JPH069629A - 新規２，４−チアゾリジンジオン化合物 - Google Patents
新規２，４−チアゾリジンジオン化合物Info
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- JPH069629A JPH069629A JP5045192A JP4519293A JPH069629A JP H069629 A JPH069629 A JP H069629A JP 5045192 A JP5045192 A JP 5045192A JP 4519293 A JP4519293 A JP 4519293A JP H069629 A JPH069629 A JP H069629A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ２，４−チアゾリジンジオン化合物およびそ
れらを含む薬剤組成物を提供する。 【構成】 化学式(I) の化合物、および有効成分として
化学式(I) の化合物を含む非インシュリン性糖尿病の処
置に有効な薬剤組成物。 〔式中、破線は二重結合の有無を示し、Ｒはナフチル、
キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルインドリル
基を表す〕
れらを含む薬剤組成物を提供する。 【構成】 化学式(I) の化合物、および有効成分として
化学式(I) の化合物を含む非インシュリン性糖尿病の処
置に有効な薬剤組成物。 〔式中、破線は二重結合の有無を示し、Ｒはナフチル、
キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルインドリル
基を表す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規２，４−チアゾリジ
ンジオン化合物、その製造方法およびそれらを含む薬剤
化合物に関するものである。
ンジオン化合物、その製造方法およびそれらを含む薬剤
化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】多くの２，４−チアゾリジンジオン化合
物は、すでに抗糖尿病剤としての従来技術として、例え
ば特許ＥＰ−Ａ−３５６，２１４またはＷＯ−Ａ−８６
／０７０５６に記述されている。
物は、すでに抗糖尿病剤としての従来技術として、例え
ば特許ＥＰ−Ａ−３５６，２１４またはＷＯ−Ａ−８６
／０７０５６に記述されている。
【０００３】特許ＥＰ−Ａ−２９９，６２０は、フェニ
ルまたは置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルお
よびオキサゾリルまたは置換オキサゾリル基で置換され
たベンゾフラニルメチル−２，４−チアゾリジンジオン
化合物について記載している。
ルまたは置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルお
よびオキサゾリルまたは置換オキサゾリル基で置換され
たベンゾフラニルメチル−２，４−チアゾリジンジオン
化合物について記載している。
【０００４】特許ＷＯ−Ａ−９１／１２００３では、抗
糖尿病剤として知られ、インシュリン耐性問題に対する
その抗高血圧特性に利用されるチアゾリジンジオン化合
物に関して記述されている。
糖尿病剤として知られ、インシュリン耐性問題に対する
その抗高血圧特性に利用されるチアゾリジンジオン化合
物に関して記述されている。
【０００５】新規であることのほかに、本発明の化合物
はその薬理学的特性の強度において他の２，４−チアゾ
リジンジオン化合物とは異なる。
はその薬理学的特性の強度において他の２，４−チアゾ
リジンジオン化合物とは異なる。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】結果的に、インシュリン耐性
およびインシュリン分泌の不足は、非インシュリン依存
性糖尿病の患者に観察されるグルコース不耐性の原因と
なる因子である。
およびインシュリン分泌の不足は、非インシュリン依存
性糖尿病の患者に観察されるグルコース不耐性の原因と
なる因子である。
【０００７】現在利用できる治療は、インシュリン分泌
の不足を末端組織（筋肉、脂肪組織）のインシュリン感
受性を必ずしも改良することなしに実質的に修正でき
る。
の不足を末端組織（筋肉、脂肪組織）のインシュリン感
受性を必ずしも改良することなしに実質的に修正でき
る。
【０００８】２，４−チアゾリジンジオン構造をもつ化
合物は血糖レベルの低下を引き起こし、インシュリン分
泌の増加を引き起こすことなしに非インシュリン依存性
糖尿病モデルのグルコース耐性を改良することができ
る。我々の化合物は特に強く、この化学構造をもつ対照
化合物で、その効力が低いシグリタゾンに比較してより
著しい利点を有している。
合物は血糖レベルの低下を引き起こし、インシュリン分
泌の増加を引き起こすことなしに非インシュリン依存性
糖尿病モデルのグルコース耐性を改良することができ
る。我々の化合物は特に強く、この化学構造をもつ対照
