich ist.

Ferner ermöglicht die mit (A-4) identische Zusammensetzung (B-2) eine Überprüfung der in den vorhergehenden Versuchen festgestellten Eigenschaften.

Die Vorgehensweise entspricht jener der Versuchsreihe A. Die jeweiligen Zusammensetzungen und Versuchsergebnisse (B-1) bis (B-4) sind in nachstehender Tabelle 2 zusammen gefaßt:

Versuche B-1 bis B-4 und Ergebnisse

Diese Ergebnisse zeigen, daß die abgeänderten Parameter weder auf den Verpreßvorgang noch auf die Eigenschaften der Tabletten oder die Matrix nach der Gelbildung Einfluß haben.

Eine quantitative Änderung des Hydroxypropylmethylcellu lose-Gehaltes bewirkt eine Änderung der Auflösungsge schwindigkeit, die in 8 Stunden umso größer ist, je gerin ger die Hydroxypropylmethylcellulose-Menge in der Zusam mensetzung ist.

Aus den Versuchen und Ergebnissen der in vitro Versuche der Versuchsreihen A und 3 folgt somit:

- die Hydroxypropylmethylcellulose-Menge ist maßgeblich für die Beeinflussung der Wirkstoff-Freisetzung aus der Matrix heraus; und
- die Weinsäure ist unerwarteter- und für diese Zusam mensetzungen auch außergewöhnlicherweise notwendig, um unter geeigneten Bedingungen preßbare Zusammenset zungen herzustellen, aus denen sich dann wiederum eine Matrix herstellen läßt, die sich nach der Gel bildung stabil verhält.

Somit erfüllen die Zusammensetzungen der Versuche B-1 bis B-4 die gestellten Anforderungen sowohl hinsichtlich ihrer Herstellung als auch hinsichtlich der Versuche mit den daraus hergestellten Tabletten. Die Tabletten der Versuche B-1, B-2, B-4 und A-1 wurden in einer pharmakokinetischen Studie beim Menschen eingesetzt und ihre Wirkung mit den Wirkungen einer Standard-Tablette verglichen, die handels üblich erhältlich ist und je Einheit 100 mg Wirkstoff ent hält.

Diese Studie dient der Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter nach Einnahme durch freiwillige Versuchspersonen von entweder einer Tablette mit 300 mg der verschiedenen hergestellten Formen oder von drei Standard-Tabletten in der Dosis von 100 mg, und zwar im Kreuz- und Zufallsver fahren.

Den Versuchspersonen wurden für diesen Versuch nach Verab reichung der Tabletten auf nüchternen Magen zu festgesetz ten Zeitpunkten und über einen Gesamtzeitraum von 48 Stun den Blutproben entnommen. Nach seiner Abtrennung wurde das Plasma der Blutproben bis zur Analyse bei -20°C aufbe wahrt. Die Analyse besteht darin, nicht das schnell resor bierte und sofort umgesetzte Trimebutin zu bestimmen, son dern vielmehr den dafür repräsentativen Sofort-Metaboli ten, das N-Monodesmethyltrimebutin.

Das angewandte Analyseverfahren besteht darin, die Proben in geeigneter Weise zu extrahieren und am erhaltenen Ex trakt den Metabolitengehalt mit Hilfe der Hochleistungs- Flüssigchromatographie (HPLC) zu bestimmen. Gearbeitet wird mit einer Silicagelsäule für die Umkehr-Phase und ei ner Eluatmischung aus Methanol und 0,05M Acetatpuffer. Die abgetrennten Phasen werden mittels Absorptionsspektrophotometrie bei 265 nm hinsichtlich ihrer Art und Menge analysiert.

Die pharmakokinetischen Parameter werden mit Hilfe des PHARM-Programmes bestimmt. (R. Gomeni: An interactive gra phic program for individual and population pharmacokinetic parameter estimations. In Medinfo 83 - Ed. by J.H. Van Bemmel - Elsevier - Amsterdam; 1983 p. 1022-1025). Die Kurven der Plasma-Werte des Metaboliten wurden nach einem Ein- oder Zweikammermodell mit Absorption analysiert, wo bei das Modell je nach der in dem Programm enthaltenen Statistikmethode ausgewählt wurde.

