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DE69420524T2 - Verfahren zur herstellung von derivaten von 3-amin-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 1-nitro-4-phenyl-2-butanol zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten von 3-amin-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 1-nitro-4-phenyl-2-butanol zwischenprodukte

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DE69420524T2
DE69420524T2 DE69420524T DE69420524T DE69420524T2 DE 69420524 T2 DE69420524 T2 DE 69420524T2 DE 69420524 T DE69420524 T DE 69420524T DE 69420524 T DE69420524 T DE 69420524T DE 69420524 T2 DE69420524 T2 DE 69420524T2
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DE
Germany
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general formula
compound
amino
group
hydrogen atom
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Junzo Hasegawa
Shigeo Hayashi
Masaru Mitsuda
Takehisa Ohashi
Masakatsu Shibasaki
Noboru Ueyama
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Kaneka Corp
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Kaneka Corp
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-hydroxy- 4-phenylbuttersäure-Derivaten der unten gezeigten allgemeinen Formel (11) und der 3- Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivate der unten gezeigten allgemeinen Formel (1), die als Zwischenprodukte verwendet werden. Ein optisch aktives Isomer von 3-Amino-2- hydroxy-4-phenylbuttersäure (im folgenden als Phenylnorstatin bezeichnet), welches aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) erhältlich ist, dient als Ausgangsverbindung für die Synthese des immunopotenzierenden Antikrebs-Mittels Bestatin [Formel (12)] [Journal of Antibiotics, 29, 600 (1976)] und für die Synthese des HIV-Protease-Inhibitors KNI-227 [Formel (13)] (japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-5-170722). Daher sind die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Verbindungen als Zwischenprodukte für medizinische Chemikalien nützlich.
  • In den obigen Formeln stellt R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppen-Schutzgruppe dar, R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppen-Schutzgruppe dar, und R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe dar.
  • Stand der Technik
  • Phenylnorstatin der Formel (14)
  • schließt vier optisch aktive Isomere ein. Von diesen ist das, das als Bestatin- Zwischenprodukt dienen kann, die (2S,3R)-Threo-Form und das, das als Bestandteil von KNI-227 dienen kann, ist die (2S,3S)-Erythro-Form. Daher ist eine Technik zur selektiven Herstellung von nur einem optischen Isomeren für die Herstellung solcher Formen durch eine kommerziell wertvolle Methode erforderlich.
  • Einige Methoden sind für die stereoselektive Herstellung des Bestatin-Zwischenprodukts (2S,3R)-Phenylnorstatin bekannt. Typisch für diese sind solche Verfahren, die stereoselektive Addition einer Cyanidverbindung an ein (R)-2-Amino-3-phenylpropanal- Derivat umfassen, das von D-Phenylalanin abgeleitet ist [Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 938 (1989); Synthesis, 703 (1989); europäische Patentbeschreibung Nr. 341462; japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-2-17165]. Unter dem industriellen Gesichtspunkt stellen diese Verfahren jedoch ein Problem dahingehend dar, daß die Verwendung einer hochtoxischen Cyanidverbindung unvermeidbar ist.
  • Andere bekannte Verfahren schließen das Verfahren ein, das Abbau eines optisch aktiven 2-Azetidon-Derivats umfaßt, welches durch [2+2]-Cycloaddition eines chiralen Imins und einer Ketenverbindung erhalten wird [Tetrahedron Letters, 31, 3031 (1990)] sowie das Verfahren, das stereoselektive Alkylierung und stereoselektive Aminierung eines chiralen Glyoxylats umfaßt [Journal of Organic Chemistry, 54, 4235 (1989)]. Diese Verfahren beinhalten jedoch eine Anzahl von Stufen und sind daher unter dem Verfahrensgesichtspunkt kompliziert.
  • Weitere bekannte Methoden umfassen die stereoselektive Alkylierung eines Äpfelsäureesters, die selektive Amidierung einer der Carboxylgruppe und die Durchführung einer Umlagerung vom Curtius-Typ mit einem Amidierungsprodukt zur Herstellung von optisch aktivem Phenylnorstatin [europäische Patentbeschreibung Nr. 379288; Tetrahedron Letters, 33, 6803 (1992)]. Diese Verfahren verwenden jedoch unter anderem Lithiumhexamethylsilazid, das eine teure Base ist, und eine toxische Bleiverbindung, und sind daher nicht für die kommerzielle Produktion geeignet.
  • Andererseits sind wenige Methode für die stereoselektive Herstellung von (2S,3S)- Phenylnorstatin-Derivaten bekannt. Eine Technik ist bekannt, die die erythro-selektive Addition von Trimethylsilylcyanid an (S)-2-Dibenzylamino-3-phenylpropanal in Gegenwart einer Lewis-Säure umfaßt [Tetrahedron Letters, 29, 3295 (1988 (2S,3S)-Phenylnorstatin durch Anwendung dieser Technik zu synthetisieren. Die Verwendung einer toxischen Cyanidverbindung ist jedoch in diesem Fall ebenfalls unvermeidbar, und es ist schwierig, die Dibenzyl-Schutzgruppe zu entschützen.
  • Ein weiterer denkbarer Prozeß, der die oben genannte Methode der selektiven Synthese von (2S,3R)-Phenylnorstatin-Derivaten ausnutzt, könnte die selektive Synthese der (2R,3S)-Form und die Inversion der Konfiguration an Position 2 zur Herstellung der (2S,3S)-Form durch die per se bekannte Methode umfassen [Journal of American Society, 71, 110 (1949)]. Dieses Verfahren beinhaltet jedoch eine große Anzahl von komplizierten Verfahrensschritten und kann daher nicht kommerziell eingesetzt werden.
