[go: up one dir, main page]

CN115286613B - 一种盐酸度洛西汀的制备方法 - Google Patents

一种盐酸度洛西汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115286613B
CN115286613B CN202211219178.6A CN202211219178A CN115286613B CN 115286613 B CN115286613 B CN 115286613B CN 202211219178 A CN202211219178 A CN 202211219178A CN 115286613 B CN115286613 B CN 115286613B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
dropwise adding
controlling
stirring
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211219178.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115286613A (zh
Inventor
党兰庆
唐凯
叶琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejianghuayi Pharmaceutical Co ltd
Weifang Hishine Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejianghuayi Pharmaceutical Co ltd
Weifang Hishine Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejianghuayi Pharmaceutical Co ltd, Weifang Hishine Pharmaceutical Co ltd filed Critical Zhejianghuayi Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202211219178.6A priority Critical patent/CN115286613B/zh
Publication of CN115286613A publication Critical patent/CN115286613A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115286613B publication Critical patent/CN115286613B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸度洛西汀的制备方法，属于盐酸度洛西汀技术领域，所述制备方法由以下步骤组成：Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应；所述还原反应，将2‑噻吩‑2‑二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂加入乙醇溶液中，将温度控制至25‑28℃，开启搅拌，同时使用紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，滴加至pH为10‑11，然后继续搅拌40‑45min后，减压蒸馏，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤，干燥，得到(S)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩基)丙胺；本发明能够简化生产流程，缩短反应时间，提高产物纯度和收率，避免价格昂贵的催化剂和原料的使用，反应条件温和。