化合物で、その効力が低いシグリタゾンに比較してより
著しい利点を有している。
【０００９】それ故、発明の化合物は非インシュリン性
糖尿病状態の処置に用いられ、循環インシュリンレベル
を減少させる一方でより良い血糖レベルのコントロール
が得られるようになる。これらの産物の効果によるトリ
グリセリドの循環の減少に伴う相対的な高インシュリン
血症の予防は巨大血管障害の危険の減少に寄与する。
糖尿病状態の処置に用いられ、循環インシュリンレベル
を減少させる一方でより良い血糖レベルのコントロール
が得られるようになる。これらの産物の効果によるトリ
グリセリドの循環の減少に伴う相対的な高インシュリン
血症の予防は巨大血管障害の危険の減少に寄与する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】これらの同一化合物はさ
らに、他の代謝異常またはそれ以外のものに伴うインシ
ュリン耐性を示す患者の高血圧症の処置への利用が見い
だされている。より具体的には、本発明は化学式(I) の
化合物およびその異性体、エナンチオマーおよびエピマ
ーならびに薬学的に受容可能な酸をもつその付加塩に関
するものである。
らに、他の代謝異常またはそれ以外のものに伴うインシ
ュリン耐性を示す患者の高血圧症の処置への利用が見い
だされている。より具体的には、本発明は化学式(I) の
化合物およびその異性体、エナンチオマーおよびエピマ
ーならびに薬学的に受容可能な酸をもつその付加塩に関
するものである。
【００１１】
【化３】
【００１２】式中、破線は二重結合の有無を示し、Ｒは
次の基ＡまたはＢの一つを表し、
次の基ＡまたはＢの一つを表し、
【００１３】
【化４】
【００１４】式中、Ｒ１は水素またはハロゲン原子、直
鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、あるいは直
鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、Ｘ
はＣＨラジカルまたは窒素原子を、ＹはＮＨラジカルあ
るいは酸素または硫黄原子を表す。
鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、あるいは直
鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、Ｘ
はＣＨラジカルまたは窒素原子を、ＹはＮＨラジカルあ
るいは酸素または硫黄原子を表す。
【００１５】発明はまた化学式(I) の化合物を製造する
方法を含み、この中で化学式(II)の化合物、
方法を含み、この中で化学式(II)の化合物、
【００１６】
【化５】
【００１７】（式中、Ｒは化学式(I) として定義され、
Ｈａｌは塩素または臭素原子を表す。）
Ｈａｌは塩素または臭素原子を表す。）
【００１８】は化学式(III) を得るために、アルカリ金
属塩、例えば炭酸カリウム存在下で５−ブロモサリシル
アルデヒドと反応させられる。
属塩、例えば炭酸カリウム存在下で５−ブロモサリシル
アルデヒドと反応させられる。
【００１９】
【化６】
【００２０】式中のＲは化学式(II)に記述されているも
のである。化学式(III) の化合物はトリエチルシランの
作用を受けると、化学式(IV)に還元される。
のである。化学式(III) の化合物はトリエチルシランの
作用を受けると、化学式(IV)に還元される。
【００２１】
【化７】
【００２２】式中の式Ｒは上述の通りである。この化合
物はシアナミド第一銅を用いて化学式(V) の化合物に変
換される。
物はシアナミド第一銅を用いて化学式(V) の化合物に変
換される。
【００２３】
【化８】
【００２４】式中、Ｒは上述の通りである。この化合物
は、例えばトリフルオロ酢酸のような酸の存在下でアル
ミニウム／ニッケルアマルガムと反応させることによ
り、化学式(VI)の化合物を生成する。これら最後の二段
階はR. L. Dow らにより記述されている（J. Med. Che
m. 、第３４巻、（１９８８年）、１５３８から１５４
４ページ）。
は、例えばトリフルオロ酢酸のような酸の存在下でアル
ミニウム／ニッケルアマルガムと反応させることによ
り、化学式(VI)の化合物を生成する。これら最後の二段
階はR. L. Dow らにより記述されている（J. Med. Che
m. 、第３４巻、（１９８８年）、１５３８から１５４
４ページ）。
【００２５】
【化９】
【００２６】式中、Ｒは上述と同義であり、この化合物
(VI)は化学式(I) の化合物の特別の場合である化合物(I
a)を得るために、ピペリジンのような塩基の存在下で
２，４−チアゾリジンジオンとともに濃縮される。
(VI)は化学式(I) の化合物の特別の場合である化合物(I
a)を得るために、ピペリジンのような塩基の存在下で
２，４−チアゾリジンジオンとともに濃縮される。
【００２７】
【化１０】
【００２８】式中、Ｒは上述の通りである。化学式(Ia)
の化合物は、触媒による水素添加により化学式(I) の化
合物の特別の場合である生成物(Ib)を与える。
の化合物は、触媒による水素添加により化学式(I) の化
