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DE69426663T2 - Asymmetrische Synthese von (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-Naphthyloxy)-3-(2-Thienyl)propanamin einem Zwischenprodukt in der Synthese von Duloxetin - Google Patents

Asymmetrische Synthese von (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-Naphthyloxy)-3-(2-Thienyl)propanamin einem Zwischenprodukt in der Synthese von Duloxetin

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DE69426663T2
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Authority
DE
Germany
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thienyl
dimethyl
added
potassium
stirred
Prior art date
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Application number
DE69426663T
Other languages
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DE69426663D1 (de
Inventor
Richard Alan Berglund
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Publication of DE69426663D1 publication Critical patent/DE69426663D1/de
Publication of DE69426663T2 publication Critical patent/DE69426663T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie und synthetischen organischen Chemie und liefert ein asymmetrisches Verfahren zur Synthese eines Schlüsselzwischenprodukts bei der Herstellung von Duloxetin, d. h. das (+)-N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2- thienyl)propanaminhydrochloridsalz.
  • Duloxetin ist ein Pharmazeutikum, das sich gegenwärtig als Antidepressivum in der Entwicklung befindet. Es hemmt die Aufnahme sowohl von Norepinephrin als auch von Serotonin und befindet sich gegenwärtig in klinischer Bewertung. Die Verbindung wurde in der US-A-5 023 269 und 4 956 388 von Robertson et al. offenbart. Die Synthese dieser Verbindung wurde detaillierter bei Deeter et al. in Tetrahedron Letters, 31(49), 7101-04 (1990), diskutiert. Das Verfahren zur Herstellung von Duloxetin ist dort wie folgt beschrieben:
  • Das Produkt der obigen Stufe D, falls es in der Hydrochloridsalzform vorliegt, ist Duloxetin.
  • Die vorliegende Erfindung liefert bessere Bedingungen zur Durchführung der Stufe C in dem obigen Schema, wobei das Produkt der Stufe C rascher in besserer Reinheit und Ausbeute als bisher möglich erhalten wird.
  • Ein besonders geeignetes Salz zur Isolierung des Zwischenprodukts wird auch bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von (S)-(+) N,N-Dimethyl- 3-(1-naphtalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin durch Umsetzen von (S)-(-)-N,N-Dimethyl-3-(2-thienyl)- 3-hydroxypropanamin mit Natriumhydrid, Kaliumbenzoat oder Kaliumacetat und 1-Fluornaphthalin in einem organischen Lösungsmittel und gewünschtenfalls Gewinnen des Produkts in Form des Phosphorsäuresalzes. Das Phosphorsäuresalz ist auch ein Aspekt und eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein asymmetrisches Verfahren zur Herstellung des speziellen oben in dem Schema als Produkt der Stufe C dargestellten speziellen Enantiomers. Es wird als das (S)-(+)-Enantiomer bezeichnet. Diese Nomenklatur wird hier und im folgenden in diesem Dokument verwendet. Das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren, das Hydroxypropanamin, wird als das (S)-(-)-Enantiomer bezeichnet.
  • Das bevorzugte Lösungsmittel zur Durchführung der vorliegenden Erfindung ist Dimethylsulfoxid. Weitere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin, können genausogut verwendet werden. Das Verfahren kann in wirksamer Weise in unüblich hohen Konzentrationen, beispielsweise von 0,5-1,0 mol, vorzugsweise von 0,6-0,9 mol, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute des Verfahrens werden jedoch nicht in ernster Weise durch die Konzentration beeinflußt, sofern selbstverständlich die Löslichkeitsgrenze nicht überschritten wird.
  • Die Reihenfolge und die Art der Vereinigung der Ausgangsmaterialien ist nicht wichtig und kann schwanken. Die Ausgangsmaterialien können dem Reaktionsgemisch in Form von Feststoffen zugesetzt oder einzeln gelöst und als Lösungen vereinigt werden. Ferner können beliebige der Ausgangsmaterialien zusammen als Untergruppen gelöst und diese Lösungen in jeder beliebigen Reihenfolge vereinigt werden.