Description

一种盐酸度洛西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸度洛西汀技术领域，具体涉及一种盐酸度洛西汀的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀，中文化学名为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，是Eli Lilly公司开发的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，盐酸度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症，以及缓解中枢性疼痛如糖尿病、外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。盐酸度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。
现有的盐酸度洛西汀的制备方法有：
以2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为原料，经Mannich反应、还原反应、成盐反应、水解反应、烃基化反应后，经氢氧化钠水解脱去N-甲基后得到盐酸度洛西汀，但是水解反应中副产物多，影响了产物的纯度和收率，且反应路线复杂；
以2-噻吩甲酸为原料，与草酰氯、乙烯基三丁锡反应后，与HCl加成后，经还原反应，与碘化钠反应，与甲胺反应后再与1-氟萘反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线在还原反应中使用的催化剂价格昂贵；
以3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮为原料，经还原反应、脂肪酶拆后，与碘化钠反应，与甲胺反应后再与1-氟萘反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线会产生不易分离的副产物，降低了产物纯度和收率；
以2-乙酰噻吩与多聚甲醛和 N-甲基苄胺反应后，与氯甲酸苯酯反应，然后经硼氢化钠还原，经氢氧化钠水解、经S-(+)-扁桃酸拆分后，再与1-氟萘发生烃基化反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线中使用的金属催化剂价格昂贵，造成生产成本高；
以2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为原料经Mannich反应、还原反应、羟基化反应、去甲基反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线中需要使用手性助剂硼氢化钠，硼氢化钠的成本较高，且制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的光学纯度低。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种盐酸度洛西汀的制备方法，能够简化生产流程，缩短反应时间，提高产物纯度和收率，避免价格昂贵的催化剂和原料的使用，反应条件温和。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种盐酸度洛西汀的制备方法，由以下步骤组成：Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应。
所述Mannich反应，将2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛加入异丙醇中，然后加入浓盐酸，开启搅拌并将搅拌速度控制至80-100rpm，加热至回流，回流6-7h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤2-3次后，在70-75℃下干燥至重量不发生变化，得到2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；
所述Mannich反应中，2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛的重量比为700-720:670-680:290-300；
所述Mannich反应中，2-乙酰基噻吩、异丙醇、浓盐酸的重量比为70-72:170-175:4-6；
所述Mannich反应中，所述浓盐酸的质量浓度为36-38%。
所述还原反应，将2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂加入乙醇溶液中，将温度控制至25-28℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至60-80rpm，同时使用波长为220-250nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为10-12g/min，滴加至pH为10-11，然后继续搅拌40-45min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤2-3次后，在65-70℃下干燥至重量不发生变化，得到(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；
所述还原反应中，2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂、乙醇溶液的重量比100:60-62:220-240；
所述还原反应中，所述乙醇溶液中乙醇的质量浓度为31-34%；
所述还原反应中，所述复合还原剂的制备方法为：将质量浓度为0.4-0.6%的海藻酸钠水溶液与质量浓度为2.5-2.8%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至30-35℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至100-120rpm，使用质量浓度为4-5%的盐酸水溶液将混合液的pH调节至4-4.5，然后滴加质量浓度为0.8-1%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为11-13g/min，滴加结束后继续搅拌20-25min，加入亚硫酸钠，继续搅拌25-30min，然后加入乙醇，继续搅拌40-45min后，过滤取滤渣，在65-70℃下干燥至重量不发生变化，得到负载剂；取负载剂、葡萄糖酸钠、硼氢化钠混合后进行球磨，控制球磨时的球料比为10-12:1，转速为300-320rpm，温度为25-30℃，时间为30-35min，球磨结束得到复合还原剂；
所述复合还原剂的制备中，质量浓度为0.4-0.6%的海藻酸钠水溶液、质量浓度为2.5-2.8%的正戊胺水溶液、质量浓度为0.8-1%的硝酸银水溶液、亚硫酸钠、乙醇的重量比为350-380:10-12:18-20:0.08-0.1:100-110；
所述复合还原剂的制备中，负载剂、葡萄糖酸钠、硼氢化钠的重量比为10-12:40-45:50-55。
所述烃基化反应，将(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺加入二甲基亚砜中后，滴加质量浓度为59-61%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为20-22g/min，滴加结束后将温度控制至25-28℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至80-100rpm，搅拌20-25min后，升温至40-45℃，滴加1-氟萘，控制滴加速度为13-15g/min，滴加结束后在40-45℃下反应5-6h，得到反应液，将反应液降温至2-4℃，加入乙酸将pH调整至4-4.5后，取水相，使用乙酸乙酯萃取3次后，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗2-3次后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂蒸除后，得到(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺；