Es wurden bestimmt:

- t ½ form. (h), die Halbwertzeit der Metaboliten-Bil dung, die ihrerseits Funktion der Halbwertzeit der Vorstufen-Resorption ist: Trimebutin;
- C max (ng/ml), die maximale, bei T max (h) erreichte Plasmakonzentration;
- t ½ elim, die Halbwertzeit der Metaboliten-Ausschei dung; - AUC_° → ∞ (ng.h/ml), die Fläche unter der Kurve der analysierten Metabolitenwerte im Plasma in Abhängig keit von der Zeit; diese Fläche wird nach der Trapez regel mit einer Extrapolation der Zeit von 0 gegen Unendlich nach folgender Formel errechnet:
AUC_° → ∞ = AUC_° → t + Ct/β,
wobei Ct die zuletzt zum Zeitpunkt t gemessene Kon zentration im Plasma und β die Steigung im Verlauf der Ausscheidungsphase ist. Dieser Wert entspricht tatsächlich der relativen Bioverfügbarkeit des Wirk stoffes in der betreffenden galenischen Form.
- F. rel, die relative Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aus der Präparateform mit kontrollierter Freisetzung (FLC) im Vergleich zur relativen Bioverfügbarkeit aus der als Bezugswert angenommenen Standard-Tablette. Dieser Koeffizient wird mit Hilfe nachstehender For mel errechnet:
- MRT, die mittlere Verweilzeit des Metaboliten im Or ganismus. Dieser Parameter berücksichtigt einerseits die Dauer der Freisetzung des Wirkstoffes aus der Ta blette heraus und andererseits die Wirkstoff-Resorp tion und Ausscheidung. Die Ergebnisse dieser Untersu chung sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Ergebnisse der pharmakokinetischen Untersuchungen (Präparate mit 300 mg Wirkstoff)

Ergebnisse der pharmakokinetischen Untersuchungen (Präparate mit 300 mg Wirkstoff)

Diese Ergebnisse bestätigen:

- Die Tabletten in den Zusammensetzungen B-1, B-2 und A-1 haben eine mittlere Verweilzeit des analysierten Metaboliten von ungefähr 12 Stunden, was dem ge wünschten Wert entspricht, wohingegen diese Zeit bei der Zusammensetzung B-4 erheblich kürzer ist.
- Die Flächen unter der bis ins Unendliche extrapolier ten Kurve (AUC_° → ∞) der Tablette in den Zusammen setzungen B-2 und B-4 haben die gleiche Größe wie jene der Standard-Tablette.

Diese in wesentlichen Parametern unerwarteten Feststellun gen führten zur Bevorzugung der Zusammensetzung B-2, die sowohl aufgrund ihrer Wirkungsdauer als auch aufgrund der geeigneten relativen Bioverfügbarkeit die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabenstellung löst, sowie die prak tischen Anforderungen der pharmazeutischen Industrie er füllt.

Diese Auswahl wird durch eine ähnliche Studie bestätigt, die in Tabelle 4 zusammengefaßt ist. Hier wurde die Wir kung einer Tablette der Zusammensetzung C-2 mit 200 mg Trimebutin-Maleat mit der Wirkung von 2 Standard-Tabletten mit je 100 mg Wirkstoff pro Tablette verglichen.

Ergebnisse der pharmakokinetischen Untersuchungen (Präparat mit 200 mg Wirkstoff)

Zur Erläuterung werden in den nachfolgenden Beispielen be vorzugte Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Präpara te, deren Herstellung, sowie deren Formung zu Tabletten angegeben. In den Beispielen 1 bis 3 erfolgt die Tablet tenherstellung durch "Feuchtgranulierung", in Beispiel 4 durch Direktverpressen. Es werden die Merkmale der Tablet te mit verlängerter Wirkstoff-Freisetzung sowie die Ergeb nisse aus den durchgeführten Auflösungsversuchen angege ben.