  • Darüber hinaus beschreibt die japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-2-59545 ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-cyclohexyl-1-nitro-2-butanol-Derivaten, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähneln, nämlich 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2- butanol-Derivaten. Die dort beschriebene Methode ist jedoch nur auf die threo-selektive Synthese gerichtet, und die Reaktionsselektivität ist so niedrig wie 1 : 1 bis 2 : 1, was die Methode nicht zufriedenstellend erscheinen läßt.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Unter diesen Umständen ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von synthetischen Zwischenprodukten zur Herstellung von nur einem der vier optischen Isomere des oben erwähnten Phenylnorstatins in effizienter, einfacher und gefahrloser Weise, genauso wie einer relevanten Herstellungsmethode.
  • Die Erfinder haben intensive Untersuchungen im Versuch durchgeführt diese Aufgabe zu lösen, und als Ergebnis gefunden, daß alle optisch aktiven Isomere der optisch aktiven Phenylnorstatin-Derivate (11) effizient durch ein durch das folgende (Flußschema I) dargestelltes Verfahren hergestellt werden können. Gleichzeitig erhielten sie wichtige Zwischenprodukte für dieses Verfahren. Auf der Basis dieser Ergebnisse haben sie die vorliegende Erfindung vervollständigt. (Flußschema I) Stufe 1 Stufe 2
  • In den obigen Formeln stellen R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppen-Schutzgruppe dar, R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppen-Schutzgruppe dar und R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe dar.
  • Das durch das obige (Flußschema I) dargestellte Produktionsverfahren ist eine Technik zur Herstellung von Phenylnorstatin-Derivaten (11) durch stereoselektive Addition von Nitromethan an ein optisch aktives Aminoaldehyd-Derivat (2) in Gegenwart einer Base und Behandlung des resultierenden 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivats (1) mit einer Säure zur Umwandlung der Nitromethylgruppe in eine Carboxylgruppe, wobei die Konfigurationen an Positionen 2 und 3 beibehalten werden.
  • Die oben genannten 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivate sind neue Verbindungen, die bisher nicht in der Literatur beschrieben wurden. Sie sind Substanzen, die erstmals von den Erfindern entdeckt wurden.
  • Die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendete Aminogruppen-Schutzgruppe kann eine der üblichen sein, vorausgesetzt, daß sie unter den Reaktionsbedingungen in Stufe 1 von (Flußschema 1) nicht angegriffen wird. Daher schließt sie Acyl-Typ- Schutzgruppen wie Formyl, Acetyl, Trifluoroacetyl, Benzoyl, Pivaloyl und Phthaloyl, Urethan (Carbamat)-Typ-Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Methoxycarbonyl, substituierte Alkylgruppen wie Benzyl, p-Methoxybenzyl und Triphenylmethyl und darüber hinaus p-Toluolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Trifluoromethansulfonyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t- Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl und ähnliches ein.
  • Sowohl die (R)- als auch die (S)-Form des Ausgangs-Aminoaldehyd-Derivats (2) kann einfach hergestellt werden durch per se bekannte 3 oder 4 Schritte, ausgehend von optisch aktivem Phenylalanin, das einfach erhältlich ist (Flußschema II). Phenylalanin
  • In den obigen Formeln bedeutet R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppen-Schutzgruppe.
  • Die Aminogruppe kann einfach mit verschiedenen Aminogruppen-Schutzgruppen geschützt werden durch die Verfahren, die in einer Monographie beschrieben sind (T. W. Greene, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, John Wiley & Sons, Incl., 1991; oder anderswo).
  • Wenn beispielsweise die Aminogruppen-Schutzgruppe R¹ plus R² in (Flußschema II) eine Phthaloylgruppe ist, kann das Aminoaldehyd-Derivat (2) durch Behandlung von Phthaloylphenylalanin mit Thionylchlorid zur Herstellung des entsprechenden Säurechlorids, wie durch A in (Flußschema II) angegeben, und anschließende Reduktion des Säurechlorids mit Tri-t-butoxyaluminiumhydrid erhalten werden [Tetrahedron, 30, 4233 (1974)].
  • Wenn in (Flußschema II) R¹ ein Wasserstoffatom ist und R² eine Urethan- oder Carbamat-Typ-Schutzgruppe ist (R² = COOR, wobei R Benzyl, t-Butyl, Isopropyl oder eine ähnliche Alkylgruppe ist), die allgemein als Aminogruppen-Schutzgruppe verwendet wird, kann Derivat (2) hergestellt werden durch Umwandlung des N-geschützten Phenylalanins in den Methylester, wie durch B in (Flußschema II) dargestellt, anschließende Reduktion des Esters zum entsprechenden Alkohol und Oxidation des letzteren mit Dimethylsulfoxid [z. B. Journal of Organic Chemistry, 57, 5692 (1992)]. Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das so hergestellte Aminoaldehyd- Derivat (2) mit Nitromethan in Gegenwart einer Base in der Art einer Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion) zur Synthese des 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivats (1) umgesetzt.