所述烃基化反应中，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺、二甲基亚砜、质量浓度为59-61%的氢化钠水溶液、1-氟萘的重量比为18-20:145-150:21-23:26-29。
所述去甲基反应，将(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷中，降温至2-4℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，控制滴加速度为12-15g/min，滴加完毕后，加热至回流，回流2-2.5h后，蒸除溶剂，使用甲醇将残留物溶解后，将温度控制至40-45℃，保温1-1.2h，蒸除总体积85-90%的甲醇，加入占剩余甲醇体积8-9倍的丙酮，然后降温至1-3℃，搅拌1.5-1.8h，过滤取滤渣，得到盐酸度洛西汀；
所述去甲基反应中，(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺、二氯甲烷、1-氯乙基氯甲酸酯、甲醇的重量比为38-40:290-300:20-22:80-83。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的盐酸度洛西汀的制备方法，能够简化生产流程，缩短反应时间，本发明仅通过Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应四步；
（2）本发明的盐酸度洛西汀的制备方法，能够提高制备的盐酸度洛西汀的纯度和收率，制备的盐酸度洛西汀的纯度能够达到99.89-99.95%，总收率能够达到55.45-58.46%；
（3）本发明的盐酸度洛西汀的制备方法，能够避免价格昂贵的催化剂和原料的使用，通过使用硼氢化钠和葡萄糖酸钠取代氢化铝锂，然后将硼氢化钠、葡萄糖酸钠作为还原剂负载至水溶性银离子上，能够提高硼氢化钠和葡萄糖酸钠的还原性，从而在降低催化剂和原料的成本的同时，提高制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的收率；
（4）本发明的盐酸度洛西汀的制备方法，反应条件温和，不需要进行在高温或者低温下进行反应，降低了反应能耗。
附图说明
图1为实施例1制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的液相色谱分析图；
图2为实施例2制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的液相色谱分析图；
图3为实施例3制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的液相色谱分析图；
图4为实施例4制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的液相色谱分析图；
图5为对实施例1制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的光学纯度检测时的液相色谱分析图；
图6为对实施例2制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的光学纯度检测时的液相色谱分析图；
图7为对实施例3制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的光学纯度检测时的液相色谱分析图；
图8为对实施例4制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的光学纯度检测时的液相色谱分析图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
一种盐酸度洛西汀的制备方法，具体为：
1. Mannich反应：将700g2-乙酰基噻吩、670g二甲胺盐酸盐、290g多聚甲醛加入1700g异丙醇中，然后加入40g浓盐酸，开启搅拌并将搅拌速度控制至80rpm，加热至回流，回流6h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤2次后，在70℃下干燥至重量不发生变化，得到1161g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐，收率为95.68%（以2-乙酰基噻吩计）；
所述浓盐酸的质量浓度为36%。
2.还原反应：将100g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、60g复合还原剂加入220g乙醇溶液中，将温度控制至25℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至60rpm，同时使用波长为220nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为10g/min，滴加至pH为10，然后继续搅拌40min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤2次后，在65℃下干燥至重量不发生变化，得到58g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，收率为68.46%（以2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐计）；
所述乙醇溶液中乙醇的重量浓度为31%；
所述复合还原剂的制备方法为：将350g质量浓度为0.4%的海藻酸钠水溶液与10g质量浓度为2.5%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至30℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至100rpm，使用质量浓度为4%的盐酸水溶液将混合液的pH调节至4，然后滴加18g质量浓度为0.8%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为11g/min，滴加结束后继续搅拌20min，加入0.08g亚硫酸钠，继续搅拌25min，然后加入100g乙醇，继续搅拌40min后，过滤取滤渣，在65℃下干燥至重量不发生变化，得到负载剂，取10g负载剂、40g葡萄糖酸钠、50g硼氢化钠混合后进行球磨，控制球磨时的球料比为10:1，转速为300rpm，温度为25℃，时间为30min，球磨结束得到复合还原剂。
3.烃基化反应：将18g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺加入145g二甲基亚砜中后，滴加21g质量浓度为59%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为20g/min，滴加结束后将温度控制至25℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至80rpm，搅拌20min后，升温至40℃，滴加26g1-氟萘，控制滴加速度为13g/min，滴加结束后在40℃下反应5h，得到反应液，将反应液降温至2℃，加入乙酸将pH调整至4后，取水相，使用乙酸乙酯萃取3次后，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗2次后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂蒸除 后，得到29g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺，收率为95.85%（以(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺计）。