Beispiel 1: (die bevorzugte Zusammensetzung B-2)

In ein Trommel-Mischgerät werden eingefüllt:

- 1500,0 g Trimebutin-Maleat
- 900,0 g Laktose
- 600,0 g Weinsäure

Unter Rühren werden zu der Pulvermischung 200,0 ml einer 30 Vol.%-igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Äthanol hinzu gefügt und dann das Ganze 5 Minuten lang gemischt.

Das hergestellte Granulat wird mit Hilfe einer "Aeroma tic"-Apparatur im Fließbett bei 50°C getrocknet, bis die mit Hilfe einer Thermowaage ermittelte Restfeuchte des Granulats 0,6% beträgt. Das Granulat wird dann mit Hilfe einer oszillierenden, mit einem Sieb mit 1 mm Maschenweite ausgerüsteten Granuliereinrichtung sortiert und in einen Doppelkegel-Mischer eingefüllt. Dann werden 600,0 g Hydro xypropylmethylcellulose 4000 mPa.s hinzugefügt, 5 Minuten gemischt, dann 37,5 g Silicagel und 37,5 Magnesium-Stearat zugesetzt und erneut 10 Minuten gemischt.

Das hergestellte Pulver wird dann auf einer Rundläufer-Ma schine mit flachen, abgeschrägten Stempeln mit einem Durchmesser von 14 mm verpreßt. Dieser Vorgang verläuft ohne besondere Vorkommnisse, insbesondere tritt weder ein Verkleben noch Festfressen auf.

- Merkmale der Tablette:
- - Durchschnittsgewicht: 749,8 mg
  Sollwert: 747,0 mg
- - Härte: 9,2 Kgf
- Auflösungsversuch (USP XXI Methode Nr. 2; 1 l ent salztes Wasser, v = 50 Upm, t = 37°C):
- - gelöster Wirkstoff nach 8 Stunden: 55,0%
- - scheinbare Auflösungskinetik
  t 30 min/8 h: nullte Ordnung r = 0,990
- - Aussehen der Matrix nach 8 h: kohärent und unverändert
- Analyse:
- - Trimebutin-Maleat
  je Sollgewicht der Tablette: 294,1 mg
  Sollwert: 300,0 mg

Beispiel 2: (die bevorzugte Zusammensetzung C-2)

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 und unter Ver wendung von:

- 2600,0 g Trimebutin-Maleat
- 1560,0 g Laktose
- 1040,0 g Weinsäure
- 104,0 g Polyvinylpyrrolidon 25
- 1170,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa.s
- 65,0 g Silicagel
- 65,0 g Magnesium-Stearat

wird eine Mischung erhalten, die auf einer alternativen Maschine mit abgeschrägten Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm zu Tabletten mit einem Sollgewicht von 508,0 mg verpreßt wird.

Jede Tablette enthält:

Das Verpressen des Pulvers erfolgt ohne besondere Vorkomm nisse.

- Merkmale der Tablette:
- - Durchschnittsgewicht: 506,1 mg
  Sollwert: 508,0 mg
- - Härte: 9,1 Kgf
- Auflösungsversuch (USP XXI Methode Nr. 2; 1 l ent salztes Wasser, v = 50 Upm, t = 37°C):
- - gelöster Wirkstoff nach 8 Stunden: 51,9%
- - scheinbare Auflösungskinetik
  t 30 min/8 h: nullte Ordnung r = 0,9968
- - Aussehen der Matrix nach 8 h: kohärent und unverändert
- Analyse:
- - Trimebutin-Maleat
  je Sollgewicht der Tablette: 193,7 mg
  Sollwert: 200,0 mg

Beispiel 3: (Zusammensetzung B-3)

10 Minuten lang werden intensiv vermischt:

- 500,0 g Trimebutin-Maleat
- 270,0 g Laktose
- 30,0 g Dicalciumphosphat
- 200,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa.s.

Das Pulver wird in einem Planetenknetmischer im Verlauf von ungefähr 5 min. durch portionsweise Zugabe von 420,0 ml (357 g) 10%-ige Polyvinylpyrrolidon 25-Lösung in Ätha nol/Wasser (80%) angefeuchtet.

Die Mischung wird im Trockenschrank bei 40°C getrocknet, bis die mit Hilfe einer Thermowaage gemessene Restfeuchte 2% beträgt. Die Mischung wird dann mit Hilfe einer oszil lierenden, mit einem Sieb mit 1 mm Maschenweite ausgerü steten Granuliereinrichtung sortiert.