  • Die in diesem ersten Schritt zu verwendende Base schließt organische Basen ein wie Triethylamin, Pyridin, Diethylamin und Diisopropylethylamin; Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Hydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Bariumhydroxid; Magnesiumalkoxide der allgemeinen Formel (7)
  • wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellt wie Magnesiumisopropoxid, Magnesiummethoxid, Magnesiumethoxid und Magnesiumbutoxid; und Zirkonium-t-butoxid und andere Basizität zeigende Metallalkoxide, beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Seltenerdenmetall- Alkoxide wie Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid und Lanthan-t-butoxid.
  • Auch als Base verwendbar sind Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
  • R&sup7;Li (8)
  • wobei R&sup7; eine Arylgruppe oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, Methyllithium und Phenyllithium;
  • Isopropylmagnesiumbromid und Alkylmetalle wie Diethylzink; und Metallhydride wie Natriumhydrid und Calciumhydrid. Zusätzlich können solche Verbindungen wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Lithiumcyclohexylisopropylamid, Natriumamid und Kaliumamid ebenfalls als Base in dieser Stufe eingesetzt werden.
  • Darüber hinaus können auch Komplexe angewendet werden, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) hergestellt werden
  • MX&sub3; (9)
  • bei M ein Seltenerden-Atom ist und X ein Halogenatom ist, und 1,1'-Bi-2-naphthol oder dessen Lithiumsalz, beispielsweise der Komplex, der aus Lanthantrichlorid und (R)-1,1'- Bi-2-naphthol hergestellt wird [Tetrahedron Letters, 34, 851 (1993); Journal of the American Chemical Society, 114, 4418 (1992)], und ähnliche.
  • Weiterhin können Komplexe verwendet werden, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (10)
  • M(OR&sup8;)&sub3; (10)
  • wobei M ein Seltenerden-Atom ist und R&sup8; eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome substituierte Alkylgruppe ist, und aus 1,1'-Bi-2-naphthol oder dessen Lithiumsalz hergestellt wurden, beispielsweise der Komplex, der aus Lanthantriisopropoxid und dem Lithiumsalz von (R)- 1,1'-Bi-2-naphthol hergestellt wurde [Journal of the American Chemical Society, 115, 10372 (1993)], und ähnliche.
  • Der hier verwendete Begriff "Seltenerden-Atom" bedeutet ein Atom der vierten bis sechsten Periode der Gruppe IIIB des Periodensystems und schließt innerhalb von dieser Bedeutung nicht nur Lanthan, sondern auch Praseodym, Neodym, Europium, Gadolinium, Dysprosium, Erbium, Ytterbium, Yttrium und ähnliches ein.
  • Die Verwendung der Base im ersten Schritt in einer katalytischen Menge von etwa 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol des Aminoaldehyd-Derivats (2) ist ausreichend, um die Reaktion vollständig durchzuführen. Zur Vervollständigung der Reaktion unter milden Bedingungen und in kurzer Zeit kann die Base jedoch in einer Menge von 0,1 bis 1,2 Mol Äquivalenten eingesetzt werden. Sogar ein großer Überschuß (2 Mol Äquivalente oder mehr) der Base kann ohne Hervorrufung irgendwelcher negativer Effekte und ohne Verursachung irgendwelcher Nebenreaktionen eingesetzt werden.
  • Jedes Lösungsmittel kann als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß es unter den Reaktionsbedingungen nicht mit den Rohmaterialien reagiert. Beispielsweise können Wasser; Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol und Ethylenglykol; Ether-Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran (im folgenden THF), 1,4-Dioxan, Glyrne und Diglyme; halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,1,1-Trichlorethan und Monochlorbenzol; Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, n-Hexan und n-Pentan; und Fettsäureester wie Ethylacetat und Methylacetat erwähnt werden. Polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid können auch eingesetzt werden. Darüber hinaus kann Nitromethan selbst als Lösungsmittel eingesetzt werden. Zwei oder mehr der oben genannten Lösungsmittel können als Gemisch verwendet werden.
  • Das oben genannte Lösungsmittel wird bevorzugt in einer Menge von 5 bis 20 Volumina pro Gewicht des Aminoaldehyd-Derivats (2) eingesetzt. Nitromethan, bei Verwendung in einer Menge von 1,0 bis 1,5 Mol-Äquivalenten, kann zur Vervollständigung der Reaktion in hohen Ausbeuten fuhren. Sogar wenn es in großem Überschuß verwendet wird, beispielsweise in einer Menge von 5 bis 20 Mol Äquivalenten, werden keine negativen Effekte oder Nebenreaktionen gezeigt oder induziert. Nach Beendigung der Reaktion kann überschüssiges Nitromethan bei der Stufe der Entfernung des Reaktionslösungsmittels durch Destillation isoliert werden, und das isolierte Nitromethan kann als solches für die Reaktion wiederverwendet werden.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen -100ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Konfiguration des Kohlenstoffatoms an Position 3 (an das die Aminogruppe gebunden ist) im 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivat (1), das als Ergebnis der vorliegenden Reaktion erhalten wird, übernimmt die Konfiguration des als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoaldehyd-Derivats (2). Daher wird bei Verwendung der (S)-Form der obigen Verbindung (2) als Ausgangsmaterial das Produkt (1) die (S)-Konflguration an Position 3 aufweisen. Wenn die (R)-Form als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird das Produkt (1) die (R)-Konflguration an Position 3 aufweisen.