4.去甲基反应：将38g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于290g二氯甲烷中，降温至2℃，滴加20g1-氯乙基氯甲酸酯，控制滴加速度为12g/min，滴加完毕后，加热至回流，回流2h后，蒸除溶剂，使用80g甲醇将残留物溶解后，将温度控制至40℃，保温1h，蒸除总体积85%的甲醇，加入占剩余甲醇体积8倍的丙酮，然后降温至1℃，搅拌1.5h，过滤取滤渣，得到36g盐酸度洛西汀，对盐酸度洛西汀进行液相色谱分析，液相色谱分析图见图1所示，制备的盐酸度洛西汀的纯度为99.94%，收率为88.32%（以(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺计），总收率为55.45%，光学纯度为100%，对光学纯度检测时的液相色谱图见图5所示。
实施例2
一种盐酸度洛西汀的制备方法，具体为：
1. Mannich反应：将710g2-乙酰基噻吩、675g二甲胺盐酸盐、292g多聚甲醛加入1710g异丙醇中，然后加入52g浓盐酸，开启搅拌并将搅拌速度控制至85rpm，加热至回流，回流6.2h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤2次后，在72℃下干燥至重量不发生变化，得到1184g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐，收率为96.20%（以2-乙酰基噻吩计）；
所述浓盐酸的质量浓度为37%。
2.还原反应：将100g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、61g复合还原剂加入230g乙醇溶液中，将温度控制至26℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至65rpm，同时使用波长为230nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为10.5g/min，滴加至pH为10，然后继续搅拌42min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤2次后，在66℃下干燥至重量不发生变化，得到62g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，收率为73.18%（以2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐计）；
所述乙醇溶液中乙醇的质量浓度为32%；
所述复合还原剂的制备方法为：将360g质量浓度为0.45%的海藻酸钠水溶液与11g质量浓度为2.6%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至31℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至110rpm，使用质量浓度为4.2%的盐酸水溶液将混合液的pH调节至4.2，然后滴加19g质量浓度为0.8%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为12g/min，滴加结束后继续搅拌21min，加入0.09g亚硫酸钠，继续搅拌26min，然后加入105g乙醇，继续搅拌42min后，过滤取滤渣，在66℃下干燥至重量不发生变化，得到负载剂；取11g负载剂、42g葡萄糖酸钠、52g硼氢化钠混合后进行球磨，控制球磨时的球料比为11:1，转速为305rpm，温度为26℃，时间为31min，球磨结束得到复合还原剂。
3.烃基化反应：将19g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺加入147g二甲基亚砜中后，滴加22g质量浓度为59%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为21g/min，滴加结束后将温度控制至26℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至85rpm，搅拌21min后，升温至41℃，滴加27g1-氟萘，控制滴加速度为14g/min，滴加结束后在41℃下反应5.2h，得到反应液，将反应液降温至3℃，加入乙酸将pH调整至4.1后，取水相，使用乙酸乙酯萃取3次后，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗2次后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂蒸除 后，得到30g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺，收率为93.94%（以(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺计）。
4.去甲基反应：将39g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于295g二氯甲烷中，降温至3℃，滴加21g1-氯乙基氯甲酸酯，控制滴加速度为13g/min，滴加完毕后，加热至回流，回流2.1h后，蒸除溶剂，使用81g甲醇将残留物溶解后，将温度控制至41℃，保温1.1h，蒸除总体积86%的甲醇，加入占剩余甲醇体积8倍的丙酮，然后降温至1.5℃，搅拌1.6h，过滤取滤渣，得到37g盐酸度洛西汀，对盐酸度洛西汀进行液相色谱分析，液相色谱分析图见图2所示，制备的盐酸度洛西汀的纯度为99.89%，收率为88.40%（以(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺计），总收率为58.46%，光学纯度为99.96%，对光学纯度检测时的液相色谱图见图6所示。
实施例3
一种盐酸度洛西汀的制备方法，具体为：
1. Mannich反应：将715g2-乙酰基噻吩、678g二甲胺盐酸盐、298g多聚甲醛加入1740g异丙醇中，然后加入55g浓盐酸，开启搅拌并将搅拌速度控制至90rpm，加热至回流，回流6.8h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤3次后，在74℃下干燥至重量不发生变化，得到1167g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐，收率为94.16%（以2-乙酰基噻吩计）；
所述浓盐酸的质量浓度为37%。
2.还原反应：将100g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、61.5g复合还原剂加入235g乙醇溶液中，将温度控制至27℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至70rpm，同时使用波长为240nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为11g/min，滴加至pH为11，然后继续搅拌43min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤3次后，在67℃下干燥至重量不发生变化，得到60g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，收率为70.82%（以2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐计）；
所述乙醇溶液中乙醇的质量浓度为32%；