  • Eine bevorzugte Art der Durchführung der vorliegenden Erfindung besteht darin, das Ausgangsmaterial und das Natriumhydrid zusammen aufzulösen, die Kaliumverbindung zuzugeben und anschließend das 1-Fluornaphthalin zuzugeben. Diese Ausführungsform wird im folgenden detailliert beschrieben.
  • Wenn das Ausgangsmaterial vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, beispielsweise bei 10- 35ºC, gelöst wurde, wird ein Teil Natriumhydrid zugegeben. Die Natriumhydridmenge ist zu der Ausgangsmateriahnenge äquimolar. Bei der Verwendung von überschüssigem Natriumhydrid hat sich kein spezieller Vorteil gezeigt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend eine gewisse Zeit, beispielsweise 5- 60 min. verrührt und anschließend mit Kaliumbenzoat und oder Kaliumacetat und 1-Fluornaphthalin vereinigt.
  • Es ist lediglich eine geringe Menge der Kaliumverbindung erforderlich (0,05-1 Äquivalent).
  • Im allgemeinen werden die Vorteile der vorliegenden Erfindung am besten erreicht, wenn lediglich 0,1- 0,3 Äquivalente der Kaliumverbindung verwendet werden. Es gibt keine Nachteile bei Verwendung einer größeren Menge, mit Ausnahme des offensichtlichen Kostennachteils.
  • Nach Zugabe der Kaliumverbindung findet ein weiteres Rühren statt, worauf das 1-Fluornaphthalin zugesetzt wird. Eine kleine Überschußmenge 1-Fluornaphthalin, beispielsweise 1-25% Überschuß, können verwendet werden, um den Verbrauch des teureren Thiophenausgangsmaterials sicherzustellen.
  • Wenn das Fluornaphthalin zugesetzt wurde, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf eine Temperatur von 40-45ºC, in stärker bevorzugter Weise von 45-70ºC, in am stärksten bevorzugter Weise auf eine Temperatur von 60-65ºC, erwärmt, worauf das Gemisch eine kurze Zeitdauer, beispielsweise 1-5 h, in am stärksten bevorzugten Weise 1,5-4 h, verrührt wird.
  • Das gewünschte Produkt wird anschließend durch herkömmliche Extraktion und Filtration isoliert, wobei - falls gewünscht - das Produkt in vorteilhafter Weise durch Umsetzen mit Phosphorsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, in das Phosphorsäuresalz umgewandelt werden kann.
  • Es hat sich gezeigt, daß der Vorteil der vorliegenden Erfindung in der Fähigkeit liegt, das gewünschte Produkt in Ausbeuten im Bereich von 95% bei sehr geringer Racemisierung in kurzer Zeitdauer, wie oben beschrieben, herzustellen. Frühere Verfahren dauerten mehr als einen Tag und lieferten Produkt geringerer Reinheit.
  • Das Hydroxypropanamin, das das Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren darstellt, ist gemäß der Lehre des Standes der Technik erhältlich, das folgende Herstellungsbeispiel 1 ist jedoch angegeben, um dem Leser des vorliegenden Dokuments die Verfügbarkeit sicherzustellen.
  • Das Produkt des vorliegenden Verfahrens, die Dimethylverbindung, wird durch Demethylieren unter Bildung des gewünschten Monomethylpharmazeutikums und Umwandlung in das Hydrochloridsalz in Duloxetin umgewandelt. Das folgende Herstellungsbeispiel 2 veranschaulicht, daß die Umwandlung, die wie die Herstellung des Hydroxyausgangsmaterials zum Stand der Technik gehört, keinen Teil der vorliegenden Erfindung bildet.