  • In der vorliegenden Reaktion erfolgt die Additionsreaktion von Nitromethan entweder erythro-selektiv oder threo-selektiv in Abhängigkeit von der ausgewählten Aminogruppen- Schutzgruppe. Während in üblichen Fällen das Produkt der nukleophilen Addition an solchen Aldehyd wie einem der allgemeinen Formel (2) eine epimere Mischung im Hinblick auf die Konfiguration des Kohlenstoffatoms ist an, das eine Hydroxylgruppe gebunden ist, ist es in der vorliegenden Reaktion möglich, die bevorzugte Bildung eines Produkts (1) mit der (R)- oder (S)-Konfiguration im Hinblick auf das Kohlenstoffatom an Position 2 zu verursachen, indem eine geeignete Aminogruppen-Schutzgruppe ausgewählt wird.
  • So wird beispielsweise bei Auswahl einer Phthaloylgruppe als Aminogruppen- Schutzgruppe für die Verbindung der allgemeinen Formel (2) erythro-selektive Addition in der vorliegenden Reaktion auftreten. Wenn die Verbindung (2) daher (R)- Phthaloylphenylalannial ist, wird das Produkt (1) selektiv in (2S,3R)-Form erhalten.
  • Wenn eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe (BOC) für die Verbindung der allgemeinen Formel (2) als Aminogruppen-Schutzgruppe verwendet wird, tritt threo-selektive Addition in der vorliegenden Reaktion auf.
  • Daher ermöglicht die Technik der vorliegenden Erfindung die selektive Produktion eines beliebigen der vier optischen Isomere des 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivats (1) und des Phenylnorstatin-Derivats (11), das aus dem Derivat (1) erhältlich ist, durch bloße Auswahl der Konfiguration des Aminoaldehyd-Derivats-Ausgangsmaterials (2) und der Aminogruppen-Schutzgruppe.
  • Der Grad der Stereoselektivität (threo- oder erythro-Selektivität) der vorliegenden Reaktion hängt auch von der verwendeten Base ab.
  • Wenn ein asymmetrischer basischer Katalysator in der vorliegenden Reaktion verwendet wird, kann wegen der Wirkung der doppelten asymmetrischen Induktion ein hoher Grad an Stereoselektivität erzielt werden. Beispielsweise können die oben genannten Komplexe eines Seltenerden-Halogenids oder eines Seltenerden-Alkoxids mit optisch aktivem 1,1'-Bi- 2-naphthol oder dessen Lithiumsalz, die als Katalysatoren für die asymmetrische Nitroaldol-Reaktion bekannt sind, als asymmetrische Basen eingesetzt werden.
  • Die Reaktionsmischung wird nach Beendigung der Reaktion mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel und unreagiertes Nitromethan werden unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei das Produkt der allgemeinen Formel (1) in roher Form erhalten wird. Das im Rohprodukt enthaltene nicht benötigte optische Isomer der Verbindung (1) kann durch solche Reinigungsmittel wie Umkristallisation oder Kieselgel- Säulenchromatographie entfernt werden. Da die Reinigung auch in einer späteren Stufe erfolgen kann, kann das Produkt in Gemischform als solches in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
  • Wenn die vorliegende Reaktion zusätzlich in Gegenwart eines Acyl-Donors wie eines Acylhalogenids oder eines Säureanhydrids oder eines Alkylsilyl-Halogenids in der Reaktionsmischung durchgeführt wird, wird das Produkt in einer Form erhalten, in der die Hydroxylgruppe beispielsweise mit der entsprechenden Acyl- oder Silylgruppe geschützt ist.
  • In der so erhaltenen Verbindung (1) bedeutet die Hydroxygruppen-Schutzgruppe, die durch R³ dargestellt wird, beispielsweise eine Acylgruppe wie Acetyl, Benzoyl oder Pivaloyl, oder eine Alkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t- Butyldiphenylsilyl oder Triphenylsilyl.
  • Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die im ersten Schritt erhaltene Nitromethylgruppe des 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivats (1) zur Herstellung des Phenylnorstatin-Derivats (11) durch Säurebehandlung in eine Carboxylgruppe umgewandelt, wobei die Konfigurationen an Positionen 2 und 3 erhalten bleiben.
  • Wenn im zweiten Schritt die Aminogruppen-Schutzgruppen R¹ und R² durch Säurebehandlung eliminierbar sind, kann Amino-Entschützung gleichzeitig mit der Umwandlung von Nitromethyl in Carboxyl erzielt werden.
  • Die in der vorliegenden Reaktion zu verwendende Säure ist eine starke Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure. Sie wird in einer Menge von 1 bis 100 Mol- Äquivalenten, bevorzugt 20 bis 60 Mol-Äquivalenten relativ zum 3-Amino-1-nitro-4- phenyl-2-butanol-Derivat (1) verwendet.
  • Wasser ist als Reaktionslösungsmittel bevorzugt und wird empfohlenerweise in einer Menge von 5 bis 15 Volumina relativ zum 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivat (1) verwendet. In bestimmten Fällen kann Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol oder ähnliches mit dem Wasser gemischt werden, um dadurch die Löslichkeit des Ausgangsmaterials zu erhöhen.
  • Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von 80 bis 100ºC, bevorzugter 100ºC durchgeführt.