合物の特別の場合である生成物(Ib)を与える。
【００２９】
【化１１】
【００３０】式中、Ｒは上述の通りで、化学式(Ia)およ
び(Ib)の化合物は適当な標準的な精製技術にしたがって
精製され、これらの異性体は望むならば標準的な分離技
術により分離され、必要ならば薬学的に受容可能な酸を
もつ付加塩に変換される。
び(Ib)の化合物は適当な標準的な精製技術にしたがって
精製され、これらの異性体は望むならば標準的な分離技
術により分離され、必要ならば薬学的に受容可能な酸を
もつ付加塩に変換される。
【００３１】化学式(I) の化合物は非常に有利な薬理学
的特性を有している。結果的に、チアゾリジンジオン化
合物は一般的に試験管内では不活性で、血糖正常の動物
ではグルコース耐性の異常性を示さない。発明の化合物
の薬理学的研究はそれ故、ob／obマウスの非インシュリ
ン依存性糖尿病（NIDDM ）のモデル、およびZucker FaF
a ラットの高インシュリン血症および高脂血症に伴う減
少したグルコース耐性のモデルで行われる。
的特性を有している。結果的に、チアゾリジンジオン化
合物は一般的に試験管内では不活性で、血糖正常の動物
ではグルコース耐性の異常性を示さない。発明の化合物
の薬理学的研究はそれ故、ob／obマウスの非インシュリ
ン依存性糖尿病（NIDDM ）のモデル、およびZucker FaF
a ラットの高インシュリン血症および高脂血症に伴う減
少したグルコース耐性のモデルで行われる。
【００３２】これらの試験で得られた結果は、トリグリ
セリドおよび循環インシュリンレベルが減少する一方
で、発明の化合物が血糖レベルのコントロールをするこ
とを示している。
セリドおよび循環インシュリンレベルが減少する一方
で、発明の化合物が血糖レベルのコントロールをするこ
とを示している。
【００３３】高インシュリン血症に関するこれらの薬理
学的特性に加えて、化学式(I) の化合物は本来の高血圧
活性が全くないことにより、インシュリン耐性の患者の
動脈血圧を減少させ、結果としてインシュリン耐性状態
に伴う高血圧症およびかなりの心臓血管危険因子（冠動
脈病、巨大血管障害など）を構成する、例えば肥満、異
脂血症、高インシュリン血症などのような他の代謝病の
処置における治療に利用される。
学的特性に加えて、化学式(I) の化合物は本来の高血圧
活性が全くないことにより、インシュリン耐性の患者の
動脈血圧を減少させ、結果としてインシュリン耐性状態
に伴う高血圧症およびかなりの心臓血管危険因子（冠動
脈病、巨大血管障害など）を構成する、例えば肥満、異
脂血症、高インシュリン血症などのような他の代謝病の
処置における治療に利用される。
【００３４】本発明の主題はまた有効成分として少なく
とも一つの化学式(I) の化合物、またはその生理学的耐
性塩の一つを単独で、あるいは一つ以上の薬学的に適当
な賦形剤と組み合せて含む薬剤成分である。
とも一つの化学式(I) の化合物、またはその生理学的耐
性塩の一つを単独で、あるいは一つ以上の薬学的に適当
な賦形剤と組み合せて含む薬剤成分である。
【００３５】これにより得られる発明の薬剤成分は、坐
薬、クリーム、軟膏、スキンゲルなどの形態だけでな
く、例えば、（単純な、または砂糖をコートした）錠
剤、舌下錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチのような
経口、非経口または鼻腔投与に適した形態で都合良く存
在する。
薬、クリーム、軟膏、スキンゲルなどの形態だけでな
く、例えば、（単純な、または砂糖をコートした）錠
剤、舌下錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチのような
経口、非経口または鼻腔投与に適した形態で都合良く存
在する。
【００３６】適切な投与は患者の年齢および体重、病気
の性質および重篤さ、および投与の経路、さらに伴う処
置の性質により変化する。一般的に言えば、発明の有効
成分を５０から１０００mgの範囲で２４時間あたり１か
ら３回投与する。
の性質および重篤さ、および投与の経路、さらに伴う処
置の性質により変化する。一般的に言えば、発明の有効
成分を５０から１０００mgの範囲で２４時間あたり１か
ら３回投与する。
【００３７】以下に示される例は、しかしながら本発明
をいかなる方法でもこれを限定するものではない。開始
物質は既知のもので、既知の開始物質から標準的な方法
にしたがって調製される。
をいかなる方法でもこれを限定するものではない。開始
物質は既知のもので、既知の開始物質から標準的な方法
にしたがって調製される。
【００３８】
例１：５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベンゾ
フラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジンジオン 第一段階：２−（２−ナフトイル）−５−ブロモベンゾ
フラン ２−ブロモ−２' −アセトナフトン１８６ｇ（０. ７４
mol ）、５−ブロモサリシルアルデヒド１５０ｇ（０.