所述复合还原剂的制备方法为：将370g质量浓度为0.6%的海藻酸钠水溶液与11.7g质量浓度为2.7%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至34℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至115rpm，使用质量浓度为4.8%的盐酸水溶液将混合液的pH调节至4.3，然后滴加19.4g质量浓度为0.9%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为12g/min，滴加结束后继续搅拌24min，加入0.09g亚硫酸钠，继续搅拌28min，然后加入108g乙醇，继续搅拌44min后，过滤取滤渣，在68℃下干燥至重量不发生变化，得到负载剂；取11.8g负载剂、44g葡萄糖酸钠、53g硼氢化钠混合后进行球磨，控制球磨时的球料比为11:1，转速为310rpm，温度为28℃，时间为34min，球磨结束得到复合还原剂。
3.烃基化反应：将19.5g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺加入149g二甲基亚砜中后，滴加22.3g质量浓度为60%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为21g/min，滴加结束后将温度控制至27℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至90rpm，搅拌24min后，升温至44℃，滴加28g1-氟萘，控制滴加速度为14g/min，滴加结束后在44℃下反应5.8h，得到反应液，将反应液降温至3℃，加入乙酸将pH调整至4.4后，取水相，使用乙酸乙酯萃取3次后，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗3次后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂蒸除 后，得到31g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺，收率为94.58%（以(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺计）。
4.去甲基反应：将39g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于298g二氯甲烷中，降温至3℃，滴加21.7g1-氯乙基氯甲酸酯，控制滴加速度为14g/min，滴加完毕后，加热至回流，回流2.4h后，蒸除溶剂，使用82.5g甲醇将残留物溶解后，将温度控制至44℃，保温1.1h，蒸除总体积88%的甲醇，加入占剩余甲醇体积8.8倍的丙酮，然后降温至2℃，搅拌1.7h，过滤取滤渣，得到37g盐酸度洛西汀，对盐酸度洛西汀进行液相色谱分析，液相色谱分析图见图3所示，制备的盐酸度洛西汀的纯度为99.95%，收率为88.45%（以(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺计），总收率为55.79%，光学纯度为100%，对光学纯度检测时的液相色谱图见图7所示。
实施例4
一种盐酸度洛西汀的制备方法，具体为：
1. Mannich反应：将720g2-乙酰基噻吩、680g二甲胺盐酸盐、300g多聚甲醛加入1750g异丙醇中，然后加入60g浓盐酸，开启搅拌并将搅拌速度控制至100rpm，加热至回流，回流7h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤3次后，在75℃下干燥至重量不发生变化，得到1191g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐，收率为95.43%（以2-乙酰基噻吩计）；
所述浓盐酸的质量浓度为38%。
2.还原反应：将100g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、62g复合还原剂加入240g乙醇溶液中，将温度控制至28℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至80rpm，同时使用波长为250nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为12g/min，滴加至pH为11，然后继续搅拌45min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤3次后，在70℃下干燥至重量不发生变化，得到61g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，收率为72.00%（以2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐计）；
所述乙醇溶液中乙醇的质量浓度为33%；
所述复合还原剂的制备方法为：将380g质量浓度为0.6%的海藻酸钠水溶液与12g质量浓度为2.8%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至35℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至120rpm，使用质量浓度为5%的盐酸水溶液将混合液的pH调节至4.5，然后滴加20g质量浓度为1%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为13g/min，滴加结束后继续搅拌25min，加入0.1g亚硫酸钠，继续搅拌30min，然后加入110g乙醇，继续搅拌45min后，过滤取滤渣，在70℃下干燥至重量不发生变化，得到负载剂；取12g负载剂、45g葡萄糖酸钠、55g硼氢化钠混合后进行球磨，控制球磨时的球料比为12:1，转速为320rpm，温度为30℃，时间为35min，球磨结束得到复合还原剂。
3.烃基化反应：将20g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺加入150g二甲基亚砜中后，滴加23g质量浓度为61%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为22g/min，滴加结束后将温度控制至28℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至100rpm，搅拌25min后，升温至45℃，滴加29g1-氟萘，控制滴加速度为15g/min，滴加结束后在45℃下反应6h，得到反应液，将反应液降温至4℃，加入乙酸将pH调整至4.5后，取水相，使用乙酸乙酯萃取3次后，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗3次后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂蒸除 后，得到32g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺，收率为95.19%（以(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺计）。
4.去甲基反应：将40g(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于300g二氯甲烷中，降温至4℃，滴加22g1-氯乙基氯甲酸酯，控制滴加速度为15g/min，滴加完毕后，加热至回流，回流2.5h后，蒸除溶剂，使用83g甲醇将残留物溶解后，将温度控制至45℃，保温1.2h，蒸除总体积90%的甲醇，加入占剩余甲醇体积9倍的丙酮，然后降温至3℃，搅拌1.8h，过滤取滤渣，得到38g盐酸度洛西汀，对盐酸度洛西汀进行液相色谱分析，液相色谱分析图见图4所示，制备的盐酸度洛西汀的纯度为99.93%，收率为88.56%（以(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺计），总收率为57.92%，光学纯度为99.94%，对光学纯度检测时的液相色谱图见图8所示。
对比例1
重复实施例1所述的盐酸度洛西汀的制备方法中的第2步还原反应，其不同之处在于，在第2步还原反应步骤中，将60g复合还原剂替换为34g氢化铝锂；
第2步还原反应得到45g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，收率为53.12%（以2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐计）。