  • Unter den allgemeinsten Reaktionsbedingungen wird das 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2- butanol-Derivat (1) in 12 N konzentrierter Salzsäure bei 100ºC während mindestens 24 Stunden erhitzt. In den meisten Fällen liegt die Reaktionsmischung im ersten Stadium der Reaktion aufgrund der oben erwähnten Unlöslichkeit der Verbindung (1) als Suspension vor, wandelt sich jedoch allmählich mit Fortschreiten der Reaktion in eine homogene Lösung um.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, die unlösliche Materie wird abfiltriert und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt Phenylnorstatin-Derivat (11) auskristallisiert. Abtrennung der Kristalle durch Filtration zu diesem Zeitpunkt ergibt das gewünschte Produkt in reiner Form. Weiteres Eindampfen zur Trockne ohne Isolierung der Kristalle durch Filtration, gefolgt von Umkristallisation des Rückstands kann das Phenylnorstatin- Derivat (11) ebenfalls in reiner Form liefern.
    • Beste Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung in größerem Detail, sind jedoch keineswegs für den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränkend.
  • In den Beispielen wurden die folgenden analytischen Apparaturen für verschiedene analytische Zwecke verwendet.
  • Kernresonanz-Spektrometer (NMR): Nihon Denshi Modell EX-400.
  • Infrarot-Spektrophotometer (IR): Shimadzu Modell FTIR-8100M
  • Polarimeter ([α]): Horiba Seisakusho Modell SEPA-200
  • Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatograph (HPLC): Shimadzu Modell LC-9A
  • UV-Detektor: Shimadzu Modell SPD-6A
  • Datenverarbeitungs-Prozessor: Shimadzu Modell C-R6A
  • In den Beispielen werden die verschiedenen erhaltenen und charakterisierten optischen Isomere als A und B bezeichnet.
    • Referenzbeispiel 1 Herstellung einer Lösung von Lanthan/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex
  • Zu einer Suspension von 122,6 mg (0,50 mmol) von wasserfreiem Lanthantrichlorid in 6,0 ml THF wurden in einer Argonatmosphäre unter Raumtemperatur eine Lithiumbinaphthoxid-Lösung in THF [hergestellt durch Zugabe von 0,625 ml (1,0 mmol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan zu einer Lösung von 143,2 mg (0,50 mmol) (R)-1,1'- Bi-2-naphthol in 2,5 ml THF], 48,1 mg (0,50 mmol) Natrium-t-butoxid und 99 ul (5,5 mmol) Wasser in dieser Reihenfolge gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Die unlösliche Materie wurde durch Stehenlassen der Mischung über Nacht ausgefällt, und die überstehende Flüssigkeit wurde als Lanthan/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l) in die Reaktion gegeben.
    • Beispiel 1
  • Zu einer gerührten Lösung von 559 mg (2,0 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal [hergestellt nach der in Tetrahedron, 30, 4233 (1974) hergestellten Methode] in 8,0 ml THF wurden 2,17 ml (40 mmol) Nitromethan bei 0ºC gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 4,0 ml (0,20 mmol) der Lanthan/(R)-1,1'- Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (Referenzbeispiel 1, 0,05 Mol/l). Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu der Lösung wurden 2 Mol 1N Salzsäure und 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: n-Hexan-Ethylacetat 8 : 2), wobei 563 mg 1- Nitro-4-phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer A und 99 mg 1-Nitro-4- phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer (B) erhalten wurde. Ausbeute: 97%; optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 85 : 15.
    • 1 Nitro-4-phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer (A):
  • [α]D²&sup0;: -146 (C = 1,02 in Chloroform)
  • IR (Nujol) ν (cm&supmin;¹): 3520, 3480, 1770, 1740, 1700
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 3.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.79 (1H, bs), 4.42-4.52 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 7.08-7.19 (5H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m)
  • ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 33.6, 55.0, 69.9, 78.2, 123.6, 127.0, 128.6, 128.9, 131.1, 134.5, 136.5, 168.4
    • 1-Nitro-4-phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol optisches isomer (B)
  • [α]D²&sup0;: -117 (C = 1,00 in Chloroform)
  • IR (Nujol) ν (cm&supmin;¹): 3480, 1770, 1745, 1700
  • ¹H-MNR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 3.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.37 (1H, bs), 4.40 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.67-4.75 (2H m), 7.15-7.24 (5H, m), 7.78-7.76 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m)
  • ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 35.1, 55.4, 69.2, 79.0, 123.8, 127.2, 128.8, 129.1, 131.1, 134.7, 136.1, 168.5
    • Referenzbeispiel 2 Herstellung einer Lösung von Lanthan/(S)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex
  • Eine Lanthan/(S)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l) wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 unter Verwendung von (S)-1,1'-Bi-2-naphthol hergestellt.
    • Beispiel 2
  • Zu einer gerührten Lösung von 559 mg (2,0 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal in 8,0 ml THF wurde bei 0ºC 2,17 ml (40 mmol) Nitromethan gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 4,0 ml (0,20 mmol) der Lanthan/(S)-1,1'- Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (Referenzbeispiel 2, 0,05 Mol/l). Die Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu der Lösung wurden 2 ml 1 N Salzsäure und 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: n-Hexan-Ethylacetat 8 : 2) gereinigt und ergab 427 mg 1-Nitro-4-phenyl-3- phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer (A) und 136 mg 1-Nitro-4-phenyl-3- phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer (B).
  • Ausbeute 98%; optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 75 : 25.
    • Beispiel 3
  • Zu einer gerührten Lösung von 70 mg (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal in 1,0 ml THF wurden bei 0ºC 0,27 ml (5 mmol) Nitromethan gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Suspension von 7,1 mg (0,05 mmol) Magnesiumdiisopropoxid in 1,0 ml TUE. Die Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu der Lösung wurden 0,3 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit HPLC analysiert und die Ausbeute und das Diastereomeren-Verhältnis des Produkts wurden bestimmt. Ausbeute 72%; optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 80 : 20.