７４mol ）および炭酸カリウム１０３ｇ（０.７４mol
）が３. ５リットルのメチルシアニド中で混合され
る。その後混合液は一晩還流される。混合液は０℃に冷
却された後、褐色の固体２２０ｇを得るために濾過さ
れ、この固体は洗浄および乾燥される。 融点：１５８から１５９℃
フラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジンジオン 第一段階：２−（２−ナフトイル）−５−ブロモベンゾ
フラン ２−ブロモ−２' −アセトナフトン１８６ｇ（０. ７４
mol ）、５−ブロモサリシルアルデヒド１５０ｇ（０.
７４mol ）および炭酸カリウム１０３ｇ（０.７４mol
）が３. ５リットルのメチルシアニド中で混合され
る。その後混合液は一晩還流される。混合液は０℃に冷
却された後、褐色の固体２２０ｇを得るために濾過さ
れ、この固体は洗浄および乾燥される。 融点：１５８から１５９℃
【００３９】第二段階：２−（２−ナフチルメチレン）
−５−ブロモベンゾフラン 上で得られた産物２２０ｇ（０. ６３mol ）が１. ５リ
ットルのトリフルオロ酢酸に添加され、混合液は０℃に
冷却される。トリエチルシラン２２０ml（１.３８mol
）が滴下され、温度が０℃に２時間保持される。
−５−ブロモベンゾフラン 上で得られた産物２２０ｇ（０. ６３mol ）が１. ５リ
ットルのトリフルオロ酢酸に添加され、混合液は０℃に
冷却される。トリエチルシラン２２０ml（１.３８mol
）が滴下され、温度が０℃に２時間保持される。
【００４０】トリフルオロ酢酸濃縮後、残留物が酢酸エ
チルに溶解され、硫酸マグネシウムで乾燥される前に、
有機層は水、さらに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され
る。溶媒の濃縮およびシリカカラムによる精製（溶出
液：シクロヘキサン／塩化メチレン、９５：５）後、予
想された産物が７５ｇ得られる。 融点：９８から１００℃
チルに溶解され、硫酸マグネシウムで乾燥される前に、
有機層は水、さらに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され
る。溶媒の濃縮およびシリカカラムによる精製（溶出
液：シクロヘキサン／塩化メチレン、９５：５）後、予
想された産物が７５ｇ得られる。 融点：９８から１００℃
【００４１】第三段階：２−（２−ナフチルメチル）−
５−シアノベンゾフラン 第二段階で得られた産物７５ｇ（０. ２２mol ）が室温
で４０ｇ（０. ４４mol ）のシアン化第一銅を入れた６
２０mlのジメチルホルムアミドに添加される。混合液は
１５０℃に４８時間さらされ、２０ｇ（０. ２２mol ）
のシアン化第一銅がさらに添加され、混合液は再び１５
０℃に６０分間置かれる。
５−シアノベンゾフラン 第二段階で得られた産物７５ｇ（０. ２２mol ）が室温
で４０ｇ（０. ４４mol ）のシアン化第一銅を入れた６
２０mlのジメチルホルムアミドに添加される。混合液は
１５０℃に４８時間さらされ、２０ｇ（０. ２２mol ）
のシアン化第一銅がさらに添加され、混合液は再び１５
０℃に６０分間置かれる。
【００４２】反応液は室温に戻され、３００mlの濃アン
モニア溶液に注がれ、青色を呈する。酢酸エチルを用い
た抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の濃縮
の後、黒色の油６０ｇが得られる。シリカカラムによる
精製により白色固体の形態で予想の産物が得られる。 融点：２０２から２０３℃
モニア溶液に注がれ、青色を呈する。酢酸エチルを用い
た抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の濃縮
の後、黒色の油６０ｇが得られる。シリカカラムによる
精製により白色固体の形態で予想の産物が得られる。 融点：２０２から２０３℃
【００４３】第四段階：２−（２−ナフチルメチル）−
５−ホルミルベンゾフラン 第三段階の産物２１ｇが室温で２２０mlの７０％ギ酸に
溶解した２２. ３ｇのアルミニウム／ニッケルのアマル
ガムを含む丸底フラスコに導入される。混合液は２時間
３０分還流される。室温に戻された後、反応液は濾過さ
れ、固体残留物が７０％ギ酸で洗浄される。
５−ホルミルベンゾフラン 第三段階の産物２１ｇが室温で２２０mlの７０％ギ酸に
溶解した２２. ３ｇのアルミニウム／ニッケルのアマル
ガムを含む丸底フラスコに導入される。混合液は２時間
３０分還流される。室温に戻された後、反応液は濾過さ
れ、固体残留物が７０％ギ酸で洗浄される。
【００４４】濾液は酢酸エチルおよび数倍の沸騰酢酸エ
チルに溶解されたＮｉ／Ａｌアマルガムで抽出される。
有機層はｐＨが１２に安定するまで、４Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄される。水で洗浄後、これらの有機層は
乾燥され、予想産物が１９.７ｇ得られるまで濃縮され
る。 融点：９７から１０１℃
チルに溶解されたＮｉ／Ａｌアマルガムで抽出される。
有機層はｐＨが１２に安定するまで、４Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄される。水で洗浄後、これらの有機層は
乾燥され、予想産物が１９.７ｇ得られるまで濃縮され
る。 融点：９７から１０１℃
【００４５】第五段階：５−〔２−（２−ナフチルメチ
ル）−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾ
リジンジオン 第四段階で得られたアルデヒド１９. ７ｇ（６８. ８mm
ol）が室温で６５０mlの無水エタノールに溶解した８.
１ｇ（６９. ２mmol）の２，４−チアゾリジンジオンお
よび５mlのピペリジンに接触される。混合液は一晩還流