对比例2
重复实施例1所述的盐酸度洛西汀的制备方法中的第2步还原反应，其不同之处在于，在第2步还原反应步骤中，将60g复合还原剂替换为34g氢化铝锂，且在滴加氢氧化钠溶液后，继续搅拌时间由40min延长至80min；
第2步还原反应得到52g(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，收率为61.38%（以2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐计）。
通过本对比例可以看出，将复合还原剂替换为氢化铝锂后，制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的收率大幅度下降，反应速率降低，说明实施例1中，使用的复合催化剂中的硼氢化钠和葡萄糖酸钠的还原性均不如氢化铝锂，但是通过将硼氢化钠和葡萄糖酸钠负载至水溶性银离子上后，能够提高硼氢化钠和葡萄糖酸钠的还原性，从而提高了制备的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的收率。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应；
所述Mannich反应，将2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛加入异丙醇中，然后加入浓盐酸，开启搅拌，加热至回流，回流6-7h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤，干燥，得到2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；
所述还原反应，将2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂加入乙醇溶液中，将温度控制至25-28℃，开启搅拌，同时使用波长为220-250nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为10-12g/min，滴加至pH为10-11，然后继续搅拌40-45min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤，干燥，得到(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；
所述还原反应中，2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂、乙醇溶液的重量比100:60-62:220-240；
所述还原反应中，所述乙醇溶液中乙醇的质量浓度为31-34%；
所述还原反应中，所述复合还原剂的制备方法为：将质量浓度为0.4-0.6%的海藻酸钠水溶液与质量浓度为2.5-2.8%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至30-35℃，开启搅拌，将混合液的pH调节至4-4.5，然后滴加质量浓度为0.8-1%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为11-13g/min，滴加结束后继续搅拌20-25min，加入亚硫酸钠，继续搅拌25-30min，然后加入乙醇，继续搅拌40-45min后，过滤取滤渣，干燥，得到负载剂；取负载剂、葡萄糖酸钠、硼氢化钠混合后进行球磨，球磨结束得到复合还原剂；
所述复合还原剂的制备中，质量浓度为0.4-0.6%的海藻酸钠水溶液、质量浓度为2.5-2.8%的正戊胺水溶液、质量浓度为0.8-1%的硝酸银水溶液、亚硫酸钠、乙醇的重量比为350-380:10-12:18-20:0.08-0.1:100-110；
所述复合还原剂的制备中，负载剂、葡萄糖酸钠、硼氢化钠的重量比为10-12:40-45:50-55；
所述烃基化反应，将(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺加入二甲基亚砜中后，滴加质量浓度为59-61%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为20-22g/min，滴加结束后将温度控制至25-28℃，开启搅拌，搅拌20-25min后，升温至40-45℃，滴加1-氟萘，控制滴加速度为13-15g/min，滴加结束后在40-45℃下反应5-6h，得到反应液，将反应液降温至2-4℃，将pH调整至4-4.5后，取水相，使用乙酸乙酯萃取，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗后，干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂蒸除 后，得到(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺；
所述去甲基反应，将(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷中，降温至2-4℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，控制滴加速度为12-15g/min，滴加完毕后，加热至回流，回流2-2.5h后，蒸除溶剂，使用甲醇将残留物溶解后，将温度控制至40-45℃，保温1-1.2h，蒸除总体积85-90%的甲醇，加入占剩余甲醇体积8-9倍的丙酮，然后降温至1-3℃，搅拌1.5-1.8h，过滤取滤渣，得到盐酸度洛西汀。
2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应中，2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛的重量比为700-720:670-680:290-300。
3.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应中，2-乙酰基噻吩、异丙醇、浓盐酸的重量比为70-72:170-175:4-6；
所述浓盐酸的质量浓度为36-38%。
4.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，所述烃基化反应中，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺、二甲基亚砜、质量浓度为59-61%的氢化钠水溶液、1-氟萘的重量比为18-20:145-150:21-23:26-29。
5.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，所述去甲基反应中，(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺、二氯甲烷、1-氯乙基氯甲酸酯、甲醇的重量比为38-40:290-300:20-22:80-83。
CN202211219178.6A 2022-10-08 2022-10-08 一种盐酸度洛西汀的制备方法 Active CN115286613B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211219178.6A CN115286613B (zh) 2022-10-08 2022-10-08 一种盐酸度洛西汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211219178.6A CN115286613B (zh) 2022-10-08 2022-10-08 一种盐酸度洛西汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115286613A CN115286613A (zh) 2022-11-04
CN115286613B true CN115286613B (zh) 2023-01-31