    • Bedingungen der HPLC-Analyse
  • Säule: Finepak C 18-5 (Nippon Bunko)
  • Säulentemperatur: 35ºC
  • Eluens: Wasser/Acetonitril 55 : 45
  • Flußrate: 1,0 ml/min.
  • Nachweiswellenlänge: 210 nm.
    • Beispiele 4 bis 6
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wurde unter Verwendung anderer Metallalkoxid-Basen angewendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. In Tabelle 1 bedeutet tBu eine t-Butylgruppe. Tabelle 1
    • Referenbeispiel 3 Herstellung einer Lösung von Lanthan/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex
  • Zu einer Lösung von 258 mg (0,90 mmol) (R)-1,1'-Bi-2-naphthol in 4,5 ml THF wurden tropfenweisde 0,56 ml (0,90 mmol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan bei 0ºC in einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht, 95 mg (0,30 mmol) pulveriges Lanthanisopropoxid wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Man ließ unlösliche Materie ausfallen, und die überstehende Flüssigkeit wurde als Lanthan/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l) der eigentlichen Reaktion zugeführt.
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von 70 mg (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2-phthaloylaminopropanal in 1,0 ml THF wurden 0,27 rnl (5 mmol) Nitromethan unter Rühren bei -30ºC zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 0,5 ml (0,025 mmol) der Lanthan/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol- Komplex-Lösung (Referenzbeispiel 3, 0,05 Mol/l). Die resultierende Mischung wurde bei -30ºC während 5 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden dann 0,5 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durch HPLC analysiert und die Ausbeute und das Diastereomeren-Verhältnis des Produkts wurden bestimmt. Ausbeute: 83%, optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 98 : 2.
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung von 70 mg (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2-phthaloylaminopropanal in 1,0 ml THF wurden 0,27 ml (5 mmol) Nitromethan unter Rühren bei -30ºC zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 0,05 ml (0,025 mmol) der Lanthan/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol- Komplex-Lösung (Referenzbeispiel 3, 0,05 Mol/l). Die resultierende Mischung wurde bei -30ºC während 17 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden dann 0,5 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durch HPLC analysiert und die Ausbeute und das Diastereomeren-Verhältnis des Produkts wurden bestimmt. Ausbeute: 82%, optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 96 : 4.
    • Referenzbeispiel 4
  • Eine Praseodym/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 M Lösung) und ein Neodyml(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex (0,05 M Lösung) wurden auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 jeweils unter Verwendung von Praseodymtrichlorid (PrCl&sub3;) und Neodymtrichlorid (NdCl&sub3;) hergestellt.
    • Referenzbeispiel 5 Herstellung einer Lösung von Samarium/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung
  • Zu einer Suspension von 128 mg (0,50 mmol) wasserfreiem Samariumtrichlorid (SmCl&sub3;) in 4,0 ml THF wurden in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur eine Lithiumbinaphtoxid-Lösung in THF [hergestellt durch Zugabe von 1,25 ml (2,0 mmol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan zu einer Lösung von 286,4 mg (1,0 mmol) (R)-1,1'-Bi-2-naphthol in 4,0 ml THF], 48,1 mg (0,50 mmol) Natrium-t-butoxid und 99 ul (5,5 mmol) Wasser in dieser Reihenfolge gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen zur Ausfällung des unlöslichen Materials. Die überstehende Lösung wurde als Samarium/(R)- 1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 mmol/l) der eigentlichen Reaktion zugeführt.
    • Referenzbeispiel 6
  • Das Verfahren von Referenzbeispiel 5 wurde befolgt unter Verwendung von sechs Seltenerden-Chloriden, nämlich Europiumtrichlorid (EuCl&sub3;), Gadoliniumtrichlorid (GdCl&sub3;), Dysprosiumtrichlorid (DyCl&sub3;), Erbiumtrichlorid (ErCl&sub3;), Ytterbiumtrichlorid (YbCl&sub3;) und Yttriumtrichlorid (YCl&sub3;), zur Herstellung einer Europium/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol- Komplex-Lösung (0,05 mmol/l), einer Gadolinium/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex- Lösung (0,05 Mol/l), einer Dysprosium/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l), einer Erbium/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l), einer Ytterbium/(R)-1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l), und einer Yttrium/(R)- 1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (0,05 Mol/l).
    • Beispiele 9 bis 17
  • Zu einer gerührten Lösung von 70 mg (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal in 1,0 ml THF wurden bei -50ºC 0,27 ml (5 mmol) Nitromethan gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 0,5 ml (0,025 mmol) einer der in Referenzbeispielen 4 bis 6 hergestellten Komplex-Lösungen. Die resultierende Mischung wurde bei -50ºC während 72 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,5 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch HPLC auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 analysiert zur Bestimmung der Ausbeute und des Diastereomerenverhältnisses des Produkts. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    • Beispiel 18
  • Zu einer gerührten Lösung von 70 mg (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal in 1,5 ml THF wurden bei 0ºC 0,27 ml (5 mmol) Nitromethan gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 0,05 ml (0,05 Mol) 1 N wäßrigem Natriumhydroxid. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,3 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durch HPLC analysiert zur Bestimmung der Ausbeute und des Diastereomeren-Verhältnisses des Produkts. Ausbeute 44%; optisches Isomer (A) optisches Isomer (B) = 72 : 28.