750 g des erhaltenen Granulats werden in einen Mischer ge geben und nacheinander hinzugefügt:

- 150,0 g Weinsäure
- 9,0 g Magnesium-Stearat
- 27,0 g Talcum
- 1,8 g Silicagel.

Es wird 5 Minuten lang gemischt und daraufhin die erhalte ne Mischung auf einer alternativen Maschine mit flachen Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm verpreßt. Das Verpressen erfolgt ohne besondere Vorkommnisse.

- Merkmale der Tablette:
- - Durchschnittsgewicht: 769,0 mg
  Sollwert: 777,1 mg
  Härte: 8,0 Kgf
- Auflösungsversuch (USP XXI Methode Nr. 2; 1 l ent salztes Wasser, v = 50 Upm, t = 37°C):
- - gelöster Wirkstoff nach 8 Stunden: 50,1%
- - scheinbare Auflösungskinetik
  t 30 min/8 h: nullte Ordnung r = 0,9997
- - Aussehen der Matrix nach 8 h: kohärent und unverändert
- Analyse:
- - Trimebutin-Maleat
  je Sollgewicht der Tablette: 289,9 mg
  Sollwert: 300,0 mg

Beispiel 4

In einen Frei-Fall-Mischer werden eingefüllt:

- 150,0 g Trimebutin-Maleat
- 30,0 g Laktose
- 50,0 g Weinsäure
- 120,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa.s
- 3,5 g Magnesium-Stearat
- 0,35 g Silizium.

Die Mischung wird 20 min. lang mit einer Umdrehungsge schwindigkeit von 42 Upm gerührt und dann auf einer alter nativen Maschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm verpreßt. Hierbei ist die Maschine so eingestellt ist, daß Tabletten mit einem Sollgewicht von 707,7 mg und mit 300,0 mg Wirkstoff je Einheit erhalten werden.

- Merkmale der Tablette:
- - Durchschnittsgewicht: 705,0 mg
  Sollwert: 707,7 mg
- - Härte: 8,0 Kgf
- Auflösungsversuch (USP XXI Methode Nr. 2; 1 l ent salztes Wasser, v = 50 Upm, t = 37°C):
- - gelöster Wirkstoff nach 8 Stunden: 45,5%
- - scheinbare Auflösungskinetik
  t 30 min/8 h: nullte Ordnung r = 0,9973
- - Aussehen der Matrix nach 8 h: kohärent und sehr leicht erodiert
- Analyse:
- - Trimebutin-Maleat
  je Sollgewicht der Tablette: 302,1 mg
  Sollwert: 300,0 mg

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat in Form von überzugsfreien Tabletten, welche als Wirkstoff 3,4,5-Trimethoxy-benzoe säure-(2-dimethylamino-2-phenyl-butyl)-ester mit nach stehender Strukturformel
oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, insbesondere Maleinsäure-Additions salz, sowie Hydroxypropylmethylcellulose als Matrix ent halten, dadurch gekennzeichnet, daß
der Wirkstoff 35 bis 45 Gew.-% des Präparates ausmacht und homogen in einer porösen, hydrophilen Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 3 bis 5 Pas dispergiert ist, die 15 bis 20 Gew.-% des Präparates ausmacht; und
das Präparat ferner 20 bis 25 Gew.-% wasserlösliches Verdünnungsmittel aus der Gruppe Laktose oder Mannitol und 10 bis 20 Gew.-% Weinsäure enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jede Tablette 275 bis 325 mg Wirkstoff enthält.

3. Verfahren zur Herstellung eines Präparats gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Mischung aus Wirkstoff, Verdünnungsmittel und Wein säure in feuchtem Zustand granuliert wird und Naßkörner erzeugt werden;
diese Naßkörner getrocknet werden; und
diese Trockenkörner mit Hydroxypropylmethylcellulose ver mischt werden, um eine Hydroxypropylmethylcellulose-hal tige Mischung zu erhalten, worauf diese Hydroxypropyl methylcellulose-haltige Mischung zu Tabletten verpreßt wird.