された後、室温に冷却される。溶媒は濃縮され、濃厚な
油が得られる。これをイソプロパノールに溶解し、油を
沈殿させる。得られた固体（７. ３ｇ）は濾過された後
乾燥される。 融点：２１０℃
ル）−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾ
リジンジオン 第四段階で得られたアルデヒド１９. ７ｇ（６８. ８mm
ol）が室温で６５０mlの無水エタノールに溶解した８.
１ｇ（６９. ２mmol）の２，４−チアゾリジンジオンお
よび５mlのピペリジンに接触される。混合液は一晩還流
された後、室温に冷却される。溶媒は濃縮され、濃厚な
油が得られる。これをイソプロパノールに溶解し、油を
沈殿させる。得られた固体（７. ３ｇ）は濾過された後
乾燥される。 融点：２１０℃
【００４６】例２：５−〔２−（２−ナフチルメチル）
−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン 例１で得られた化合物５. ５ｇ（１４. ３mmol）が、８
０mlのテトラヒドロフランの中の（木炭中の１０％分散
液の）パラジウム５ｇと共に室温でオートクレーブに入
れられる。オートクレーブは６０kgまで加圧され、反応
は６０℃で２日間行われる。シリカカラムによる精製お
よび溶媒の濃縮後、固体はエーテルで洗浄され、５３０
mgの白色の産物が得られる。 融点：１５１から１５３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７１. ３０ ４. ４２ ３. ６１ ８. ２８ 実際値 ７１. １２ ４. ４３ ３. ９５ ８. ０５
−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン 例１で得られた化合物５. ５ｇ（１４. ３mmol）が、８
０mlのテトラヒドロフランの中の（木炭中の１０％分散
液の）パラジウム５ｇと共に室温でオートクレーブに入
れられる。オートクレーブは６０kgまで加圧され、反応
は６０℃で２日間行われる。シリカカラムによる精製お
よび溶媒の濃縮後、固体はエーテルで洗浄され、５３０
mgの白色の産物が得られる。 融点：１５１から１５３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７１. ３０ ４. ４２ ３. ６１ ８. ２８ 実際値 ７１. １２ ４. ４３ ３. ９５ ８. ０５
【００４７】例３：５−〔２−（２−キノリルメチル）
−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン 生成物は例１に記述されているものと同一の方法にした
がって製造され、この場合の第一段階は５−ブロモサリ
シルアルデヒドおよびブロモメチル２−キノリルケトン
の間の反応である。
−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン 生成物は例１に記述されているものと同一の方法にした
がって製造され、この場合の第一段階は５−ブロモサリ
シルアルデヒドおよびブロモメチル２−キノリルケトン
の間の反応である。
【００４８】例４：５−〔２−（２−ベンゾフラニルメ
チル）−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チア
ゾリジンジオン この生成物は開始物質としてブロモメチル２−ベンゾフ
ラニルケトンを用いて例１の方法にしたがって製造され
る。
チル）−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チア
ゾリジンジオン この生成物は開始物質としてブロモメチル２−ベンゾフ
ラニルケトンを用いて例１の方法にしたがって製造され
る。
【００４９】例５：５−〔２−（−インドリルメチル）
−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン 開始物質としてブロモメチル２−インドリルケトンを用
いた例１と同一の製造方法。
−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン 開始物質としてブロモメチル２−インドリルケトンを用
いた例１と同一の製造方法。
【００５０】例６：５−〔２−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニルメチル）−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４
−チアゾリジンジオン この化合物は開始物質としてブロモメチル２−ベンゾ
〔ｂ〕チエニルケトンを用いて例１の方法にしたがって
製造される。
ニルメチル）−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４
−チアゾリジンジオン この化合物は開始物質としてブロモメチル２−ベンゾ
〔ｂ〕チエニルケトンを用いて例１の方法にしたがって
製造される。
【００５１】例７：５−〔２−（１−ナフチルメチル）
−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン 例１と同一の製造方法で、開始物質はブロモメチル−１
−ナフチルケトンである。
−５−ベンゾフラニルメチレン〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン 例１と同一の製造方法で、開始物質はブロモメチル−１
−ナフチルケトンである。
【００５２】以下の例８から例１２はそれぞれ例３から
例７の化合物の水素添加生成物を提供する。
例７の化合物の水素添加生成物を提供する。
【００５３】例８：５−〔２−（２−キノリルメチル）