    • Herstellungsbeispiel 1 (S) -(-)-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin
  • Ein Gemisch aus 8,18 g 2-Acetylthiophen, 6,66 g Dimethylaminhydrochlorid, 2,9 g Paraformaldehyd und 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 20 ml Isopropanol wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und 6 h verrührt. Das Gemisch wurde anschließend auf 0ºC abgekühlt und eine weitere h verrührt. Die Aufschlämmung wurde anschließend filtriert und der Feststoff mit kaltem Ethanol gewaschen. Der gewaschene Feststoff wurde 16 h bei 50ºC getrocknet. Man erhielt 12,5 g 2-Thienyl-2-dimethylaminoethylketonhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs. Eine Portion (12,0 g) dieses Zwischenprodukts wurde in 40 ml Ethanol bei Umgebungstemperatur verrührt, worauf der pH-Wert der Lösung durch langsame Zugabe von Natriumhydroxid auf 11-12 erhöht wurde. Eine Natriumborhydridportion (1,03 g) wurde zugegeben, worauf das Gemisch bei Umgebungstemperatur 4 h verrührt wurde. Anschließend wurden 7,5 ml Aceton zugegeben, worauf das Gemisch weitere 20 min verrührt wurde. Das Gemisch wurde anschließend durch Verdampfen zu einer weißen Aufschlämmung aufkonzentriert, worauf 120 ml Methyl-tert.-butylether zugegeben wurden. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-1,5 angesäuert, worauf die Lösung 10 min verrührt wurde. Der pH-Wert wurde anschließend durch langsame Zugabe von Natriumhydroxid auf einen Wert von 12 basisch gemacht.
  • Die Schichten wurden anschließend getrennt, wobei die wäßrige Phase mit 30 ml Methyltert.-butyiether extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde durch Eindampfen auf 118 ml aufkonzentriert und anschließend auf 50ºC erwärmt.
  • In einem getrennten Gefäß wurden 4,18 g (S-)-(+)-Mandelsäure in 12 ml Ethanol bei 50ºC gelöst, worauf die Mandelsäurelösung langsam zu der obigen Lösung zugegeben wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde anschließend auf Rückflußtemperatur erwärmt und 45 min verrührt. Anschließend wurde die Aufschlämmung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, 1 h verrührt und anschließend filtriert, worauf der Feststoff mit Methyl-tert.-butylether gewaschen wurde. Der Feststoff wurde anschließend im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhielt 7,29 g des Mandelsäuresalzes des gewünschten Produkts, das durch Auflösen in Wasser, Basischmachen mit Natriumhydroxidlösung, Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel und Eindampfen zur Entfernung des Lösungsmittels als freies Amin isoliert wurde.
    • Beispiel 1 (S) -(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminphosphorsäuresalz
  • Eine Portion (13,5 g) (S)-(-)-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin wurde in 80 ml Dimethylsulfoxid bei 25ºC gelöst. Die Lösung wurde langsam mit 3 g Natriumhydrid in Form einer 60%igen Dispersion in Mineralöl unter kräftigem Rühren versetzt. Nach 15-minütigem Verrühren wurden 1,17 g Kaliumbenzoat zugegeben, worauf das Verrühren bei etwa konstanter Temperatur weitere 15 min fortgesetzt wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 12,8 g 1-Fluornaphthalin langsam versetzt, worauf nach Beendigung der Zugabe das Gemisch erwärmt und 2,5 h bei 60-65ºC verrührt wurde. Das Gemisch wurde anschließend langsam in 190 ml kaltes Wasser eingegossen und der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4,8 eingestellt. Die Temperatur des Gemisches wurde auf 25ºC gebracht, worauf 75 ml Hexan zugegeben wurden. Anschließend wurde das Ganze 10 min verrührt. Die Schichten wurden danach getrennt und die wäßrige Phase abermals mit 75 ml Hexan verrührt. Nach einer weiteren Phasentrennung wurde der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 10,2 eingestellt. Anschließend wurden 75 ml Ethylacetat zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 25ºC 15 min verrührt. Anschließend wurde das Zweiphasengemisch durch einen Pfropfen Filterhilfsmittel vakuumfiltriert. Die Phasen des Filtrats wurden sich trennen gelassen, worauf die wäßrige Phase mit 75 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit der vorhergehenden Ethylacetatschicht vereinigt, worauf das Gemisch mit 100 ml Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde bei 25ºC verrührt und danach tropfenweise mit 7 g 85%iger Phosphorsäure versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere 20 min verrührt und anschließend auf 0ºC abgekühlt und eine weitere h bei dieser Temperatur verrührt. Die Aufschlämmung wurde anschließend filtriert und die Feststoffe dreimal mit 20-ml-Portionen kaltem Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde bei 60ºC getrocknet. Man erhielt 24,19 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (Potenz 98,1%, eingestellte Ausbeute 79,6%, Enantiomerenüberschuß 91%).