    • Beispiele 19 und 20
  • Das Verfahren von Beispiel 18 wurde durchgeführt unter Verwendung von zwei anderen Metallhydroxiden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
    • Beispiele 21 bis 30
  • (S)-3-Phenyl-2-phthaloylaminopropanal (70 mg, 0,25 mmol) wurde in 1,5 ml eines angegebenen Lösungsmittels gelöst, 0,041 ml (0,75 mmol) Nitromethan wurden unter Rühren bei 0ºC zugegeben, 0,063 ml (0,25 mmol) 4 N wäßriges Lithiumhydroxid wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,3 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch HPLC auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 analysiert zur Bestimmung der Ausbeute und des Diastereomeren-Verhältnisses des Produkts. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
    • Beispiel 31
  • Zu einer gerührten Lösung von 70 mg (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal in 1,5 ml THF wurden bei 0ºC 0,27 ml (5 mmol) Nitromethan gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 0,1 ml (0,16 mmol) einer 1,6 N n- Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,3 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch HPLC auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 analysiert zur Bestimmung der Ausbeute und des Diastereomeren-Verhältnisses des Produkts. Ausbeute 84%; optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 73 : 27.
    • Beispiele 32 und 33
  • Das Verfahren aus Beispiel 31 wurde angewendet unter Verwendung zwei anderer Reaktionslösungsmittel. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    • Beispiel 34
  • Zu einer Mischung von 0,58 ml Nitromethan und 10 ml THF wurden tropfenweise allmählich 2,24 ml einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan unter Rühren bei -78ºC gegeben. Nach Beendigung der Zutropfens wurde die Mischung weiter bei -78ºC während 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 1,0 g (0,25 mmol) (S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanal in 5,0 ml THF tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC während 5 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 8 ml 1 N Salzsäure und 20 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch HPLC auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 analysiert zur Bestimmung der Ausbeute und des Diastereomeren- Verhältnisses des Produkts. Ausbeute 63%; optisches Isomer (A): optisches Isomer (B) = 90 : 10.
    • Beispiel 35 Synthese von (2S,3S)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid
  • 1-Nitro-4-phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer (A) (300 mg, 0,882 mmol) wurde in 3,0 ml 12 N konzentrierter Salzsäure unter Rühren bei 100ºC während 46 Stunden gerührt. Nach den 46 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, unlösliche Materie wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit drei Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, gefolgt von weiterem Trocknen im Vakuum (0,5 Ton, Raumtemperatur, 12 Stunden). Es wurden 202 mg (2S,3S)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid erhalten (Ausbeute: 99%).
    • (2S,3S)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid:
  • IR (Nujol) ν (cm&supmin;¹): 3300, 2800-3200, 1730
  • ¹H-NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ (ppm): 2.95 (1H, dd, J = 14.4, 9.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 14.4, 6.1 Hz), 4.07-4.12 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.32-7.44 (5H, m)
  • ¹³C-NMR (100 MHZ, CD&sub3;OD) δ (ppm): 34.9, 56.7, 71.1, 129.1, 130.6, 130.9, 173.8
    • Beispiel 36 Synthese von (2R,3S)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid
  • 1-Nitro-4-nitro-4-phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol optisches Isomer (B) (100 mg, 0,294 mmol) wurde in 1,0 ml 12 N konzentrierter Salzsäure unter Rühren bei 100ºC während 46 Stunden gerührt. Nach den 46 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, unlösliche Materie wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit drei Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, gefolgt von weiterem Trocknen im Vakuum (0,5 Torr, Raumtemperatur, 12 Stunden). Es wurden 54 mg (2R,3S)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid erhalten (Ausbeute: 80%).
    • (2R,3S)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid:
  • IR (Nujol) ν (cm&supmin;¹): 3300, 2800-3200, 1740
  • ¹H-NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ (ppm): 3.03 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.97 (1H, dt, J = 7.8, 3.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.36-7.47 (5H, m)
    • Beispiel 37
  • Zu einer gerührten Lösung von 62,3 mg (0,25 mmol) (R)-2-t-Butoxycarbonylamino-3- phenylpropanal [hergestellt nach der in Journal of Medicinal Chemistry, 130, 1162 (1987) beschriebenen Methode] in 1,0 ml THF wurden bei 0ºC 0,27 ml (5 mmol) Nitromethan gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 0,5 ml (0,025 mmol) der Lanthanl(R)- 1,1'-Bi-2-naphthol-Komplex-Lösung (Referenzbeispiel 1, 0,05 Mol/l). Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,5 ml 1 N Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: n-Hexan-Ethylacetat 8 : 2) und ergab 47 mg 3- t-Butoxycarbonylamino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol optisches Isomer (C). Ausbeute 60%.
    • 3-t-Butoxycarbonylamino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol optisches Isomer (C):
  • IR (Nujol) ν (cm&supmin;¹): 3374, 1670, 1528, 1165
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1.41 (9H, s), 2.8-3.0 (2H, m), 3.55 (1H, bs), 3.81 (1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 4.30 (1H, bs), 4.4-4.5 (2H, m), 4.93 (1H, dm, J = 9.3 Hz), 7.2-7.4 (5H, m)
  • ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 28.2, 38.1, 53.9, 68.4, 79.2, 80.3, 126.8, 128.7, 129.2, 137.2, 155.9
    • Beispiel 38 Synthese von (2S,3R)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid
  • 3-t-Butoxycarbonylamino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol optisches Isomer (C) (40 mg, 0,129 mmol) wurde in 1,0 ml 12 N konzentrierter Salzsäure unter Rühren bei 100ºC während 40 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unlösliche Materie wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit drei Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, gefolgt von weiterem Trocknen unter Vakuum (0,5 Torr, Raumtemperatur, 12 Stunden). Es wurden 25 mg (2S,3R)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid erhalten (Ausbeute: 85%).