Family

ID=83833342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211219178.6A Active CN115286613B (zh) 2022-10-08 2022-10-08 一种盐酸度洛西汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115286613B (zh)

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3165550A (en) * 1960-06-29 1965-01-12 Pfizer & Co C N-substituted p-benzenedisulfonamides
CN1109470A (zh) * 1993-10-12 1995-10-04 伊莱利利公司 不对称合成
WO2008081476A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing duloxetine hydrochloride
CN101391991A (zh) * 2008-10-09 2009-03-25 苏州市立德化学有限公司 一种度洛西汀的制备方法
CN102070602A (zh) * 2009-11-25 2011-05-25 王念军 盐酸度洛西汀的合成工艺
CN103508998A (zh) * 2013-10-21 2014-01-15 山东鲁药制药有限公司 一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法
CN103524480A (zh) * 2013-10-21 2014-01-22 山东鲁药制药有限公司 一种盐酸度洛西汀的制备方法
CN104829587A (zh) * 2015-05-08 2015-08-12 上海万巷制药有限公司 盐酸度洛西汀的制备
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法
CN106632233A (zh) * 2016-09-14 2017-05-10 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种制备高纯度度洛西汀盐酸盐中间体的纯化方法
CN110964703A (zh) * 2019-12-27 2020-04-07 南京朗恩生物科技有限公司 一种用于抗抑郁药物度洛西汀中间体制备的酶、生物催化方法及其应用
CN111979207A (zh) * 2020-08-03 2020-11-24 华侨大学 一种醛酮还原酶及不对称还原制备手性度洛西汀中间体的方法
CN112126663A (zh) * 2020-11-04 2020-12-25 浙江拓普药业股份有限公司 一种度洛西汀的生产工艺

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3165550A (en) * 1960-06-29 1965-01-12 Pfizer & Co C N-substituted p-benzenedisulfonamides
CN1109470A (zh) * 1993-10-12 1995-10-04 伊莱利利公司 不对称合成
WO2008081476A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing duloxetine hydrochloride
CN101391991A (zh) * 2008-10-09 2009-03-25 苏州市立德化学有限公司 一种度洛西汀的制备方法
CN102070602A (zh) * 2009-11-25 2011-05-25 王念军 盐酸度洛西汀的合成工艺
CN103508998A (zh) * 2013-10-21 2014-01-15 山东鲁药制药有限公司 一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法
CN103524480A (zh) * 2013-10-21 2014-01-22 山东鲁药制药有限公司 一种盐酸度洛西汀的制备方法
CN104829587A (zh) * 2015-05-08 2015-08-12 上海万巷制药有限公司 盐酸度洛西汀的制备
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法
CN106632233A (zh) * 2016-09-14 2017-05-10 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种制备高纯度度洛西汀盐酸盐中间体的纯化方法
CN110964703A (zh) * 2019-12-27 2020-04-07 南京朗恩生物科技有限公司 一种用于抗抑郁药物度洛西汀中间体制备的酶、生物催化方法及其应用
CN111979207A (zh) * 2020-08-03 2020-11-24 华侨大学 一种醛酮还原酶及不对称还原制备手性度洛西汀中间体的方法
CN112126663A (zh) * 2020-11-04 2020-12-25 浙江拓普药业股份有限公司 一种度洛西汀的生产工艺