    • Testmethodik
  • Das Produkt des Beispiels wurde durch HPLC unter Verwendung eines mit einem SP-4400- Integrator und einem auf 230 nm eingestellten Detektor Spectroflow 757 ausgerüsteten Geräts Spectra Physics SP 8800 bei einer Empfindlichkeit von 0,5 Absorptionseinheiten und 1 s Filteranlaufzeit analysiert. Die Säule war eine Säule Dupont Zorbax Rx C8 einer Größe von 4,6 mm · 25 cm. Das Eluiermittel bestand aus 70% Acetonitril und 30% 0,01 M Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6. Die Strömungsrate betrug 1,0 ml/min und das Injektionsvolumen betrug 20 ul. Die Proben wurden durch Verdünnen von 0,1 bis 0,3 g Reaktionsgemisch oder Extrakt mit Acetonitril : Wasser (1 : 1) auf 50 ml hergestellt. Der Produktpeak wird bei 13-17 min. das Ausgangsmaterial bei 6-8 min. das Fluornaphthalin bei 5-6 min. das Dimethylsulfoxid bei 2-3 min und das Kaliumbenzoat bei 2-2,5 min eluiert.
  • Wenn eine chirale Untersuchung durchgeführt werden sollte, wurde dasselbe Gerät auf 280 nm und eine Empfindlichkeit von 0,1 Absorptionseinheiten eingestellt und eine Chiralcel-OD-Säule verwendet. Das Eluiermittel für chirale Untersuchungen bestand aus 2% Isopropanol, 0,2% Diethylamin und 97,8% Hexan. Es wurden dieselben Injektions- und Strömungseinstellungen verwendet. Die Proben wurden durch Verdünnen von 0,1-0,3 g Reaktionsgemisch oder Extrakt mit Dichlormethan auf 5 ml, Waschen des Gemisches mit etwa 5 ml Wasser und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und mit Eluiermittel auf 25 ml verdünnt. Das gewünschte Enantiomer wird bei 5-5,5 min. das unerwünschte Enantiomer bei 6-6,5 min und das Fluornaphthalin bei 3-4 min eluiert.