−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン 例３の化合物の水素添加により得られる。
−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン 例３の化合物の水素添加により得られる。
【００５４】例９：５−〔２−（２−ベンゾフラニルメ
チル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾ
リジンジオン 例４の化合物の水素添加により得られる。
チル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾ
リジンジオン 例４の化合物の水素添加により得られる。
【００５５】例１０：５−〔２−（２−インドリルメチ
ル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン 例５の化合物の水素添加により得られる。
ル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン 例５の化合物の水素添加により得られる。
【００５６】例１１：５−〔２−（２−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニルメチル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４
−チアゾリジンジオン 例６の化合物の水素添加により得られる。
エニルメチル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４
−チアゾリジンジオン 例６の化合物の水素添加により得られる。
【００５７】例１２：５−〔２−（１−ナフチルメチ
ル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン 例７の化合物の水素添加により得られる。
ル）−５−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン 例７の化合物の水素添加により得られる。
【００５８】例１３および１４：例２のエナンチオマー 例１３：５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベン
ゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン、異
性体α 例１４：５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベン
ゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン、異
性体β 例２の化合物の異性体αおよびβは次の条件下でキラル
クロマトグラフィにより分離される。 カラム：ステンレススチール、Ｌ＝２５cm 内径：４mm 定常相：Chiralcel OJ（DIACEL） 移動相：エタノール／ヘキサン（５／５） 温度：３５℃ 流速：０. ９ml／min 検出：ＵＶ−−２５４nm 保持時間：異性体α：３５分 異性体β：６２分
ゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン、異
性体α 例１４：５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベン
ゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン、異
性体β 例２の化合物の異性体αおよびβは次の条件下でキラル
クロマトグラフィにより分離される。 カラム：ステンレススチール、Ｌ＝２５cm 内径：４mm 定常相：Chiralcel OJ（DIACEL） 移動相：エタノール／ヘキサン（５／５） 温度：３５℃ 流速：０. ９ml／min 検出：ＵＶ−−２５４nm 保持時間：異性体α：３５分 異性体β：６２分
【００５９】薬理学的研究 例１５：非インシュリン依存性糖尿病（NIDDM ）のモデ
ルに対する発明の化合物の活性に関する研究 動物（ob／obマウス）は４日間毎日、アラビアゴムの２
０％溶液に懸濁された発明の化合物を経口投与されるこ
とにより処理される。
ルに対する発明の化合物の活性に関する研究 動物（ob／obマウス）は４日間毎日、アラビアゴムの２
０％溶液に懸濁された発明の化合物を経口投与されるこ
とにより処理される。
【００６０】処理の前後で、いわゆるＤ０およびＤ５
で、血液が眼窩洞への穿刺によりサンプリングされ、血
糖値が測定された。
で、血液が眼窩洞への穿刺によりサンプリングされ、血
糖値が測定された。
【００６１】表１は同一の低血糖効果（基底値１００）
を得るために投与される異なる生成物の投与量を示して
いる。
を得るために投与される異なる生成物の投与量を示して
いる。
【００６２】
【表１】表１：ob／obマウスにおける同一の低血糖効果
を産生する投与量
を産生する投与量
【００６３】投与量効果の研究は、例２の化合物に対し
て最初の血糖レベルを３０％減少させる投与量であるＥ
Ｄ３０は０. １mg／kg以下であり、一方ピオグリタゾン
に対するＥＤ３０は５から１０mg／kgであることを示し
ている。血糖レベルの１０から１５％減少を示す最小活
性投与量であるＭＡＤは、例２の化合物では０. １mg／
kgであり、一方ピオグリタゾンでは３mg／kgである。
て最初の血糖レベルを３０％減少させる投与量であるＥ
Ｄ３０は０. １mg／kg以下であり、一方ピオグリタゾン
に対するＥＤ３０は５から１０mg／kgであることを示し
ている。血糖レベルの１０から１５％減少を示す最小活
性投与量であるＭＡＤは、例２の化合物では０. １mg／
kgであり、一方ピオグリタゾンでは３mg／kgである。
【００６４】例１６：高インシュリン血症および高脂血