    • (2S,3R)-Phenylnorstatin-Hydrochlorid:
  • IR (Nujol) ν (cm&supmin;¹): 3300, 2.800-2200, 1740
  • ¹H-NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ (ppm): 3.03 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.97 (1H, dt, J = 7.8, 3.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.36-7.47 (5H, m)
    • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Erfindungsgemäß kann eine Produktionsmethode von kommerziellem Wert bereitgestellt werden, durch die lediglich eins der vier optischen Isomere von Phenylnorstatin nach freier Wahl in hohen Ausbeuten auf einfache und leichte Weise ohne wesentliche Risiken hergestellt werden kann.

Claims (20)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-hyxdroxy-4-phenylbuttersäure- Derivaten der allgemeinen Formel
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellen,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, und
R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen
oder Salzen davon, welches Behandlung eines 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol- Derivats der allgemeinen Formel
wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Säure umfaßt.
2. Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Nitromethylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (11) durch Säurebehandlung in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird, wobei die Konfigurationen an den Positionen 2 und 3 beibehalten werden.
3. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (11) die (2S,3S)-erythro-Form-Konfiguration aufweist, die Aminoschutzgruppe eine Phthaloylgruppe ist und die Säure eine starke Säure ist.
4. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (11) die (2S,3R)-threo-Form-Konfiguration aufweist, die Aminoschutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist und die Säure eine starke Säure ist.
5. 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivat der allgemeinen Formel
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, und
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt.
6. Verbindung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei in der allgemeinen Formel (1) R³ ein Wasserstoffatom ist und die Aminoschutzgruppe eine Phthaloylgruppe ist.
7. Verbindung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei in der allgemeinen Formel (1) R³ ein Wasserstoffatom ist und die Aminoschutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist.
8. Verbindung wie in Anspruch 5, 6 oder 7 beansprucht, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) die erythro-Form-Konfiguration aufweist.
9. 1-Nitro-4-phenyl-3-phthaloylamino-2-butanol nach Anspruch 5, dadurch charakterisiert, daß diese Verbindung im wesentlichen durch [α]D²&sup0; von -146 (C = 1,02 in Chloroform) identifiziert wird.
10. Verbindung wie in Anspruch 5, 6 oder 7 beansprucht, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) die threo-Form-Konfiguration aufweist.
11. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivaten der allgemeinen Formel
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, und
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, welches Umsetzung eines Aminoaldehyds der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, mit Nitromethan in Gegenwart einer Base umfaßt.
12. Verfahren wie in Anspruch 11 beansprucht, wobei der Aminoaldehyd der allgemeinen Formel (2) ein (S)-Aminoaldehyd-Derivat der allgemeinen Formel
ist, wobei R¹ und R² kombiniert eine Phthaloylgruppe darstellen und das 3-Amino-1- nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivat der allgemeinen Formel (1) ein Derivat der allgemeinen Formel
ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
13. Verfahren wie in Anspruch 11 beansprucht, wobei der Aminoaldehyd der allgemeinen Formel (2) ein (R)-Aminoaldehyd-Derivat der allgemeinen Formel
ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R² eine t-Butoxycarbonylgruppe ist und das 3-Amino-1-nitro-4-phenyl-2-butanol-Derivat der allgemeinen Formel (1) ein Derivat der allgemeinen Formel
ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
14. Verfahren wie in Anspruch 11, 12 oder 13 beansprucht, wobei die Base ein Alkalimetallalkoxid ist:
15. Verfahren wie in Anspruch 11, 12 oder 13 beansprucht, wobei die Base eine Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen.
16. Verfahren wie in Anspruch 11, 12 oder 13 beansprucht, wobei die Base eine Verbindung der allgemeinen Formel
R&sup7;Li (8)
ist, wobei R&sup7; eine Arylgruppe oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist.
17. Verfahren wie in Anspruch 11, 12 oder 13 beansprucht, wobei die Base ein Komplex ist, der aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
MX&sub3; (9)
wobei M ein Seltenerden-Atom darstellt und X ein Halogenatom darstellt, und 1,1'-Bi-2- naphthol oder dessen Lithiumsalz hergestellt ist.
18. Verfahren wie in Anspruch 17 beansprucht, wobei der Komplex einer ist, der aus Lanthantrichlorid und (R)-1,1'-Bi-2-naphthol hergestellt wird.
19. Verfahren wie in Anspruch 11, 12 oder 13 beansprucht, wobei die Base ein Komplex ist, der aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
M(OR&sup8;)&sub3; (10)
wobei M ein Seltenerden-Atom darstellt und R&sup8; eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende substituierte Alkylgruppe darstellt, und 1,1'-Bi-2-naphthol oder dessen Lithiumsalz hergestellt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, worin es sich bei dem Komplex um einen solchen handelt, der hergestellt ist aus Lanthantriisopropoxid und dem Lithiumsalz von (R)-1,1- Bi-2-naphthol.
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