    • Beispiel 2 (S) -(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin
  • Eine Portion (1,60 g) (S)-(-)-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin wurde in 8 ml Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur gelöst, worauf 0,35 g Natriumhydrid in Form einer 60%igen Dispersion in Mineralöl unter kräftigem Rühren zugegeben wurden. Nach 30-minütigem Verrühren wurden 0,28 g Kaliumbenzoat zugegeben, worauf das Gemisch weitere 10 min verrührt wurde. Anschließend wurden 1,52 g 1-Fluornaphthalin zugegeben, worauf das Gemisch 8 h bei 50ºC verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 30 ml kaltes Wasser eingegossen und der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4,8 eingestellt. Anschließend wurden 15 ml Hexan zugegeben, worauf das Gemisch 10 min verrührt wurde und anschließend die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde abermals mit 15 ml Hexan verrührt und danach die Phasen getrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12,5 eingestellt, worauf 15 ml Ethylacetat zugegeben wurden. Das basische Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 10 min verrührt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren 15-ml-Portion Ethylacetat extrahiert, worauf die organischen Extrakte vereinigt wurden. Nach einmaligem Waschen mit 30 ml Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt ein rotbraunes Öl, das in einer minimalen Menge Ethylacetat : Hexan (1 : 1) gelöst wurde. Die Lösung wurde durch einen Pfropfen Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Methanol : Ammoniumhydroxid (47 : 47 : 5,8 : 0,2) als Eluiermittel gespült. Die Produktfraktion wurde im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,3 g des gewünschten Produkts in Form eines bernsteinfarbenen Öls.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • (S) -(+)-N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid
  • 5 g Produkt des Beispiels 1 wurden in einem Gemisch aus 40 ml Toluol und 40 ml Wasser bei 40ºC verrührt, worauf 2,5 ml 30%ige Ammoniumhydroxidlösung zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 10 min bei konstanter Temperatur gerührt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt und danach der Rest auf 55ºC erwärmt. Anschließend wurden 0,16 g Diisopropylethylamin zugegeben. Anschließend erfolgte eine tropfenweise Zugabe von 2,39 g Phenylchlorformiat. Das Gemisch wurde 1,25 h bei 55ºC verrührt, worauf 50 ml einer 1%igen Natriumbicarbonatlösung zugegeben wurden. Das Gemisch wurde anschließend bei 40-50ºC 10 min verrührt, worauf die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde zweimal mit 0,5 N Salzsäure gewaschen und danach mit 1%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde in zwei Hälften geteilt, wobei ein Aliquot im Vakuum eingedampft wurde und der Rest mit 26 ml Dimethylsulfoxid versetzt wurde. Das Gemisch wurde auf 45ºC erwärmt, worauf 1 g Natriumhydroxid und 6 ml Wasser tropfenweise zugegeben wurden. Das basische Gemisch wurde 18 h bei 50ºC verrührt, mit 17 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,0-5, 5 angesäuert. Anschließend wurden 20 ml Hexan zugegeben, das Gemisch 10 min verrührt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10,5 basisch gemacht, worauf 17 ml Ethylacetat zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Verrühren wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren 17 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf 10 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0,46 g konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf ein Imptkristall und weitere 10 ml Ethylacetat zugegeben wurden. Das Gemisch wurde weitere 30 min verrührt, worauf die Lösung im Vakuum auf 10 ml eingeengt wurde. Der Rückstand wurde 1 h bei Umgebungstemperatur und 1 h bei 0ºC verrührt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Letztere wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit gekühltem Ethylacetat gewaschen. Man erhielt 1,32 g des gewünschten Produkts, bei dem es sich um Duloxetin in Form eines weißen Feststoffs mit einer Potenz von 99,8% handelte.
  • Das obige Beispiel veranschaulicht die bequeme Durchführbarkeit und die ausgezeichneten Ergebnisse des vorliegenden Verfahrens.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2- thienyl)propanamin durch Umsetzen von (S)-(-)-N,N-Dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamin mit Natriumhydrid, einer Kaliumverbindung, die aus Kaliumbenzoat oder Kaliumacetat ausgewählt ist, und 1-Fluornaphthalin in einem organischen Lösungsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Produkt in Form eines Phosphorsäuresalzes gewonnen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das (S)-(-)-N,N-Dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamin mit dem Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, worauf die Kaliumverbindung unter Rühren zugegeben wird und anschließend das 1-Fluornaphthalin unter weiterem Rühren zugegeben wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Produkt in Form des Phosphorsäuresalzes isoliert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kaliumverbindung Kaliumbenzoat ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Kaliumverbindung Kaliumbenzoat ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Kaliumverbindung Kaliumbenzoat ist.
8. (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminphosphorsäuresalz.
DE69426663T 1993-10-12 1994-10-07 Asymmetrische Synthese von (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-Naphthyloxy)-3-(2-Thienyl)propanamin einem Zwischenprodukt in der Synthese von Duloxetin Expired - Lifetime DE69426663T2 (de)

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