症に伴う減少グルコース耐性モデルに対する発明の化合
物の活性に関する研究 動物（オス Zucker Fa／Faラット）は１０日間毎日、ア
ラビアゴムの２０％溶液に懸濁された発明の化合物を５
mg／kg／日で経口投与されることにより処理される。１
１日目に動物は殺され、血糖、血漿トリグリセリドおよ
び免疫反応性インシュリンレベルを測定するために、血
液が回収される。動物はさらに処理の前後で体重を測定
される。
症に伴う減少グルコース耐性モデルに対する発明の化合
物の活性に関する研究 動物（オス Zucker Fa／Faラット）は１０日間毎日、ア
ラビアゴムの２０％溶液に懸濁された発明の化合物を５
mg／kg／日で経口投与されることにより処理される。１
１日目に動物は殺され、血糖、血漿トリグリセリドおよ
び免疫反応性インシュリンレベルを測定するために、血
液が回収される。動物はさらに処理の前後で体重を測定
される。
【００６５】これらの条件下で、発明の化合物は循環グ
ルコースレベルに対して影響しないが、免疫反応性イン
シュリンレベル同様、血漿トリグリセリドおよび遊離脂
肪酸のレベルを減少させる。この活性は他の対照のチア
ゾリジンジオン化合物の活性と等しいか、またはそれ以
上である。
ルコースレベルに対して影響しないが、免疫反応性イン
シュリンレベル同様、血漿トリグリセリドおよび遊離脂
肪酸のレベルを減少させる。この活性は他の対照のチア
ゾリジンジオン化合物の活性と等しいか、またはそれ以
上である。
【００６６】
【表２】 表２：オス Zucker Fa／Faラットに対する薬理学的研究
【００６７】薬剤成分 例１７：錠剤：５０mg用量を含む１０００錠に対する調
製処方 ５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベンゾフラニ
ルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−−−−−−
−−−−−５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース−−−−−−２ｇ 小麦デンプン−−−−−−−−−−−−−１０ｇ ラクトース−−−−−−−−−−−−−１００ｇ ステアリン酸マグネシウム−−−−−−−−３ｇ タルク−−−−−−−−−−−−−−−−−３ｇ
製処方 ５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベンゾフラニ
ルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−−−−−−
−−−−−５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース−−−−−−２ｇ 小麦デンプン−−−−−−−−−−−−−１０ｇ ラクトース−−−−−−−−−−−−−１００ｇ ステアリン酸マグネシウム−−−−−−−−３ｇ タルク−−−−−−−−−−−−−−−−−３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277:00 9051−4Ｃ 307:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 215:00 7019−4Ｃ 277:00 9051−4Ｃ 307:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 207:00 8314−4Ｃ 277:00 9051−4Ｃ 307:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 277:00 9051−4Ｃ 307:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 277:00 9051−4Ｃ 307:00 7252−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 ヨゼフ エスピナル フランス国パリ，リュ シャトブリアン 11 (72)発明者 ドゥニ ラヴェル フランス国イグニ，リュ ドゥ リヴェッ ト 32
Claims (4)
- 【請求項１】 化学式(I) の化合物およびその異性体、
エナンチオマーおよびエピマーならびに薬学的に受容可
能な酸をもつその付加塩： 【化１】 （式中、破線は二重結合の有無を示し、Ｒは次の基Ａま
たはＢの一つを表す。： 【化２】 （式中、Ｒ１は水素またはハロゲン原子、直鎖または分
岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基あるいは直鎖または分岐
の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ＸはＣＨラジカ
ルまたは窒素原子を、ＹはＮＨラジカルあるいは酸素ま
たは硫黄原子を表す。）） - 【請求項２】 請求項１に記載の化学式(I) の化合物
で、式中Ｒ基はナフチルラジカルを表す化合物、その異
性体、エナンチオマーおよびエピマーならびに薬学的に
受容可能な酸をもつ付加塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化学式(I) の化合物
で、５−〔２−（２−ナフチルメチル）−５−ベンゾフ
ラニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオンである化
合物、そのエナンチオマーおよびエピマーならびに薬学
的に受容可能な酸をもつその付加塩。 - 【請求項４】 有効成分として、請求項１から請求項３
のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物単独、
または一つ以上の薬学的に受容可能な、無毒の不活剤を
組み合せたものを含む、高血圧症あるいは低血圧症に伴