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemoenzymatic synthesis of (S)-duloxetine using carbonyl reductase from Rhodosporidium toruloides;Xiang Chen等;《Bioorganic Chemistry》;20160208(第65期);第82-89页 *
Cooperative asymmetric reactions combining photocatalysis and enzymatic catalysis;Zachary C.Litman等;《NATURE》;20180816;第560卷;第355-359页 *
Divergent Synthesis of β-Hydroxy Amides (Esters) and γ-Amino Alcohols via Ir/f-Diaphos Catalyzed Asymmetric Hydrogenation;Xianghua Zhao;《Advanced Synthesis & Catalysis》;20220805(第364期);第3074-3080页 *
Lutidine-Based Chiral Pincer Manganese Catalysts for Enantioselective Hydrogenation of Ketones;Linli Zhang;《Angewandte Chemie International Edition》;20190312(第58期);第4973-4977页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115286613A (zh) 2022-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115286613B (zh) 一种盐酸度洛西汀的制备方法
CN101607955B (zh) 一种低残留硫辛酸的制备方法
AU2011207352B2 (en) Therapeutic substituted chlorocyclopentanols
EP1324970B1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
JP2005534675A (ja) ベンズイミダゾール化合物およびそのエストロゲン作動薬／拮抗薬としての使用
EA020302B1 (ru) Новые азагетероциклические соединения
CN1155538A (zh) 取代的亚胺基磺酰胺、其制法、用途、和含有它们的药物
AU2001289913A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
CA2304127A1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, and their preparation and use
EP1758879B1 (en) Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
EP1745031A1 (en) Crystalline forms of duloxetine free base
EP1763502A1 (en) Novel hexafluoroisopropanol derivatives
JP2006515878A (ja) ３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、その調製及び使用
JP2006503908A (ja) 新規の化合物、それらの調製及び使用
GB2124211A (en) Dithio compounds pharmaceutical preparations containing them and their use
EP1713788B1 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen aminoalkoholen
CN102627572A (zh) 对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇的制备方法
CN113234057B (zh) 一种罗替戈汀的制备方法
WO1996022099A1 (en) Ophthalmic compositions for treating glaucoma
JPH069629A (ja) 新規２，４−チアゾリジンジオン化合物
CN106632233B (zh) 一种制备高纯度度洛西汀盐酸盐中间体的纯化方法
CA1152517A (en) Heterocyclic compounds, processes for their preparation and their use
WO2021068943A1 (zh) 一种取代氮杂环化合物及其麻醉作用
TW200813002A (en) Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
UA70307C2 (en) 3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method f3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method for the preparation thereof and a medicament (variaor the preparation thereof and a medicament (variants) nts)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of duloxetine hydrochloride

Effective date of registration: 20230427

Granted publication date: 20230131

Pledgee: Rizhao Bank Co.,Ltd. Weifang Changyi Branch

Pledgor: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2023980039467

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Granted publication date: 20230131

Pledgee: Rizhao Bank Co.,Ltd. Weifang Changyi Branch

Pledgor: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2023980039467

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of duloxetine hydrochloride

Granted publication date: 20230131

Pledgee: Rizhao Bank Co.,Ltd. Weifang Changyi Branch

Pledgor: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2024980020273

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right