う非インシュリン性糖尿病の処置に有効な薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202671 | 1992-03-06 | ||
| FR9202671A FR2688220A1 (fr) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069629A true JPH069629A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=9427406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5045192A Pending JPH069629A (ja) | 1992-03-06 | 1993-03-05 | 新規２，４−チアゾリジンジオン化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0559571A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069629A (ja) |
| AU (1) | AU654899B2 (ja) |
| CA (1) | CA2091127A1 (ja) |
| FR (1) | FR2688220A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ247068A (ja) |
| ZA (1) | ZA931593B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| CZ283339B6 (cs) * | 1993-09-15 | 1998-03-18 | Sankyo Company Limited | Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu |
| CA2171702A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-15 | Takashi Sohda | Benzofuran compounds and their use |
| DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| AU7595298A (en) * | 1997-12-02 | 1998-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hy pertension |
| IL139056A0 (en) * | 1998-05-04 | 2001-11-25 | Asta Medica Ag | Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation |
| WO2000018746A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6413088A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-17 | Beecham Group Plc | Novel compound, manufacture and medicinal composition |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
-
1992
- 1992-03-06 FR FR9202671A patent/FR2688220A1/fr active Granted
-
1993
- 1993-03-05 JP JP5045192A patent/JPH069629A/ja active Pending
- 1993-03-05 ZA ZA931593A patent/ZA931593B/xx unknown
- 1993-03-05 AU AU34008/93A patent/AU654899B2/en not_active Ceased
- 1993-03-05 EP EP93400568A patent/EP0559571A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-03-05 NZ NZ247068A patent/NZ247068A/en unknown
- 1993-03-05 CA CA002091127A patent/CA2091127A1/fr not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6413088A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-17 | Beecham Group Plc | Novel compound, manufacture and medicinal composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU654899B2 (en) | 1994-11-24 |
| CA2091127A1 (fr) | 1993-09-07 |
| EP0559571A1 (fr) | 1993-09-08 |
| FR2688220A1 (fr) | 1993-09-10 |
| ZA931593B (en) | 1993-09-27 |
| FR2688220B1 (ja) | 1995-06-02 |
| NZ247068A (en) | 1994-01-26 |
| AU3400893A (en) | 1993-09-09 |
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